BE820242A - Heterocyklische derivaten van gesubstitueerde 1-alkyl-4-fenylpiperazine met farmakologische werking en werkwijze voor het maken ervan - Google Patents

Heterocyklische derivaten van gesubstitueerde 1-alkyl-4-fenylpiperazine met farmakologische werking en werkwijze voor het maken ervan

Info

Publication number
BE820242A
BE820242A BE2053876A BE2053876A BE820242A BE 820242 A BE820242 A BE 820242A BE 2053876 A BE2053876 A BE 2053876A BE 2053876 A BE2053876 A BE 2053876A BE 820242 A BE820242 A BE 820242A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
formula
derivatives
piperazine
viii
Prior art date
Application number
BE2053876A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of BE820242A publication Critical patent/BE820242A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
fenylpiperazine met farmakologische werking en werkwijze voor het maken ervan." 

  
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op heterocyklische derivaten gesubstitueerde van 1-alkyl-4-fenylpiperazine met farmakologische werking en op de werkwijze voor het maken ervan.

  
Zoals men weet vergen de steeds sterkere uitbreiding van de kardiovaskulaire aandoeningen, te wijten aan het steeds veelvuldiger optreden van funktionele hypertensie, en de snelle verspreiding van aandoeningen in verband met allergische reakties

  
 <EMI ID=2.1> 

  
op de studie, het experimenteel onderzoek en het maken van nieuwe preparaten met betere therapeutische werking, waarvan nieuwe therapeutische effekten of ten minste toch een vlottere genezing bij de behandeling van de betrokken aandoeningen te verwachten is.

  
In het onderhavige verband werden bijzonder fraaie resultaten verkregen met heterocyklische derivaten van gesub-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
en bijzonder doelmatige therapeutische werking als antihypertensiva hebben, dank zij hun vasodilaterend en alfa-inhiberend effekt en hun antihistaminische en antibradykinische werking.

  
De aanvraagster heeft immers op onverwachte wijze gevonden dat, volgens het hoofdobjekt van de onderhavige uitvinding, een aantal derivaten van gesubstitueerde l-alkyl-4-fenylpiperazine, die verder nauwkeurig zullen worden beschreven, bijzonder doelmatig zijn bij de behandeling van de storingen en afwijkingen in verband met de hoge bloeddruk en van de schadelijke gevolgen, veroorzaakt door histamine en bradykinine.

  
De uitvinding heeft dan ook als specifiek voorwerp een klasse van heterocyklische derivaten van gesubstitueerde l-alkyl4-fenylpiperazine, beantwoordend aan de volgende algemene formule:

  

 <EMI ID=4.1> 
 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
welke derivaten een antihypertensieve, antihistaminische en antibradykinische werking hebben.

  
Van de voornoemde derivaten zijn vooral diegene bijzonder

  
 <EMI ID=6.1> 

  
getal n in de kombinaties volgens de onderstaande tabel I aanwezig zijn.

  
Tabel 1
 <EMI ID=7.1> 
  <EMI ID=8.1> 

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  
Vervolg van tabel 1 
 <EMI ID=10.1> 
 Vervolg van Tabel 1
 <EMI ID=11.1> 
 Wat de werkwijzen voor het maken van de bedoelde heterocyklische derivaten van gesubstitueerde l-alkyl-4-fenylpiperazine volgens de uitvinding betreft, zijn verschillende werkschema's voorzien naar gelang het de volgende derivaten betreft:
(a) alkoholische derivaten,
(b) alkoxy-derivaten,
(c) pyridyl-, imidazolyl-en tetrahydroisochinolylderivaten.

  
Het basisprocédé waarvan de verschillende bedoelde werkschema's alleen varianten zijn, bestaat uit de volgende stadia:

  
(1) reaktie van broomacetylpyridine-hydrobromide met fenylpiperazine onder stikstof atmosfeer in methanol in aanwezigheid van triëthylamine;

  
(2) rechtstreekse reduktie van de in stadium (1) verkregen ketonen met NaBH4 tot de overeenkomstige alkoholen in een oplossing van alkohol in water ( derivaten a);

  
(3) Chlorering van de aldus verkregen alkoholen met SOC12 in trichloormethaan ( CHC13); en

  
(4) toevoeging van de aldus verkregen ongezuiverde chloorderivaten (3) aan een alkoholische oplossing met natriummethylaat of - ethylaat en afscheiding van de alkoxyderivaten (b) uit het reaktiemengsel door verdunning met water en extraktie met ether.

  
Wat de pyridyl-: imidazolyl- en tetrahydro-isochinolyl&#65533;

  
 <EMI ID=12.1> 

  
overeenkomstige heterocyklische chlooralkyl-derivaten te laten reageren met N-fenylpiperazine of met een van haar derivaten in

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Wat in het bijzonder de pyridylethylderivaten (c) betreft kunnen deze verbindingen eveneens worden gemaakt volgens een alter- <EMI ID=14.1>  het voornoemde stadium (1) verkregen ketonische tussenverbin-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
in diëthyleenglykol in aanwezigheid van natrium.

  
Wat in het bijzonder de .verbindingen volgens de bovenataande tabel I betreft, kunnen deze verbindingen volgens de volgende werkwijzen worden gemaakt*
(a) Alkoholische derivaten ( verbindingen 15,16,17,18,
19,20,21,22,23,24,25,32 en 33) .. 

  
Men laat broomacetylpyridine (II) reageren met fenylpiperazine of met een derivaat van fenylpiperazine (III) onder stikstof in methanol in aanwezigheid van triëthylamine volgens

  
 <EMI ID=16.1> 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
waarna men de aldus verkregen ketoderivaten (VI) reduceert met

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 

  
Men chloreert de alkoholderivaten (a) met SOC12 en voegt de aldus verkregen ongezuiverde chloorderivaten toe aan een alkoholische oplossing van natriummethylaat of-ethylaat. De reaktie verloopt volgens de onderstaande reaktievergelijking

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
volgende kombinaties:
 <EMI ID=27.1> 
 
 <EMI ID=28.1> 
(c) Pyridyl- , imidazolyl- en tetrahydro - isochinolylderivaten

  
Men verkrijgt deze verbindingen door de betrokken heterocykli sche chlooralkylderivaten te laten reageren met piperazine of

  
 <EMI ID=29.1> 

  
amine volgens de onderstaande reaktievergelijking:

  

 <EMI ID=30.1> 


  
waarin R, R2 en n aanwezig zijn in de ene of andere van de 

  
 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 
 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
De voornoemde werkwijze is volgens de uitvinding bijzonder geschikt voor het maken van de verbindingen 1,3,5,6,7,8,9,10,
11,12, 13, 14, 34 en 35 ( zie boven)o

  
De pyridylethylderivaten ( verbindingen 2,3 en 4) kunnen eveneens worden verkregen door de overeenkomstige ketonderivaten
(VI) te laten reageren met hydrazine in aanwezigheid van natrium volgens de onderstaande reaktievergelijking:

  

 <EMI ID=34.1> 


  
waarin R, R2 en n aanwezig zijn in de ene of andere van de volgende kombinaties:

  

 <EMI ID=35.1> 


  
De uitvinding wordt hier verder toegelicht door de beschrijving van een aantal voorbeelden aangaande alle bovenvermelde voorkeurverbindingen,nl. de verbindingen 1-35 volgens de voorgaande tabel I, waarbij telkens de fysische eigenschappen, de brutoformule en het gevonden en berekend gehalte (%) van de verschillende samenstellende elementen worden aangegeven en ook de algemene synthesemethoden, onderverdeeld in vier groepen 1, 2,3 en 4 overeenkomstig de verschillende groepen van derivaten
(a) , (b) en (c), worden beschreven.

  
Voorbeeld 1

  

 <EMI ID=36.1> 


  
Men lost 28,1 g ( 0,1 mol) broom-3-acetylpyridinehydrobromide op in 500 ml methanol en voegt aan de aldus verkregen op-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
N-fenylpiperazine, opgelost in 50 ml methanol, toe onder stikstof
(doorstroming van stikstof) terwijl het mengsel wordt geroerd en gekoeld.

  
De temperatuur wordt tijdens het mengen op 5-10*C gehouden

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
een oplossing van 7,5 g NaBH4 in 100 ml water indruppelen. Het reaktiemengsel wordt na het toevoegen 60 minuten op kamertemperatuur gehouden onder voortdurend roeren en daarna ingedampt tot een 

  
klein volume, aangezuurd met verdund zwavelzuur, behandeld met aktieve kool, gefiltreerd en alkalisch gemaakt met lithiumhydroxide. 

  
Het afgescheiden olieachtige produkt wordt met trichloormethaan geëxtraheerd; het trichloormethaan wordt gedroogd op Na2so4

  
en het oplosmiddel wordt verdampt. Het residu is een dikke olieachtige vloeistof, die kristalliseert bij rust.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 
 

  
De volgende verbindingen worden op gelijkaardige wijze  gemaakt. 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1>  

  
Brutoformule: C18H23N30

  

 <EMI ID=52.1> 


  
Molekuulgewicht: 297,40; smeltpunt: 81[deg.]C ; opbrengst:
52% ( omgekristalliseerd uit ligroine)

  
 <EMI ID=53.1> 

  

 <EMI ID=54.1> 


  
Molekuulgewicht: 297,40: smeltpunt: 142'C; opbrengst:
60% ( cmgekristalliseerd uit ligroine)

  
 <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 
 <EMI ID=58.1> 
 <EMI ID=59.1>  
 <EMI ID=60.1> 
 Molekuulgewicht: 317,50; smeltpunt: 135-136'C; opbrengst:
56% ( omgekristalliseerd uit ethylacetaat)

  
 <EMI ID=61.1> 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
Molekuulgewicht: 301,37; smeltpunt: 85-87[deg.]C; opbrengst:
57% (omgekristalliseerd uit ligroine)

  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
Molekuulgewicht: 283,40; smeltpunt: 108[deg.]C; opbrengst: 
45% (omgekristalliseerd uit ligroine) 

  
 <EMI ID=65.1> 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 
 <EMI ID=68.1> 
 
 <EMI ID=69.1> 
 Voorbeeld 2

  

 <EMI ID=70.1> 


  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
roeren langzaam een oplossing van 4,4 ml SOC12(0,06 mol) in 20 ml trichloormethaan toe. Men houdt het reaktiemengsel 30 minuten

  
op kamertemperatuur en laat vervolgens gedurende 3 uur bezinken. Na droogdampen wordt het residu opgelost in een minimale hoeveelheid methanol en wordt de aldus verkregen oplossing langzaam onder koelen toegevoegd aan een oplossing van natriummethylaat in methanol (3,5 g natrium in 75 ml methanol). 

  
Men laat gedurende 3 uren bezinken, verwijdert het oplos-  middel door verdamping , lost het residu op in 20 ml water en extraheert de aldus verkregen waterige oplossing tweemaal met ether, waarna men de etherische oplossing uitdampt en de olieachtige verdampingsrest destilleert sub vacuo. Men laat het destillaat rustig staan, zo dat het kan uitkristalliseren. 

  
Molekuulgewicht:297,40; smeltpunt: 69-70[deg.]C; opbrengst: 
42% ( omgekristalliseerd uit ethaan)

  
Brutoformule: C18H23N30

  

 <EMI ID=73.1> 


  
De volgende verbindingen worden op gelijkaardige wijze gemaakt.

  

 <EMI ID=74.1> 
 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
opbrengst :46% 

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
 <EMI ID=78.1> 

  
HG; opbrengst: 50 %

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
opbrengst: 45 %

  
Brutoformule: C20H27N302

  

 <EMI ID=82.1> 


  
Molekuulgewicht: 331,80; kookpunt: 180[deg.]C bij 0,2 mm Hg; 
- *  opbrengst: 52% 

  
 <EMI ID=83.1> 
 <EMI ID=84.1> 
  <EMI ID=85.1> 

  
Hg; opbrengst: 42% 

  
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
Voorbeeld 3 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
Voor het maken van de derivaten 2,3 en 4 moeten eerst de

  
 <EMI ID=89.1> 

  
vindt plaats door de reaktie te laten verlopen als in voorbeeld 1 

  
j  tot het punt waarbij het reaktiemengsel 4 uur onder roeren op  kamertemperatuur wordt gehouden. Op dit punt wordt het reaktiemengsel uitgedampt sub vacuo en wordt de verdampingsrest opgelost

  
in ether. Het oplosmiddel wordt uit de oplossing verdreven door verdamping en de olieachtige verdampingsrest kristalliseert bij

  
rust. De volgende verbindingen kunnen volgens deze werkwijze

  
worden geisoleerd:

  
 <EMI ID=90.1> 

  
Molekuulgewicht: 281,40; smeltpunt:103-104[deg.]C; opbrengst:
67% (omgekristalliseerd uit hexaan). 

  
Brutoformule: C17H19N30

  

 <EMI ID=91.1> 


  
Molekuulgewicht: 315,50; smeltpunt: 81-83[deg.]C; opbrengst:
70% (omgekristalliseerd uit hexaan).

  
 <EMI ID=92.1>  
 <EMI ID=93.1> 
 Molekuulgewicht: 311,40; smeltpunt: 98[deg.]C; opbrengst:
72% ( omgekristalliseerd uit hexaan)

  
 <EMI ID=94.1> 
 <EMI ID=95.1> 
- methyl-3'-pyridylketon en 75 ml N2N2 a 98% (0,15 mol) toe onder roeren aan een oplossing van 4,14 g (0,18 mol) natrium in 80 ml diëthyleenglykol, waarna men het mengsel gedurende 2 uren onder voortdurend roeren op 120-130[deg.]C houdt ter verwijdering van het overtollige water en de overtollige hydrazine.

  
Men houdt vervolgens de temperatuur gedurende 3 a 4 uren

  
op 180-190[deg.]C, verwijdert het oplosmiddel door verdamping sub

  
vacuo, lost de verdampingsrest op in water, extraheert de aldus verkregen oplossing met ether, dampt de etherische oplossing uit tot droog, lost de verdampingsrest op in een verdunde HC1-oplossing, extraheert de zure oplossing met trichloormethaan en ether, verdrijft de organische oplosmiddelen en maakt de zure oplossing alkalisch met een verdunde LiOH-oplossing na behandeling met aktieve kool.

  
Er slaat een olieachtig produkt neer, dat kristalliseert. Men destilleert sub vacuo bij 178-182[deg.]C en 0,2 mm Hg.

  
Molekuulgewicht: 297,70; smeltpunt: 59-60[deg.]C; opbrengst:

  
45 % ( omgekristalliseerd uit hexaan)

  
Brutoformule: C18H23N30
 <EMI ID=96.1> 
 
 <EMI ID=97.1> 
 De volgende verbindingen worden op gelijkaardige wijze verkregen, uitgaande van de overeenkomstige ketonen.

  

 <EMI ID=98.1> 


  
Molekuulgewicht: 267,40; smeltpunt: 66-67[deg.]C; opbrengst:
50 % (omgekristalliseerd uit hexaan).

  
Brutoformule: C17H21N3

  

 <EMI ID=99.1> 


  
Molekuulgewicht: 301,80; smeltpunt: 72[deg.]C; opbrengst:
53 % ( omgekristalliseerd uit hexaan).

  
 <EMI ID=100.1> 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
Voorbeeld 4 

  

 <EMI ID=102.1> 


  
Aan 4,2 g (0,023 mol) 3-(2-chloorethyl) piridine.HCl in

  
 <EMI ID=103.1> 

  
amine en vervolgens 4,5 g (0,023 mol) o-methoxyfenylpiperazine toe. Men verwarmt het reaktiemengsel gedurende 8 uur op het waterbad en verwijdert vervolgens het oplosmiddel door verdamping sub vacuo. De verdampingsrest is een olieachtige vloeistof, die

  
 <EMI ID=104.1> 

  
een kristallijne neerslag.

  
 <EMI ID=105.1>   <EMI ID=106.1> 

  

 <EMI ID=107.1> 


  
De volgende verbindingen worden op gelijkaardige wijze gemaakt.

  

 <EMI ID=108.1> 


  
Molekuulgewicht: 253,30; smeltpunt: 74-76[deg.]C; opbrengst:
41 % (omgekristalliseerd uit ligrolne)

  
Brutoformule: C16H19N3

  

 <EMI ID=109.1> 


  
 <EMI ID=110.1> 

  
opbrengst: 40 %

  
Brutoformule: C18H23N3 

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  

 <EMI ID=115.1> 


  
 <EMI ID=116.1>  
 <EMI ID=117.1> 
 <EMI ID=118.1> 

  
50 % (omgekristalliseerd uit hexaan) 

  
 <EMI ID=119.1> 

  

 <EMI ID=120.1> 


  
 <EMI ID=121.1> 

  
52 % (omgekristalliseerd uit hexaan)

  
Brutoformule: C21H27N3

  

 <EMI ID=122.1> 


  
De volgende verbindingen werden gemaakt volgens de werkwijze van voorbeeld 4, waarbij echter de reaktietemperatuur

  
 <EMI ID=123.1> 

  

 <EMI ID=124.1> 


  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
 <EMI ID=128.1>  45 % (omgekristalliseerd uit isopropanol)

  
 <EMI ID=129.1> 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
Molekuulgewicht: 272,30; smeltpunt: 163-165[deg.]C; opbrengst:
43 % (omgekristalliseerd uit isopropanol)

  
 <EMI ID=131.1> 

  

 <EMI ID=132.1> 


  
 <EMI ID=133.1> 

  
43 % ( omgekristalliseerd uit ethylacetaat)

  
 <EMI ID=134.1> 

  

 <EMI ID=135.1> 


  
Molekuulgewicht: 276,70; smeltpunt: 166-168[deg.]C; opbrengst:
40 % (omgekristalliseerd uit ethylacetaat)

  
 <EMI ID=136.1> 

  

 <EMI ID=137.1> 


  
 <EMI ID=138.1> 

  
45 % (omgekristalliseerd uit ethylacetaat) 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1>  

  

 <EMI ID=141.1> 


  
Molekuulgewicht: 272,30; smeltpunt: 124-126[deg.]C; opbrengst:
42 &#65533;

  
 <EMI ID=142.1> 

  

 <EMI ID=143.1> 


  
De uitvinding werd aldus beschreven en toegelicht aan de hand van een aantal typische uitvoeringswijzen. Dit betekent natuurlijk niet dat ze beperkt blijft tot de beschreven gevallen en het is zonder meer duidelijk dat ze eveneens betrekking heeft op alle wijzigingen, aanvullingen en aanpassingen ervan, natuurlijk op voorwaarde dat haar grenzen, bepaald door de onderstaande

Claims (1)

  1. conclusies, niet worden overschreden.
    E I S E N
    1.- Heterocyklische derivaten van gesubstitueerde 1-alkyl4-fenylpiperazine, beantwoordend aan de volgende algemene formule: <EMI ID=144.1>
    waarin <EMI ID=145.1> <EMI ID=146.1> welke derivaten antihypertensieve eigenschappen hebben dank zij hun vasodilaterend en alfa-inhiberend effekt en hun antihistaminische en antibradykinische werking.
    2.--Heterocyklische alkoholderivaten van gesubstitueerde <EMI ID=147.1>
    <EMI ID=148.1>
    <EMI ID=149.1>
    3.- Heterocyklische alkoxyderivaten van gesubstitueerde 1-alkyl-4-fenylpiperazine volgens eis 1, beantwoordend aan de
    <EMI ID=150.1>
    alkylradikaal en n = 1
    <EMI ID=151.1>
    4.- Heterocyklische pyridyl-, imidazolyl- en tetrahydroisochinolylderivaten van gesubstitueerde l-alkyl-4-fenylpiperazine volgens eis 1, beantwoordend aan de voornoemde algemene formule (I)
    <EMI ID=152.1>
    <EMI ID=153.1>
    5.- Werkwijze voor het maken van heterocyklische derivaten van gesubstitueerde l-alkyl-4-fenylpiperazine, beantwoordend aan de algemene formule (VIII) volgens eis 2, met het kenmerk dat ze de volgende stadia omvat: <EMI ID=154.1>
    (B) rechtstreekse reduktie van de in het stadium(A) ver- <EMI ID=155.1>
    van alkohol in water.
    6.- Werkwijze voor het maken van heterocyklische derivaten
    <EMI ID=156.1>
    mule (IX) volgens eis 3, met het kenmerk dat ze de volgende stadia omvat:
    (A) chlorering van de alkoholderivaten volgens eis 5 met SOC12 in trichloormethaan; en (B) toevoeging van de aldus verkregen ongezuiverde chloorderivaten aan een alkoholische oplossing van natriummethylaat of
    -ethylaat, gevolgd door afscheiding van de aldus verkregen alkoxyderivaten uit het reaktiemengsel door verdunning met water en extraktie met ether.
    7.- Werkwijze voor het maken van heterocyklische pyridylderivaten van gesubstitueerde 1-alkyl-4-fenylpiperazine, beantwoordend aan de algemene formule (VII) volgens eis 4, met het kenmerk dat men de ketonische tussen verbindingen, verkregen in stadium (A) van de werkwijze volgens eis 5, na afscheiding en zuivering laat reageren met hydrazine in diëthyleenglukol in aanwezigheid van natrium.
    8.- Werkwijze voor het maken van heterocyklische derivaten van gesubstitueerde l-alkyl-4-fenylpiperazine, beantwoordend aan
    de algemene formule (VIII), volgens eis 4, met het kenmerk dat
    men een heterocyklisch chloro-alkylderivaat, beantwoordend aan
    de volgende algemene formule (IV) R-(CH2)n -Cl, laat reageren met <EMI ID=157.1>
    gemene formule
    <EMI ID=158.1>
    waarin R, R2 en n dezelfde betekenis hebben als aangegeven in eis 1.
    <EMI ID=159.1>
    fenylpiperazine volgens formule (VIII) van eis 2, waarin R bèta - (C H5N-) en R2 = -H.
    <EMI ID=160.1>
    (o-methoxyfenyl)-piperazine volgens formule (VIII) van eis 2,
    <EMI ID=161.1>
    (m-methoxy-fenyl)-piperazine volgens formule (VIII) van eis 2,
    <EMI ID=162.1>
    <EMI ID=163.1>
    (p-methoxyfenyl)-piperazine volgens formule (VIII) van eis 2,
    <EMI ID=164.1>
    <EMI ID=165.1>
    (o-toluyl)-piperazine volgens formule (VIII) van eis 2, waarin R = bèta - (C5H5N-) en R2 = o (-CH3).
    <EMI ID=166.1>
    (m-toluyl)-piperazine volgens formule (VIII) van eis 2, waarin
    <EMI ID=167.1>
    <EMI ID=168.1>
    (p-toluyl)-piperazine volgens formule VIII van eis 2, waarin
    <EMI ID=169.1>
    <EMI ID=170.1>
    (o-chlorofenyl) piperazine volgens formule VIII van eis 2,
    <EMI ID=171.1> <EMI ID=172.1>
    (m-chlorofenyl)-piperazine volgens formule VIII van eis 2, waarin R = bèta-(C5H5N-) en R2 - m(-Cl).
    <EMI ID=173.1>
    (p-chlorofenyl)-piperazine volgens formule VIII van eis 2, waarin
    <EMI ID=174.1>
    <EMI ID=175.1>
    fenylpiperazine volgens formule IX van eis 3, waarin R = bèta -
    <EMI ID=176.1>
    <EMI ID=177.1> R = bèta -(C5H5N-) , X= -CH3 en R2 = o(-Cl).
    <EMI ID=178.1>
    (o-chlorofenyl)-piperazine volgens formule IX van eis 3, waarin
    <EMI ID=179.1>
    <EMI ID=180.1>
    fenyl)-piperazine volgens formule VII van eis 4, waarin R = bèta- (C5H5N-), n = 2 en R2 = o (-OCH3). i
    <EMI ID=181.1>
    piperazine volgens formule IX van eis 4, waarin R = bèta- (C5H5N-), n - 2 en R2 = -H.
    <EMI ID=182.1>
    chlorofenyl)- piperazine volgens formule VII van eis 4, waarin R =
    <EMI ID=183.1>
    <EMI ID=184.1>
    piperazine volgens formule VII van eis 4, waarin R = bèta-(C H N-),
    <EMI ID=185.1>
    <EMI ID=186.1> <EMI ID=187.1> <EMI ID=188.1>
    eis 4, waarin
    <EMI ID=189.1>
    <EMI ID=190.1>
    <EMI ID=191.1>
    <EMI ID=192.1>
    <EMI ID=193.1>
    <EMI ID=194.1> <EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1> <EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1>
    <EMI ID=199.1>
    <EMI ID=200.1>
    <EMI ID=201.1>
    toluyl)-piperazine volgens formule VII van eis 4, waarin
    <EMI ID=202.1>
    <EMI ID=203.1>
    <EMI ID=204.1>
    <EMI ID=205.1>
    <EMI ID=206.1>
    44:- Heterocyklische derivaten van gesubstitueerde lalkyl-4-fenylpiperazine met farmakologische werking en werkwijze
    <EMI ID=207.1>
    hoofdzaak volgens de voorgaande beschrijving..
BE2053876A 1974-03-01 1974-09-24 Heterocyklische derivaten van gesubstitueerde 1-alkyl-4-fenylpiperazine met farmakologische werking en werkwijze voor het maken ervan BE820242A (nl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT4892374A IT1056055B (it) 1974-03-01 1974-03-01 Derivati eterocicli della 4 fenil riperazina i alchil sostituita ad azione farmacologica e relativo procedimento di preparazione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE820242A true BE820242A (nl) 1975-01-16

Family

ID=11269047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE2053876A BE820242A (nl) 1974-03-01 1974-09-24 Heterocyklische derivaten van gesubstitueerde 1-alkyl-4-fenylpiperazine met farmakologische werking en werkwijze voor het maken ervan

Country Status (2)

Country Link
BE (1) BE820242A (nl)
IT (1) IT1056055B (nl)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289227A1 (en) * 1987-04-24 1988-11-02 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
WO1996030343A1 (en) * 1995-03-29 1996-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5856326A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6358956B1 (en) 1999-03-03 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1988077A4 (en) * 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
WO2011012075A1 (zh) * 2009-07-29 2011-02-03 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1200928B (it) * 1983-07-11 1989-01-27 Malesci Sas Procedimento per la preparazione di 1-piridil-alchil-4-aril piperazine utili per la loro attivita' antiipertensiva,lloro separazione nei relativi antipodi ottici e composti stereoisomeri cosi' ottenuti

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0289227A1 (en) * 1987-04-24 1988-11-02 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
WO1996030343A1 (en) * 1995-03-29 1996-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5856326A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6358956B1 (en) 1999-03-03 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1988077A4 (en) * 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
WO2011012075A1 (zh) * 2009-07-29 2011-02-03 江苏恩华药业股份有限公司 取代苯基哌嗪芳烷酮衍生物及其在制备镇痛药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
IT1056055B (it) 1982-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1080086B1 (de) Dihydropyrimidine
DE69219354T2 (de) Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
SU1424732A3 (ru) Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей
EP0175363A2 (de) 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO2000058302A1 (de) Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
EP0266558A2 (de) 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0071738B1 (de) Neue Theophyllinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0183159A2 (de) 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur Verwendung als Arzneimittel
FI66180B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dioner
DE3042466A1 (de) N-substituierte (omega) -(2-oxo-4-imidazolin-l-yl)-alkansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3851584T2 (de) Gegen Allergie wirkende Benzothiophene und neue und andere ausgewählte Benzothiophene, beide mit Wirkung zur Behandlung von akuten Atmungsangstanzeichen.
EP0129791A2 (de) Tetrahydropyridazinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
EP0124067A1 (de) 2-(Aminoalkyl)-pyrrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
BE820242A (nl) Heterocyklische derivaten van gesubstitueerde 1-alkyl-4-fenylpiperazine met farmakologische werking en werkwijze voor het maken ervan
DE69224507T2 (de) Beta-Oxo-Beta-Benzenepropanthioamidderivate
DE3739882A1 (de) Substituierte hydroxylamine
NL8004081A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met analgetische en anti-inflammatoire werking, onder toepassing daarvan verkregen gevormd preparaat en werkwijze voor het bereiden van een ester van 4-(2-carboxylfenylamino-7-trifluormethylchinoline of 4-(2-carboxylfenylamino)-8-trifluormethylchinoline.
EP0008645A1 (de) Alkoxyphenylpyrrolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
US3349095A (en) 1-(5&#39;-nitrofuryl)-1, 3-diketopropane derivatives and their preparation
EP0148431A1 (de) Neue Benzimidazole, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH412889A (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-oxypyridinen
US3201406A (en) Pyridylcoumarins
EP0285681A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten
US3073826A (en) 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: MALESCI S.A.S. INSTITUTO FARMACOBIOLOGICO

Effective date: 19910930