CS254631B1 - N-/4-(-6-Purinylthio)butyl/-N-nitrosomočoviny a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Řešení se týká antineoplasticky účinných N-/4-(6-purinylthio)butyl/N- -nitrosomočovin obecného vzorce I H ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou nebo ethoxykarbonylmetylovou skupinu a 2 R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a způsobu jejich výroby nitrosací příslušných močovin.

Description

Vynález se týká N-/4-(6-purinylthio)butyl/N-nitrosomočivin obecného vzorce I (I), s(ch₂)₄-n-co—n; no ve kterém R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou nebo ethoxy2 karbonylmetylovou skupinu a R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a způsobu jejich výroby.

Sloučeniny podle vynálezu jsou nová cytostatika mající jednak charakter látek s alkylačním účinkem a jednak charakter antimetabolitů purinových basí nukleových kyselin; obsahají jako nosič alkylačně působícího N-nitroso-močovinového zbytku 4-(6-purinylthio)butylovou skupinu odvozenou od antineoplasticky účinné kyseliny 5-(6-purinylthio) valerové ,· viz čs. pat. 82 287).

Podle vynálezu se N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N-nitrosomočoviny obecného vzorce I vyrábějí tím způsobem, že se příslušná N-/4-(6-purinylthio)butyl/močovina obecného vzorce II

S(CH₂)4NHCO-N^ ₂ (II) ve kterém dusitou.

a R^z mají shora uvedený význam, uvede ve vhodném prostředí do reakce s kyselinou

Kyselina dusitá se uvolňuje účelně přímo v reakční směsi působením minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo působením organické kyseliny, například kyseliny mravenčí, kyseliny octové, směsi kyseliny octové s acecanhydridem, na alkalickou sůl kyseliny dusité, například dusitan sodný, nebo na nižší alkylester kyseliny dusité, například na butylnitrit. Reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C, za použití minimálně 2 molekvivalentů dusitanu alkalického kovu nebo alkylnitritu. Jako prostředí lze použít směsi nižšího alkoholu, například metanolu nebo etanolu, s minerální kyselinou použitou k uvolnění kyseliny dusité ze soli nebo esteru, nebo přebytečné bezvodé nižší alifatické karboxylové kyseliny.

Obvykle se postupuje tím způsobem, že se výchozí močovina obecného vzorce II rozpustí ve směsi etanolu s přebytečnou kyselinou chlorovodíkovou, přidá se roztok 2 molekvivalentů dusitanu sodného a reakční směs se zahřívá na 50 °C, nebo, výhodněji, že se močovina obecného vzorce II rozpustí v nižší alifatické karboxylové kyselině a při teplotě 15 až 25 °C se přidají 2 molekvivalenty pevného dusitanu sodného.

N-nitrosomočoviny obecného vzorce I se izolují z reakčních směsí běžnými způsoby, například tak, že se reakční směs zředí vodou, látka se vyjme do organického rozpouštědla němísitelného s vodou, například do chloroformu, a surový produkt se čistí krystalizací nebo sloupcovou chromatografií.

Potřebné výchozí N-/4-(6-purinylthio)butyl/močoviny obecného vzorce II se dají připravit podle československého autorského osvědčení 197 709. Dosud nepopsané výchozí N',Ν-dimetyl-,

N',N-di-n-propyl- a N',N'-di-n-butyl-N-/4-(6-purinylthio)butyl/močoviny lze připravit analogickým způsobem.

N-/4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitrosomočoviny obecného vzorce I vykázaly při testování na experimentálních nádorech myší a krys kancerostatický účinek projevující se, ve srovnání s kontrolními skupinami zvířat, bu3 přežíváním zvířat s experimentálními nádory, nebo snížením hmotnosti nádoru, nebo příznivým efektem v obou zmíněných parametrech.

Tak například N-/4-(6-purinylthio)butyl/N-nitroso-N'-cyklohexylmočovina (I, = cyklo2 hexyl, R = atom vodíku) prodlužuje při orální aplikaci v dávce 100 mg/kg dobu života krys kmene Wistar s Yoshidovým asoitiokým sarkomem na 172 % ve srovnání s dobou života kontrolní neléčené skupiny zvířat (= 100 *).

N-/4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitroso-N'-ethoxykarbonylmetylmočovina (I, R^ = ethoxykarbonyl2 metyl, R = atom vodíku) vykázala v dávce 200 mg/kg p.o. příznivý terapeutický účinek u Crockerova sarkomu 180 u myší kmene H, kde ve srovnání s kontrolní neléčenou skupinou zvířat prodloužila dobu života léčených zvířat na 138 *.

- 1 2

N-/4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitroso-N ,N-dietylmočovina (I, R = R = etyl) byla účinná vůči Yoshidovou ascitickému sarkomu u krys kmene Wistar (v dávce 100 mg/kg p.o. prodloužila dobu života léčených zvířat na 156 % a v dávce 200 mg/kg p.o. na 220 %) a vůči ascitickému sarkomu 37 u myší kmene H (v dávce 100 mg/kg p.o. snížila velikost nádoru léčených zvířat na 51 %. U sarkomu S 180 v jednom ze dvou pokusů způsobila látka v dávce 200 mg/kg p.o. sníženi hmotnosti nádorů na 64 %; v dávce 100 mg/kg p.o. na 73 %, v obou případech bez prodlouženi doby života pokusných zvířat.

2

N-/4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitroso-N ,N -dipropylmočovina (I, R = R = n-propyl) snížila v dávce 200 mg/kg p.o. hmotnost nádoru S 37 na 68 ΐ za současného zkráceni doby přežití.

- - 12

N-/4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitroso-N ,N -dibutylmočovina (I, R = R = n-butyl) snížila v dávce 100 mg/kg p.o. hmotnost nádoru S 180 na 80 * za současného zkrácení doby přežití.

Způsob podle vynálezu jest blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Teploty tání uvedených sloučenin jsou stanoveny na Koflerově bloku a jsou uvedeny, stejně jako ostatní údaje teplot, ve °C.

Příklady provedení

Příklad 1

N-/4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitroso-N'-metylmočovina

K roztoku 1,12 g (4 mmol) N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N'-metylmočoviny ve směsi 40 ml etanolu s 13,2 ml (6,6 mmol) 0,5 N kyseliny chlorovodíkové se za míchání, při teplotě 20 až 25 °C přikape 6 ml (0,006 mol) 1 M roztoku dusitanu sodného. Reakční směs se zahřívá 6 hodin na 50 °C, pak se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti a většina etanolu se oddestiluje za sníženého tlaku (lázně 30 °C). Odparek se roztřepe mezí vodu a chloroform, spojené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší (NajSO^) a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Surový produkt (1,05 g, výtěžek 85 %) poskytne po překrystalizováni ze směsi etanolu s chloroformem a hexanem N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N-nitroso-N'-metylmočovinu ve světle žlutých krystalů o t.t. 144 až 145 °C.

Příklad 2

N-/4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitroso-N'-cyklohexylmočovina

Stejným způsobem jako v příkladu 1, ale za použití N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N'oyklohexylmočoviny jako výchozí látky místo N'-metylmočoviny se získá v nadpisu uvedené látky, t.t. 94 až 96 °C (ze směsi acetonu s hexanem).

Příklad 3

N—/4— <6-Purinylthio)butyl/-N-nitroso-N'-(ethoxykarbonylmetyl)močovina

K roztoku 1,41 g (4 mmol) N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N'~(ethoxykarbonylmetyl)močoviny ve 4 ml 98 % kyseliny mravenčí se za míchání, při 15 až 20 °C, přidá po částech 0,414 g (6 mmol) rozetřeného dusitanu sodného. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí 40 ml vody, produkt se vyjme do chloroformu a chloroformový extrakt se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Surový produkt (1,50 g, prakticky 100 %) poskytne po chromatografii na sloupci silikagelu (15 g), za použití směsi chloroformu s etanolem 9:1 jako elučního činidla, žadanou látku ve formě světležlutých krystalků o t.t. 83 až 86 °C (ze směsi acetonu s hexanem).

Příklad 4

N-/4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitroso-N',N'-dietylmočovina

K roztoku 1,29 g (4 mmol) N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N',Ν'-dietylmočoviny ve směsi 8 ml kyseliny octové a 2 ml acetanhydridu se za míchání, při teplotě 20 až 25 °C přidá po částech 0,414 g (6 mmol) rozetřeného dusitanu sodného, reakční směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě a pak se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po zpracováni reakční směsi způsobem popsaným v popsaným v příkladu 3 se získá žádaný produkt ve formě nažloutlých krystalků o t.t. 98 až 100 °C (ze směsi etanolu s hexanem).

Příklad 5

Stejným způsobem jako v příkladu 4, ale za použití N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N',N'-dimetylmočoviny, N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N,Ν'-dipropylmočoviny, popřípadě N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N',Ν'-dibutylmočoviny byly připraveny

N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N-nitroso-N',Ν'-dimetylmočovina, t.t. 106 až 108 °C;

N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N-nitroso-N',Ν'-dipropylmočovina, t.t. 54 až 56 °C (ze směsi etanolu s cyklohexanem);

N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N-nitroso-N',N'-dibutylmočovina, t.t. 82 až 84 °C (ze směsi etanolu s cyklohexanem) ‘

Příklad 6

Dosud nepopsané N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N',Ν'-dialkylmočoviny používané v příkladu 5 jako výchozí látky se připraví následujícím způsobem:

Suspense 13,87 g (0,05 mol) vysušeného azidu kyseliny 5-(6-purinylthio)valerové (čsl.

AO 128 123) ve 150 ml bezvodého dioxanu se za vyloučení vzdušné vlhkosti zahřívá 10 minut k varu pod zpětným chladičem. Získaný roztok 4-(6-purinylthio)butylisokyanátu se ochladí na 20 až 25 °C a za míchání se přidá v případě a) 12,23 g (0,15 mol) hydrochloridu dimetylaminu a 30,3 g (0,3 mol) trietylamínu, v případě b) 15,2 g (0,15 mol) dipropylaminu, nebo v případě c) 19,4 g (0,15 mol) dibutylaminu, a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti.

Těkavé podíly se oddestilují za sníženého tlaku, odparek se vyjme do směsi chloroformu s etanolem (9:1) a 0,1 M kyseliny chlorovodíkové, organický podíl se vysuší (Na₂SO₄) a rozpouštědla se odpaří. Surový produkt se čistí směsi chloroformu s etanolem (9:1) k eluci a krystalisací odparku získaného oddestilováním rozpouštědel ze spojených jednotných frakcí.

Získá se

a) N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N',Ν'-dimetylmočovina, t.t. 99 až 101 °C (z etanolu);

b) N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N',Ν'-dipropylmočovina, t.t. 123 až 125 °C (ze směsi benzenu s etanolem);

c) Ν-/4-(6-purinylthio)butyl/-N ,N -dibutlymočovina, t.t. 100 až 102 θθ (z benzenu).

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (5)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. N-Z4-(6-Purinylthio)butyl/-N-nitrosomocoviny obecného vzorce I ve kterém R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou'rjebo ethoxykarbonyl 2 , metylovou skupinu, a R značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
2. 2. Způsob výroby N-/4-(6-purinylthio)butyl/-N-nitrosomočovin podle bodu 1 obecného vzorce I vyznačující se tím, že se N-/4-(6-purinylthio)butyl/močovina obecného vzorce II

   1 2 ve kterém R a R mají shora uvedený význam, uvede ve vhodném prostředí do reakce s kyselinou dusitou.
3. 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se použije kyseliny dusité uvolněné v reakční směsi minerální kyselinou nebo nižší alifatickou karboxylovou kyselinou z dusitanu alkalického kovu nebo z nižšího alkylesteru kyseliny dusité.
4. 4. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se jako minerální kyseliny použije kyseliny chlorovodíkové.
5. 5. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se jako nižší alifatické karboxylové kyseliny použije kyseliny mravenčí, kyseliny octové nebo směsi kyseliny octové s ocetan-