KR790001176B1 - 4,9 디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀유도체의 제조방법 - Google Patents

4,9 디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀유도체의 제조방법 Download PDF

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로버트 사허 시드니
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죤 제이 헤이간
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Description

4,9 디하이드로-10H-치에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물이나 이들의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R1및 R2는 수소, 저급알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로, 트리푸로로메틸, 메틸치오, 메틸설포닐, 하이드록시이고, R3는 수소, 저급 알킬이며, R7은
Figure kpo00002
이다(이중 R4는 수소, 저급알킬, 2-하이드록시에틸, 페닐, 페닐저급알킬이며, n-2,3이고, R5는 저급알킬이다).
본 발명에서 저급알킬이란 말은 탄화수소그룹이 탄소 1-4개를 함유함을 의미하며 할로겐이란 염소, 브롬, 불소, 요도를 말한다.
본 발명의 화합물을 다음의 연속적인 반응에 의하여 제조하고 특수한 방법에 따라 불안정한 보유기를 도입하는 한 공정이나 여러 공정에서 락탐을 아미딘으로 전환하거나 계속하여 아민으로 전위하는 제법도 포함한다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
보유기 X는 다음과 같은 것을 포함한다.
=S(수소),
Cl
-OR(R는 저급 알킬),
-SR(R는 저급알킬),
Figure kpo00005
(R는 저급알킬, 페닐, 치환페닐),
-OZ(Z는 Ti, Si, P, Zr, Al- --) 그리고 산화와 저급 알킬 저급알콕시, 페닐, 치환페닐, 할로겐 페녹시치환의 여러 공정에서 제조된다.
출발물질은 다음의 반응공정에 따라 제조된다.
Figure kpo00006
상기 식에서 R, R1, R2, R3는 상기와 같다.
적당히 치환된 상기 일반식(Ⅱ)의 1,3,4,9-테트라히이드로-10H-치에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 (여기서 R3는 메틸)는 N-메틸-0-페닐렌디아민과 메틸테라하이드로-4-옥소-3-치오펜카복실레이트를 환류온도에서 반응시켜 제조한다.
이때 화합물(Ⅱ)를 유황으로 융해시켜 상기 일반식(Ⅲ)의 상품인 치환된 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온을 제조한다.
실시예(14)~(15)의 화합물은 상기 일반식(Ⅱ)가 N-메틸-0-페닐렌디아민을 사용함으로서 에틸로 변형된 R3치환체를 갖인 것으로 상기 제조방법에 의하여 제조된다.
이때 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물에 적당한 용매하에서 N-크로로석신이미드를 반응시켜 R3가 에틸인 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다.
상기 일반식(Ⅱ)에서 R1,R2가 염소이고, R3가 메틸엔화합물은 N-메틸-4,5-디크로로-0-페닐렌디아민과 테트라하이드로-4-옥소-치오펜카복실레이트를 환류온도에서 반응시켜 제조한다.
이 화합물(Ⅱ)를 N-크로로썩신아미드로 반응시켜 대응하는 치환된 화합물(Ⅲ)을 전환 시킨다.
R, R1및 R2가 수소인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 메틸테트라히이드로-4-옥소-3-치오카복실레이트와 0-페닐렌디아민을 예를들면 토루엔과 같은 용매하에서 환류온도로 반응시켜 제조하고, 이 화합물(Ⅱ)를 N-브로모썩신이미드와 디메틸포마이드의 존재하에서 주위 온도로 반응시켜 대응하게 치환된 화합물(Ⅱ)로 전환 시킨다.
최종 생성물은 다음 반응 공정에 따라서 제조한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
이 중간체(Ⅱ)는 메틸설페이트와 알카리염을 메타놀내에서 반응시켜 대응하는 치환된 10-(메틸치노)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀(Ⅲ)으로 전환한다.
이 반응은
Figure kpo00013
~10시간동안 40~100℃에서 수행한다. 이 중간체(Ⅲ)는 환류온도하에서 적당한 아민과를 산에서 반응시켜 대응하는 10-치환-아미노-4,9-디하이드로-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀으로 전환한다. 이때의 반응 온도는 100-250℃로 아민에 따라 달라질 수 있으며, 10-120시간 가열한다.
본 발명의 범위에 포함되는 특별한 화합물은 다음과 같다.
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-크로로-4-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
6-크로로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-크로로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
4-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
10-피페리디노-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
10-(1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
10-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
10-(4-페닐-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀],
10-(4-벤질-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-크로로-10-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
4-메틸-10-(1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
10-[4-(2-디메틸아미노에틸)-1-피페라지닐]-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
5-푸로로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
6-트리푸로로메틸-10-(1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀],
6-푸로로-4-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-메톡시-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [2,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
6,7-디크로로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
5-메톡시-10-(1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
6,7-디메틸-10-[4-(2-하이드록시메틸)-1-피페라지닐]-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
6,7-디메톡시-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
8-크로로-10-(1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
4-에틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-크로로-4-푸로필-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-크로로-4-메틸-10-(1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-크로로-10-(1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
5-크로로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-하이드록시-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
6-하이드록시-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
10-[4-(3-디메틸아미노푸로필)-1-피페라 닐]-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-메틸설포닐-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
10-(1-피페라지닐)-4-에틸-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
4-에틸-10-[4-(2-하이드록시메틸)-1-피페라지닐]-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
7-니트로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
6-메틸치오-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀,
본 발명의 화합물은 시그문드가 et al., Proc. Soc. Exp. Bio 및 Med. 95, 729(1957)에 개정하여 발간된 진통효과에 대한 "비꼬는 증후군"시험을 할때 진통 효과가 있었다.
이 방법은 순놈의 스위치 휜쥐 15-25g 짜리에 페닐 P-퀴논을 1mg/kg당 복강주사하여 비꼬는 회수를 감소시키는데 기초를 둔 것이다. 증후군은 페닐 P-퀴논을 주사하여 3-5분 지나서 복부의 간혈적 수축, 구간의 비꼬임과 선화 그리고 후각의 이완으로 나타난다.
이 시험 화합물을 페닐 P-퀴논을 주사 30분 전에 경구 투여한다.
페닐 P-퀴논 주사후 15분 후에 각 쥐군에서 나타나는 총 비꼬는 회수를 3분동안 기록한다.
만약 본 화합물이 그 시험쥐에서 비꼬는 총 회수를 매쌍 30에서 18이나 그 이하로 감소시켰다면 효고가 있다고 사료될 것이다.
다음 표(I)은 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 이 시험결과이다.
[표 I]
Figure kpo00014
본 발명의 화합물은 온혈동물의 염증과 통증을 경감시키는데 효과가 있다.
진통의 효과를 측정하기 위하여 랜댈과 세리토의 개정방법[Arch. Int. Pharmacodyn 111, 409(1957)]을 사용하였다.
이 시험은 쥐의 왼쪽 후족의 발바닥 표면에 양조 이스트의 20% 수용 현탁액을 0.1ml 주사하여 압박하면 쥐의 발에 반응이 시작되는 최초의 통증을 측정한다. 압박하는 힘을 일정하게 (16g/초) 진통제인 우고 바세일을 부은 발에 사용한다. 그리고 더 이상 반응(갑작스런 요동이나 괴성)이 없을때 압박을 250g에서 중단한다.
전분시럽으로 처리한 대조구의 쥐에는 약 30g의 압박을 주어 반응을 보았다.
압박-통증의 발현은 언제나 양조이스트를 투여한 후 2시간 후에 나타났다. 시험화합물을 이스트와 같은 시기에 200mg/kg의 경구 사용량을 투여하였다.
시험(T)/대조(C)에 대한 반응발현의 비율은 진통의 효과에 대한 평가로 계산된다(진통의 정도). 시험화합물은 이들이 통증의 100% 상승(T/C
Figure kpo00015
1.37)될때에 효과를 허용되는 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 본 시험의 결과는 다음 표(Ⅱ)와 같다.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00016
본 발명의 화합물은 중추신경계에 대한 생리학적 효과가 있고 고성능의 항정신병제제와 신경이완제로서 효과가 있다. 항정신병효과에 대한 유용한 시험은 동물에서 자발운동성 감퇴를 측정하는 것이다.
4마리의 쥐군에 전분시럽에 현탁되었거나 용해된 최대허용량의 시험 화합물을 경구 투여한다, 최고효과의 측정시간에서 동물을 애니멕스 효과 측정기로서 측정하여 5분동안 매쥐의 효과를 기록한다, 측정된 효과는 현저하게 증가되거나 감소된 운동효과를 평가하기 위하여 열역적이나/평행적 대조치와 비교한다.
이 화합물을 만약 측정치가 대조치의 50%나 그 이하이며는 효과가 저하되었다고 간주한다.
중등효과랑(MDD50)(50%에 의한 운동효과의 감소량)이 6마리의 쥐군에서 이들 화합물이 효과가 있다는 것을 알기 위하여 최소-평방법(K.F 피니, 생물분석의 통계방법, 제2개정판, 호푸너 발행 Cl., 뉴욕 456-457, 1964)에 의하여 측정하였다. 운동활성(MDD50)에서 50% 감소의 원인이 되는 즉 본 발명의 대표적인 화합물의 체중 mg/kg로 표시된 유효량은 표(Ⅲ)에 나타냈다.
[표 Ⅲ]
Figure kpo00017
본 발명의 화합물은 중추신경계에 대하여 생리학적 효과가 있고, 항정신병과 신경이완제의 좋은 효과를 가졌다. 항정신병에 대한 효과의 적절한 시험은 동물에 있어서 하수증을 측정하는 것이다. 하수증은 70% 이상의 큰 안검의 폐쇄로써 정의된다. 시험될 화합물을 10마리의 쥐군에 경구투여하였다. 투여후에 정기적으로 쥐들은 서서히 쥐집의 상층에 가서 있었고 하수의 증세가 나타나는 동안 90초 조사하였다.
촉진은 자발의 하수를 저해하는 것이다. 이때 쥐들은 하수가 소멸되는 동안 18인치의 높은 곳으로 부터 (외부 감수성의 자극) 떨어졌다. 소멸의 하수는 외부 감수성의 자극후에 1분 더 지나는 동안 안검의 폐쇄가 70% 이하가 되고 투약에서 신경이완 효과가 나타날 때를 말한다.
이 시험은 테데쉬 D.H에 의하여 대학국제 신경정신약학의 VI 국제회의 회보 P145-153(1968)의 "신경 이완 약물의 평가에 있어서 약학적 시험 진행의 유용성에 대한 선택의 기준"에서 설명되었다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 시험결과는 다음 표(IV)에 표시되었는데, 여기에서 사용량(ED50)은 시험한 동물의 50%에서 소멸 하수를 나타내는 것으로 평가하였다.
[표 IV]
Figure kpo00018
본 발명의 화합물은 별개의 시도조건기피 시험에 의하여 항정신병효과가 있음을 나타내었다. 이 시험에서 본 화합물을 보통의 전분시럽으로 롱-에반스 숫쥐에 경구투약하였다. 이 쥐들은 70% 기피 반응을 나타내도록 조정하였다. 쥐들을 각각 쥐집에 넣고 매 20초 간격으로 경보소리를 듣게 한다. 각 쥐는 5초 이내에 쥐집의 방바닥을 통한 전기 쇽크를 방지하는 가로장에 압력을 주는 기회를 갖게 되고 기피 반응을 가지게 된다. 각 쥐는 50번 시도하고 20번의 기피 반응을 지속한다. 항정신병효과를 나타내는 약은 이 기피반응을 억제하는 것으로 알려져 있다. 대조구에 대하여 50%의 기피반응을 감소 시키는 효과중앙량(ED50)을 평가하였다.
이와 같은 시험의 결과는 다음표 (V)와 같다.
[표 V]
Figure kpo00019
본 발명의 유효화합물은 정제와 같은 제제화 되어 사용한다. 기본적인 유효성분은 통상의 정제 성분과 같이 콘스타치, 유당, 과당, 솔비톨, 활석, 스테아린산, 스테아린 마그네시움, 디칼시움포스페이트, 검, 또는 비독성약학적 수용성의 희석제나 증량제와 같은 물질들과 혼합한다.
이 제제의 정제나 환제는 가소화시킬 수 있고, 한편으로 약물 치료의 지속적이고 연속적인 효과나 또는 예정하는 지속의 효과를 주기 위하여 사용량 형태로 제제할 수 있다.
예를들면 정제와 환제는 대사용과 외사용의 성분으로 되어 있으며 후자는 전자의 위에다 외피로 싼 것이다.
이 두 성분은 위에서 붕괴가 억제되고 내성분이 통과하여 12지장에 가게 하거나 발현을 지연시키는 장용피로 구분되어 있다. 여러가지 물질이 이와같은 장용막이나 장용피에 사용되는데 이러한 물질들은 중합체산이나 중합체산과 쉐락, 쉐락과 세틸알콜, 세루로스 아세테이트 및 이와같은 물질들과의 화합물이다. 특별히 효과적인 장용피는 스치렌말레인산 코포리마와 코팅의 장용성분에 유익한 잘 알려진 물질로 구성되어 있다.
본 발명의 제제에 있어서 액체형은 면실유, 참깨유, 코코아유, 낙화생유와 같은 식용유로 유화시킨 유화제 뿐만 아니라, 에릭실제나 시럽제로 투약할 수 있게 한 것이다.
멸균 현탁제나 주사제는 비경구적으로 사용되며 적당한 보존제를 함유한 등장제는 또한 소망하는 주사로 사용된다.
여기에서 설명하는 사용량의 형은 온혈동물을 위한 한단위로 적합한 생체적으로 개별 단위를 말한다.
각 단위는 필요한 약학적 희석제, 중량제나 시럽제와 병합하여 원하는 치료효과를 기하기 위하여 계산된 유효성분의 예정된 량을 함유하고 있다.
그 상용량은 수회복용에 있어서 1일에 온혈동물의 매 kg당 1 mg-70mg으로 여러가지이다.
매일 상용량은 50mg-2,000mg이다.
본 발명의 상용량 형태에 대한 설명은 유효성분의 특성에 의하여나 성취되는 치료효과에 의하여 좌우되거나 또는 본 명세서에서 설명한 바와같이 온혈동물에 있어서 치료적 사용을 위한 유효성분을 함유시키는 기술의 한정에 따라 나타난다.
본 발명에 따른 적합한 경구 상용량 제제의 예는 정제, 캅셀, 환제, 분말, 과립, 오보라이트, 교갑, 찻숫갈제, 점적제, 앰풀, 바이알, 장래의 어떤 분리형태나 여기서 설명한 것과 같은 다른 형태이다.
다음의 실시예는 본 발명의 화합물에 대한 제조방법을 상세히 설명한 것이다.
[실시예 1]
1,3,4,9-테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
1.2g의 N-메틸-0-페닐렌디아민의 수용액을 과잉의 N 소디움하이드록사이드 용액으로 알카리성으로 하고 토루엔으로 추출한다.
건조한 토루엔 추출액(100ml)에 0.8g의 메틸테트라하이드로-4-옥소-3-치오펜카복실레이트를 가한다.
이 용액을 50ml의 증류액이 딘-스타크구에 모여지는 동안 3시간동안 환류하에서 가열한다.
토루엔 용액을 증발건고하여 이 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 결정을 얻는다(196-198℃).
[실시예 2]
4,9-디하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
0.5g의 1,3,4,9--테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 0.5g의 유황을 160±5℃에서 1시간동안 융해한다.
융해 화합물을 크로로포름으로 슬러리로 하여 여과한다.
여액을 벤젠 : 메타올이 9 : 1로 된것으로 시리콘상에서 크로로포름으로 크로마토그라피 하여 고체를 얻고 메타놀-물로 재결정하여 고체를 얻는다(융점 224-225℃ 분해).
[실시예 3]
4,9-디하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 다른 제조방법.
15ml의 건조 피리딘의 3.8g의 1,3,4,9--테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 현탁액에 2.18g의 N-크로로썩신이미드를 조금씩 가한다.
얻은 용액을 15분동안 증기용에서 가열하고 냉각시켜서 물로 희석한다. 고체를 수집하고 메타놀로 재결정하여 고체를 얻는다(융점 : 224-225℃ 분해).
[실시예 4]
4,9-디하이드로-4-메틸-9-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온, 디하이드로크로라이드의 제조방법.
0.13g의 55% 소디움 하이드라이드-광유분산질과 25ml의 건조디에틸포마이드에 용해한 0.5g의 4,9-디하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 화합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반한다.
이 혼합물에 0.8g의 N-(2-브로모에틸)-N'-페닐피페라진을 가하고 교반을 18시간동안 계속한다.
이 반응 혼합물을 냉각하고 물로 식힌후에 크로로포름으로 추출한다. 건조 크로로포름 추출액을 갈색유기 되게 농축하고 용출제로서 2 : 1의 벤젠 : 에틸아세테이트와 시리콘상에서 조제한 박층크로마토그라피(tlc)로 정제한다.
오일상의 생성물을 디하이드로크로라이드염으로 전환시키고 에타놀-에텔로 재결정하여 백색 고체를 얻는다(융점 180-183℃, 분해).
[실시예 5]
4-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
4.3g의 N-에틸-0-페닐렌디아민하이드로크로라이드의 수성 현탁액을 과잉의 소디움하이드록사이드용액으로 알카리로 하고 토루엔으로 추출한다.
건조된 토루엔추출액에 2.4g의 메틸테트라하이드로-4-옥소-치오펜카복실레이트를 가한다.
용액을 3시간동안 환류하에서 딘-스티크구에 증류액이 100ml이 수집될때까지 가열한다. 토루엔 용액을 농축건조하고 잔사를 에틸아세테이트로 결정하여 황색의 결정을 얻는다(융점 195-197℃).
[실시예 6]
4,9-디하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
2ml의 건조피리딘의 0.246g의 4-에틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 현탁액에 총 0.133g의 N-크로로썩신아미드를 조금씩 가한다.
얻은 용액을 15분동안 증기욕에서 가열하고 냉각한 다음 물로 희석한다.
고체를 수집하고 메탄놀-물로 재결정하여 연백색의 결정을 얻는다(융점 201-202℃).
[실시예 7]
1,3,4,9-테트라하이드로-4,6,7-트리메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
4.7g의 N-메틸-4,5-디메틸-0-페닐렌아민디하이드로크로라이드 수성현탁액을 소디움하이드록사이드로 알카리성으로 하고 토루엔으로 추출한다.
건조토루엔 추출액(400ml)에 메틸테트라하이드로-4-옥소-3-치로펜카복실레이트 2.25g을 가한다.
이 용액을 증류액이 딘-스타트구에 250ml 수집될 때까지 3시간동안 환류하에서 가열한다.
용액을 냉각하고 분리된 고체를 수집하고 에틸아세테이트로 재결정하여 황색결정을 얻는다(융점 250-252℃, 분해).
[실시예 8]
4,9-디하이드로-4,6,7-트리메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
3ml의 건조피리딘의 0.40g의 1,3,4,9-테트라하이드로-4,6,7-트리메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 현탁액에 총 0.21g의 N-크로로썩신이미드를 소량씩 가한다.
얻은 용액을 15분동안 증기욕에서 가열하고 냉각한 후 물로 희석한다. 분리된 고체를 수집하고 메티놀로 재결정하여 황색 결정을 얻는다.(융점 260-262℃).
[실시예 9]
6,7-디크로로-1,3,4,9-테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
150ml의 토루엔에 용해한 2.7g의 N-메틸-4,5-디크로로-0-페닐렌디아민과 1.85g의 메틸테트라하이드로-4-옥소-3-치오펜카복실레이트용액을 딘-스타크구에 증류액에 100ml 수집될 때까지 3시간동안 환류하에서 가열한다. 용액을 냉각하고 분리된 고체를 에틸아세테이트로 재결정한다(융점 281-283℃).
[실시예 10]
6,7-디크로로-4,9-디하이드로-4-메틸-10H-치에노 3,4-1,5 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
2.7ml의 건조피리딘의 0.40g의 6,7-디크로로 1,3,4,9-테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 현탁액에 총 0.18g의 N-크로로썩신이며 드를 소량씩 가한다. 얻은 용액을 15분동안 증기욕에서 가열하고 냉각한 후 물로 희석한다.
분리된 고체를 메타놀-물로 재결정하여 연백색의 결정을 얻는다(융점 270-272℃, 분해).
[실시예 11]
1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
35ml의 토루엔에 용해한 0.4g의 메틸테트라하이드로-4-옥소-3-치오펜카복실레이트와 0.27g의 0-페닐렌디아민의 용액을 딘-스탁구에 증류액이 15ml 될때까지 2.5시간동안 환류하에서 가열하였다.
이 용액을 냉각하고 침전을 수집한 다음 디메틸포마이드-물로 재결정하여 황색고체를 얻는다(융점 216-218℃).
동일한 방법으로 4-푸로로-0-페닐렌디아민을 메틸테트라하이드로-4-옥소-3-치오펜카복실레이트와 축합시켜 7-푸로로나 6-푸로로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온을 얻는다. 동일한 일반적인 제조공정을 적용하여 다음의 출발물질로 이와 대응하는 생성물의 화합물을 얻는다.
4-메톡시-0-페닐렌디아민→7-메톡시 및 6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온
4-하이드록시-0-페닐렌디아민→7-하이드록시 및 6-하이드록시-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온
4-트리푸로로에틸-0-페닐렌디아민→7-트리푸로로메틸 및 6-트리푸로로-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온
3-푸로로-0-페닐렌디아민→5-푸로로 및 8-푸로로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온
4-니트로-0-페닐렌디아민→7-니트로 및 6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온
4-메틸치오-0-페닐렌디아민→7-메틸치오 및 6-메틸치오-1,3,4,9-테트라하이드로 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온
4-메틸설포닐-0-페닐렌→7-메틸설포닐 및 6-메틸설포닐-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온
[실시예 12]
4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
30ml의 디메틸포마이드에 용해한 1.1g의 1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 0.9g의 N-브로모 썩신이미드 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 200ml의 물로 희석한 후 냉각시킨다. 침전을 수집하고 메타놀-물로 재결정하여 황갈색의 결정을 얻는다(융점 218-220℃, 분해).
동일한 방법에 의하여 7-푸로로 및 6-푸로로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 화합물을 N-브로모썩신이미드와 반응시켜 7-프로로 및 6-푸로로-4,9-디하이드로-10-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온을 얻는다.
동일한 일반적인 공정을 적용하여 다음 출발물질은 대응하는 생성물의 혼합물을 얻는다.
7-메톡시 및 6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-메톡시 및 6-메톡시-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온.
7-하이드록시 및 6-하이드록시-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-하이드록시 및 6-하이드록시-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온.
7-트리푸로로메틸-및 6-트리푸로로메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-트리푸로로메틸-및 6-트리푸로로메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온.
5-푸로로-및 8-푸로로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→5-푸로로-및 8-푸로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온.
7-니트로-및 6-니트로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-니트로-및 6-니트로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온.
7-메틸치오-및 6-메틸치오-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-메틸치오-및 6-메틸치오-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온.
7-메틸설포닐-및 6-메틸-설포닐-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-메틸치오-및 6-메틸설포닐-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온.
[실시예 13]
4,9-디하이드로-9-메틸-10-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
25ml의 디메틸포마이드에 용해한 0.84g의 4,9-디하이드-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 0.18g의 55% 소디움 하이드라이드-광유분산질의 교반된 화합물에 메틸요다이를 0.3ml 가한다.
반응 화합물을 2.5시간동안 교반하고 냉각하고 물로 희석한 후 여과한다. 고체 생성물을 메타놀-물로 재결정하여 연황색 결정을 얻는다(195-198℃).
[실시예 14]
4-벤질-4,9-디하이드로-9-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
25ml의 디메틸포마이드에 용해한 0.18g의 57% 소디움하이드로라이드-광유분산질의 용액에 0.92g의 4,9-디하이드로-9-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 0.8ml의 벤질브로마이드를 가한다. 혼합물을 3.5시간동안 교반하고 물을 적가하여 냉각시킨 후 200ml의 물로 희석하고 여러차례 크로로포름으로 추출한다.
크로로포름 추출액을 황산 마그네시움상에서 건조시키고 가압하에서 농축시켜 호박색유를 얻고 메타놀로 연화 시켜서 결정화한다. 수성메타놀로 재결정한 후에 에틸아세테이트로 다시 재결정하여 연백색의 결정을 얻었다(융점 151.5-153℃).
[실시예 15]
6-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
12ml의 피리딘에 용해한 1.6g의 7-크로로 및 6-크로로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 혼합물의 용액(4-크로로-0-페닐렌디아민과 토루엔의 메틸테트라하이드로-4-옥소-3-치오펜카복실레이트를 환류온도에서 축합시켜 제조한 것임.)에 0.85g의 N-크로로썩신이미드를 소량씩 가한다.
3ml의 피리딘을 더 가하고 혼합물을 15-20분 동안 증기욕에서 가열한다.
이 혼합물을 냉각하고 물로 희석하여 금색의 결정을 얻은 여과하여 수집한다.
이것을 메티놀로 재결정하여 0.39g의 제품을 얻는다(융점 279-281℃).
물의 가함으로 부터 여액은 실시예(16)에서 설명하는 것과 동일한 공정이다.
[실시예 16]
7-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
실시예(15)에서 설명한 방법으로 제조된 수성 여액을 더 물로 희석하여 황색 고체를 얻는다. 이 고체를 수성메타놀로 재결정하여 0.4g을 얻는다(융점 197~198℃).
[실시예 17]
7-크로로-4,9-디하이드로-4-메틸-1- [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
532mg의 7-크로로-1,3,4,9-테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 (4-크로로-2-아미노-N-메틸-아니린과 3-캐토 카보메톡시테트라하이드로 치오펜을 토루엔내에서 환류온도하에 반응시켜 제조함)을 4ml의 피리딘에 현탁시킨다. 276mg의 N-크로로썩신이미드를 1ml의 피리딘으로 싯는동안 소량씩 가한다. 이 혼합물을 15-20분동안 증기욕에서 가열하고 냉각한 다음 물로 희석하여 갈색의 고체를 얻고 메타놀로 2차에 걸쳐 재결정하여서 0.25g의 제품을 얻는다(융점 244-246℃).
[실시예 18]
4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
10ml의 건조피리딘에 용해한 0.76g의 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 1.0g의 포스포러스 펜타설파이드의 혼합물을 교반한 다음 4시간 동안 환류하에서 가열하였다.
반응 혼합물을 증발건조하고 유상의 잔사를 25-30ml의 1N 소디움 카보네이트 용액(pH 7-7.2)과 같이 18시간 동안 교반하였다.
이와같이 얻은 고체를 수집하고 수세한 다음 메타놀로 재결정하여 오렌지색의 결정을 얻는다(융점 210-212℃). 동일한 방법에 의하여 7-푸로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온을 포스포러스 펜타설파이드와 반응시켜 7-푸로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온을 얻는다. 동일하고 일반적인 공정을 적용하여 다음의 출발물질로 다음 항목의 생성물을 얻었다.
6-메톡시-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→6-메톡시-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온.
7-하이드록-하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-하이드록시-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온
6-트리푸로로메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→6-트리푸로로메틸-이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온
5-푸로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→5-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온
7-니트로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-니트로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온.
6-메틸치오-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→6-메틸치오-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온.
7-메틸설포닐-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-메틸설포닐-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온.
7-메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온→7-메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온.
[실시예 19]
10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
15ml의 디옥산에 용해한 1.3g의 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온의 교반된 현탁액에 메타놀 10ml와 메틸설페이트 2.2g에 용해한 포라시움하이드록사이드 1.9g의 용액을 40℃이하에서 계속적으로 가한다. 주가가 끝난후 1.5시간동안 계속 교반하고 메타놀로 희석한후 여과한다. 여액을 20ml되게 농축하고 물로 희석하여 여과한다. 주상침전을 크로로포름에 용해하고 이 크로로포름 용액을 건조 농축하여서 고체를 얻은 후에 메타놀-물로 재결정하여서 황색의 결정을 얻는다(128.5-130℃).
동일한 방법에 의하여 7-프로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온을 포타시움 하이드록사이드와 메틸설페이트와 반응시켜 7-푸로로-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀을 얻는다. 동일하고 일반적인 제조공정을 이용하여 다음의 출발물질로 부터 목록의 생성물을 제조한다.
6-메톡시-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온→6-메톡시-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀.
7-하이드록시-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온→7-하이드록시-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀.
6-트리푸로로메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온→6-트리푸로로메틸-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀.
5-푸로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온→5-푸로로-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀.
7-니트로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온→7-니트로-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀.
6-메틸치오-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온→6-메틸치오-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀.
7-메틸설포닐-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온→7-메틸설포닐-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀.
7-메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온→7-메틸-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀.
[실시예 20]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
5ml의 N-메틸피페라진에 용해한 10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액을 2-3적의 빙초산으로 처리하고 4일동안 환류하에서 가열한다.
이 용액을 농축 건조한후 잔사를 회초산으로 가온하다. 산성용액을 여과, 냉각한 다음 암모니움 하이드록사이드로 알카리성으로 하여 생성된 침전을 수집하고 물로 씻고 아세톤-석유 에텔로 재결정하여서 (30-60℃) 황색결정을 얻는다(융점 197.5-199℃) 동일한 방법에 의하여 7-푸로로-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀을 N-메틸피폐라진으로 처리하여 7-푸로로-10-(메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀을 얻고 7-메톡시-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀으로 부터 7-메톡시-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀을 얻는다.
[실시예 21]
10-(1-피페라지닐)-4-치에노-3,4-15 벤조디아제핀의 제조방법.
반응기에 2.5g의 10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀과 8.6g의 피페라진을 넣고 3적의 초산을 오일욕에서 떨어뜨리고 155-160℃에서 4일동안 가열한다. 반응기를 냉각시키고 내용물을 2 N 초산에 용해한 후 용액을 여과하고 여액을 암모니움 하이드록사이드로 알카리성으로 한다음 크로로포름으로 추출한다. 추출액을 건조, 여과, 증발시켜 황색의 고체를 얻은 후에 에타놀로 재결정하여 밝은 황갈색의 결정을 얻는다(융점 228-231℃, 분해).
[실시예 22]
10-(피페라지노)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
5ml의 피페라진에 용해한 0.7g의 10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀을 1적의 빙초산으로 처리하고 환류하에서 4일동안 가열한다. 과잉의 피페라딘을 감압하에서 제거하여 얻은 유상잔사를 희초산으로 가온하고 여과한다. 여액을 냉각한 다음 농 암모니움 하이드록사이드를 알카리성으로 하여 황색의 고체를 얻는다.
아세톤-석유에틸(30-60℃)로 재결정하여 황색의 결정을 얻는다(157-159℃).
[실시예 23]
4,9-디하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온의 제조방법
5ml의 건조 피리딘에 용해한 0.4g의 4,9-디하이드로-4-메틸10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 0.5g의 포스포러스 펜타설파이드의 혼합물을 환류하에서 4일동안 가열한다.
반응 혼합물을 농축 건고하고 잔사를 10ml의 1N-소디움카보네이드 용액과 같이 교반하여 생성된 침전을 수집하고 수세한 다음 메타놀로 재결정하여 금색결정을 얻는다(융점 203-204℃).
[실시예 24]
4-메틸-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
10ml의 디옥산에 용해한 0.7g의 4,9-디하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 교반 용액에 10ml의 메타놀과 0.8ml의 메틸설페이트에 용해한 0.95g의 포타시움 하이드록사이드 용액을 소량씩 계속하여 30-40℃에서 주가한다.
주가가 완결된 후 혼합물을 3시간동안 교반하고 메타놀로 희석한 다음 여과한다. 여액을 약 20ml 되게 농축하고 크로로포름으로 추출하고 이 크로로포름 추출액을 농축하여 고체를 얻은 다음 메타놀-물로 재결정하여 오랜지색의 고체를 얻는다(융점 113-115℃).
[실시예 25]
4-메틸-10-(4-메틸-1-피폐라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
6ml의 N-메틸피페라진에 용해한 1.2g의 4-메틸-10-(메틸-치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액의 2~3적의 빙초산으로 처리하고 4일동안 환류하에서 가열한다. 용액을 농축건고하고 잔사를 희염산으로 가온한 다음 여과, 냉각한 후에 농암모니움 하이드록사이드 용액으로 알카리성으로 한다.
침전을 수집하고 수세한 후에 크로로포름에 용해한다. 크로로포름 응용을 건조, 농축하여 오일을 얻는데 이는 서서히 결정화 한다. 결정을 메타놀로 재결정하여 황색 결정을 얻는다(융점 83-85℃).
[실시예 26]
6-크로로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 7-크로로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
20ml의 토루엔에 용해한 0.4g의 메틸테트라하이드로-4-옥소-3-치오펜카복실레이트와 0.36g의 4-크로로-0-페닐렌디아민용액을 3시간동안 환류하에서 가열하고 냉각 여과한다.
얻은 고체를 디메틸포마이드로 재결정하여 황색 결정을 얻는다(융점 233-235℃, 분해).
[실시예 27]
6-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 7-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
15ml의 건조 피리딘에 용해한 6-크로로-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 7-크로로, 1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온(실시예 26에서 설명한 데로 제조함)의 10g의 혼합물 현탁액에 0.8g의 N-크로로썩신이미드를 조금씩 가한다.
얻을 용액을 증기욕에서 15-20분동안 가열한 후 냉각시키고 물로 희석한다. 침전을 수집하고 메타놀로 재결정하여 짙은 금색의 결정을 얻는데(융점 279-281℃) 이는 순수한 6-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온이다.
메타놀 용액을 물로 희석하면 순수 7-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 황색 결정을 얻는다(융점 197-198℃).
[실시예 28]
7-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온의 제조결정.
10ml의 건조 피리딘에 용해한 0.88g의 7-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 1.0g의 포스포러스펜타설파이드의 혼합물을 4시간동안 환류하에서 가열한다.
이 혼합물을 농축 건조하고 잔사를 20ml의 1N 소이둠카보네이트 용액(pH 7-7.2)과 같이 18시간 동안 교반한다.
침전을 수집하고 수세한 후 메타놀-물로 재결정하여 짙은 황색 결정을 얻는다(융점 197-198.5℃, 분해).
[실시예 29]
7-크로로-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
10ml의 디옥산에 용해한 0.8g의 7-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온의 교반된 현탁액에 30-40℃에서 조금씩 그리고 계속적으로 10ml의 메타놀에 용해한 0.95g의 포타시움하이드록사이드와 0.8g의 메타설페이트를 가한다.
주가가 완결된 다음 반응혼합물을 3시간동안 교반하고 메타놀을 희석하고 여과한다. 여액을 20ml 되게 농축하고 크로로포름으로 추출하고 이 크로로포름 용액을 감압하에서 농축하여서 고체를 얻은 다음 메타놀-물로 재결정하여 황색 결정을 얻는다(융점 111-113℃).
[실시예 30]
7-크로로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 디퍼크로페이트의 제조방법.
4.5ml의 N-메틸피페라진에 용해한 0.9g의 7-크로로-10-(메틸-치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액에 2-3적의 빙초산을 가하고 4일동안 환류하에서 가열한다. 이 용액을 농축 건조하고 잔사를 희초산으로 가온한다. 산성용액을 여과, 냉각하고 농암모니움 하이드록사이드로 알카리성으로 한다. 점착성의 침전을 수집하여 크로로포름으로 용해한다. 건조된 크로로포름 용액을 감압하에서 농축하여 7-크로로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀을 유상으로 얻는다. 유의 에타놀성 용액을 70%의 과염소산으로 처리하고 물로 희석한다.
메타놀로 침전을 재결정하여 황색의 결정을 얻는다(융점 268-270℃, 분해).
[실시예 31]
6-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온의 제조방법.
10ml의 건조피리딘에 용해한 0.88g의 6-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 1.0g의 포스포리스 펜타설파이드 혼합물을 4시간동안 환류하에서 가한다.
반응 혼합물을 농축 건고하고 잔사를 20ml의 1N 소디움 카보네이트 용액(pH 7-7.2)과 18시간 동안 교반한다. 침전을 수집하고 수세한후 메타놀로 결정하여 오렌지색의 고체를 얻는다(235-237℃, 분해).
[실시예 32]
6-크로로-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 유도체의 제조방법.
10ml의 디옥산에 용해한 0.7g의 6-크로로-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온의 교반된 현탁액에 30-40℃에서 10ml의 메타놀에 용해한 0.95g의 용액과 0.8g의 메틸설페이트를 소량씩 동시에 가한다.
부가가 끝난 후 혼합물을 3시간동안 교반하고 메타놀로 희석하고 여과한다. 여액을 20ml 되게 농축한후 물로 희석하여 생성된 침전을 수집하고 수세한 다음 메타놀-물로 재결정하여 황색의 결정의 얻는다(융점 152-154℃).
[실시예 33]
6-크로로-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
3.5ml의 N-메틸피페라진에 용해한 0.7g의 6-크로로-10-(메틸-치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액에 1-2적의 빙초산을 반응시키고 4일동안 환류하에서 가열한다. 이 용액을 농축건고하고 잔사를 회초산으로 가온한 다음 여과, 냉각하고 농암모니움 하이드록사이드로 알카리성으로 한다.
침전을 수집하고 물로 세척하고 아세톤-석유 에텔(30-60℃)재결정하여 황색 결정을 얻는다(융점 148-149℃, 분해).
[실시예 34]
7-크로로-1,3,4,9-테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 6-크로로-1,3,4,9-테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 혼합물의 제조방법.
200ml의 토루엔에 용해한 2.8g의 메틸테트라하이드로-4-옥소-3-치오펜카복실레이트와 4.0g의 5-크로로-2-메틸아미노아니린의 용액을 3시간동안 환류하에서 가열하여 증류액 100ml을 모은다.
이 용액을 냉각하고 고체를 수집하고 에틸아세테이트로 재결정하여 황색고체를 얻는다(233-235℃, 분해).
[실시예 35]
7-크로로-4-메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-q] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 제조방법.
5ml의 건조 피리딘에 용해한 7-크로로-4-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 69-크로로-9-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온(실시예 34에서 제조된것)의 혼합물의 0.53g의 현탁액에 0.27g의 N-크로로썩신이미드를 소량씩 가한다. 얻은 용액을 15-20분동안 증기욕에서 가열하고 냉각한 후 메타놀로 재결정하여서 황색 고체인 표제의 단일 이성체를 얻는다(융점 244-246℃, 분해).
[실시예 36]
7-크로로-4-메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온의 제조방법.
5ml의 건조 피리딘에 용해한 0.5g의 7-크로로-4-메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 0.5g의 포스포러스펜타설파이드의 혼합물을 교반하고 4시간동안 환류하에 가열한다.
이 혼합물을 농축 건고하고 18시간동안 1N 소디움 카보네이트와 교반한다. 침전을 수집하고 수세한 후 메타놀로 재결정한 다음 황색 결정을 얻는다(융점 238-240℃).
[실시예 37]
7-크로로-4-메틸-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
15ml의 디옥산에 용해한 1.1g의 7-크로로-4-메틸-4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온의 교반 현탁액에 30-40℃에서 15ml의 메타놀에 용해한 1.3g의 용액과 1.1g의 메틸설페이트를 소량씩 동시에 가한다. 주가가 완결된 후 3시간동안 교반하고 메타놀로 희석하고 여과한다.
여액을 20ml 되게 농축하고 수세한 다음 침전을 수집한다. 메타놀-물로 재결정하여 황색 결정을 얻는다(융점 156-158℃).
[실시예 38]
7-크로로-4-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 디퍼크로레이트의 제조방법.
3.5ml의 N-메틸피페라진에 용해한 0.7g의 7-크로로-4-메틸-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 용액에 1-2적의 빙초산을 가하고 4일동안 환류하에서 가열한다. 용액을 농축건조하고 잔사를 회초산으로 가온한 다음 이 산성용액을 여과, 냉각하고 농 암모니움하이드록사이드로 알카리성으로 한다.
이 점성침전을 수집하여 크로로포름에 용해한다. 건조 크로로포름 용액을 감압하에서 농축하여 오일을 얻는다. 오일의 에타놀 용액을 70% 과염소산으로 처리하고 물로 희석한다. 침전을 수집하고 에타놀로 재결정하여서 백색 고체를 얻는다(융점 212-215℃, 분해).
[실시예 39]
7-메틸치오-10-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
과잉의 N-(2-하이드록시에틸) 피페라진과 빙초산에 용해한 7,10-비스(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액을 140-160℃에서 2일동안 가열한다. 이 용액을 물에 붓고 얻어지는 생성물을 수집한다.
[실시예 40]
6-니트로-10-(4-벤질-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
과잉의 N-벤질피레라진과 빙초산에 용해한 6-니트로-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액을 140-160℃에서 2시간동안 가열한다. 이 용액을 물에 부어 생성된 생성물을 수집한다.
[실시예 41]
7-하이드록시-10-(4-페닐-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
과잉의 N-페닐피페라진과 빙초산에 용해한 7-하이드록시-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 용액을 140-160℃에서 2시간동안 가열한다. 이 용액을 물에 부어 생성물을 수집한다.
[실시예 42]
7-트리푸로로메틸-10-[4-(2-디메틸아미노에틸)-1-피페라지닐]-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
과잉의 2에틸아미노에틸아민과 빙초산에 용해한 7-트리푸로로메틸-10-(메틸 치오 )-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액을 140-160℃에서 2시간동안 가열한다. 이 용액을 물에 붓고 생성물을 수집한다.
[실시예 43]
6-메틸설포닐-10-(1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
과잉의 피페라진과 빙초산에 용해한 6-메틸설포닐-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액을 반응기 내에서 150℃의 온도로 2일 동안 가열한다.
이 용액을 물에 부어 생성된 생성물을 수집한다.
[실시예 44]
6-메톡시-10-(4-메틸치오-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
과잉의 N-메틸피페진과 빙초산에 용해한 6-메톡시-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액을 2일 동안 환류하에서 가열한다.
이 용액을 물에 붓고 생성물을 수집한다.
[실시예 45]
7-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
과잉의 N-메틸피페라진과 빙초산에 용해한 7-메틸-10-(메틸치오)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 용액을 2일동안 환류하에서 가열한다.
용액을 물에 붓고 생성물을 수집한다.
[실시예 46]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
2.32g의 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-치온, 23ml의 N-메틸 피페라진 및 3적의 빙초산의 혼합물을 교반하면서 18시간 동안 환류한다.
반응물을 뜨거울 때 400ml의 교반된 빙/수에 붓는다.
생성물을 메틸렌크로라이드로 추출하고 포타시움카보네이트 상에서 건조한 다음 마그네시움 시리케이트상을 통과시킨다.
열 에타놀로 재결정하면 황색 결정이 얻어진다(융점 192-194℃).
[실시예 47]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
250ml의 토루엔에 용해한 2.16g의 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 1.06g의 소디움 카보네이트의 혼합물에 1.90g의 P-토루엔-설포닐크로라이드를 소량씩 가한다.
반응은 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음 N-메틸피페라진 6g을 주가한다. 반응은 8시간 동안 환류하에서 가열하고 냉각한 다음 수성소디움 카보네이트로 한번 그리고 1N 염산으로 수차에 걸쳐 추출한다.
합한 세척물을 1N 소디움하이드록사이드로 염기성으로 하여 여과하여서 고체를 제거하고 크로마토그라피로 정제한 다음 열 에타놀로 재결정하면 황색의 결정을 얻는다(융점 192-194℃).
[실시예 48]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
250ml의 벤젠에 용해한 2.16g의 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 2.02g의 트리에틸아민의 혼합물에 50ml의 벤젠에 용해한 1.08g의 트리메틸크로로시란의 용액을 교반하여 소량씩 적가한다.
전부 가한 후 이 혼합물을 9시간 동안 환류시키고 6g의 N-메틸피페라진을 가한다.
반응은 8시간 동안 더 환류시키고 냉각한 후 1N-염산으로 여러차례 추출한다.
합한 산 추출품을 1N 소디움하이드록사이드로 염기성으로 하고 여과하여 고체를 제거한 다음 크로마토그라피로 정제한후 열 에타놀로 재결정하여 황색의 결정을 얻는다(융점 192-194℃).
[실시예 49]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
250ml의 디페닐에텔에 용해한 2.16g의 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 3.38g의 페닐 비스(4-메틸-1-페페라지닐)포스피네이트의 혼합물을 1시간 동안 235℃에서 가열한다.
반응물을 냉각하고 1N 염산으로 수차 세척한다. 수충을 분리하여 알카리성으로 하고 고체를 여과하여 제거한 다음 크로마토그라피로 정제하고 열 에타놀로 재결정하여 황색의 결정을 얻는다(융점 192-194℃).
[실시예 50]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-6-(토리푸로로 메틸)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
22ml의 토루엔과 2.3ml의 아마이드를 질소기류 속에서 환류하에 기계적으로 교반한 것에 1.2ml의 티타니움 테트라크로라이드를 관으로 주입한다.
얻어진 적갈색 용액에 4.75ml의 N-메틸-피페라진을 관으로 반응시킨 후 이어서 2.6ml의 토루엔을 반응시킨다.
생성된 황갈색의 슬러리를 열관을 사용하여 3.0g의 4,9-디하이드로-6-(트리푸로로메틸)-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온, 2.4ml의 N-메틸 피페라진 및 5ml의 토루엔을 열 판상에서 가열하여 제조한 용액을 반응시킨다.
2시간동안 환류후에 이 열혼합물을 2g의 규조토를 반응시키고 이어서 3.3ml의 이소푸로필 알콜과 2.9ml의 농 암모니움 하이드록사이드를 반응시킨 다음 물로 씻어 여과기로 옮긴 후에 여과잔사를 토루엔으로 씻으면 여액에 박충이 생성되는데 이를 분리한다. 토루엔 층을 10% 염산으로 추출하고 수성 추출액을 농암모니움 하이드록사이드로 염기성으로 하면 선명한 황색 고체를 얻는다(융점 198-199℃).
[실시예 51]
10-(1-피페라지닐)-1-(토리푸로로메탈)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
실시예(50)의 제조공정을 N-메틸피페라진 대신에 당량의 피페라진으로 바꾸어 반복한다.
3.7ml의 아니솔과 1.9ml의 티타니움 테트라크로라이드를 함유한 35ml의 토루엔 열 용액에 5.9g의 무수피페라진과 5ml의 토루엔을 반응시킨 다음 2.9g의 피페라진 4.9g의 4,9-디하이드로-6-(토리푸로로메틸)-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 7ml의 토루엔의 열혼합물을 반응시킨다.
3시간 동안 환류후에 혼합물을 4g의 규조토와 6.5ml의 이소푸로필알콜 및 5.8ml의 농암모니움 하이드록사이드로 처리하고 여과한 후에 토루엔으로 추출한다.
분리된 토루엔층을 10% 염산으로 추출하여 암모니움 하이드록사이드로 염기성으로 하여 침전을 얻는데 에텔과 헥산으로 재결정하여 황색의 제품을 얻는다(융점 184-185℃).
[실시예 52]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-(트리푸로로메틸)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
실시예(50)의 공정에서 4,9-디하이드로-7-(트리푸로로메틸)-10-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온 대신에 6-(트리푸로로메틸) 이성체를 바꾸어 반복한다.
32ml의 토루엔, 3.3ml의 아니솔 및 1.7ml의 티타니움테트라크로라이드의 열 혼합물을 7.0ml의 N-메틸피페라진과 3.8ml의 토루엔으로 반응시키고 4.3g의 4,9-디하이드로-7-(트리푸로로메틸)-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 3.5ml의 N-메틸피페라진 및 7.2ml의 토루엔의 열혼합물로 반응시킨다. 2시간 환류후에 이 혼합물을 2.7g의 규조토, 4.7ml의 이소푸로필알콜 및 4.2ml의 농 암모니움 하이드록사이드로 처리하고 여과한 다음 토루엔으로 추출한다.
토루엔층을 분리하고 10%의 염산으로 추출한다. 암모니움 하이드록사이드로 수성층을 염기성으로 하면 황색의 결정을 얻는다(융점 133-135℃). 에텔과 헥산으로 재결정하여 황색고체를 얻는다(175-176℃).
[실시예 53]
4-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
42ml위 건조 토루엔, 4.5ml의 아니솔 및 2.3ml의 티타니움 테트라크로라이드의 기계적 교반액에 반응 온도를 30-55℃로 유지하는 동안 9.3ml의 N-메틸페라진과 5ml의 토루엔을 주가한다. 이 혼합물에 4.5g의 1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 4.7ml의 N-메틸피페라진을 가한 다음 반응 혼합물을 3시간동안 환류시킨다.
반응물을 냉각하고 6.5ml의 이소푸로필 알콜, 4g의 여과물 및 5.8g의 농암모니움 하이드록사이드를 주가한다. 얻은 고체를 여과하고 토루엔으로 충분히 씻는다. 유기층을 3N 염산으로 추출하여 농암모니움하이드록사이드와 같이 냉각시키는 동안 침전이 생성된다.
생성물을 수집하고 건조한후 메틸렌크로라이드로 용해시킨 다음 마그네시움 실리케이트싱을 통과시킨다. 에타놀로 재결정하여 황색 결정을 얻는다(융점 64-67℃).
[실시예 54]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
148ml의 건조토루엔, 15.9ml의 아니솔 및 8.13ml의 티타니움 테트라크로라이드의 기계적 교합 혼합물에 30-55℃의 온도를 유지하면서 32.9ml의 N-메틸피페라진과 17.7ml의 건조 토루엔을 가한다.
이 혼합물에 15.9g의 1,3,4,9-테트라하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 16.6ml의 N-메틸피페라진을 가하여 반응용액을
Figure kpo00020
시간동안 환류한다. 반응물을 냉각하고 21ml의 농암모니움하이드록사이드를 가한다. 얻어진 고체는 여과하고 토루엔을 충분히 씻고 유기층을 3N 염산으로 씻고 농암모니움 하이드록사이드로 냉각하여 침전을 얻는다.
이 생성물을 수집하고, 건조한 후 메틸렌크로라이드로 용해하고 마그네시움시케이토를 통과시키고 열에 타놀을 재결정하여 황색 결정을 얻는다(융점 197-200℃).
[실시예 55]
4-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
200ml의 메틸렌크로라이드에 용해한 1.5g의 10-에톡시-4-메틸-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 푸로보레이트의 용액을 1N 소디움 카보네이트 용액을 50ml씩 2번 세척하고 건조한 후 메틸렌크로라이드를 증발시킨 다음 회수된 황색유상 염기를 4ml의 N-메틸렌피페라진과 0.225g의 마그네시움크로라이드로 처리한 다음 24시간동안 교반하고 환류하에서 가열한다. 이 혼합물을 공기주입하에 증기욕에서 농축하고 잔사를 2N 초산에 용해한 후 여과한다.
냉여액을 농암모니움 하이드록사이드로 알카리성으로 하여 침전된 생성물을 여과하고 크로로포름에 녹인다음 마그네시움설페이트로 건조하고 여과한 후 이 용액을 증발 건고한다. 에타놀로 재결정하여 선명한 황색 결정을 얻는다(융점 83-85℃).
[실시예 56]
10-에톡시-4-메틸-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀 프로보레이트의 제조방법.
500ml의 메틸렌크로라이드에 용해한 4.6g의 4,9-디하이드로-4-메틸-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온의 용액을 +5℃로 냉각하고
Figure kpo00021
시간동안에 100ml의 메틸렌크로라이드에 용해한 8g의 트리에틸옥소니움푸로보레이트를 가한다.
용액을 17시간동안 25℃에서 방치하고 약 100ml 되게 농축한다. 에텔을 가하여 생성물을 침전염으로 하는데, 메틸렌크로라이드/에텔로 재결정하여 선명한 황색결정을 얻는다(융점 175-177℃, 분해).
[실시예 57]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
2.2g의 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온, 5.1g의 1-메틸-4-(트리메틸실릴) 피페라진 및 0.1g의 P-토루엔설폰산의 혼합물을 감압용기에 넣고 190℃에서 24시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 크로로포름에 용해시키고 수세한다. 크로로포름용액을 마그네시움 설페이트 상에서 견조하고 감압하에서 농축하여 2.0g의 갈색유리상의 물질을 얻는다. 이 물질을 정제하여 황색결정의 제품을 얻는다(융점 192-194℃).
[실시예 58]
10-(4-메틸-1-피페라지닐)-4H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀의 제조방법.
20ml의 토루엔에 용해한 2.16g의 4,9-디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀-10-온과 2.28g의 포스포러스펜타크로라이드의 혼합물을 4시간동안 환류하에 반응시킨다.
용매를 감압하여 제거하고 잔사를 20ml의 디메틸포마이드와 3g의 N-메틸피페라진에 용해시키고 이 반응물을 18시간동안 100℃에서 가열한 다음 물에 붓는다.
고체를 분리하고 에타놀로 재결정하여 황색의 결정을 얻는다(융점 192-194℃).

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산조건의 고온에서
    Figure kpo00022
    또는
    Figure kpo00023
    (R5)2의 아민과 반응시켜 다음 일반식(I)의 화합물이나 이들의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기 식에서
    R1및 R2는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플로로메틸, 메틸치오, 메틸설포닐, 하이드록시이고, R3는 수소, 저급알킬이며, R7은
    Figure kpo00025
    또는
    Figure kpo00026
    이다.
    (이중 R4는 수소, 저급알킬, 2-하이드록시에틸, 페닐, 페닐저급알킬이며, n의 2,3이고, R5는 저급 알킬이다.)
KR7600436A 1976-02-23 1976-02-23 4,9 디하이드로-10H-치에노 [3,4-b] [1,5] 벤조디아제핀유도체의 제조방법 KR790001176B1 (ko)

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