CS197449B1 - Substituted benzodiazepines and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Vynález i se týká substituovaných benzodiazepinových sloučenin a kyselých adič nich solí těchto sloučenin. Předmětem vynálezu je rovněž.způsob.přípravy . těchto alou čenin.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit následujícím reakční· schématem, který zahrnuje proces konverze laktamu na amidin v jednom nebo několika stupních, přičemž se využívá snadno odětěpitelných skupin, které se nahradí in aitu nebo následnou reakcí s aminem.

I

197 449

V reakčním schématu znamená a vodík, nízký alkyl, nižSÍ alkoxy ekupinu, halogen, nitro skupinu, trifluornethylovou skupinu, methylthio skupinu, methylsulfonylovou ekupinu e hydroxy ekupinu,

B₃ je vodík nebo niklí alkylová skupina,

B₇ jo

nebo Ц

-l-/CH₂/_n-M-/a₅/₂ kde B* je vodík, náklí alkyl, 2-hydroxyethyl, fenyl nebo nitlí fenylalkyl, n je 2 nebo 3, a

R5 je niičí alkyl·

197 449

Odštěpující skupina X zahrnuje následující skupiny: »S , /halogen/Cl, -OR, ve které je R nižší alkylová skupina, -SR ve které je R nižší alkylová skupina,

ve které je R nižší alkylová skupina, fepyl nebo substituovaný fenyl, nebo skupina -0Z ve které Z zahrnuje prvky jako titan, křemík, fosfor, zirkon nebo hliník. Tato skupina se může vyskytovat v různých stadiích oxidace a substituce může být provedena nižSí alkylovou skupinou, nižší alkoxy skupinou, fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou, halogenem nebo fenoxy skupinou.

Podstatou uvedeného vynálezu jsou benzodiazepinovésloučeniny obecného vzor ·

ve kterém znamená R^ a Rg atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až . 4 atomy uhlíku,. alkoxy skupinu obsahující celkově 1 až atomy uhlíku, atom halogenu, nitro skupinu, trifluorethylovou skupinu, methylthio skupinu, methylsulfonylovou skupinu měno hydroxy skupinu,

Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující celkově až 4 atomy uhlíku,

«7	je skupina
	O··· Ό • nebo H -L/CHg/n-Nr/Rj/g
kde B4	představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsa - hující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxy ethylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahu jící v alkylové části 1 až ' 4 atomy uhlíku,
n	je 2 nebo 3, a
«5	je alkylová skupina obsahující 1 až 4 stony uhlíku,

a kyselá adiční soli těchto sloučenin.

Ve výhodném.provedení jsou výše uvedenými substituovanými benzodiazepinovými deriváty následující sloučeniny :

10-Zl-piperaziny1/-4H-thieno* /3,4,b7 Λ,59- benzodiazepin,

10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4H-thieno /3,4,b7- /1,57 benzodiazepin,

4-Wthyl-10-/4“methyl-l-pipereziinyl/-4H-thieno- Γ 3,4,b7 /1,57 ' benzodiazepin,

7-chlor-1⁰~^/4-me^thy^l-l-^piperazⁱJn^yl/-4^H~t^hieno- Z3,4,b⁷ Z^-1,57 ^benzodiaze^pin, 6*chlor-10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4H-thieno- /3,4,b7 ΓΧ,ξ benzodiazepin, 7-chlor-4-mathhy-10-/44metihfl’l-ppJ*rrzirqrV-4H-thieno- /J,4,b7 /1,_57 benzodiazepin, a .

101piptridinO14H1thisnO1 . /73,4,)7 A 1^57 benzodiazepin.

Podstatou uvedeného vynálezu je rovněž několik způsobů přípravy uvedených benzodiazepinových derivátů obecného vzorce /1/, které budou uvedeny v následujícím.

j ' 187 448 «I · * .

Podl# prvého provodění spůsobu přípravy bonsodissopinových derivátů obecného vsorce /1/, uvedené· výše, ve kterém mojí R^ , Rg , Rj , R? , R^, Rj a n již ehora uvedený výsnam, se do reakce uvádí sloučenina obecného vsorce :

ve kterém snamená Rj_ , Rg a Rj a aminem obecného vsorce :

stejné substituenty, jako bylo uvedeno výle,

nebo

H

H-N-/CH₂/_n-H/R₅/g ve kterém snamená R^ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, S-hydrosyethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části I až 4 atomy uhlíku, n ' je 2 'nebo 3 , a

Rj představuje alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, pH svýlené teploté ^poh^ybuj^íc^í ae v rosmesí od 100 do . 200 °C, přičemž reakce ^probíhá po dobu v rosmesí od '10 'do' 120 hodin v přítomnosti kyseliny octové.

Podstatou dallího provedení spůsobu přípravy bensodiasepinových derivátů obecn^ého vsorce /V», ve kterta maj^í R-j. , Rg , . ^Rj ,- R?, R^ R^j a n shora uvedený výrna^ je postup^, při tterta se do reakce uvMÍ při. toploté.'- pohybující'ee od - 100 do 250 °C sloučenina obecného vsorce :

R atom vodíku, a ve kterém znamená , R₂ » * ^s3 shora uvedený význam, a aminem obecného vzorce :

nebo

H₂NvCH₂/_n-N-/Ry₂ , ve kterých nají R^ , Rj a n jit shora uvedený význam, příčeni vzniklý produkt ее pádili.

Podstata daláího provedení způsobu přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce /I/, ve kterén nají 8^ , Rj , Hj , , Bj a n jil shora uvedený význam, spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce

ve kterém znamená R atom vodíku, a

R^ , B₂ a Rj mají jit shora uvedený význam,

197 449 cl - s - χ ve kterém znamená X alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou.skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž potom následuje reakce a aminem obecného vzorce :

nebo

H₂N-/CH₂/_n-JÍ-/R₅/₂ a vzniklý produkt ae potom oddělí·

Podstata daláího provedení postupu přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce /I/, ve kterém mají R^ , R₂ , R^ , R? , R^ , R^ a n již shora uvedený význam, spočívá v tom, Že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce t

ve kterém znamená R atom vodíku, a

R^ , Rg ' a R^ mají již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce : .

ve kterém znamená

^R7 amin obecného vzorce :

nebo

HgN-ZCHg/n-N-ZRj/g , kde Rj₍ Rj a n nají již shora uvedený.význam, přičemž vzniklý produkt ee oddalí.

Podstata dalSího provedení způsobu přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce /I/, ve ' kterém mají Rj , Rg , Rj , R?, R^, Rj a n již shora uvedený význam, spočívá v tom, že ae do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :

ve kterém znamená R atom vodíku, a

Ry , Rg , Rj mají již shora uvedený, význam, se sloučeninou obecného vzorce :

187 448

CH, i³ _x

CHj - Si - Cl

CH₃ přičemž potom následuje reakce a aminem obecného vzorce :

nebo

H₂N-/CH₂/n-H-/H₅/₂ , kde R4 , R3 a n mají již shora uvedený význam, přičemž vzniklý produkt se oddělí·

Podstata dalěího provedení způsobu přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce /I/, ve.kterém mají R^ , Rg , Rj , Βγ , , Rj a n již shora uvedený význam, spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :

ve kterém znamená R vodík, a

R3 , Rg a R3 mají již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce :

CH₃ ^e Si ^β Ry

0Η₃ ve které· představuj· R?

amin obecného vzorce :

nebo

H₂N-/CH₂/ⁿ-/H₅/₂ , kde R^ , Rj a n mají jit shora uvedený význam, přičemž vzniklý produkt se oddělí.

Podstata dalSího provedení způsobu přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce /X/, ve kterém jaí Rj. , Rg , Rj , R? , R^ , Rj a n již shora uvedený význam, spočívá v tom, te se do reakce ' uvádí sloučenina obecného vzorce :

ve kterém znamená R atom, vodíku, a

Rx , Rg « , Bj mají již shora uvedený význam, a chloridem fosforečný·, přičemž poto· následuje -reakce a aminem obecného vzorce :

197 449

nebo

H₂N-/CH₂/_n-M!-/a₅/2 , kde , Rg a n nají již ehbra uvedený význam, přičemž vzniklý produkt se oddělí*

Podstata dalěího provedení způsobu přípravy substituovaných benzodiazepinových aloučenin obecného vzorce /1/, ve kterém mají ®1 » Rg * ^йз ♦ *7· ®4 ♦ R5 ^a n Již shora uvedený význam, spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce:

R 0

ve kterém znamená R atom vodíku, a

R1 , Rg a Rj mají již shora uvedený význam, vzorec :

s komplexní ' sloučeninou ' aminu a'kovu'ze IVb'skupiny ' 'periodické ' soustavy, přičemž uve daný ' amin má obecný

»

nebo

H₂M-/CH₂/_n-N-/a₅/₂ ,......

kde R4 , ' Rg ' ' a n mají již shorauvedený'význam, při'teplotě ' pohybující se v rozmezí od '100 do 250 °C a'v přítomnosti'rozpouštědla, jako je například anieol nebo

Podstata dalšího provedení způsobu přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce /1/, ve kterém mají Rg , Rg , Rg , R? , R4 , Rg a n již shora uvedený význam, spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :

toluen, přičemž vzniklý produkt se oddělí*

ve kterém znamená R atom vodíku, a

Rj , Rg a Rj mají již shora uvedený význam, a triethyloxoniumfluorborátem v rozpouštědle jako je například methylenchlorid při te^ploti pohybující se v rozmez^í od 5 do 20 °C^{R, při}Cemž potom nésladuje reakce s aminem obecného vzorce :

nebo

HgN-/CH2/n-H-/R₅/2 , kde Rj , Rj a n mají již shora uvedený význam, v přítomnosti slabé kyseliny při ^te^plot^ě pohy^bující se v rozmezí od ЭД0 do 250 °C, přičemž vzⁿiklý prodat ^{se o}<ldělí·

Výchozí sloučeniny, používané v.uvedených postupech přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno připravit podle následujících schémat.

197 449

/Ila/ , /11/ ,

Výhodně substituovaný l,3,4_t9-tetrah;yd^o-¹OH-thieno/³ _t4,b7 jj^,g7benzodiazepⁱn 10-on o strukturním vzorci /Ila/, ve kterém Rj je methylová skupina, - je možno připravit reakcí N-methyl-o-fenylendiaminu a methyltetrahydro-4-oxo-3-thiofenkarboXylétem při teplotě refluxu. Sloučenina o strukturním vzorci /Ila/ se potom sloučí se sírou, ^přičemž vznik:lý o^dpov^ída.j^ící au^tHuovaný ^4,9-dihy^dro-^10H~^thieno Z⁴,^b,bj7 **1,5J7 - benzodiazepin-10-on , o strukturním vzorci /11/ se oddělí.

Sloučeniny uvedené v příkladech 14 - a 11 je možno připravit výše uvedeným postupem, ve kterém je sloučenina o strukturním vzorci /Ila/ substituována substituentem Rj , převedeným na ethyl za pomoci N-ethyl-o-fenylendiaminu. Sloučenina o strukturním vzorci /Ila/ potom reaguje a N-chlorsukcinimidem ve vhodném rozpouštědle, čímž vznikne sloučenina o strukturním vzorci /Н/, ve které Rj znamená ethylovou skupinu.

Sloučenina o strukturním vzorci - /Ila/, ve kterém jaou Rf a Rg chlor a Rj je methylová skupina, ee připraví reakcí N-methyl-4,1-dichlor-o-fenylendiaminu s methyltetrahydro-4-oxo-3-thiofenkarboxylátem při teplotě zpětného chladiče. Tato sloučenin· o strukturním vzorci /Ila/ ee potom převed· na odpovídající substituovanou sloučeninu o strukturním vzorci /11/ reakcí e N-chlorsukcinimidem.

Výhodně substituovaná sloučenina o strukturním vzorci /II·/, ve kterém R , Rl * Rg je vodík, můře být připravena reakcí iMthyltetrahydro-4-oxo-3-thiofenkarbo xylátu a o-fenylendiaminem ve vhodném rozpouítídl^e, jako je nepřiklad toluen, ža teploty refluxu. Sloučenina o strukturním vzorci /Ha/ se potom převede na odpovídající substituovanou sloučeninu o strukturním vzorci /11/ tak, že ee podrobí zpracovávání s N-bromsukcinimidem v dimethylformamidu při teplotě okolí.

Dalěí výchozí sloučeniny je možno připravit podle následujících reakčních rovnic :

‘S

197 449

I5 /^CH₃O/zSO₂ v

Jednotlivé sloučeniny, které náleží do rozsahu uvedeného - ' vynálezu - jsou : lO-4-methy^l-^l-^pi^perazin^yl^/-4H-^thieno ^{£ 3,4,}67 ” ^lJ-Zbenzodiazepin, V-chlor^-methy^W-^-methyH-piperaz^V^^hieno- /C 3,4^6^{7 £ I,}577 benzodiazepin,

6- chlor-I0-Z4-ιnethyl-l-^pO^peraz^onyl^Z-4^H-thⁱeno- /73,4,17 /^S-Tbenzo^aze^n,

7- chlor-I0-Z4-methyl-l-pOperazOnylZ-4H-thieno- Z73,4,b7 Z7I»5.77benzndoazep0n_t

4-aethyI-lZ4/4emetlyl-eoei^perozinzl4н4H-ihinno- /73,4,S7 /“I_>J7benzndoazeein,

IO-p0per0d0nn-4H-th0eno- /~3,4-b7 £1,5_7benzndiazee0n_> ^I0-^Zl-^p0peraz^ony^lZ-4^H-th^oenn^/7з _t ⁴-^{£7 /}7^1,2⁷ “ ^- benzod^ze^n,

I0-/7 4-Z2-h^ydroχyethyl^Z-l-^piperaz^onyl7-4^H-thⁱeno- /73,4-17-/^{7 i}^7beznzⁱiazepin_J

I0-Z4-fenyl-l-^piee.razinylZ-4H-thOenoZ 3,4-b/ / , I,5Zbenzodiazep0n, lO-Z4-benzyl-l-e0eeraz0nylZ-4H-thiennZ⁷3,4-ε7 Z⁷I_t57benzndoazep0n,

T-chlor-^10-/ 4-^z2-lhf dro^^χгet^bhl^lzl-^-eoeгazioyl7^-4H-^th0enn-^{/7 3,}4-b7 Z*^I, ^benzodOazep.in,

4- methyl-I0-Zl-eieeraz0nylZ-4H-th0enoZ73,4-b7 Z^_I,57benzndiazeein_>

10^-Z 4-^Z2-dⁱmethylam⁰noethyl^Z-^l-^p0eeraz⁰nyl7*4H-th⁰eno-Z73^,4-J£7 /~l^,57benzndiazepin,

5- flunr-l^O-^Z4-methy^l-^l-^piperaz⁰nyi^Z-4^H-t^h0enn^Z7з,4^нJ7-Z⁷ l,JZbβnzod^oaze^p0n^,

6- tr^tflunrmethyl-^IO-^Zl-^piperazⁱny V-^^Weno^/³,^4-b^-_</^-1,7^Zbenznd^oazθ^pOn, ó-fluor^-metlhzl^lO-^-mettyl-l-piperaziivl/^H-thieno-^-/“ 3^,4-£7 ^Z71,J^benzn- d0azep0n_l

7-mntox1o-Z4^Z4eщ_θtlyl-eoeipezozinz-/н-H-ihinno£’3,4-6/--71 •Ibeenoddiazepin,

6.7- dichlor-10-/4-methyl-l-piperazinyl/*4H-tbieno^“3,4-bZ-^l,jTbenzodiazepin,

5-metoxy-10-/l-piperazlnyl/-4H-thieno/3,4-J7 ^1,í7-benzodl·zepin

6.7- dimethyl-10-£“4-72-hydroxyethyl/-l-piporazinyj7-4H-thieno^~3,4-b7 /”1,57 benzodiazepin,

6.7- dimstoxy-10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4H-thieno/“3,4b7 /*1,jTbanmcdia zepin,

8-chlor-lO-/l-piperazinyl/-4H-thieno/“3,4-b7 /”l,57benzodiazepin,

4- ethyl-10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4H-thieno/^_3,4-E7--/“l,57benzodiazepin,

7-chlor-4-propy l~10-/4-inethy l-l-piperazinyl/-4B-thieno-/”3,4“i7/I,j7benzo - diazepin,

7-chlor-4-methyl-10-/l-piperazinyl/-4H-thieno/”3,4-b7-/”l,57benzodiazepin, 7-chlor-10-»/l-piperazinyl/-4H-thieno/“^,4-fe7 /“l.jTbenzodiazepin

5- chlor-lO-/4-methy1-1-piperaziny l/-4H<thieno—/“ 3,4-^7-/ 1,$7benzodiazepin, 7-hydroxy-10-/4-methy 1-1-piperaziny l/-4H-thieno/”3,4-§7-/“l,57ben2odÍa2epin,

6- hydroxy-10-4-methyl~l-piperazinyl/-4H-thieno/”3,4-£7-/”l,57benzodiazepin

10-/4-/3-dimethylaminopropyl/-l-piperazinyl7-4H-thieno-/“3,4-b7 /”1,j7benzo diazepin,

7-methylsulfonyl-10-/4-methy1-1-piperazinyl/-4H-thieno-/“3,4-b7 /“l,$7benzo diazepin,

10-/l-piperazinyl/-4-ethyl-4H-thieno/’3,4-b7 /“l.^Tbenzodiazepin,

4-ethyl-10~/“4-/2-hydroxyethyl/-l-piperaziny17-4H-thieno-/~3,4-b7 /I,jTbenzodiazepin,

7-nitro-10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4H-thieno/”3,4-b7-£l»ž7benzodiazepin a

6-methylthio-10-/4-methy1-1-piperazinyl/-4H-thieno/“3,4-b7-/”l,57benzodiazepin

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou účinnými analgetickými prostředky, jejichž účinek je mofno zjistit prováděním testu na ** křečový syndrom pro sledování analgetická aktivity, jak jej popisuje Siegmund a kol., Proč. Soc. Exp. Bio.and Med., 95, 729 / 1957 /, a různými úpravami. Tato metoda je založena na tom, že se snižuje počet křečí, jež následují po intraperitoneálním podávání jednoho mg na kilogram tělesné váhy sloučeniny fenyl,p»chinonu u bílých myček /samců/, které váží 15 až 25 g. Tento syndrom je charakterizován občasnými kontrakcemi břicha, kroucením a svíjením trupu a roztažením zadních nohou, přičemž tyto příznaky se objeví po 3 až 5 minutách, po podání fenyl,p-chinonu. Testované sloučeniny byly podávány orálně v uvedených dávkách skupinám, které sestávaly ze dvou zvířat, přičemž tyto testovaná sloučeniny

187 448 byly podány 30 minut před podáním fenyl,p-chinonu. Celkový počet křečí,.které projevovala každá skupina mytí byl zaznamenán po dobu 3 minut počínaje 13-tou minutou po podání fenyl,p-chinonu· Sloučeniny byly považovány za aktivní jestliže celkový počet křečí u dvou testovaných myěí byl snížen z kontrolní hodnoty 30 na pár na hodnotu X8 nebo méně. Dále uvedená tabulka I uvádí celkové výsledky tohoto testu na vybraných slou/ čeninách podle tohoto vynálezu·

Tabulka I

Sloučenina .....	Dávka (mg - / kg )	Počet křečí na pár zvířat
X0-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno /3,4-67 ^l»5_7benzodiazepin 4-methy 1-10-(4-methyl-X-piperazinyX)-4H- thieno/”3,4~67 ^“l^Tbenzodiazepin 7-chlor-10-(4-methy1-X-piperazinyl)-4H thi.eno/=3,4-67 /”1,5_7benzodiazepin^, dichloristan 6- chlor-10-(4-methy1-1-piperaziny1)-4Hthieno/”3,4-b7 /”l,5_7benzodiazepin 7- chlor-4-methyX-XO-(4-methyl-X-piperaziny1)4H-thieno/23»4-b7 Z”1,5_7eenzodiаzepin, dichloristan	6,25 50 1,6 6,25 1,6	4.2 0,0 1.2 7,6 6,2

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako prostředky na zmírnění bolesti e zánětlivoeti u teplokrevných zvířat. V tomto případě byla použita pro stanovení analgetické aktivity modifikace metody podle Randalla a Selitto / Arch. Int. Pharmacotyn.i ^XXX> 4⁰9 / ^χ957 / ^/· Postata tohoto testu spo^čívá v tom, že se zjišíuje prahová bolest u krys, jejichž tlapky byly citlivější na stlačení než normálně, což bylo provedeno injekcí 0,1 m 20% vodné suspenze pivovarských kvasnic pod kůži levé ^zadní tlapky· Na opuchnu t^la^pku potom ptaobita et^ále se zvětšující sí⁰a /ryc^hl°st^í 16 g/sek. / přičemž pro tento účel bylo použito přístroje Analgesy Meter, Ugo Basile· Toto smlčování tlapky bylo přerušeno v okamžiku, kdy na tlapku působila síla 250 g, přičemž v tomto okamžiku již pokusné zvíře neprojevovalo odezvu /v tomto případě nastala silná námaha a ozývaly se hlasité zvukové projevy /. Kontrolní krysy, kterým byl podáván kontrolní prostředek, což byl Škrobový roztok, projevovaly odezvu na tlak asi 30 g . Počáteční hodnoty bolesti způsobené tlakem byly vždy zaznamenávány dvě hodiny po podání pivovarských kvasnic· Testované sloučeniny byly podávány ve stejném okamžiku jako uvedené kvasnice, přičemž orální dávka činila 200 mg/kg. Odhad analgetické účinnosti byl vypočítán a zaznamenán jako poměr odezvy ošetřeného zvířete / T / ke kontrolnímu zvířeti / C /. Testované sloučeniny byly považovány za účinné jestliže projevovaly 100 % zmírnění citlivosti / poměr T/C * 1,37 /. Výsledky tohoto testu, který byl prováděn s vybranými sloučeninami podle tohoto vynálezu, jsou uve děny v tabulce II.

Tabulka II rTTr^iiť

Sloučenina	Poměr T/C
benzodiazepin	1,57
71chlor141mtthy11'10-(41methy1111piptraziny1 )^4Hteteno/lM-67 /ll57benzodiaztpin> dichteristan	1,55

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jaou psychicky aktivní na centrální nervovou soustavu a projevují vysokou - aktivitu jako anti-psychotická nebo neuroleptická ^činid^la. ^{V t}om^to - p^padě Ьу¹ použit test na zjiš^ovétoí anti-peychotické akti^t^ kt^erý spočíval « tom, že se měřilo snížení motorické aktivity u uvedených zvířat.

Skupiny, které sestávaly ze 4 krys, byly ošetřeny orálně sloučeninou rozpuštěnou nebo suspendovanou ve škrobovém prostředku v maximální povolené dávce. V odhadnutém okamžiku, kdy nastal Špičkový účinek, byla zvířata umístěna jednotlivě

187 448 do přístroje Animax Aktivity Counter, a aktivita každé krysy byla zaznamenána v inter velu 9 minut. Hodnot^y akHvR b^yly srovnány a předbtozísd. nebo ^para^leln^ímⁱ tontrolními.

hodnotami za účelem zjištění zvýšení nebo snížení motorické aktivity.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu 'byly považovány za aktivní jestliže hodnoty těchto aktivit.byly 50% ní nebo nižěí než kontrolní hodnoty.

V tomto testu byla zaznamenávána střední účinná dávka / MDD^ , což je dávka, při které nastane snížení motorické aktivity o 50 % / pro jednotlivé skupiny po 6 krysách, přičemž tato hodnota'byla stanovena metodou nejmendích čtverců / D.F. Finney, Statietical Methods in Biological Assay, Second Edition,. Hofner Publishing Co., New Yor^ 45⁶-457 ^/19^{64/ /} . Ú^činné dšivky, ' ^kter^é způsobuj 5⁰ % sníženi! motorické aktivity / MDDjq/ , vyjádřené v mg/kg tělesné váhy, několika typických sloučenin podle uvedeného vynálezu, jeou uvedeny v tabulce III.

Tabulka III

Sloučenina 1. ..... ...... ' . . '. . ' . . ' ....	mdd^q (mg/kg)
10-(^^i^et1hyl-l-pipe^azin^l)-4H-thienoj“3,4-b7- /”1,57benzodiazepin	6,1
6-chlor-10T/4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno/”3,4-fe7 j~l l57benzodiazepin .	7,7
7-chlor-10-(4-methy1-1-piperaziny1)-4H-thienoj”3f4-fi7 j”1,a7benzodiazepin, dichloristan	20
7-chlor-4-methy1-10-(4-methy1*1“Plperaz:Lnyl)- 4H-thienoj*3,4-§7 j”1,5Tbenžodiazepin, ^c^oristan	..... 25
4-methyl-10-(4-met!hy1-1-piperazinyl)-4H-thieno /3,4-b7 /1,a7benzodiazepin	12

Sloučeniny podle vynálezu jsou psychicky aktivní na centrální nervovou soustavu a projevují vysokou aktivitu jako anti-psychotická nebo neuro-leptická činidla.

V tomto případě byl použit test na zjištění antivpaychotické aktivity, který spočíval v t^ že b^yla zjištována ptoza u uvedených zvířat ^,

Ptoza je určena zavřením oční^ho víčka, kter^é je v^ětší ne^{ž 70} %. ^Slou^čeniny podle uvedeného vynálezu, které byly testovány, bylypodány orálně skupinám, sestávajícím z 10 krys. Postupně byly krysy po ošetření opatrně - pokládány na vrchní plochu kla^ ^přičemž b^yla u nich zjištována ^po ^dobu 9⁰ sekun^{d p}toza. Toto , ma^i^pulov^án^í vylučuje apontání ptózu. Krysy byly potom pouštěny z výškyasi 55 cm / exteroceptivní ^stimula^ce / na horní povrch klece ze účelem dosažen^í reveralbiHty ^pt°zy. ^Reverzn^{í p}t^oza je definována tím, že méně než 70 , % ota^o v^íěka zúatéívá uzavřeno ^po ^dobu ^del^ší než je jedna minuta po extereceptivní stimulaci, přičemž - toto je ukazatel neuro leptické ' aktivity podávaných prostředků. Tento test byl popsán D.R. Tedeschim v článku Criteria for the Selection of Pharmacological Test Procedures Useful in the Evaluation od Neuroleptic Drugs , v Proceesings of the VI International Congress of the Collefium Internationale Neuropaychoprahmacologicum, str» 145 až 153 / 1968 / . Výsledky tohoto testu s vybranými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v tabulce IV, kde je uvedena dávka /.ED^/ , jenž je odhadem vzniku reverzn^í ptozy u 50 % zv^ířa^t.

Tabulka IV

Sloučenina	ED50 (mg/kg)
10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4R-thien°^“3,4-b7Z”1,57benzodiazepin	13
7-chlor-10-(4-methy1-1-piperazinyl)-4R-thieno- / 3,4-b/ / 1,5/benzodiazepin, dichloristan	10
6-chlor-10-(4-methy1-1-piperazinyl)-4H-thieno/'3»4-Ь7 Z~l,57benzodiazepin	17

197 449

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu projevují anti-paychotickou aktivitu, jek se lze přesvědčit provádění· testu na podmíněný reflex·

V tomto testu byly krysám ./samečkům / druhu Long-Evans podávány sloučeniny podle uvedeného vynálezu v univerzálním Škrobovém prostředku· /

Podle tohoto testu byi^y krysy umtatěny jednot^liv^ě v oddUených Uectah a dále byl použit poplaSný signál, který zazníval každých 20 sekund. Každá krysa měla možnost stlačit tyč a v případě, že toto udělala během 5 sekund, bylo zabráněno elektrickému Soku podlahou klece, přičemž toto bylo označeno jako podmíněná odezva.

Každé kryse bylo pouětěno 50 signálů, přičemž bylo zaznamenáno skoro podmíněných odezev. Sloučeniny byly podávány v různých dávkách. Prostředky, které proj^evují anti-^peychoti.ckou aktivitu, jsou znéímé tím, že znemožňují vzni.k ^podmín^ěn^ého reflexu. V tomto testu byla odhadnuta střední účinná dávka / ED^q/ , která snižuje vznik podmíněného reflexu o 50 % ve srovnání s kontrolními zvířaty. Výsledky tohoto testu jsou zaznamenány v tabulce V.

Tabulka V

Sloučenina	EDj0 («g/kg)
10-(4~methyl-i-piperazinyl)-4H-thieno/“3,4-b7^“1., 5_7benzodiazepin	7
4-methyl-10-(4-inethyl-l-piperazinyl)-4H-thieno- ^3,4-fe7 Zi»5_7benzediazepin	17
Chlorpromazin	9

Aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být použity ve formě směsí jako například tablet, přičemž základní aktivní složka je smísena a - běžnými tabletují o^ímⁱ s^ložkamⁱ jako je napří^kls^d obⁱln^í ěkro^ ⁱakt^esa^, sacharoza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearát hořečnatý, fosforečnan vápenatý, pryskyřice nebo podobné jiné materiály jako je například notoxické farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Tyto směsi ve formě tablet nebo pilulek mohou být povlečeny nebo jinak sloučeny s aktivními sloučeninami podle uvedeného vynálezu, přičemž vznikne dávková forma, která poskytuje výhody podle uvedeného vynálezu po delší dobu nebo se zpožděným působením nebo s předem stanoveným postupným účinkem. Například mohou tyto tablsty nebo pilulky obsahovat vnitřní složku a vnější složku, přičemž tato vnější složka tvoří povlak uvedené formy. Tyto dvě složky mohou být odděleny vnitřní vrstvou, která slouží k tomu, ^ab^y nedošl^o k rozmělnění v žaludku a umožňuje vnd.tíW složce projft v ne<iot^cené ^formě až do dvanécterníku.

Pro tento účel je možno použít mnoho různých materiálů, které mohou sloužit jako vnitřní vrstvy nebo povlaky, přičemž mezi těmito materiály je možno uvést velké množství polymerních kyselin nebo sm^ěsí ^polymern^íCh kyseHn s ta^kovými materiály jájako je Š^elek, Šelak a cetylalkohol, acetét celu^zy a podobá jiné slou^čenⁱn^y. ZvWště výhodnou vnitřní složkou je kopolymer styrenu a maleinové kyseliny, který může být smísen se známými materiály, které přispívají k dobrým vlastnostem této vrstvy.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být rovněž obsaženy v.kapalinových směsích, určených k podávání, přičemž tyto směsi mohou být například aromatické emulze s pokrmovými tuky, jako je například bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej a podobné jiné oleje, stejně jako jiné podobné farmaceutické prostředky. Pro parenterální použití je možno připravit sterilní suspenze nebo roztoky. Pro podávání ve formě injekcí jsou vhodné izotonické přípravky, jež obaahují vhodné konzervační látky. '

Ve výše uvedeném textu je použit termín dávková forma, přičemž tento termín se vztahuje na určitou fyzikální jednotku, jenž ' je vhodná jako jednotková dávka pro teplokrevné zvíře, a každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní složky, které se zjistí podle toho, jaký je požadovaný therapeutický účinek, a dále požadovaná farmaceutické ředidlo, nosič nebo jiný prostředek. Dávkové množství ee může pohybovat od 1 mg do 70 mg na kilogram váhy teplokrevného zvířete na den, přičemž ee s výhodou toto množství podává v podobě více dávek. Denní dávka se může pohybovat , od 50 mg do ' 2 000 mg. Popis jednotlivých dávkovačích forem podle tohoto vynálezu je určen charakteristikami jednotlivých aktivních sloučenin a jednotlivým terapeutickým účinkem, který se chce dosáhnout, nebo omezeními, jež spočívají v problému sloučení těchto aktivníeh sloučenin pro terspeutické použití pro teplokrevné zvířata, jak již bylo uvedeno v popise. Jako příklad vhodných orálních dávkovačích forem podle tohoto vynálezu je možno uvést například tablety, kapsle, pilulky, prášková balení granule, oplatky, dávka' v podobě čajové lžičky, kapací lahvičky, ampule, popřípadě spojení výše uvedených forem.

Dále uvedené příklady provedení popisují ještě detailněji přípravu slouče nin podle uvedeného vynálezu.

197 449

Příklad 1 . *

Příprava 1,3,4,9-tetrahydro-4-methyl-10H-thieno-/~ 3,4-^7^*1,27ben«odia«epin-10-onu.

Podle tohoto příkladu ее postupovalo tak, že vodný roztok 1,2 g N-methyl-ofenylen-diaminu byl zalkalizován přebytkem roztoku 1 M hydroxidu sodného a tento roztok byl extrahován toluenem· К euchým toluenovým extraktům / o objemu 100 ml / bylo při dáno 0,8 g methyltetrahydro-4-oxo-3-thiofen-karboxylátu. Tento roztok byl zahříván při použití refluxu po dobu 3 hodin, během kterých bylo odebráno $0 ml destilátu v DeanStárková, zachycovači· Toluenový roztok byl «koncentrován do sucha a získaný zbytek byl rekryetalizován za pomoci ethylesteru kyseliny octové za vzniku žlutých krystalků výsledného produktu· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 196 do 198 °C.

Příklad 2

Příprava 4,9“dihydro-4-mothyl-10H-thieno^“3,4-b7 ^“1,^7benzodiezepin-10-onu.

Podle tohoto postupu byla směs 0,5 g l,3,4,9-teírahydro-4-methyl-10H-thÍ6no/ 3,4-b/ / 1,5/benzodiazepin-lO-onu a 0,5 g síry tavena při teplotě 160 °C + 5 °C po dobu 1 hodiny· Tato tavená směa byla rozředěna na kaěovitou hmotu pomocí chloroformu a potom zfiltrována· Získaný filtrát byl podroben chromatografování na silikagelu směsí benzenu a methanolu v poměru 9:1» přičemž vzniklá pevná látka byla rekrystalizována ze směsi methanolu a vody» čímž byl získán konečný produkt červenožluté barvy· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 224 ďo 225 °C /za rozkladu/ ·

Příklad 3

Obdobná příprava 4,9-dihydro-4-methyl-lOHthieno/~3,4-b/-Z^_l,5/benzodiazepin-10-onu.

Podle tohoto postupu bylo к suspenzi 3,8 g l,3,4,9-tetrahydro-4-methyl10H-thieno/^_3,4-b7 /~l,57benzodiazepin-10-onu v 15 nesuchého pyridinu přidáno po částech celkové množství 2,18 g N-chlorsukcinimidu. Výsledný rostok byl zahříván na parní lázni po dobu 15 minut, potom byl ochlazen a zředěn vodou. Vzniklá pevná hmota byla odebrána a podrobena rekryatalizaci za pomoci methanolu, čímž vznikl konečný produkt červenožlutá barvy. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 224 do 225 °C / za rozkladu / .

Příklad 4

Příprava 4,9-dlhydro-4-methyl-9-/“2-/4-fenyl-lpiperaziny 1/ěthy lZ-lOH-thienOj/“³,4-]э7 ^“1,$7 benzodiazepin-10-onu, dihydrochloridu.

Podle tohoto postupu byla směs 0,13 g 55® disperze hydridu sodného v minerálním oleji a 0,5 g 4,9-dihydro-4-methyl-10H-thieno^“3,4-£7-/“l,57benzodiazepin10-onu v 25 mř suchého dimethylformamidu míchána při pokojové teploté po dobu 0,5 hodiny. К této směsi bylo přidáno 0,8 g X«/2-brom-ethyl/~M-fenylpiperazinu a míchání bylo prováděno dalších 18 hodin. Vzniklé reakční směs byla ochlazena,potom dálo prudce ochlazena vodou a extrahována za pomoci chloroformu. Suché chloroformové extrakty byly zkoncentrovény až na hnědý olej, který hyl čištěn chromatografií v tenké vrstvě /tle/ ne silikagelu s eluentem, což byla směs benzenu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 2:1. Získaný olejovitý produkt byl převeden na dihydrochlorid a rekrystalován ze směsi ethanolu a steru, přičemž vznikla bílá pevná hmota. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 180 do 183 °C /za rozkladu / ·

197 449

Příklad 5

Př^íprava 4-ethyl-^l,3,4,9-tetrahy^dro-¹⁰H-thⁱeno-l“3,4-b⁷“ /“l,^Tbbenzodiazepin-l°-onu.

Podle tohoto postupu byla vodná suspenze N-ethyl-o-fenylendiaminhydrochloridu v množství 4,3 g zalkalizována za pomoci přebytku hydroxidu sodného ve formě vodného roztoku e potom byle tato suepenze extrahována toluenem. K takto získaným spojeným toluenovým extraktem ^/ v množstv^{í /} 2⁰⁰ m^{£ / byl}o ^přidáno 2^,4 ^g meth^-tetoahydro«4-oxo-3-thiofenkarboxylátu. Získaný roztok byl zahříván za refluxu po dobu 3 hodin, během kterých bylo odebráno 100 ml destilátu v Dean-Stakkově zachycovači. Vzniklý toluenový roztok byl zkoncentrován do sucho e zbytek byl rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, přičemž vznikle konečná sloučenina ve formě žlutých kr^ystalků. Te^plota tání takto z^kaných ^kr^ysta^lk^ů se ^poh^ybova^la v rozmez^í od 195 do 197 °C.

Příklad 6

Příprava 4,9-dihydro-4-othyl-10H-thienol3,4-j7 l1,5⁷~benzodⁱaze^pin-1⁰-onu.

Podle tohoto .příkladu'bylo k suspenzi 0,246 g 4-ethyl-l,3,4,9-tetrahydrol°-thieno^3,44>7 l'^l,57benzo^diaze^pin-l⁰-onu ve 2 m^£ such^ého wrhltau ^přidáno ^po částech celkové množství 0,133 g N-chloreukcinimidu. Získaný výsledný roztok byl zahříván na parní lázni po dobu 15 minut, ochlazen a zředěn vodou. Pevná hmota byla odebrána a rekryetalována ze směsi methanolu a vody za vzniku konečného produktu ve formě bílých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 201 do 202 °C.

Příklad 7

Příprava l,3,4,9-tetrahydro-4,6,7-trimethyl-10-H^thieno-/”3,4-1j7 l“¹, S7benzo^diaze^pin-l^O~onu.

Podle tohoto příkladu . .byla vodná . suspenze .4,7 g N-methyl-4,5-dimethyl-o26 fenylendiaminu, dihydrochloridu zalkalizována za pomoci roztoku hydroxidu sodného a potom extrahována toluenem. K takto získaným spojeným toluenovým extraktům / v množství 400 m£ / bylo přidánO 2,25 g methyl-tetrahydro-4-Oxo-3-thiofenkarboxy létu. Vzniklý roztok byl zahříván za refluxu po dobu 3 hodin, během kterých bylo ^odeb^ráno 250 m^£ destilátu za ^pomoci. Dean-Starkova zac^hycovače. Odeteaný rozto^{k b}y^l ochlazen a pevná hmota byla oddělena a rekrystelována z ethylesteru kyseliny octové, přičemž vznikly žluté krystalky konečného produktu. Teplota tání takto získaných ^produktů (krystalků) se ^pohybovala v rozmez^í od 25^{0 d}o 252 °C ^/ za rozkladu ^/Příklad 8

Příprava 4,9-dⁱhydro-4,6,7-trimethyl-lOH»»thieno/'‘3,4-Jj7^“l,5Tbenzodiaze^pin-10-onu.

Podle tohoto postupu bylo k suspenzi 0,40 g l,3,4,9-tetrahyůro-4,6,7trimethyl-lOH-thieno-^“3,4-fc7 ^ltbebenzodzezepin-lO-onu ve 3 nč suchého pyridinu přidáno po částech celkové množství 0,21 g N-chlorsukcinimidu. Výsledný roztok byl zahříván na parní lážni po dobu 15 minut, potom byl ochlazen a zředěn vodou* Pevný materiál byl oddělen a rekrystalován z methanolu, přičemž vznikl konečný produkt ve formě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 260 °C d^o 262 °C.

Příklad 9

Příprava 6,7-di chlor-l,3,4,9-te trahydro-4-methyl¹⁰H^-thi enoZ”3^,4^-b⁷ Z”1^,5^7benzodⁱazepi.n-10-onu*

Podle tohoto příkladu byl roztok 2,7 g N-mathyl-4,5-dichlor-o-fanylendiami- ··· nu a J.,85 g methyl-tetrahydro-4-oxo-3-thiofenkarboxylátu ve 150 П toluenu zahříván za refluxu po dobu 3'hodin,během kterých bylo odebráno 100 ní destilátu za pomoci Dean-Starkova zachycovače. Získaný roztok byl ochlazen a vyloučená pevná hmota byla oddálena a potom rekrystalována z ethylesteru kyseliny octové, přičemž vznikl koněčný produkt ve formě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmez^í od 281 do 283 °C.

Příklad 10

Příprava 6,7-dichlor-4,9-dihydro-4-methyl-10Hthieno-^~3,4-^7 fl,£7benzod ia ze pin-10-onu.

197 449

Podle tohoto příkladu bylo к suspenzi 0,40 g 6,7-dichlor-l,3,4,9tetaahydro-4-methyl-10H-thieno^^,3f4*b7 ^*1,5Zbenzodiazepin-10-onu ve 2,7 ml suchého pyridinu přidáno po částech celkové množství 0,18 g N-chlorsukcinimidu· Takto získaný výsledný roztok byl zahříván na parní lázni po dobu 15 minut, potom ochlazen a zředěn vodou· Tímto postupem byla získána pevná hmota, která byla oddálena a rekrystálována ze směsi methanolu a vody, přičemž byl získán konečný produkt ve formě bílých krystalků· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 270 do 272 °C / za rozkladu / ·

Příklad 11

Příprava 1,3,4,9-tetrahydro-10H-thienoZ~3,4-b7 /~1,37benzodiazepin-10-onu.

Podle tohoto postupu tyl roztok 0,4 g methyl-tetrahydro-4-oxo-3-thiofenkarboxylátu a 0,27 g o-fenylendiaminu ve 35 m£ toluenu zahříván za refluxu po dobu

2,5 hodiny, během kterých bylo odebráno 15 m£ destilátu za pomoci Dean~Starkova zachycovače· Získaný roztok byl ochlazen a vzniklá sraženina byla odstraněna· Potom byla provedena rekrystalizace ze směsi dimethylformamidu a vody, čímž byl získán konečný produkt ve formě žlutých krystalků· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 216 do 218 °C·

Podobným způsobem byl kondenzován 4-fluorvo-fenylendiamin s methyl-tetrahydro-4-oxo~3-thiofenkarboxylétem, přičemž vznikla směs 7-fluor- a 6-fluor-l,3,4,9teřrahydro-10H-thieno^^w3,4*b7 ^*I,57-benzodiazepin-10-onu·

V případě, že se provedou obdobné postupy je možno za pomoci dále uvedených výchozích sloučenin získat následující směsi produktů :

4-methoxy-o-f0nylendiamin

4-hydroxy-O-fenylendiamin —-------------*,

4-tfifluormetlyl-f-felylen---· diamin efiulrelefefylendiamin >

4-fimrl-l-feftiefdiamif

4eoemetlthiOeOefeftlefdiaoif »

4eoethtiaulfoftielefeftlef »

7-oeteoxt-, a S-metho^-^^^tetrahydгl-1OH-mhienl/~3,4-b7e.

/ 1,5/^benzldiazepin-10-of

T-hydroxy, a e-hydroxy-l^^^tetraet^drl^elOHeteienl/* 3 ,4^7 /*lιí7benzldⁱaze^pin-¹⁰eln

7etrifiulгoemeyl-, a S-triflulroemeyi1,3,4,9-te trahy drl·10Hethienl-g* 3,4-J7 g~ⁱ,2^7bθnzl^diazepⁱf-^lO-ln

5-fluor-, a 8eflulr-l_f3_l4,9etetгae e^^dгoe^iOHem^eienl/’3,4eb⁷eg ^g^enzodiazepine10-ln

T-nitro-, a 6efimгo-l_f3_>4,9-metгaeydro« ^iOHe^meieno^g^З,4-]2⁷e/”ⁱ,5^7bθnzl^diazepⁱf10-oi

T-methyl^o-, a б-oemeyiteioel_>3,4,9^ratytoo-ЗЮН-ЧИХепо^З^-Ь⁷ Z^gTbenzodiazepine10-lf

7-memetlauiflfyle, a б-oeteyiauifofyle 1,3,4,9etetraetdroelOH-teienlg* 3,4-J7 / 1,5/^benzldiazepineiO-ln.

Příklad 12

PMprava 4,9e^dietdrle^10HeteieflÁЗ,4-b7 £11,5? befzodiazepif-10eonu_t

Podle tohoto postupu byl roztok 1,1 g l,3,4,9ememгaetdr(>10H-thieno*3,e-й7 / ¹,⁵/^benz^ldiazepⁱn^-10eln^u a ^0,9 g .N^^osu^í^o!^ ve 3⁰ uí dioete^yiforoamidα míchán po dobu 1 hodiny při pokojové'teplotě, potom zředěn vodou v množství 200 o a ochlazen. Tímto postupem vznikla sraženina, která byla oddělena a ^krystalována ze

197 449 ze směsi methanolu a vody, přičemž vznikla konečná sloučenina ve formě červenožlutých kr^ystalků. Bod tavení takto ztataného ^produ^ktu se ^poh^ybova^l v rozmez^í od 2¹⁸ do 2²⁰ °C / za rozkladu / .

Podobným způsobem byla směs 7-fluor- a 6-fluor-l,3,4,9-tetrahydro-10Hthieno/*3>4-|j7 j^l,5^7benzo^diaze^pin^-10-onu z^pracov^áv^ána ^N-bromsukcⁱnⁱmⁱdem, ^přičem^ž vznikl jako kone^čný ^pro^dukt 7-^fluor- a 6-^fluor-4_l9-^dihydro-l^0H-t^hieno/”3,4-5⁷ j”^1,g7 benzodiazepin-10-on.

V případě, že se použije stejných postupů a dále uvedených výchozích sloučenin, potom je možno získat následující směsi produktů :

7-methoxy- a 6-methoxy-l,3,4,9- --------► tetrahydro-lOH-thienoj”3,4—j7 benzodiazepin-10-on

7-hydroxy- a 6-hydroxy-l,3,4,9- --------► tetrah/^dro^-1OH-thieno</*3,^4-b⁷ j“¹,1⁷benzodiazepin-10-on

7-trifluormethyl- a 6-trifluorrne tty 1----1.3.4.9-tetrah^{y d}ro«^10H-t^hieno-_<j3,4-¾⁷ j”l,1⁷benzo^diaze^pin-¹⁰-on

1-fluor- a 8-fluor-l,3,4,9-tetra- ------- hydro-10H-thieno/^-3.4-b⁷ £“1,^g7benzodiazepin-10-on

7-methoxy- a 6-methoxy-4,9-dihydro^H-thieno/^^-b⁷ /“lj^benzodiazepin10-on

7-hydroxy- a 6-iy^droxy-4,9-dehydro^-Шппо/’З^,4^-b⁷ /^^benzo^aze^n10-on

T-trifluormethyl- a 6-trefluormetiyl4.9-dihy dro-10H-thienol~3,4-b7 /1,17bnnzo^deaznpin-10-on

5-flr-r- a 8-fluor-4_t9-dihydro-10HШппо£*3.4--⁷*-*^1,1^7benzo^diaze^peo-¹⁰-ln

7-netгo- a 6-netrl-l,3.4,9-tntraiyd^rl-10H-hhieno7'3^,4-⁷7-^/l^l17 benzldeazepin-10-on

7-nitro- a 6-nitгo-4,9-dehydro-10H^ieno-/*³,⁴^⁷ /^ll,^g7benzo^diazθp^en-1⁰-oo

7-metiyltil a 6-methylthi0-1,3,4,9hehraⁱУ^drl-^10H-th^enno-j“3,4-j⁷ £Zl»1^{7 b}enzldiazepin-10-lo

7-mntiylthio- a 6-mnhiylhhiO-4,9^dehy(h*o-10H-t^hienol^/3,4-Ь⁷ £*¹^,1^7bnnzldiazepin-10-on

7-mnhhylsulflny1- a

6-methy lsulf ooy 17-met^ leulfonyl6-methylsulfloy1· ^1.3.4.9-to ^tra^hydгo-10И-t^hienol^/3^,4-¾⁷ /2¹.1^7benzo^deaze^pin-¹⁰-oo

4.^^^^го-КШ-^^по!“^3, 4-^b7 /“I,¹⁷benzodiaznpeo-10-on

Příklad 13

Příprava 4,9-dihydro-9-methyl-10H-thienoZ~3,4-)(7 /“1,27-banzodiazepin-lO-onu.

Podle tohoto postupu bylo к míchané směsi 0,84 g 4,9-dihydro-lOHthieno/”3,4-fe7-/”I,.57benzodiazepin-10-onu a 0,18 g 55Ϊ disperze hydrodu sodného a minerálního oleje v 25 m£ dimethylformamidu, přidáno 0,3 mC methyljodidu. Vzniklá reakční smis byla míchána po dobu 2,5 hodin, ochlazena, zředěna vodou a nakonec zfiltrována. Vzniklý pevný produkt byl rekrystalován ze směsi methanolu a vody,přičemž vznikl konečný produkt ve formě slabě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu ее pohybovala v rozmezí od 195 do 198 °C.

Příklad 14

Příprava 4-benzyl-4,9-dihydro-9-methyl-10Hthieno/”3,4-b/ Z 1,5/benzodiazepin-lO-onu.

Podle tohoto poatupu bylo к míchanému roztoku 0,18 g 57% diaperzce hydrldu aodného v minerálním oleji v 25 mC dimethylformamidu přidáno 0,92 g 4,9dihydro-9-sethyl-10H-thiono/~3,4-b7-/~l,57benzodiazepin-10-onu a 0,8 m benzylbromidu. Takto získaná aměa hýla míchána při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodiny, potom rychlá ochlazena po kapkách přidávanou vodou, dále zředěna 200 aC vody a extrahována několikrát chloroformem. Chloroformové extrekty byly spojeny e auleny síranem hořečnatým a potom bylo provedeno zkoncentrování roztoku za sníženého tlaku, přičemž vznikla olejovitá hmota jantarové barvy, která byla podrobena trituraci za současné krystálizace za pomoci methanolu. Dále byla provedena rekryatálizace z vodného roztoku methanolu a potom z ethylesteru kyseliny octové, přičemž vznikl konečný produkt ve formě bílých krystalků. Teplota tání takto získaných krystalků ae pohybovala v rozmezí od 151,5 do 153 °C.

Příklad 15

Příprava 6-chlor.4,9-dihydro-10H-thieno/’3,4-)(7 / l,5/-benzodiazepin-10-onu.

197 449

Podle.tohoto postupu bylo ke směsi 1,6 g směsi 7-chlor- a 6-chlor-l,3,4,9t^etr^ahydro-10H-thieno/“3^,4-f27 Zl^,5⁷e·nzodiаze^pin·¹⁰-onm /která ^by^la při^pravena tondenzací 4-chlor-o-fenylendiaminu a methyl-tetrahydro-4-oxo-3-thiofenkarboxylátem v toluenu ^při teplotě ref^luxu / v ¹² mí pyr^iinu ^při^dáno po ^čás^tech O,^{85 g} N-ch^raukctaimidu. Dále býly k tomuto roztoku ^při^dány ³ mř - pyridinu a sstóa ^by^la zahrivána na ^parní lázni po dobu 15 až 20 minut. Získaná směs byla ochlazena a zředěna vodou, přičemž výsledkem byl vznik zlatě zbarvených krystalků, které byly odděleny filtrací. Tento produkt byl rekrystalován z methanolu, přičemž výsledkem bylo 0,39 g produktu. Teplota tání takto získaného pro^duktu se ^poh^ybova^la od ²⁷9 ^do - ²⁸¹ °C.

Filtrát získaný z tohoto postupu po přídavku vody byl zpracován postupem, který je popsán v příkladu 16·

Příklad 16

Příprava 7-chlor-4,9-dihydro-10H-thieno /^3,4-Ь⁷ Z”^l,2⁷-^benzo^diaze^pin-^χ0-onu·

Vodný filtrát, získaný podle příkladu.15, byl jeStě dále zředěn vodou, přičemž vznikly žluté pevné krystalky. Tato - pevná hmota byla rekrystelována z vodného methanolu, přičemž výsledkem bylo 0,4 g konečného produktu. Teplota tání takto získá n^ěho produktu se ^hy^vata v rozmez^í o^{d χ}97 do ¹⁹⁸ °C.

Příklad 17

Příprava 7-chlor-4,9-dihydro-4-methyl-10Hthi eno/”3^,4-Ь7-/”¹·5^7benzo^diaze^pin-¹⁰-onu·

Podle tohoto příkladu byl podíl 532 mg 7-chlor-l,3,4,9-tetrahydro-4-methyl^X0H-thieno-/*3,⁴-b⁷ /^•S^^zo^aze^n-W-onu / toerý ^{byl přip}raven reakri 4-c^hlor-2amino-N-methylanilinu a 3-keto-4-karbomethoxytetrahydrothiofenu při teplotě refluxu v to^luenu / sus^pendován ve 4 mf pyriúinu. К ^této sm^ěs^{i byl přidá}n ^po^díl 27⁶ mg K-c^hlorsukcinimidu ^po lstech, ^přičemž ty^l p^řidán je^{ětě χ} mř ^r^inu. ^Zíekan^á směa byla zahřívána na parní lázni po dobu 15 až 20 minut, ochlazena a nakonec zředěna vodou, přičemž výsledkem byla hnědá pevná hmota, která byla rekrystelována dvakrát methanolem. Výsledkem bylo 0,25 g produktu, přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v roznosí od 244 do 246 °C

Příklad 18

Příprava 4,9-dihydro-lOH-thisno^3,4-^7 С1>27benzodiazepin-10-onu.

Podle postupu podle tohoto příkladu byla směs 0,76 g 4,9-dihydro-lOH· thieno-^“3,4-g7-^“l,57benzodiazapin-10-onu a 1,0 g sirníku fosforečného v 10 »6 suchého pyridinu níchána a zahřívána na refluxní teplotu po dobu 4 hodin» Získaná reakční směs byla zkoncentrována do sucha, přičemž vznikla olejovité hmota jako zbytek, a tento zbytek byl míchán po dobu 18 hodin s 25 až 30 1 N roztoku uhličitanu sodného / který měl pH v rozmezí od 7 do 7,2 / · Získaná pevná hmota byla oddělena, promyta vodou a nakonec byla provedena rektystalizace z methanolu, přičemž vznikl konečný produkt ve formě oranžových krystalků. Teplota tání takto získaných krystalků se pohybovala v rozmezí od 210 do 212 °C ·

Podobným způsobem jako je výše uvedený postup byl zpracován 7-fluor-4,9dihydro-10H-thieno/”3,4-b7 /”l,57benzodiazepin-10-on se airníkem fosforečným, přičemž vznikl 7-fluor-4,9-dihydro-10H-thieno/3,4-^7 ^“l.^Tbenzodiazepin-lO-thion.

V případě, že se použije podobného postupu a dálo uvedených výchozích sloučenin, potom je možno získat následující sloučeniny :

6-methoxy-4,9-dihydro-10H-thieno^“3,4-^7 / l,5/benzodiazepin-10-on

6-methoxy-4,9-dihydro-10H-thieno/ /3,4-b7 /~1,j7benzodiazepin-lOthion

7-hydroxy-4,9-dihydro-10H-thieno^“3,4-fe7 Z“1,5?ben sodiazepin-10-on * 7-hydroxy-4,9-dihydro-10H“thieno/ Z3,4-fe7 ^”l,57benzodiazepin-10thion

6-trifluormethy1-4,9-dihydro-10H-thieno/ /~3,4-{>7 ^“1,57-benzodiazepin-lO-on б-trifluormethy1-4,9-dihydro-10Hthieno/^-3,4-g7-^~l,27benzodlazepin<

10-thion

5- ?1αθΓ-4,9-<Η1№άΓθ-10Η-1Ηίθηο-/³ ₉ ⁴-£7 --- j”^l,S⁷benzodⁱazepⁱn-¹O-on в

7-nitro-⁴l9-dⁱhydro-¹OH-thⁱeno-0”3t^4-b⁷ ►

Z¹»5⁷ben zodⁱazepⁱn-¹⁰-on

6- methy1thio-⁴ _t9-dihydiO-101-thieno/- ► /*3,4-j7 O*1iS7benzodiazepin-10~on

7- methy1au1fony1-⁴ _>9-dihydiO-1OH- >

thⁱenoj*3^,4-^b7 /^g^enzo^azepi.n10-ob

7-meyhy1-4,9-dihy dr o-lOH-thi eno-/~ 3,4-b7>

О“^ 2⁷benzodⁱaze^pin-¹⁰-on

187 448

5- :^017-9,9^^(1-10^1^^10110/^33-6⁷ O^S^benzod^ze^n-W-t^on

7-n^itro-4,9-⁹ⁱe^ydio-¹⁰H-teⁱeno^*3 3-6⁷ /^^-benzcdi.azejdn-W-Wl.on

6- meУ1teihi4-9,9ihy9r0г1o1-Heihieno/- ^4-b⁷ Z¹, J^7benz o^d ia ze^n-U-ta^n

7- mθtey1au15ony1-⁴ι9-diey9iO-10H- /“3,4-b7 /~1, g7benzod iazepin-M-thion

7-me thyl-é^-dihydr o-lOH-thi eno£J3-b⁷ /^1|S⁷Ьenzo⁹ⁱaze^pin-¹⁰-t^hion

Příklad 19

Příprava 10-/metey1teio/-⁴H-thieno/33-b⁷ j^T1|ji⁷bhnzo⁹iaze^pinu

Podle tohoto příkladu byl k míchané suspenzi 1,3 g 4|9-9ieydi0-1O1-thienoZ33-y⁷ O*^1|5^{7hβnгo9iazβ}7ⁱn-^10-teⁱonu v ¹5 R . ^dioxanu ^dán současně ^při te^plotě * nUěí než ⁴⁰°C roztok ^1,9 g ^mHu toase^^o v ¹⁰ mř methanolu a 2^,2 ^g meth^yl sulfátu. Po dokončení tohoto přídavku bylo v míchání pokračováno po dobu další

1,5 hodiny. Získaná směs byla zředěna methanolem a zfiltrována. Vzniklý filtrát byl z^koncentiován na o^bjem as^{i 20} mC ^{, p}otom z^ředěn vo^dou a z^filtrov^án. ^Po tomto ^st^u vznikla lepkavá vyarážená hmota, která byla rozpuštěna v chloroformu, přičemž tento chloroformový roztok byl zkoncentrován až na pevnou hmotu, která byla rekrystalována ze směsi methanolu a vody, čímž byl získán konečný produkt ve formě tmavě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu ae pohybovala v rozmezí . od 128,5 do 130 °C .

Podobným způsobem reagoval 7-f1u/r-4|9-9ihydro-10H-thienoO”3|4-h7 /1,57henzodiazepin-10-teion a hydroxidem draselným a methylsulfátem, přičemž byl získán T-n-uor-lO-Zmeetyl-lWi/z-H-thieno/Oi,4^7 /l^benzodiazejiiii.

V případe, že ee použije podobného postupu э dále uvedených výchozích alou čenin, potom je možno získat následující produkty :

6-methoxy-4,9-dihydro-10H-thieno----- 6-methoxy-10-(me thylthio)-4H-thieno/“3,4-J}7 ^“l,27benzodiazepin-10- /”3,4-b7 /l,$7benzodiazepin , thion

7-hydroxy-4,9-dihydro-10H-thieno/“3,4-^7 /“l,$7benzodiazepin-10thion

6- trifluormethy1-4,9-dihydro-lUH- --------*· thieno^’3,4-^7 Г1,gTbenzodiazepin10-thion

5- fluor-4,9-dihydro-10H-thieno- в /~l,£Tbenzodiazepin-lOthion

7- nitro-4,9-dihydro-lOH-thieno- ч- /3,4-b7 ^”l,57benzodiazepin-10thion

6- methylthio-4,9-dihydro-10H- >

/3, 4-b7 /~l,S7honzodiazepin-10thion

7- methylaulfony1-4,9-duhydro-10H- - » thieno/“3,4—b7 £”1,^Tbenzodiazepin10-thion

7-methyl-4,9-dihydro-10H-thieno_--....

^“3,4-b7 ^”l,g7benzodiazopin-10thion

7-hydrozy-10-(methylthio)-4H-thieno0,4^7 ^~l,27benzodiazepin

6- trifluorm sthy1-10-(methylthio)-4Hthieno^”3,4-tj7 /1, jTbenzodiazepin

5-fluor-10-(me thylthio)-4H-thieno^”3,4-^7 /“l,27benzodiazepin

7- nitro-10-(methylthio)-4H-thieno-

Z”3,4-b7 /~l,57-benzodiazepin

-me thy 1 thi o-Ю- (me t hy lthi o )-4H-thi enoZ”3,4-fe7 ^“l,57benzodiazepin

7-methyla ulfony1-10-(methylthio)-4Hthieno^“3,4-b7 ^~l,£7benzodiazepin

7-methy1-10-(methylthio)-4H-thieno/~3,4-b7 /~l,27benzodiazepin

Příklad 20

197 449

.....35................ .........

Příprava 10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4Hthieno^“3,4-b7 /*l,57benzodiazepinu .

Podlá postupu v tomto příkladu byl roztok 1,0 g 10-/methylthio/-4H-thieno/*3,4-b7 ^*l,57benzodiazepinu v 5 m£ N-methylpiperazinu zpracováván 2 až 3 kapkami ledové kyeeliny octové a potom zahříván za refluxu po dobu 4 dní. Získaný roztok byl zkoncentrován do sucha a zbytek byl zahříván ae zředěným roztokem kyseliny octové· Vzniklý kyselý roztok byl zfiltrován, ochlazen a nakonec zalkalizován za pomoci kon centrovaného roztoku hydroxidu amonného· Vznikla sraženina, která byla oddělena, promyta vodou a rekryštelována ze eměsi acetonu a petroleteru / za teploty 30 až 60 °C / , přičemž vznikl výaledný produkt ve formě žlutých krystalků· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 197,5 do 199 °C ·

Podobným způsobem reagoval 7-fluor-10-/methylthio/-4H-thieno/3,4-b7 Z“l,£7 benzodiazepin a N-methylpiperazinem, čímž vznikl 7-fluor-10-/4-methyl-l-piperazinyl/4H-thieno^*3_t4-fe7 ^1,57-benzodiazepin a použitím 7-metoxy-10-/methylthio/-4H-thienoZ*3,4-b7 ^*l,57benzodiazepinu byl získán 7-metoxy-10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4Hr thieno^~3,4-^7 ^1,^benzodiazepin·

Příklad 21

Příprava 10-/l-piperazinyl/-4H-thieno/^3,4-^7 ^*l,57benzodiazepinu·

Tlaková láhev naplněná 2,5 g 10-/methylthio/-4H-thieno/*3,4-b7 /~l,57benzodiazepinu, 8,6 g piperazinu a třemi kapkami kyseliny octové, byla umístěna na olejové lázni a zahřívána na teplotu v rozmezí 155 až 160 °C po dobu 4 dní· Potom byla tlaková láhev ochlazena a obsah byl rozpuštěn ve 2 N roztoku kyseliny octové· Získaný roztok byl zfiltrován a filtrát byl zalkalizován hydroxidem amonným a nakonec byla provedena ex trakce chloroformem· Získané extrakty byly spojeny, sušeny, filtrovány a odpařeny, čímž vznikla žlutá pevná hmota· Tato byla rekrystalována z ethanolu, přičemž vznikla konečná sloučenina ve formě světle červenožlutých krystalků· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 228 do 231 °C / za rozkladu / ·

Příklad 22

Příprava 10-/piperidino/-4H-thieno/Z3,4-fc7 /“1,jTbenzodiazopinu.

Podle tohoto postupu byl roztok 0,7 g lO-/methylthio/»4H»thieno/“3i4-b7Zl,s7benzodiazepinu v 5 piperidinu zpracován jednou kapkou ledové kyseliny octové a potom byla beto βαβό zahřívána za refluxu po dobu 4 dni. Potom byl odstraněn pře bytečný piperidin za sníženého tlaku a získaný olejovitý zbytek byl zahříván se zředěnou kyselinou octovou a zfiltrován. Dále byl získaný filtrát ochlazen a zalkalisován za pomoci koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, čímž vznikla pevná hmota žluté barvy. Nakonec byla provedena rekrystalizace ze směsi acetonu a petroloteru / za teploty 30 až 60 °C /, čímž byl získán konečný produkt ve formě žlutých krystalků· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 157 do 159 °C ·

Příklad 23

Příprava 4,9-dihydro-4-methy1-10HthienoZ 3,4-fc/ Z l,j7benzodiazepin10-thion.

Podle postupu podle tohoto příkladu byla směs 0,4 g 4,9-dihydro-4-methyl10H-thienoZ”3,4*b7 Z”l»27benzodiazepin-10-onu a 0,5 g sirníku fosforečného v 5 suchého pyridinu míchána a zahřívána za refluxu po dobu 4 hodin. Vzniklá reakční směs byda potom zkoncentrována do sucha a zbytek byl rozmíchán a 10 mf 1 N roztoku uhličitanu sodného přičemž v míchání bylo pokračováno dalších 18 hodin. Tímto postupem se vyarážela^hmota, která byl· oddělena, promyta vodou a rekryštelována z methanolu, čímž byl získán konečný produkt ve formě zlatě zbarvených krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 203 do 204 °C.

Příklad 24

Příprava 4-methyl-10-/methylthio/-4HthienoZ**3,4-^7 Z”1,í7benzodiazepinu.

37....... '

Podle tohoto postupu byl к míchané suspenzi 0,7 g 4,9-dihydro-4-methyl10H-thieno/ 3,4-fc/ /.1,5/benzodiazepin-lO-thionu v 10 ml dioxanu přidáván po kapkách současné za teploty v rozmezí od 30 do 40 °C roztok 0,95 g hydroxidu draselného v 10 ml methanolu a 0,8 ml methyleulfátu. Poté, co byl přídavek ukončen, byla eméa míchána po dobu 3 hodin, potom byla zředéna methanolem a zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován na objem asi 20 ml, potom zředén vodou a extrahován chloroformem· Získaný chloroformový roztok byl zkoncentrován, přičemž vznikla pevná hmota, která byla rekrystalována ze směsi methanolu a vody, čímž byl zíakán konečný produkt ve formě oranžových krystalků. Teplota tání takto získaných krystalků se pohybovala v rozmezí od 113 do 115 °C.

Příklad 25

Příprava 4-methyl-10-/4-methyl-l-piperazinyl/4H-thieno^’3,4-fc7 ^~1, Jpbenzodiazepinu.

Postupem podle tohoto příkladu byl roztok 1,2 g 4-methyl-10-/methylthio/ 4H-thieno^f 3,4-b7 /“1, *>7benzodiazepinu v 6 ml N-methylpiperezinu zpracováván 2 až 3 kapkami ledové kyseliny octové a potom byl tento roztok zahříván za refluxu po dobu 4 dní. Získaný roztok byl zkoncentrován do sucha a zbytek byl zahříván a kyselinou octovou. Vzniklý kyselý roztok byl zfiltrován, ochlazen a zalkalizován pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Tímto postupem vznikla sraženina, která byla oddělena, proqyta vodou a rozpuštěna v chloroformu. Vzniklý chloroformový roztok byl sušen a zkoncentrován až vznikla olejovitá hmota, která pomalu krystalovala. Nakonec byla provedena rekrystalizace z ethanolu, čímž byl zíakán konečný produkt ve formě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaných krystalků se pohybovala v rozmezí od 83 do 85 °C.

Příklad 26

Příprava aměai 6-ehlor-l,3,4,9-tatrahydroЮН-thieno/ 3,4-b/ / 1,5/benzodiazepin-10-onu a

7-chlor-l,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno-*3,4-b7 ^*1, jTbanzodiazepin-lO-onuu

Podle tohoto postupu byl roztok 0,4 g methyl-tetrahydro-4-oxo-3~tfiofenkarboxylátu a 0,36 g 4-chlor-o-fenylendiaminu v 20 a£ toluenu zahříván za refluxu po dobu 3 hodin, potom byl ochlazen a nakonec zfiltrován. Tímto postupem byla získána pevná hmota, která byla potom rekiystalována z dimethylformamidu, čímž byl získán konečný produkt v podobě žluté pevná hmoty. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 233 do 235 °C / za rozkladu / ·

Příklad 27

Příprava 6-chlor-4,9-dihydro-10H-thieno/“3,4-fe7/“l,5Tbenzodiazepin-10-onu a 7-chlor-4,9-dihydrolOH-thieno/“3,4-b7 /”1,jTbenzodiazepin-lO-onu.

Postupem podle tohoto příkladu bylo к suspenzi 1,5 g aměai 6-chlor-l,3,4,9tetrahydro-10H-thieno/-3,4-b7 /”l,5Tbenzodiazepin-10-onu a 7-chlor-l,3,4,9-tetrahydro« 10H-thieno/“3,4-b7 /~l,5Tbenzodiazepin-10-onu / která byla připravena postupem podle příkledu 26 / v 15 m/suchého pyridinu, přidáno po částech celkové množství 0,8 g N-chlorsukcinimidu. Získaný roztok byl zahříván na parní lázni po dobu 15 až 20 minut, potom byla směs ochlazena a zředěna vodou. Tímto postupem vznikle sraženina, která byla oddělena a rekryštelována z methanolu, Čímž vznikly krystalky tmavě zlatého zbarvení, jejichž teplota tavení se pohybovala v rozmezí od 279 do 281 °C, přičemž tímto produktem byl čistý 6-chlor-4,9“dihydro-lOH-thieno/“3,4-b7 /~l,f7benzodiazepin-10-on. Podle výěe uvedeného vznikl rovněž metanolový filtrát, který byl zředěn vodou, čímž vznikla pevná hmota žlutého zbarvení, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 197 do 198 °C, přičemž tímto produktem byl čietý 7-chlorv4,9-dihydro-lOH-thieno /”3,4-b7 /”l,$7benzodiszepin-10-on.

Příklad 28

Příklad 7-chlor-4,9-dihydro-10H-thieno/*3,4-b7^*1, J7benzodiazepin-lo-thionu.

Postupem podle tohoto příkladu tyla směs 0,88 g 7-chlor-4,9-dihydro-lOHthieno/“3,4-^7 /1,j7benzodiazepin-10-onu a 1,0 g simíku fosforečného v 10 ml suchého pyridinu míchána a zahřívána za refluxu po dobu 4 hodin. Získané směs byla zkoncentrována do sucha a vztíklý zbytek ^byl míchán s 20 ml ¹ N roztoku uhMč^anu sotaáho ^{/ kt}erý mě¹ pH v rozmezí od 7 do 7,2 / po dobu 18 hodin· Tímto postupem vznikla sraženina, která byla oddělena, promyté vodou a rekrystalována ze směsi methanolu a vody, čímž vznikl konečný produkt v podobě tmavě žluté pevné hmoty. Teplota tání takto získaného produktu se ^poh^ybovala v rozmezí od 197 ^do ¹98^,5 °C ^/ za . rozladu ^/ ·

Příklad 29

Příprava 7-chlor-10-/methylthio/-4Ht^hieno/3,4-b⁷ /“^^TbenzoUaze^nu»

Postupem podle tohoto příkladu byl k míchané suspenzi . 0,8 g 7-chlor-4,9ditydro^O-tWenol^M-b⁷ l^^benzod^ze^n-W-th^nu v ¹⁰ m^{1 di}oxanu fitídáván ^po ka^pkác^h současně za te^plot^y v rozmezí od 3^{0 d}o ⁴⁰ °C roztok ^{0,95 g} hydroxHu draseta^o v 10 αβ methanolu a 0,8 g m·thylaulfátu. Po dokončení přidávání byla reakční směs mí . chána daláí 3 hodiny, potom byla zředěna methanolem a nakonec zfiltrována. Získaný tíltrát ^byl zkoncentrován na objem ²⁰ m^{£ ,} zfrdto vodou a ^potom ex^tra^hov^án ch^roformem. Vzniklý chloroformový roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, přičemž vznikla pevná . hmota, která byla rekrystalována ze směsi metanolu a vody za vzniku konečného produktu v podobě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozMSí ^od 111 d^o 113 °C.

Příklad 30

Příprava 7-chlor.lO/4-methyl-l~piperazinyl/4^H-t^hienol“3,4-b⁷ /“^1,i⁷benzo^di aze ^pin,dⁱ c^otís t anu.

Postupem podle tohoto příkladu byl roztok 0,9 g 7-chlor-10-/methylthio/4^H-thⁱeno^Z“3^,4-l7 ΖΊ,57benzodⁱazepⁱnu ve 4^,5 ml N-methy^^eraz^u z^pracováván 2 až 3 kapkami ledové kyseliny octové a potom zahříván za refluxu po dobu 4 dní. Takto získaný roztok byl ^koncentrován do sucha a zbytek byl zahříván společně se zředěným roztokem kyseliny octové. Získaný kyselý roztok byl zfiltrován, ochlazen a nakonec zalkalizován pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Tímto postupem byla získána lepkavá sraženina, která byla oddělena a rozpuštěna v chloroformu. Získaný sušený chloroformový roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, přičemž vznikl 7-chlorW-A-methyl^-p^eraz^V^^tWenol^^h⁷ /^TTbanso^aze^n v ^podobě oJ.ejovHě hmoty. Ethanolický roztok tohoto olej· byl potom zpracováván pomocí 70% kyseliny chlorlátá a zředěn vodou. Tímto postupem vznikla sraženina, která byla rekrystalována z methanolu, čímž vznikl konečný produkt v podobě žlutých krystalků. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 268 do 270 °C /Za rozkladu / *

Příklad 31

Příprava 6-chlor-4,9-dihydro-10H-thieno/“3,4-b7/“l,57benzodiazepin-10-thionu.

Podle tohoto postupu byla směs 0,88 g 6-ohlor-4,9-dihydro-10H-thieno/*3,4-b7 /'1,£7benzodiazepin-10-onu a 1,0 g sirníku fosforečného v 10 aC suchého pyridinu mícháno a zahřívána za refluxu po dobu 4 hodin. Vzniklá reakční směs byla zkoncentrována do sucha a získaný zbytek byl míchán společně s 20 шб 1 N roztoku uhličitanu sodného (při pH v rozmezí od 7 do 7,2 ) po dobu 18 hodin. Tímto postupem vznikla sraženina, která byla oddělena, potom promyta vodou a rekrystalována z methanolu, čímž vznikl konečný produkt v podobě pevné látky oranžové barvy. Taplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 235 do 237 °C ( za rozkladu ) ·

Příklad 32

Příprava 6-chlor-10-(methyltio)-4H-thieno/3,4-b_7 /“l,57benzodiazepinu.

Podle postupu v tomto příkladu byl к míchané suspenzi 0,7 g 6-chlor-4,9dihydro-10H-thieno/“3,4-fe7 /**l,£7benzodiazepin-10-thionu v 10 ml dioxanu, přidán po kapkách současně při teplotě v rozmezí od 30 do 40 °C roztok 0,95 g hydroxidu draselného v 10 m£ methanolu a 0,8 g methylsulfátu. Po dokončení přidávání byla směs míchána po dobu 3 hodin, potom rozředěna methanolem a nakonec zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován na objem 20 ml a potom zředěn vodou. Tímto postupem vznikla sraženina, která byla oddělena, promyta vodou a potom rekrystalována ze směsi methanolu a vody, čímž byl získán konečný produkt v podobě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 152 do 154 °C.

Příklad 33

Příprava 6-chlor-10-(methy1-1-piperaziny1)-4Hthieno^^SЗ_t4-a7 /^S^enzodiazepin.

Podle tohoto postupu byl roztok 0,7 g 6-chlor-10-(methylthio)-4H-thieno/ 3,4-b/ / 1,'5/benzodiazepinu ve 3,5 aB N-methylpiperazinu zpracováván 1 až 2 kapkami ledové kyseliny octové a potom byl tento roztok zahříván za refluxu po dobu 4 dní. Výsledný roztok byl zkoneentrován do sucha a získaný zbytek byl zahříván se zředěnou kyselinou octovou· Získaný kyselý ' roztok byl - ' zfiltrován, ochlazen a nakonec zalkalizován pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Tímto postupem vznikla sraženina, která byla oddělena, promyta vodou a nakonec rekrystelována ze směsi acetonu a petroletaru (za te^plot^y v rozmez^í od 3° do 6° °C ^{) , čí}m^{ž byl} získán konečný ^produ^kt v ^podo^bě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 14⁸ °C do 149 °C ⁽ za rozkladu ⁾ .

Příklad 34

Příprava směsi 7-chlor-l,3,4,9-tetrahydro-4meth^-lO^Ueno^^-b⁷ Z”^l,Ž⁷be^zodⁱazepⁱn-l^O-onu a ⁶-chlor-l, 3^,9^6 trahydro-9-i^hy 1-lOH-Uiieno^ 3^,4-b^/e /1,27^benzodiazepin-10-onu.

Podle tohoto příkladu byl roztok 2,8 g mathy1-tetrah^ydro-4-oxo-3-thiofenkarbox^^látu a 4^,0g 5-chlor-2^-me^th^ylaminoan^ilinu ve ²⁰⁰ m^£ toluenu zahříván za re fluxu po dobu 3 hodin, během kterých bylo odebráno 100 m£ destilátu· Získaný roztok byl ochlazen a vzniklá pevná hmota byla oddělena a rekrystalována z ethylesteru kyseliny octové, čímž byl získán konečný produkt v podobě žluté pevné hmoty. Teplota tání takto z^ís^kan^ého ^produ^ktu se pohyboval v rozmez^í od ²³³ °C ^do 235 °C ⁽ za rozladu ⁾ .

Příklad 35

Příprava · 7-chlor-4-methy1-4,9-dihydro-lOH^thienoZ”^3,4-)j7 /*^1,5⁷benzodⁱaze^pin-10-onu·

Podle tohoto postupu bylo k suspenzi 0,53 g směsi 7-chloΓ14-1>ethy010,3,4, 9^1tttrahydr^O110H1thi^tnoZ^_3,4-^b7 Z^_l^,i⁷Ьtnzodiaze^pin1l01onu ⁽ kter^á tyta ^připravena ро^ирод podta příklad^u 34 ) v 5 m^£ such^ého p^i-dtau, přidáno po Mstech ce^|kov^é množství 0,27 g N-chlorsukcinirnidu. Výsledný roztok byl zahříván na parní lázni po dobu 15 až 20 minut, potom byl ochlazen, zředěn vodou a nakonec zfiltrován. Tímto postupem vznikla . sraženina, která byla rekrystalována z methanolu, čímž byl získán konečný produkt v podobě žluté pevné hmoty. Teplota tání takto získaného produktu se ^pohybovala v rozmez^í od 244 ^do 246 °C ⁽ za roz^kla^du ⁾ .

Příklad 36

Příprava 7-chlor141mtttyl-4,91ditydro-10Hthieno/“3,4-b⁷ Z^_l,i^7bt^nzo^diazt^pin1l⁰1thionu·

Podle tohoto příkladu byla směs 0,5 g 7-ch0or14-mettyl14,9“ditydro-10Hthieho^3, 4-)7 Z⁰, gT^nzodtave^n-W-onu a ^0,5 ^g sirníku foafore^ho v 5 rn . suchého pyridinu míchána a zahřívána za refluxu po dobu 4 hodin. Výsledná směs byla zkoncentrována do sucha a ^potom d^áta míchána s 10 aC 1 ^N roztoku uhličitanu sodného po dobu 18 hodin. Tímto postupem vznikla sraženina, která byla oddělena, potom promyta vodou a nakonec «krystalována z methanolu, čímž byl získán - konečný produkt ve formě žluté pevné hmoty. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 238 do 240 °C .

Příklad 37

Příprava 7-chlor14-mtttyl110-(mtthylthio)14Hthⁱtno/“3,4-Ь⁷ /^^tenzodiazefsinu.

Podle postupu v tomto příkladu byl k míchané suspenzi 1,1 g 7-chlor-4mtthyl14,91dihydrO110H1thitnoZ23,41Ь⁷ Z~l,5⁷bβnzodiaztpin-1O1thionu v 15 aC dioxanu ^přid^áv^án po ka^pkách současně ^při ta^plotác^h v rozmezí od 30 do 40 °C «ztak 1^,3 ^g tydr^o~ xidu draseta^o v ¹5 m⁰ mettanota a ^1,1 ^g metfylaulfátu. Poté co tyl ^přída^vek ^ukonč^en byla vzniklá směs míchána po dobu 3 hodin, potom zředěna metanolem a nakonec zfiltrována. Získaný filtrát byl zkoncentrován na objem 20 zředěn vodou a vzniklá sraženina byla oddělena. Dále byla provedena rekrystalizace ze směsi methanolu a vody, čímž vznikl konečný produkt ve formě krystalků temně žluté barvy. Teplota tání takto získaného produktu ae pohybovala v rosmes^í od 1% do ¹5⁸ °C .

Příklad 38

Příprava a-chlor^-metty 1-10-(4-mothyl-1-piporasinyl)4H-thiono/3^,4^-b7 /“l_t£7bonzodiazopⁱnudiohloгiзtenu·

Podle tohoto příkladu byl rostok 0,7 . g 7-ohlor-4-mothy1-10-(mothylthio)4H-thiono/”3>4-b7 Z^j^bbOnodiazeplnu v 3_t5 N-·o^thylpiperazinu s^pracováv^án ¹ až kapkami ledové kyseliny octové a potom byl vsniklý rostok sahříván sa refluxu po dobu 4 dní. Získaný rostok byl potom skoncentrován do sucha a sbytek byl sahříván se sře děným rostokem kyseliny octové. Výsledný kyselý rostok byl sfiltrován, ochlasen a salkalisován pomocí koncentrovaného rostoku'hydroxidu amonného. Tímto postupem byla sískána lepkavá sraženina, která byla oddělena a potom rospuStěna v chloroformu. Po suSení byl - chloroformový rostok skonoontrován -sa sníženého tlaku, přičemž'vsnikla olejovitá hmota. Ethanolický rostok této olejovité hmoty byl spracováván 70% rostokem kyseliny chloristé a potom sředěn vodou. Tímto postupem vsnikla sraženina, která byla oddělena a potom rekrystelována s ethanolu,.čímž vsnikl konečný produkt ve formě bílé pevn^é hmoty. ^Teplota tán^{í t}a^kto sískané^ho produ^u se pohyboval v rosmesí o^d 2¹² °C do ²¹5 °C ⁽ sa roskladu ⁾ ·

Příklad 39

Příprava 7-methylt hi o-10-—*4- (2-hydroxyethy1 )-lpijpebasinyI7-4H-thieno3,4-b7 /l,,7⁷enzodiasopⁱnu♦

Podle tototo postupu ^byl rosto^k a,¹0-bi8(·othy^lthⁱo)-4H-thieno/“3,4-77Zl^,$⁷bonsodiasopinu v přebyttu N^-(2-hydroxyo^thy^l)-pipoгazinu a ^ledové kyseliny o^ov^ byl sahříván pH te^plo^tě v rosmesí o^{d 1}4⁰ °C ^do ¹⁶⁰ °C po ^dobu 2 dní. Zístaný rosto^{k by}l nelit do vody a produkt byl oddělen.

Příklad 40

Příprava 6enⁱtгoe10e⁽iebenzy^l-^l-^pi^pβrazif,t^l )-4^Ηthien/’3,4-^7 /“^S^enzo^azepinu.

Podle postupu v tomto příkladu byl roztok 6-nimro-lO-(oemhyimeio)-4Hthiwio^, 4-fc⁷ Z^1|5⁷benzodiaze^pifu v ^přeb^ytku N-^nzy^^^razihu a ^ledové kyseHny ^octové, zahří^váⁿ při te^otě v rlzoez^í od ' 140 °C do 16⁰ °C ^po do^bu ² dnL· Výstodný roztok byl nalit do vody a vzniklý produkt byl oddělen.

Příklad 41

Příprava 7-^ΊΜχγ-10- ⁽iefeft¹-¹-^pi^peгaziny¹ b-4^Hthi.anog“ 3»4-b⁷ /“1»-7Ььп1 odi ааерхт.

^stu^m ^po^dle totato ^přík^ladu b^yl roztok 7ee^ydrox^te¹0e⁽meme^tlthil⁾-4^Hthiebo^3,4~b7 /“l,£7befzodiaze^pinu v ^pře^byt^ku N-^fef^yle^pi^perazⁱnu a ^dové kyseUty octové, zahřívto ^při te^plotě ležíc^í v rozmez^í od 14⁰ do 160 °C ^po dobu 2 dní.

Výsledný roztok byl nalit do vody a vzniklý produkt byl oddělen.

Příklad 42 ^Příprava 7-^tr^ifluormete^yi.-^iOe/^{^} i-⁽²-dioath^ylaminoθtl^etl⁾-lepip·razifyl/e4HeteienoZ”3,4-b7 Z~l,57benzodiazepinu^.

Podle tohoto'příkladu b^yl roztok 7-mrifluormetetle10e(oemeylteil)e4H-thieno/^3, 4^-b⁷ /”^l,ž^7benzodⁱazepinu v ^pře^bytku 2-dⁱmeme^ylamiflete^tlaoinu a l^edové kysali^ octový zaM^ta ^při te^otě v rozmez^í od 140 do 160 °C ^po dobu 2 dní. Zíraný roztok byl nalit do vody a produkt byl oddělen.

Příklad 43

Příprava 6-methylaulfonyl-10-íl-piperazinyl)-4Hthie no/3 , 4—b7 ^1,j7benz odiazepi nu· postupem podle tohoto příkladu byl roztok 6-methylaulfonyl-10-(methylthio)4H-thieno/*3,4-$>7 ^*I_tJ/benzodiazepinu v přebytku piperazinu a ledové kyseliny octové, zahříván v tlakové nádobě při teplotě 150 οθ po dpbú 2 dní· Získaný roztok byl nalit do vody a vzniklý produkt byl oddělen·

Příklad 44

Příprava 6-methoxy-10-(4-methy1-1-piperazinyl)4H-thieno/“3,4-b7 /1,57benzodieepinu·

Postupem podle tohoto příkladu byl roztok 6-methoxy-10-(methylthio)-4Hthieno/3>4-fc7 ^“l,57benzodiazepinu v přebytku N-methylpiperazinu a ledové kyseliny octové, zahříván za refluxu po dobu 2 dní· Získaný roztok byl nalit do vody a vzniklý produkt byl oddělen·

Příklad 45

Příprava 7-methy1-10-(4-methy1-1-piperazinyl)-4Hthieno/3>4-b7 /~1, jpbenzodiazepinu.

Podle tohoto postupu byl roztok 7-methyl-10-(4-methylthio)-4H-thieno^3,4-b7/l,27bentodiazepinu v přebytku N-methylpiperazinu a ledové kyseliny octové, zahříván ža refluxu po dobu 2 dní· Vzniklý roztpk byl nalit do vody a vytvořený produkt byl oddělen·

Příklad 46

Příprava 10-(4-methy1-1-piperazinyl )-4Hthieno/*3,4-b7 /*1,57benzodiazepinu.

Podle tohoto příkladu byla směs 2,32 ^g ^Q-dihydro-lOH-thieno/”³,⁴-^⁷ /’1»5⁷ benzodiazepin-lÓ-thionu, 23 aS N-methylpiperazinu a 3 kapek ledové kyseliny octové refluxována za míchání po dobu 18 hodin. Výsledná reakční směs byla za horka nalita do 400 ač míchané směsi vody a ledu. Vzniklý produkt byl extrahován pomocí methylenchloridu, suáen uhličitanem draselným a veden přes křemičitan hořečnatý. Nakonec byla provedena rekrystalizace z horkého ethanolu, čímž vznikl konečný produkt v podobě žlutých taystalků. ^plota tání takto získan^ého ^produ^ktu se pohy^bova^la v rozmez^í od ¹⁹² °C do 194 °C.

Příklad 47

PMprava 1⁰-/4-met^hy l.-J.-^^razi.ny 1 ^éH-totono7“3,4-b⁷ /“l,57bsnzodiazs^pinu^{h p}odle tohoto ^př^íkladu bylo kesměsⁱ 2,16 ^g 4,9-dihydro-1^0H-thⁱsno/”3,4-b⁷/“i,5⁷Ьsnzodiazspin-10-onu a 1,06 ^g uhličitanu sodn^ého ve 25⁰ rn” toluenu ^přidáno po malých částkách za míchání 1,90 g p-toluensulfonylehloridu. Reakční směs byla zahřívána ^přⁱ teplotě 60 °C ^po dobu ¹ hodiny a ^potom ^bylo k táto směsi ^přidáno ⁶ gramů N-methylpiperazinu. Potom byla tato reační směs zahřívána za refluxu po dobu 8 hodin, dále byla ochlazena a zpracována vodným roztokem uhličitanu sodného a potom několikrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá kyselá směs byla zalkalizována pomocí roztoku 1 N hydroxidu sodného. Tímto postupem vznikla pevná hmota, která byla odfiltrována, chromatografieky čiětěna a nakonec rekrystalována z horkého ethanolu, čímž byl získán konečný produkt've formě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu ae pohybovala v rozmaží od 192 do 194 °C.

Příklad 48

Příprava 10-(4-msthy1-1-^pi^peraziny1)-4H-thienoÁ”3,4-j7 /^^benzotoazeídnu.

Postupem podle tohoto příkladu bylo ke směai 2,16 gramů 4,9-dihydro-lOHthieno^З,4fS7 /~l,57bsnzodiaze^pin-10-onu a 2,02 g triethylaminu ve 250 ač benzenu přidáno po kapkách za míchání 1,08 g roztoku trimethylchlorsilanu v 50 m ” benzenu. Po dokončení přidávání byla směs refluxována po dobu 9 hodin a potom bylo přidáno k této reakční směsi 6 gramů - N-methy^iperazinu. Potom byla reakční směs refluxována po dalších 8 hodin, ochlazena a extrahována několikrát roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé extrakty byly zalkalizovány- pomocí 1 - N roztoku hydroxidu sodného. Tímto postupem ° vyloučila pevná hmota, která byla oddělena filtrací, dále čištěna chromatograficky a nakonec rekrystalována z horkého ethanolu^, čímž byl získán konečný produkt ve formě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v roz^mezí od 192 do 194 °C .

Příklad 49 ^příprava 10-⁽4-mnthyl-l-p^ipnrazⁱn^yl)-4^H-thⁱnnc^/3, 4-b7/”1, ^j77enzodiaze^pi.nu.

Postupem podle tohoto příkladu byla směs 2,16 gramů 4,9-dihydro-i0H-thienoZ”3»4-^b7 ^i,5^7benzediaze^pin-1⁰-enu a ’3,3⁸ gramů ^fnn^yi,^bis/4-mnt^hy|-l-^pi^pnraziny^|)fosfinátu ve 250 m^£ difeny^taru, za^hřív^ána ^při teplotě 235 °^{C p}o dobu 1 hodi.ny. ^Potom byla reakční směs ochlazena a nakonec extrahována několikrát roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva byla oddělena a zalkalizována. Tímto postupem se vyloučila ^pevn^á hmeta^, která b^yla o^ětana fí^rací, ^po^tom ^byla eí^{ft ě}na chromato^grafⁱck^y a nakonec ^krystalována z horkého ethanolu^, čímž vznikl konečný produkt ve formě žlutých krystalků. 'Tep^ta t^ání takto získan^o pro^duktu se pohyboval v rozmezí o^d 19^{2 d}o 194 °C.

Příklad 50

Příprava 10-(4-me thy1-1-pi pe raz iny1)-6-(trif1uormethy^-^-thie no“3^,4-b⁷ /“ ^f^enzodiaze^nu.

^Po^dle tohoto pří^kla^du ^byla mechanickým z^sotom mícMna směs ²2 mC topenu a ^2,3 m^£ ami^du, ^které ^byla re^uxocána v dus^ové atmosféře, ^přičemž ^{k tét}o směsi ^bylo nestříknuto ^1,2 m£ ^-trach^r^u ^tani^t^o. Získaný červenohn^ý roz^k ^byl zpracováván 4,75 — N-mnthylpipnrazinu a potom 2,6 ml toluenu, které byly nestříknuty do této reakční směsi. Výsledná žluto-hnědá kašovitá hmota byla zpracována roztoke^který ^byl pHpraven zahříváni 3,⁰ gram^ů 4,⁹-dⁱh^dro-⁶-^(trⁱf^luormn^thyⁱ⁾-10^H-thinne/~3,4-e⁷/ 1,5/^benzediazepin-10-onu, 2,4 ml N-·nthylpipnrazinu a 5 — toluenu na horké desce. Po dvou hodinách reagování za refluxu byla horká směs zpracována 2 g infuzoriové hlinky a potom ^bylo přidáno 3,3 m^{l i}ze^prep^yia^lkehe^lu a ^2,9 m^£ ^ucen^ovaného roztoku hydroxid amonného a nakonec byla reakční aměa převedena za účinku vodní péry na filtrační nálevku· Získaný filtrační koláč byl řádně promyt toluenem a jednotlivé vrstvy filtrátu byly odděleny· Toluenová vratva byla extrahována 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná extrakční vratva byla zalkalizována pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, čímž vznikla slabě žlutá pevná hmota· Teplota tání takto získaného produktu se pohybová· la v rozmezí od 198 do 199 °C ·

Příklad 51

Příprava lO-(l-piperazinyl)-l-trifluormethyl)4H-thieno/*3,4-b7 ^*1,S^benzodiazepinu.

Podle tohoto příkladu byl prováděn stejný postup jako je popsán v příkladu 50 tím rozdílem, že místo N-methylpiperazinu bylo zde použito ekvivalentní molární množství piperazinu. Dále byl horký roztok, který obsahoval 35 toluenu, 3,7 mř anizolu a 1,9 mř tetrachloridu titaničitého, zpracováván 5,9 g bezvodého piperazinu a 5 ml toluenu, přičemž potom byla přidána horká směa, která obsahovala 2,9 g piperazinu, 4»9 g 4j9-dihydro-6-(trifluormethyl)-10H-thieno^*3,4-^7 f l,£Tbenzodiazepin-10-onu a 7 uf toluenu· Poté byla tato směs ponechána reagovat po dobu 3 hodin za refluxu, a dále byla tato reakční směs zpracována 4 gramy infuzoriové hlinky, 6,5 m£ izopropylalkoholu a

5,8 m^ koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, vzniklá směs byla zfiltrována a extrahována pomocí toluenu· Toluenová vrstva byla oddělena a extrahována 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla zalkalizována pomocí hydroxidu amonného, přičemž tímto postupem vznikla sraženin? produktu žlutého zabarvení, přičemž po krystalizaci ze směsu eteru a hexanu vznikl konečný produkt· Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 164 do 165 °C·

Příklad 52

Příprava 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7· (trifluormethyl)-4H-thieno£3,4-|j7 /~l,£7benzodiazepinu·

Podle tohoto příkladu byl prováděn obdobný postup jako je popsán v příkladu 50 tím rozdílem, že zde byl nahražen 4,9-dihydro-7-(trifluormethyl)-10H-thieno^“3,4-b7· /l,5p>enzodiazepin-10-on 6-(trifluormethyl)izomerem· Vzniklá horká směa, která obsahová49 la 32 m toluenu, 3,3 αβ anizolu a I,7 mč tetrachloridu ^ta^čitého byla zpracována

7,0 ag N-methyleOperazOnem a 3,8 a£ toluenu, přičemž potom byla k reakční smasi přidána horká smés, která obsahovala 4,3 gramy 4,9-d0hydro-7-(tr0flunrmethyl)-10Ht^eno^³^^-b^{7 Z}l^,2^7fenzodiazep^on-^I0-onu^, 3^,5 m. N-methy^^eraz^u a 7^,2 m£ toluenu. Reakční smas byla ponechána reagovat po dobu 2 hodin za refluxu, přičemž potom byla z^acována 2,7 gramy ⁱn^fuznrⁱov^é hlⁱnky, 4^,7 m€ ^opropyla^o^lu ' a 4,2 m£ koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného, dále byla tato smas zfiltrována a extrahována toluenem. Toluenová vrstva byla oddalena a extrahována pomocí lO%ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva byla zalkalizována pomocí roztoku hydroxidu amonného, čímž vznikla ^žlut^{á p}evná ^o^ jej^íž bo^{d t}aven^í se ^pohyboval v rozmezí od ^I33 do Ή5 °C, ^přičemž ^po rekr^tsl^a^ ze smasⁱ eteru a ^hexanu b^yla ^te^plota tání v rozmezí od I75 do ^I76 °C.

Příklad 53

Příprava 4-methyl*IO-(č-methyl-l-p0peгaz0nyl)-4Hthieno/^^-b⁷ ^Ii^Tbenzodiazepinu.

Podle tohoto příkladu byl mechanickým způsobem míchán roztok, který se skládal ze 42 m. suchého toluenu, 4,5 mf anizolu a 2,3 mř tetrachloridu titaničitého, přičemž k této reakční smasi bylo přidáno 9,3 v£ N-methylpOperaz·Onu a 5 nČ - toluenu a reakční ^^ota ^byla udržov^ána v rozmezí o^{d 30 d}o 55 °C. ^K ta^kto vz^k^ smas^o bylo d^ále

4,5 gramu l,3_ϊ4,9-tetrahydro-1OH-th0enoZ3,4-^7 Zl,§7benzod0azepin-1O-on a 4,7 ml N-meth^yleOe^θгazinu, a výsledný roztok byl refluxován po dobu 3 hodin.

Reakční smas byla potom ochlazena a dále k ní bylo přidáno 6,5 m. Ozoprneylalkoholu, 4 gramy filtračního prostředku a 5,8 gramů ' koncentrovaného hydroxidu amonného. Tímto postupem vznikla pevná hmota, která - byle odfiltrována a promyta řádna toluenem. Organická vrstva byla extrahována pomocí roztoku 3 N kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vysrážel produkt účinkem koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného za neustálého chlazení. Získaný produkt byl oddalen, uauáen, rozpuStán v methylenchlnrOdu a veden přes křem0č0tan hořečnatý. Nakonec byla provedena rekrystalizace z horkého ethanolu, čímž vznikl konečný produkt ve forma žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí o^d 64 ^do 67 °C«

Příklad 54

Pří^prava 10-(4-methyX-X-^piperazⁱny^l)-^4H-thⁱeno/3, 4-b7 /”l,57eenzodiazepinu·

Podle tohoto postupu byla mechanickým způsobem -míchána směs, která obsahovala 148 ač suchého toluenu, 15,9 ač anizolu a 8,13 ač tetrachloridu titaničitého, přičemž k této směsi bylo přidáno 32,9 ač N-methylpiperazinu a 17,7 ač suchého toluenu a ^reakční t^epl^ot^a byla udržována v rozmezí od ³⁰ do ⁵⁵ °C . ^{K té}to re^akčn^{í smě}si. ^by^l° ^ještě dál^{e p}řidáno 15^,9 ^gramů l^^^-tetrahydro-WH-thieno/“³,⁴^⁷ /η.^/^ηζοάίβζιβ pin-10-onu a 16,6 ml N-methylpiperazinu a takto - získaný výsledný roztok byl refluxován po dobu 6,5 hodiny·

Potom b^yl^a reakční směs ochlazena a bylo k ní při-dáno ²³ ač izo^pro^pyla^lko^holu, 14 gramů filtračního činidla a 21 ač koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Tímt^o z^půaobe^m b^yla získána ^pevn^á hmota^, která b^yla oddělena ^filtrací a ^promyta řádn^ě toluenem. Organická vrstva byla extrahována pomocí 3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaný extrakt byl podroben účinku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného za chlazení, přičemž ee vysrážel produkt. Takto získaný produkt se oddělil, byl usušen, rozpuštěn v methylenchloridu a veden přes křemičitan hořečnatý. Nakonec byla provedena rekrystalizace z horkého ethanolu, čímž byl získán konečný produkt v podobě žlutých krystalků. T^eplota tání takto získaných kr^stalk^ů se ^poh^bova^la v rozmezí od 197 do ЗД0 °C .

Příklad 55

Příprava 4-methyl-10-(⁴-mettwl-l-^pi^peraziinrl)^-'tM-eno/^^-b⁷ /~^l,£7^benzodiaze^pinu·

Postupem podle tohoto příkladu byl roztok 1,5 g lO-ethoxy-4-methyl-4H-thienoΖ~3,4-67 Z~^l,ž^/e®nzo^diazepⁱn^fluoro^bor^átu ve ²⁰⁰ aČ met^lenchlorⁱdu, promyt dvěma 50 aČ podíly X N roztoku uhličitanu sodného. Po sušení směsi a odpaření methylenchloridu vzn^ikla ^žlut^á o^lejov^ité hmotα^, . ktar^á b^yla z^pracov^ána 4 ač N-methylpi^pera^zi^nu a 0,225 gramy chloridu amonného, přičemž získaná směs byla zahřívána a míchána za refluxu po dobu 24 hodin, Získaná směs byla koncentrována na parní lázni účinkem proudu vzduchu. Zbytek' byl rozpuštěn ve 2 N roztoku kyseliny octové a zfiltrován. Vzniklý filtrát byl ochlazen a zalkalizován pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Tímto postupem vznikl produkt ve formě sraženiny, která byla odfiltrována, rozpuštěna v chloroformu, suěena síranem hořečnatým a znovu odfiltrována, přičemž roztok byl odpařen do sucha. Získaný produkt byl rekrystalizován z ethanolu, přičemž výsledkem býl produkt ve formě světle žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 83 do 85 °C.

Příklad 16

Příprava 10-ehhlχy-4-mehiyl-4H-hheenl/ 3,4-b/ / 1_l5/benzldiazepinflulгoblráhu.

Podle ^toho^to pří^kladu ^by“ nz^tok ^{4,6 g} 4,⁹-dⁱhy^drl-⁴-mn^thy¹-l^OH-^th^enno/3,4-^b7/“^^benzodiazep^-^-onu v Ю⁰ m^- mn^thy^lenc^hlor^edu ochlazen na te^o^ °C a potom bylo přidáno během 0,1 hodiny 8 gramů hrenhiyllxoniualuoroboráhu, jenž byl rozpuštěn ve 100 m^Č meh^hylnnchlorⁱdu. ^Výaledný roztok ^{m byl p}onec^hán pM to^otě 21 °C po dobu 17 hodin a- potom byl z^^e^r^án na objem 100 aC · Po přídavku eteru vznikl produkt ve formě krystalické soli, přičemž po rnkryshalizace ze směsi methylench^^^ a eteru vznikly světle žluté krystalky výsledné sloučeniny. Teplota tání takto získaného produktu se pohytovala v rozmezí od Ηδ do ¹77 °C ⁽ za rozktadu ⁾ .

Příklad Í7

Příprava 10-(⁴-methyl-l-piperazeoyl)-4H7^ll_>5^nnθOdOdiazo^uinu.

Podle postupu podle tohoto příkladu byla směs složená ze 2,2 gramu 4,9-dii^ydrl-1^OH-h^iesnl7^3,4-1n⁷ 7“l^,ž⁷bnnzl^deazn^pen-¹⁰-onu_> S.¹ gramů ae^yl)^pi^perazeou a 0,1 gramu p-holunosulflnové kyseliny, umístěna v tlakové nádobě a zahHvána ^při te^plo^{tě 1}9° °^C po ^do^bu ^{24 h}odⁱn· Ta^o vzn^ikl^á rea^ní směs byla ^tom rozpuštěna v chloroformu a promyta vodou. Chloroformový roztok byl sušen pomocí síranu hořečnatého a potom byl zkoncentrován za sníženého tlaku, . přičemž bylo získáno 2,0 gramů hnědé sklovité hmoty. Po vyčištění tohoto materiálu vznikl konečný produkt ve formě žlutých krystalků. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 192 do 194 °C.

Příklad 18

Příprava 10-(⁴-mnhiyl-l-pipnrazeoyl)-4H^tiieno/*3^l 4-S^{/ 2}~^l,_<1⁷beozo^deazn^penu·

Podle tohoto příkladu byla směs 2,16 gramů - 4,9-deiydrl-10H-thieoo7*3,4-b⁷a 2,2⁸ gramů cHor^u . ^s^redn^o ve 2⁰ m^- toluenu • refluxována za míchání po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo -odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl roz^pu3těn ve ²⁰ o^é dimethy^ormamidu a 3 ^gramec^h N-methyl^piperazi.nu. ReekSní směs b^yla zahHvéína po ^dobu ¹8 hotHn ^{při t}e^ploté ¹⁰⁰ °C , ^potom ochtazena a nalita do vody. Tímto postupem vznikla pevná látka, která byla oddělena a rekrastalována z horkého ethanolu, čímž vznikl- konečný produkt ve formě žlutých krystalků. Teplota t^án^í takto získanýc^h krystalů se ^poh^ybovala v rozmez^í od 192 do 194 °C .

Claims (17)

1. Р й Е D Μ £ Т VYNÁLEZU

   1. Substituované benzodiezepinové sloučeniny obecného vzorce I :

   ve kterém znamená Rj á

   Rg atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkové

   1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, trifluor methylovou skupinu, methylthio skupinu, methylsulfony lovou skupinu nebo hydroxy skupinu,

   Rj je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku,

   Rj je skupina nebo

   H

   -N/CHg/_nN/R₅/g kde Bj představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylovou skupinu, fenylovou skupinu a fenylaikylovou akupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo 3, a je alkylová skupina, obsajující 1 až 4 atomy uhlíku, a kyselé adiční aoli
2. 2 · 10-/l-piperazinyl/-4H-thieno^3,4-^7 Z*l,5⁷benzodiazepin
3. 3· 10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4H-thieno/*3,4-^7 Zl»5⁷benzodiazepin.
4. 4« 4-methyl-10-/4-methyl-l-piperazinyl/-4H*thieno£J, 4-^7 /l>ž7benzodiazepin.
5. 5. 7-chlor-10-/4-me thyl-l-piperazinyl/-4H-thieno/3,4-b7- ^*l,j7benzodiazepin· / 1,5/benzodiazepin.
6. 6· 6-chlor-10/4-methy l-l-piperazinyl/-4H-thieno/ 3,4-b7-
7. 7 · 7-chlor-4-methyl-10-/4-me thy 1-1-piperaziny l/-4H-thieno- / 3,4-b/ / 1,5/benzodiazepin.
8. 8· 10-piparidino-4H-ihiano23,4-b7 £l_w57benzodiazepin·
9. 9« Způsob přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného v-zorce I :

   ve kterém znamená ⁸ ®2 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující ct kově

   1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy akupinu, obsahující celkově

   1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitro skupinu,

   R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující celkově trifluormethylovou skupinu, methylthio skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo hydroxy skupinu,

   1 až 4 atomy uhlíku,

   Βγ je skupina kde

   H

   1- /CH₂/_n-N-/R₅/₂ , představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku,

   2- hydroxy-ethýlovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylaikylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, je 2 nebo 3 , a představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejích kyselých adičných solí podle bodu 1 _t vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :

   ve kterém znamená Ry , Rg a R-j stejné substituenty, jako bylo uvedeno výše, s aminem obecného vzorce :

   nebo

   Η

   H-N-/CH₂/_n-N-/R₅/₂ , ve kterém znamená R^ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové čáati 1 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo 3 , a ^B5 představuje alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku,

   při zvýSené teplotě pohybující ae v rozmezí od 100 do 250 °C, přičemž reakce probíhá po dobu v rozmezí od 10 do 120 hodin v prostředí kyseliny octová.
10. 10. Způsob přípravy benzodiazepinových substituovaných sloučenin obecného vzorce I :

    ve kterém znamená Ry a r₂ atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkově

    1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu obsahující celkově

    1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitro skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylthio skupinu, methylвulfonylovou skupinu nebo hydroxy skupinu *3 až 4 atomy uhlíku představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující celkově 1 «7 je skupina nebo * Η

    -N-ZCHgZn-N-^/g , kde R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 'celkově 1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxy-ethylovou skupinu fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části

    1 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo 3 , a .

    Rj představuje alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se do reakce uvádí při zvýěené teplotě v rozmezí od 100 ^do 25° °C s^učenina o^becn^ého vzorce :

    ve kterém znamená R atom vodíku, a

    Rj, R₂ a ' Rj mají již shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce :

    nebo

    H2»-/CH2/_n-N-/R5/2 , ve kterých mají Rj, Rj a n již shora uvedený význam, přičemž vzniklý produkt se oddělí·
11. 11. Způsob přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce I ( i ^- ) ·

    ve kterém znamená B^ a Rg atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 - atomy uhlíku, alkoxy.skupinu obsahující celkové 1 . až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitro skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylthio skupinu, metthílaulfonylovou skupinu nebo hydroxy skupinu, představuje atom vodíku nebo alkylovou' skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, ^Ry je skupina :

    .N-/CH₂/n-N.^R₅/₂ , kde R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku,

    2-hydroxyethylovou skupinu, fenylovou skupinu, nebo fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části '1 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo - 3 , a

    Rj představuje nižáí alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :

    ve kterém znamená R atom vodíku, a mají již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce :

    Cl

    O

    II ve kterém znamená X alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž potom následuje reakce a aminem obecného vzorce nebo

    H₂N-/CH₂/_n-N-/R₅/2 vzniklý produkt ae potom oddělí·
12. 12« Způsob přípravy substituovaných benzodiazepinů obecného vzorce I ve které· znamenají a Rg atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu obsahující celkově

    1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitro ekupinu, trifluormethylovou skupinu, methylthio skupinu, methylsulfonylovou ekupinu nebo hydroxy skupinu,

    R^ je vodík nebo alkylová skupina obaahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, ®7 je skupina nebo

    H

    -N-/CHg/_n-N-/Rj/g ,

    Ků* ®4 představuje atom vodíku alkylovou skupinu obaahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, 2 hydroxyethylovou skupinu, fenylovou ekupinu nybo fenylalkylovou skupinu, obsahující v alkylová Části celkově 1 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo 3 , a

    Rj představuje alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až ,4 atomy uhlíku, podle bodu 1, vysnadující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce:

    ve kterém znamená R atom vodíku, a ®1 » R2. a R3 mají již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce :

    ve kterém znamená amin obecného vzorce :

    nebo kde Rj , Rj a n mají již ' shora uvedený význam, přičemž vzniklý produkt se oddělí.
13. 13. Způsob přípravy substituovaných henz/diaze7in/v7¢h sloučenin /hecnHe/ vzorce I v· kterém znamená a atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celková 1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxy ethylovou skupinu, fenylovou skupinu . nebo fenylalkylovou skupinu .obsahující v alkylové části 1 .až . 4 atomy uhlíkp,

    Rj je.alkylová skupina obsahující celkové

    1 až 4 atomy uhlíku nebo.atom vodíku,

    R? je skupina ......

    nebo

    H

    -L/CH₂/_n-N-/R₅/₂ , kde R^ ^představuje atom vo^díku, sltylovou skupinu obsahující celkové

    1 až '4 atomy uhlíku, 2-hydroxyathylovbu skupinu, fenylovou skupinu nebo ' skupinu fenylalkylovou, obsahující v alkylové části 1 až. 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo . . 3 , Rj je alkylová skupina obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, podle bodu 1 , vyznačující ee tím , že ee do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :

    ve kterém znamená R atom vodíku, ^B3 mají již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce

    CH₃ přičemž potom následuje reakce

    CR³ s aminem

    - si ^- cl

    CR3 obecného vzorce :

    nebo

    R^/C^/n-N-^,^ , kde , Rj a n mají již shora uvedený význam, přičemž vzniklý produkt se oddčlí.
14. 14« Způsob přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce I :

    ve kterém znamená

    R| » Rj atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až '4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitro skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylthio skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo hydroxy skupinu,

    Rj představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

    Ry je skupina nebo Ц

    -N-/CH₂/_n-N-/R_#/* , kdo R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku,

    2-hydrozyethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fonylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, n jo 2 nebo 3 , a

    Rj je alkylová skupina obsahující celkově

    1 až 4 atomy uhlíku podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se^do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :

    ^Rg

    Rg. , a Rj jjí již^shora uvedený, význam, se sloučeninou obecného vzorce :

    CH3

    CH3- Si - a?

    CHj ve kterém představuje R? amin obecného vzorce :

    přičemž vzniklý produkt se oddělí nebo

    H₂H-/OH₂/_J1-N-/R₅/₂ , kde Rg, Rg a i mají již shora uvedený význam,
15. 15. Způsob přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce I :

    ve kterém znamená

    R^ a Rg atom vodíku, nižší alkylovou ekupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitro ekupinu, trifluormethylovou skupinu, methylthio skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo hydroxy skupinu, ^R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou ekupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

    R? je skupina nebo

    H

    -Ň-/CHg/_n-N-/R₅/g , kde R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 etomy uhlíku, 2-hydroxyethylovou skupinu, fenylovou ekupinu nebo fenylalkylovou skupinu obaehující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo 3 * a

    Rj představuje alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se do reakce . uvádí sloučenina obecného vzorce :

    ve kterém ' znamená R atom vodíku, a

    R1 * ®2 ^{a R}3 ““J již shora uvedený význam, s chloridem fosforečným, přičemž potom následuje reakce s aminem obecného vzorce :

    nebo

    H2N-/CH₂/_n-N-/R₅/2 , kde Rl ,85 a n mají již shora uvedený význam, přičemž vzniklý produkt se oddělí·
16. 16· Způsob přípravy substituovaných benzodiazepinových sloučenin obecného vzorce I ve které· znamená

    6Θ

    R^ а $2 ·1°· vodíku, alkylovou ekupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, alkpjcy ekupinu obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitro skupinu, trifluormethylovou skupinu, aethylthio skupiny, methylsulfonylevou skupinu nebo hydroxy skupinu,

    R₃ je ato· vodíku nebo elkylová skupino obsahující celkové 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

    H

    -H-/CH₂/_n-N-/R₅/₂ , kde R^ jo Oto· vodíku, alkylová skupina obsahující

    1 až 4 atomy uhlíku, 2-hydroxyethylová skupina, fenylové skupina nebo fenylalkylová skupina obaahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, n je 2 nebo 3 , a

    Rj představuje alkylovou skupinu obsahující celkové 1 až 4 .torny uhlíku, podle bodu 1 , vyznačující ae tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vsorce :

    R О «3 ve kterém znamená R atom vodíku, a

    Rj , R₂ a Rj mají již shora uvedený význam.

    a komplexní sloučeninou aminu a kovu ze IV b skupiny periodické soustavy, přičemž uvedený amin má obecný vzorec :

    nebo kde R₄ od 100

    H₂N-/CH₂/_n-N-/R₅/₂ , , Rj a n mají již shora uvedený význam₉ při zvýdené teplotě v rozmezí do 250 °0 a v přítomnosti rozpouštědla, jako je anis.ol a toluen, přičemž vzniklý produkt se oddělí.

    sloučenin obecného vzorce
17. 17. Způsob přípravy substituovaných benzodiazepinových

    I :

    ve kterém - znamená Rz a

    Rg atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, nitro skupinu, trifluorethylovou skupinu, methylthio - skupinu, methylaulfonylovou skupinu nebo hydroxy skupinu, *3 představuje atom -vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy uhlíku,

    R? je skupina nebo

    H ' kde R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 4 atomy úh|íku, Ž-h^dromýethýlovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylaikylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až . - 4 atomy uhlíku, n je Z nejpo 3 . · *5 představuje alkylovou skupinu obsahující , celkově 1 až 4 atomy uhlíku podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce :

    ve kterém znamená R atom vodíků, a

    Rj , Rg ^a Rj mají již shora uvedený význam, s tiiethy1/xoniue51u/ihorátem v rozpouštědle jako je například methy^nc^^^ ^při v rozmezí o⁹ 5 ^do ²⁰ . °C, ^přⁱčemž ^tom následuje reakce s aminem obecného vzorce :

    r\

    H-N N-Ru nebo kde Rj, R- a n mají již shora uvedený význam, v přítomnosti slabé kyseliny při zvýšené teplotě v rozmezí o^{9 100 d}o 25⁰ °^ pHěemž vznⁱk^lý produkt se oddělí.