CS196901B1 - Protizánětlivě účinné substituované 3-fenyl-2-methylpropionové kyseliny - Google Patents

Description

Vynález se týká protizánětlivě účinných substituovartých 3-fěnyl-2-methylpropionových kyselin obecného vzorce I

CH.CHCOOH

CH<

(i), ve kterém R¹ je atom vodíku nebo chlóru a R² je rovný nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými bázemi.

Látky obecného vzorce I, které jsou nové, jsou velmi málo toxické a nemají ulcerogenní účinky. Lze je používat k přípravě terapeutických kompozic, které mohou obsahovat jednu nebo více účinných látek ve směsi s farmaceuticky vhodnými přísadami, tekutými nebo tuhými, které jsou obvyklé při výrobě lékových forem. Významné protizánětlivě účinky byly nalezeny zejména u cyklohexylamoniové soli kyseliny 3- (3‘-chlór-4‘-isobutoxyf enyl J -2-methylpropionové a 3-(4‘-isopropoxyfenyl)-2-methylpropionové.

Látky obecného vzorce I lze připravovat například ze substituovaných benzylhalogenidů obecného vzorce II

K^a0—/ y— cH_ax ^J (II),

198901 ve kterém R¹ a R² je totéž co ve vzorci I a X je atom chlóru nebo brómu, které reakcí s malonanem othylnatým poskytují v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, například ethylátu sodného, y netečném organickém rozpoštědle, například v ethanolu, substituovaný benzyl malonan ethylnatý obecného vzorce III

R*0

(III),· ve kterém R¹ a R² je totéž co ve vzorci I, a ten reakcí s methyljodidem v přítomnosti alkoholátu alkalického kovu, například methylátu nebo ethylátu sodného, v netečném organickém rozpouštědle, například v ethanolu nebo methanolu, poskytuje 2-methyl-2-menzylmalonan ethylnatý obecného vzorce IV

R^a0

CHaCÍCOOCjtHg)

CH₉ (IV), ve kterém R¹ a R² značí totéž co ve vzorci I, jehož alkalickou hydrolýzou, například varem ve vodně-ethanolickém roztoku hydroxidu draselného, se získá odpovídající malonová kyselina, která dekarboxylací za zvýšené teploty 150 až 220 °C, s výhodou při 190 až 200 °C, poskytuje substituovanou 3-fenyl-2-methylpropionovou kyselinu obecného vzorce I. Získané kyseliny lze podle přání převádět buď na soli s anorganickými bázemi, například na sůl sodnou, popřípadě s organickými bázemi, výhodně s cyklohexylaminem, na příslušnou cyklohexylamoniovou sůl.

Výsledky zkoušení protizánětlivého účinku a stanovení akutní toxicity několika nejúčinnějších látek podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce (dávka 100 mg/kg):

X —Μ-(η)

X1	X2	LD50 (mg/kg)	% Inhibice
Kaolinový edéma	Freundovo adjuvansb
ÍSO-C3H7O	H	>1000	43	30
ÍS0-C4H9O	Cl	>1000	39	44
CH3O	H	>1000	48	36
Mervanc		1000	27	41
Brufend		>1000	53	37

^aStanoveníprovedeno podle: Hillebrecht J.: Arzneim.—Forsch. 9,625 (1959);

^aStanovení provedeno podle: Hillebrecht J.: Arzjnová J.: Cesk. Fysiol. 17,137 (1968);

^ckyselina 3-chlór-4-allyloxyfenyloctová ^dkyselina 2- (4‘-isobutylfeny 1) propionová

Následující příklady provedení vynález dostatečně ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklady provedení

Příklad 1

3- (3‘-chlór-4‘-methoxyfenyl j -2-methylpropionová kyselina

a) K roztoku ethylátu sodného, který byl připraven ze 17,3 g sodíku a 450 ml ethanolu, se přidá během 30 minut 133,3 g malonanu ethylnatého a poté roztok 144,5g 3-chlór-4-methoxybenzylchloridu v 250 ml ethanolu tak, aby teplota nepřestoupila 30 °C. Reakční směs se pak zahřívá 8 hodin k varu, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se přelije 350 ml vody a 350 ml éteru. Po roztřepání se éterový roztok oddělí a vodná vrstva se extrahuje 200 ml éteru. Spojené éterové extrakty se promyjí 2X po 200 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a éter se odpaří ve vakuu. Vakuovou destilací se získá 130 g (57,4% teorie) 3-chlór-4-methoxybenzylmalonanu ethylnatého s teplotou varu 137 až 140 °C/26,7 Pa.

hj Do roztoku ethylátu sodného, připraveného z 10,3 g sodíku a 300 ml ethanolu, se přidá 130 g 3-chlór-4-methoxybenzylmalonanu ethylnatého při teplotě 10 až 15 °C. Poté se při teplotě 0 až 2 °C přidá 75,5 g meíhyljodidu, rozpuštěného ve 40 ml ethanolu a reakční směs se udržuje ještě 1 hodinu při 2 až 5 °C. Po 8 hodinách varu se oddestiluje ethanol a odparek se přelije 350 ml vody a 350 ml éteru. Po roztřepání a oddělení éterového extraktu se vodná vrstva promyje ještě 200 ml éteru. Spojené éterové extrakty se promyjí 2X po 200 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a éter se oddestiluje ve vakuu. Vakuovou destilací odparku se získá 117 g (85,7% teorie) 2-(3‘-chlór-4‘-methoxybenzyl)-2-methylmalonanu ethylnatého s teplotou varu 131 až 133 °C/13,3 Pa.

c) 15,8 g získaného malonanu se zahřívá 6 hodin k varu se 120 ml 10% vodně methanolického roztoku hydroxidu draselného. Poté se reakční směs odpaří k suchu a odparek se zahřívá s 30 g 50% vodného louhu draselného další 2 hodiny k varu. Po ochlazení se suspenze přídavkem 30 ml vody rozpustí a roztok se zfíltruje s aktivním uhlím. Z filtrátu se okyselením zředěnou kyselinou sírovou vyloučí 2-(3‘-chlór-4‘-methoxybenzyl)-2-methylmalonová kyselina s teplotou tání 168 až 171 °C, která se po vysušení, bez dalšího čištění, podrobí dekarboxylaci zahřátím na 190 až 195 °C po dobu 20 minut. Po ochlazení se odparek rozpustí přídavkem 50 ml vody a alkalizovaním 5% louhem sodným na pH 10 až 11. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a z filtrátu se vyloučí okyselením zředěnou kyselinou sírovou surový produkt, který se vyjme do éteru (2X po 100 ml j. Po vysušení a odpaření éterického roztoku se získá odparek, jehož krystalizaci z vodného metanolu (3:2) se izoluje 3-(3‘-chlór-4‘-methoxyf enyl) -2-methylpropionová kyselina (9,8 g, tj. 85,7 % teorie) s teplotou tání 73,5 až 74,5 °C.

Stejným způsobem a v obdobém výtěžku byly připraveny z odpovídajících benzylchloridů tyto kyseliny:

3- (4‘-isopropoxyfenyl) -2,-methylpropionová kyselina s teplotou varu 133 až 135 °C/60 Pa,

3- (4‘-methoxyf enyl) -2-methylpropionová kyselina s teplotou varu 108 až 110 °C/l00 Pa,

3- (3‘-chlór-4‘-isobutoxyf enyl) -2-methyIpr opionová kyselina s teplotou tání 81 až 82 °C a

3- (3‘-chlór-4‘-n-hexyloxyf enyl) -2-methylpropionová kyselina s teplotou tání 76 až 77 °C.

Příklad 2

Cyklohexylamoniová sůl 3-(4‘-isopropoxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny K roztoku 5,5 g 3-(4‘-isopropoxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny v 35 ml éteru se přidá za míchání roztok 3,0 g cyklohexylaminu v 10 ml éteru. Vyloučená sraženina se po 2 hodinách stání při 5 °C zfiltruje a promyje éterem. Získá se 7,3 g (91,0% teorie) cyklohexylamoniové soli 3- (4‘-isopropoxyfenyl) -2-methylpropionové kyseliny s teplotou tání 127 až 128 °C.

Stejným způsobem a v obdobném výtěžku jako v příkladu 2 byly připraveny tyto soli: cyklohexylamoniová sůl 3-(4‘-methoxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny s teplotou tání 130 až 131 °C, cyklohexylamoniová sůl 3-(3‘-chlór-4‘-methoxyfenyl) -2-methylpropionové kyseliny s teplotou tání 129 až 130 °C, cyklohexylamoniová sůl 3- (3‘-chlór-4‘-isopropoxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny s teplotou tání 96 až 97,5 °C a cyklohexylamoniová sůl 3-(3‘-chlór-4‘-isobutoxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny s teplotou tání 118 až 119 °C.

Příklad 3

Sodná sůl 3-(3‘-chlór-4‘-methoxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny

K roztoku 4,6 g 3-(3‘-chlór-4‘-methoxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny v 50 ml benzenu se přidá za míchání 20 ml 1 N roztok ethylátu sodného v ethanolu. Po 30 minutách se reakční směs zředí 250 ml éteru a vyloučená sraženina se odsaje a promyje éterem. Získá se 5,0 g sodné soli 3-(3‘-chlór-4‘-methoxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny s teplotou tání 185 až 187 stupňů Celsia.

Obdobně se připraví sodná sůl 3-(3‘-chlór-4‘-isobutoxyf enyl) -2-methylpropionové kyseliny s teplotou tání 204 až 206 °C.

Předmět vynálezu

Claims (3)

Předmět vynálezu

1. Protizánětlivé účinné substituované 3-fenyl-2-methylpropionové kyseliny obecného vzorce I

R<

--CHjCHCOOH

CH_a (i), ve kterém R¹ je atom vodíku něho chlóru a R² je rovný nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými bázemi.

2. Cyklohexylamoniová sůl 3-(4‘-isopropoxyfe nyl) -2-methylpropionové kyseliny.

3. Cyklohexylamoniová sůl 3-(3‘-chlór-4‘-iso butoxyfenyl) -2-methylpropionové kyseliny..

Východočeské tiskárny n. p., provoz 19 Litomyšl Cena: 2,40 Kčs