CS195882B1 - Způsob výroby antikoagulačně účinného heparinoidu - Google Patents
Způsob výroby antikoagulačně účinného heparinoidu Download PDFInfo
- Publication number
- CS195882B1 CS195882B1 CS384676A CS384676A CS195882B1 CS 195882 B1 CS195882 B1 CS 195882B1 CS 384676 A CS384676 A CS 384676A CS 384676 A CS384676 A CS 384676A CS 195882 B1 CS195882 B1 CS 195882B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- heparin
- sulfonation
- isolation
- polysaccharide
- fraction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 title description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 15
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 15
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 14
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 14
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 14
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Chemical class O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical class O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N dithionic acid Chemical compound OS(=O)(=O)S(O)(=O)=O RMGVZKRVHHSUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002565 heparin fraction Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby antikoagulačně účinného heparinoidu na bázi polysacharidů, odpadajících při izolaci heparinu ze zvířecích orgánů, zejména hovězích plic nebo z mukosy vepřovýoh střev.
Pod označením heparinoidy se rozumí sírové estery výšemolekulárních sloučenin, zejména polysacharidů a mukopolysacharidů, které mají některé biologické účinky heparinu, zejména účinek antikoagulační. Získávají se izolací z živočišných nebo rostlinných tkání nebo polosyntetickou cestou sulfonací částečně odbouraných polysacharidů přirozeného původu i syntetických sloučenin.
Charakteristickými složkami molekuly heparinoidů jsou sulfonované deriváty glukosaminu, glukuronové kyseliny, glukosammoglykanu, glukosamino-glukuroglykanu, mukoitinu, cihondroitinu, hyaluronové kyseliny apod. Látky tohoto· typu mají při určité formě molekuly a délce řetězce vlastnosti podobné vlastnostem heparinu.
Byla popsána řada látek získaných z různých orgánů jatečních zvířat, které svými vlastnostmi jsou blízké heparinu, například preparát izolovaný alkalickou extrakcí žaludeční nebo· duodenální sliznice vepřů, koní a ovcí nebo další preparáty, které jsou definovány jako polysírové estery mukopolysacharidů z orgánů.
Výchozím materiálem polosyntetické přípravy heparinóidů jsou četné vysokomolekulární sloučeniny obsahující hydroxyskupiny esterifikovatelné kyselinou sírovou, které se vyskytují v živočišných a rostlinných tkáních jako rezervní látky nebo součásti buněčné stěny. Bylo však použito i sloučenin čistě syntetického původu.
Polosyntetické heparinoidy se také získávají z biologicky neúčinných nebo jen slabě účinných polymerů sulfonací. Tak se například zhodnocuje málo účinný odpad z výroby heparinu sulfonací kyselinou chlorsulfonovou v pyridinu. Původně prováděné sulfonace vedly k preparátům s velmi nízkou biologickou aktivitou, poněvadž docházelo k depolymeraci modifikované základní látky působením chlorovodíku odštěpeného z chlorsulfonové kyseliny. Tuto nežádoucí vedlejší reakci se podařilo potlačit provedením sulfonace v alkalickém médiu, zejména v ochranném prostředí pyridinu.
V poslední fázi výroby heparinu z vepřo·vé střevní mukosy nebo z hovězích plic, kdy jsou již všechny balasty odstraněny a konečný produkt se čistí frakcionací ethanolem, se získává vedle vysoce aktivní heparinové frakce s antikoagulační aktivitu
100 až 120 mj/mg ještě značný podíl vedlejší polysacharidové frakce, která má nízkou antikoagulační aktivitu, 5 až 20 mj/mg. Zatímco tato frakce izolovaná z hovězích plic dává po sulfonaci produkt o antikoagulační aktivitě 100 až 130 mj/mg, poskytuje frakce izolovaná ze střevní mukosy, jak nově zjistili autoři tohoto vynálezu při pokusech v této oblasti, sulfonaci produkt o relativně vysoké antikoagulační aktivitě 85 až 95 mj/ /kg. Při podrobném studiu možností zvýšení aktivity této frakce autoři dále zjistili, že je výhodné používat směsi této frakce s frakcí izolovanou z hovězích plic.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby antikoagulačně účinného heparinoidu na bázi polysacharidů, odpadajících při izolaci heparinu ze zvířecích orgánů, sulfonací kyselinou dhlorsulfonovou v prostředí pyridinu, při teplotách 90 až 120 °C, jehož podstata spočívá v tom, že se jako výchozí suroviny pro sulfonaci používá polysacharidové frakce odpadající při izolaci a čištění heparinu z vepřové střevní mukosy nebo její směsi s polysacharidovou frakcí odpadající při izolaci a čištění heparinu z hovězích plic, ve hmotnostním poměru 1: 1 až 4 : 1, s výhodou 3 : 1.
Po ukončené sulfonaci se reakční směs rozloží vodou a produkt sulfonace se izoluje srážením organickým s vodou mísitelným rozpouštědlem, s výhodou ethanolem. Získá se produkt, který je po přečištění charakterizován antikoagulační aktivitou 85 až 100 mj/mg, což je aktivita dostačující pro použití při výrobě antilipemicky účinných preparátů.
Způsob podle vynálezu umožňuje ekonomické zhodnocení dosud nevyužitého odpadu a jeho přeměnu v terapeuticky cenný preparát.
Příklady provedení
P ř í k i a d 1
Směs 20 kg polysaeluuddovýoh frakcí odpadajících při výrobě heparinu (5 kg z hovězích plic a 15 kg z vepřové střevní mukosy) se sulfonuje ve směsi 20 litrů kyseliny cihlorsulfomové a 80 litrů bezvodého pyridinu při teplotě 98 až 102 °C. Směs polysacharidových frakcí se vnáší za míchání po částech 1 hod. a po této době se reakční směs míchá ještě 30 min. při uvedené teplotě. Reakční směs se potom Ihydrolyzuje 320 litry studené vody a vzniklý čirý roztok se sráží asi trojnásobným objemem, tj. 1000 litry regenerovaného ethanolu za míchání. Přitom se vyloučí pyridinová sůl polysírového esteru' polysacharidů. Směs se nechá usadit, načež se tmavohnědě zbarvená matečná tekutina stáhne. Mazlavý sediment surového heparinoidu se vypustí a dehydratuje absolutním ethanolem. Výtěžek je 18 až 22 kg suché substance. Takto získaný surový produkt se dále čistí některým ze známých způsobů čištění heparinu, například pomocí manganistanu draselného nebo peroxidu vodíku. Výtěžek čisté substance je 7 až 8 kg Οι antikoagulační aktivitě 100 až 120 mj/mg.
Příklad 2 kg polysacharidové frakce, která odpadá při výrobě heparinu ze střevní mukosy vepřů, se sulfonuje za stejných podmínek jako v příkladu 1. Polysacharidová frakce se vnáší do* reakční směsi za míchání po částech 1 hodinu a potom se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě okolo 100° Celsia. Po hydrolýze reakční směsi 350 litry studené vody, trvající 1 hodinu, se vzniklý roztok sráží přídavkem ethanolu do koncentrace 60 % obj. Vyloučená sraženina se nechá usadit a matečná kapalina se odtáhne. Usazený surový heparinoid se dehydratuje absolutním ethanolem. Výtěžek je 17 až 22 kg suché substance. Surový produkt so dále čistí některým známým způsobem. Výtěžek čisté substance je 8 až 11 kg o antikoagulační aktivitě 85 až 100 mj/mg.
Claims (1)
- Způsob výroby antikoagulačně účinného heparinoidu na bázi polysacharidů, odpadajících při izolaci heparinu ze zvířecích orgánů, sulfonaci kyselinou chlorsulfonovou v prostředí pyridinu, při teplotách 90 až 120 °C, vyznačující se tím, že se jako výchozí suroviny pro sulfonaci používá polysachaY N A I, E Z U vidové frakce odpadající při izolaci a čištění heparinu z vepřové střevní mukosy nebo její směsi s polysacharidovou frakcí odpadající při izolaci a čištění heparinu z hovězích plic, ve hmotnostním poměru 1:1 až 4 : 1, s výhodou 3:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS384676A CS195882B1 (cs) | 1976-06-10 | 1976-06-10 | Způsob výroby antikoagulačně účinného heparinoidu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS384676A CS195882B1 (cs) | 1976-06-10 | 1976-06-10 | Způsob výroby antikoagulačně účinného heparinoidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS195882B1 true CS195882B1 (cs) | 1980-02-29 |
Family
ID=5379758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS384676A CS195882B1 (cs) | 1976-06-10 | 1976-06-10 | Způsob výroby antikoagulačně účinného heparinoidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS195882B1 (cs) |
-
1976
- 1976-06-10 CS CS384676A patent/CS195882B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4500519A (en) | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use | |
| EP0040144B1 (fr) | Nouveaux polysaccharides sulfatés, procédés pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments | |
| EP0214879B1 (fr) | Procédé de sulfatation de glycosaminoglycanes, nouveaux glycosaminoglycanes obtenus et leurs applications biologiques | |
| FR2538404A1 (cs) | ||
| DK160764B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive heparinfragmenter | |
| JPH06506685A (ja) | 新規な非抗凝固剤ヘパリン誘導体 | |
| US4804652A (en) | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and application thereof as drugs | |
| JP2702376B2 (ja) | α−Ｌ−イズロン酸−２−Ｏ−硫酸が修飾されたヘパリンまたはヘパラン構造を有する半合成グリコサミノグリカン | |
| US5164378A (en) | Supersulfated heparins | |
| NO170940B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk virksom blanding av hepariner | |
| JP2001527583A (ja) | ヘパリンのｏ−脱硫酸化の制御方法およびそれによって得られる組成物 | |
| JPH0231081B2 (cs) | ||
| Bray et al. | Chemistry of tissues: I. Chondroitin from cartilage | |
| CN107636021B (zh) | 用于制备多糖的工艺 | |
| PT1226148E (pt) | Novos oligossacáridos, sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm | |
| AU642626B2 (en) | Novel heparin derivatives and process for the preparation thereof | |
| O'Neill | Sulphated derivatives of laminarin | |
| KR910006811B1 (ko) | 고-순도 더마탄 설페이트의 제조방법 | |
| DK174284B1 (da) | Biologisk aktive tetrasaccharider | |
| JP2702377B2 (ja) | ３位を求核基で置換されたα−Ｌ−ガラクツロン酸を含有する半合成グリコサミノグリカン類 | |
| WO1992002232A1 (en) | Heparin fragment showing complement inhibition activity | |
| AU2002327578B2 (en) | Saccharide sulfation methods | |
| CS195882B1 (cs) | Způsob výroby antikoagulačně účinného heparinoidu | |
| Grant et al. | Identification of the uronic acid from oestriolmonoglucuronide' | |
| US3211616A (en) | N, o-sulfated neutral-mucopolysaccharide |