CS197709B1

CS197709B1 - N-[S-(6-Purinylthio)butyl]moěoviny a způsob jejieh výroby

Info

Publication number: CS197709B1
Application number: CS781477A
Authority: CS
Inventors: Antonin Cerny; Rudolf Kotva; Miroslav Semonsky; Karel Rezabek
Original assignee: Antonin Cerny; Rudolf Kotva; Miroslav Semonsky; Karel Rezabek
Priority date: 1977-11-25
Filing date: 1977-11-25
Publication date: 1980-05-30

Description

Vynález se týká nových N-[S-(6-purinylthio)butyl]močovin obecného vzorce I /^R1

S(CH₂)₄NH-CO-N<

I \R² ^(I)’

H ve kterém R¹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíků, 2-hydroxy-. ethylovou, karboxymethylovou, ethoxykarbonylmethylovou nebo l-karboxy-2-fenyl-l-ethylovou skupinu a R² značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo ve kterém R¹ a R² tvoří spolu s dusíkem, na který jsou vázány, šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být popřípadě dále substituovaný fenylovou, karboxymethylovou nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinou, a způsobu jejich výroby.

N-[S-(6-Purinylthio)butyl]močoviny obecného vzorce I jsou antimetabolity purinových basí nukleových kyselin a vyznačují se kancerostatickým účinkem vůči experimentálním nádorům myší a krys. Tak na příklad

N-[S-(6-purinylthio)butyl]močovina (obecný vzorec I, R¹ = R² — H) prodlužuje při orální aplikaci v dávce 100 mg/kg dobu života krys kmene Wistar s Yoshidovým ascitickým sarkomem na 138 %, resp. při dávce 200 mg/kg p.o. na 171 %, ve srovnání s dobou života kontrolní neléěené skupiny zvířat (doba života této skupiny = 100 %). N-[3-(6-Purinylthio)butyl]-N '-ethylmočovina (obecný vzorec I, R¹ = G2H5, R² = H) vykázala v dávce 100 mg/kg p.o. příznivý terapeutický účinek vůči ascitickému sarkomu 37 u myší kmene H, kde ve srovnání s kontrolní neléčenou skupinou zvířat snížila velikost nádoru na 63 % a prodloužila dobu života léčených zvířat na 113 %. N-[8-(6-purinylthio)butyl]-N'-(karboxymethyl)močovina (obecný vzorec I, R¹ = CH2COOH, R² = H) byla v dávce 200 mg/kg p.o. antineoplasticky účinná vůči Crockerovu sarkomu u myší kmene H (zmenšila velikost nádoru léčené skupiny zvířat na 77 % a prodloužila dobu jejich přežití na 126 %) a vůči adenokarcinomu mléčné žlázy u myší kmene H (zmenšila velikost nádoru léčené skupiny zvířat na 86 % a prodloužila dobu jejich přežití na 118 %).

Podle vynálezu se N-[3-(6-purinylthio)butyljmočoviny obecného vzorce I dají vyrábět tím způsobem, že se azid kyseliny S-(6-purinylthio)valerové vzorce II

S(CH₂)₄CON₃ nA-ⁿ\ ^Ν^ΙΨ

Η (Π), převede na S-(6-purinylthio)butylisokyanát vzorce III

S(CH₂)₄NCO

OA

H (III), který se uvede do reakce s aminem obecného vzorce IV /^R1

HN< (IV), \R2 ve kterém R¹ a R² mají shora uvedený význam, a získaná N-[S-(6-purinylthio)butyl]močovina obecného vzorce I, ve kterém R¹, popřípadě R¹ a R² společně, značí zbytek obsahující ethoxykarbonylovou skupinu, se popřípadě zmýdelní na močovinu obecného vzorce I, ve kterém R¹, popřípadě R¹ a R²společně, značí zbytek obsahující volnou karboxylovou skupinu.

Azid kyseliny II přechází na S-(6-purinylthio)butylisokyanát vzorce III již při teplotě místnosti, ale reakce probíhá za uvedených podmínek relativně pomalu. Účelně se reakce provádí za zvýšené teploty, výhodně při 80 až 120 °C, ve vhodném inertním rozpouštědle, na příklad v dioxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo v hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné. Reakci je třeba provádět za vyloučení vody a vzdušné vlhkosti, poněvadž isokyanát vzorce II se vodou rozkládá za odštěpení kysličníku uhličitého na 4-(6-purinylthio)butylamin, jehož přítomnost v produktu reakce zhoršuje čištění a snižuje výtěžky žádané močoviny obecného vzorce I.

Reakce isdkyanátu vzorce II s aminem obecného vzorce IV probíhá většinou snadno již při teplotě místnosti, a provádí se účelně tak, že se S-(6-purinylthio)butylisokyanát vzorce II neisoluje, ale přímo v prostředí rozpouštědla, ve kterém byl připraven, uvede do reakce minimálně se 2 molekvivalenty příslušného aminu. Reakční doba se za těchto podmínek pohybuje v rozmezí 2 až 24 hodin.

Zmýdelnění N-[S-(6-purinylthio)butyl]močovin obecného vzorce I, ve kterém R¹, popřípadě R¹ a R² společně, značí zbytek s ethoxykarbonylovou skupinou, na příklad ve kterém Ř¹ značí skupinu —CH₂COOC₂Hs nebo —CHCOOC₂H₅, nebo ve kterém R¹ a R²

CH₂C₆H₅ společně značí -skupinu —N N—CH₂COOC₂H₅, se provádí působením minimálně 2 molekvivalentů hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného, na uvedený ester, a uvolněním kyseliny ze získaného vodného roztoku soli jeho okyselením silnou kyselinou, na příklad kyselinou chlorovodíkovou, na pH asi 3.

N-[8-(6-purinylthio)butyl]močoviny obecného vzorce I lze z reakční směsi isolovat běžnými způsoby. Výhodný způsob spočívá v oddeštilování rozpouštědla, rozmíchání odparku se zředěnou vodnou kyselinou, na příklad se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou nebo octovou, a v čištění takto získaného surového produktu krystalisací, popřípadě sloupcovou chromatografií.

Potřebný výchozí azid kyseliny S-(6-purinylthío)valerové vzorce II se dá připravit podle československého patentového spisu 128 123.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplynou z následujících příkladů provedení, které však rozsah tohoto vynálezu nijak neomezují. Teploty tání uvedených sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C.

Příklady provedení

Příklad 1

N-[S-(6-Purinylthio)butyl]močovina

Suspense 2,77 g (0,01 mol) vysušeného azidu kyseliny S-(6-purinylthio)valerové v 60 ml bezvodého dioxanu se za vyloučení vzdušné vlhkosti a za míchání zahřívá 10 minut k varu pod zpětným chladičem. Získaný roztok isokyanátu III se ochladí na teplotu 20 až 25 °C a při této teplotě se do něho uvádí plynný amoniak 2 hodiny. Reakční směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, pak se většina dioxanu oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá s 25 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená látka (2,42 g, výtěžek 82 %) poskytne po překrystalisování z vody žádaný produkt ve formě bezbarvých krystalků o t. t. 190 až 193 °.

Příklad 2

N-[S-(6-Purinylthio)butyl]-N '-methylmočovina

K dioxanovému roztoku isokyanátu III připravenému způsobem popsaným v příkadu 1 ze 2,77 g (0,01 mol) azidu II, se při teplotě místnosti přidá 8 ml 40%ního vodného roztoku methylaminu (2,2 g, 0,07 mol) a směs se míchá 2 hodiny. Těkavé podíly se oddestilují za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá s 25 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená látka (2,16 g, výtěžek 77 %) se odfiltruje a překrystalisuje z vody; b.t. 183 až 185°.

Příklad 3

N-[S-(6-PurinyIthio)butyl]-N'-ethylmočovina

K dioxanovému roztoku fšokyanátu III připravenému způsobem popsaným v příkladu 1 ze 2,77 g (0,01 mol) azidu II, se při teplotě asi 20 °C přidá 2,25 g (0,05 mol) ethylaminu a reakční směs se riechá stát přes noc při teplotě místnosti. Těkavé podíly se oddestilují za sníženého tláku a odparek se rozmíchá s 25 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená látka (2,32 g, výtěžek 79 %) poskytne po překrystalisování z ethanolu žádaný produkt o t, t. 180 až 181°.

Stejným způsobem, za použití příslušných primárních aminů místo ethylaminu, se připraví na příklad následující močoviny obecného vzorce Ϊ:

N-[8-(6-purinylthio)butyl]-N'-butylmočovina, t. t. 156 až 157° (z vodného ethanolu); N-[S-(6-purinylthio)butyl]-N'-cyklohexylmočovina, t. t. 202 až 203° (vodný ethanol); N-[8-(6-purinylthio)butyl]-N'-(2-hydroxyethyl)močovina, t. t. 168 až 170° (z vodného acetonu);

N-[8-(6-purinylthio)butyl]-N '-(ethoxykarbonylmethyl)močovina, t. t. 180 až 181° (vodný ethanol).

Příklad 4

N-[8-(6-Purinylthio)butyl]-N ',N '-diethylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 3, aje za použití 3,66 g (0,05 mol) diethylaminu místo ethylaminu, se získá surový produkt (2,28 g, výtěžek 71 %), který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (23 g), za použití směsi chloroformu s ethanolem 9 :1 k eluci látek.

Frakce obsahující žádaný produkt se spojí, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku a odparek se překrystalisuje z vodného ethanolu. Získá se žádaný produkt o t. t. 142 až 143°.

Stejným způsobem, za použití příslušných sekundárních aminů místo diethylaminu, se připraví na příklad následující močoviny obecného vzorce I:

N-[8-(6-purinylthio)butylj-N',N'-pentamethylenmočovina, t. t. 197 až 198° (z vodného ethanolu);

N-fenyl-N'-{N-[S-(6-purinylthio)butyl]karbamoyljpiperazin, t. t. 163 až 165° (ze směsi ethanolu s hexanem);

N-ethoxykarbonylmethyl-N'-{N -[8-(6-purinylthip)butyl]-íkarbamoyl}piperazin, t. t. 111 až 113° (z acetónu).

Příklad 5

N-[8-(6-Purinylthio)butyl]-N'-(karboxymethyl)močovina

N-[8-(6-Purinylthio)_xbutyl]-N'-(ethoxykarbonylmethyl)močovina (3,52 g, 0,01 mol) se vnese za míchání, při, teplotě 20 až 25°, do 1 N roztoku hydroxidu sodného (20 ml, 0,02 mol) a po rozpuštění se reakční směs nechá stát-přes noc při teplotě místnosti. Roztok se odbarví aktivním uhlím, zfiltruje, filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1 :1) na pH asi 3 a vyloučený produkt se překrystalisuje z vody; t. t. 205 až 209°.

Stejným způsobem, za použiti příslušných ethoxykarbonylderivátů močovin obecného vzorce I, se připraví na příklad následující kyseliny obecného vzorce I:

N-karboxymethyl-N '-{N' '-[8-(6-purinylthio)butyllkarbamoyllpiperazin, monohydrát, 1.1. 176 až 179° (z vody);

DL-N-{N4[S-(6-purinylthio)butyl]karbamoyl}fenylálanin, t. t. 170 až 172° (z vody).

Claims

PREDMET

VYNALEZU

1. N-[S-(6-Purinylthio)butyl]močoviny obecného vzorce I /^R1

S(CH₂)₄NH-CO-N<

R²

N II ^N^N H ve kterém R¹ značí atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylovou, karboxymethylovou, ethoxykarbonylmethylovou nebo l-karboxy-2-fenyl-l-ethylovou skupinu a R² značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, nebo ve kterém R¹ a R² tvoří spolu s dušikem, na který jsou vázány, šestičlenný heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 atomy dusíku, který může být popřípadě dále substituovaný fenylovou, karboxymethylovou nebo ethoxykarbonylmethylovou skupinou.
2. N-[S-(6-Purinylthio)butyl]močovina.
3. N-[8-(6-Purinylthio)butyl' -N '-ethylmočovina.
4. N-[8-(6-Purinylthio)butyl]-N '-(ethoxykarbonylmethyl)močovina.
5. N-[S-(6-Purinylthio)butyl]-N '-(karboxymethyl)močovina.
6. N-[S-(6-Purinylthio)butyl]-N ',N'-diethylmočovina.
7. Způsob výroby N-[8-(6-purinylthio)butyljmočovin výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R¹ a R² mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se azid kyseliny S-(6-purinylthio)valerové vzorce II

S(CH₂)₄CON₃I

N ||

H převede ná S-(6-purinylťhio)isokyanát vzorce ni (Π),

S(CH₂)₄NCO fA \ (III), ^n^n^z

H který se uvede do reakce s aminem obecného vzorce IV

HN /^R\R2 (IV), ve kterém H¹ a R² mají shora uvedený význam, a získaná N-[S-(6-purinylthio)butyl]močovina obecného vzorce I, ve kterém R¹, popřípadě R¹ a R² společně, značí zbytek obsahující ethoxykarbonylovou skupinu, se popřípadě zmýdelní na močovinu obecného vzorce I, ve kterém R¹, popřípadě R¹ a R²společně, značí zbytek obsahující volnou karboxylovou skupinu.
8. Způsob podle bodu 7 vyznačující se tím, že se azid vzorce II převede na isokyanát vzorce III zahříváním na teplotu 80 až 120 °G v prostředí inertního organického rozpouštědla.
9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla použije dioxanu, dimethýlformamidu, diniethylsulfoxidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné.
10. Způsob podle bodu 7 vyznačující se tím, že se isokyanát vzorce III bez isolace, v prostředí ve kterém byl připraven, uvede do reakce s minimálně 2 molekvivalenty aminu obecného vzorce IV při teplotě 15 až 25 °C.
11. Způsob podle bodu 7 vyznačující se tím, že se močovina obecného vzorce I, ve kterém R¹, popřípadě R¹ a R² společně, značí zbytek obsahující ethoxykarbonylovou skupinu, zmýdelní na močovinu obecného vzorce I,. ve kterém R¹, popřípadě R¹ a R² společně, značí zbytek obsahující karboxylovou skupinu, působením minimálně 2 molekvivalentů hydroxidu alkalického kovu.