CS106492A3 - Derivatives of amidinophenylalanine, process for preparing thereof, theiruse and compositions comprising said derivatives - Google Patents
Derivatives of amidinophenylalanine, process for preparing thereof, theiruse and compositions comprising said derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS106492A3 CS106492A3 CS921064A CS106492A CS106492A3 CS 106492 A3 CS106492 A3 CS 106492A3 CS 921064 A CS921064 A CS 921064A CS 106492 A CS106492 A CS 106492A CS 106492 A3 CS106492 A3 CS 106492A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- group
- naphthyl
- carbon atoms
- together form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
<áUDr. Miloš VŠETEČKA . advoííái 7~ 72-
Deriváty amidinofenylalaninu, způsob jejich výroby, jejichpoužití a prostředky obsahující tyto deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů amidinofenylalaninu,způsobu jejich výroby, jejich použití, stejně jako farmaceu-tických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Jak známo, řada patofyziologických podmínek vedeke spotřebě antithrombinu III (AT III), nejdůležitějšíhoinhibitoru thrombinu v plasmě. Pokles AT III vede ke zvýše-nému riziku trombózy, jak je zřejmé mimo jiné také z pří-padů s vrozeným nedostatkem AT III. Pokles na hodnotu pod75 pravidelné úrovně způsobuje thromboembolické komplika-ce. Tyto komplikace se vyskytují často ve formě disemino-vaného intravasálního srážení po operacích a při šokovýchstavech. V mnoha případech nastává přitom tvorba krevnísedliny, která ohrožuje život. K terapii a profylaxi trom-botických onemocnění se až dosud používaly v lékařstvíantikoagulační prostředky s rozdílnými způsoby účinku. K akutnímu potlačování rizika trombózy se používají lát-ky, jako je AT III, heparin a nově také hirudin. Dlouho-dobá profylaxe se provádí deriváty kumarinu a deriváty in-dandionu. Uvedené antikoagulační prostředky jsou všakz části zatíženy značnými nedostatky.
Heparin se například může na základě své póly- 2 sacharidové struktury aplikovat pouze parenterálně a jehoúčinek je také odkázán na hladinu funkčně schopného anti-thrombinu III. Kumarin působí přímo proti biologické syn-téze proteinu, jestliže srážecí faktory II, VII, IX a X,které jsou závislé na vitaminu K, již nejsou v dostateč-ném rozsahu k dispozici a tím se snižuje srážecí potenciál.Kromě toho se projevuje předčasné zpomalování účinku. Ja-ko známé vedlejší účinky se uvádí hemorrhagická nekrozakůže, pocit nevolnosti a vypadávání vlasů.
Naproti tomu mají nízko molekulární inhibitorythrombinu tu výhodu, že působí přímo na thrombin nezávislena kofaktorech:tím, že se přímo váží na aktiýní centrum atím se takřka utlumí enzym. Na základě sÝé chemickéstruktury se mohou tyto látky podávát perorálně a tak sehned projeví jejich účinek.
Zvláštní známost dosahují deriváty aminokyselinna bázi argininu nebo na bázi amidinofenylalaninu. K prv-ní skupině se počítají sloučeniny, jako je D-fenylalanyl--L-prolylagrininaldehyd a monohydrát kyseliny (2R,4R)-4-methyl-l- [N2-(3-methyl-l,2,3 >4 tetrahydro-8--chinolinsulfonyl-L-arginyl] -2-piperidinkarboxylové ("MD805"). MD 805 je soutěže schopný specifický inhibitorthrombinu, který je také terapeuticky použitelný. Dalšíznámý derivát amidinofenylalaninu je (b-naftylsulfonyl-glycyl-R,S-4-amidinofenylalanylpiperidid (NAPAP). V evrop-ském patentu Č. 0 236 163 a evropském patentu č. 0 236 164 jsou popsány deriváty NAPAP. V těchto derivá-tech je glycin nahrazen amonokyselinou obecného vzorce - 3 -
NH2 - CHR1 - COOH ve kterém R^ znamená nižší alkylovou skupinu, nižší hydroxy- alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo 4-hyd-roxyfenylovou skupinu. 4-Amidinofenylalanin (Aph) může být N-methylovánna N-methyl-Aph. Kromě toho pro NAPAP jsou popsány různéderivatizace na arylsulfonylu, "můstkovém" glycinu a napiperidinovém kruhu. Nejvhodnější jsou tudíž et- nebo ft-naftylsulfonylové skupiny .ia dusíkovém konci, kdežtoheteroarylsulfonylové skupiny, jako 8-chinolinsulfonyl,jsou horší o desítky mocnin. Nevýhodou v přírodě se vysky-tujících aminokyselin jako raůstkového členu mezi hydrofob-ním naftylovým zbytkem a Aph je enzymatická štěpitelnostamidové vazby na Aph. Tato nevýhoda přichází v úvahu zvláště při perorálním podávání. Náhrada jiným můstkovým čle-nem, jako β-alaninem na místo glycinu, však vede ke zře-telné ztrátě účinnosti ve vztahu k inhibici thrombinu.
Také náhrada iminokyselinami, jako je prolin, vede ke ztrátě účinku. Cílem tohoto vynálezu je proto připravit novésloučeniny na bázi amidinofenylalaninu, které předčí známésloučeniny svojí antitrombotickou účinností a kteréprojevují vysokou enzymatickou rezistenci při současně zlepšené snášenlivosti. - 4 -
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou tudíž sloučeninyobecného vzorce I
ve kterém s' znamená naftylovou skupinu nebo fenolovou skupi- nu, které mohou být derivatizovány jednou ažtřemi alkoxyskupinami, které obsahájí až 3 atomyuhlíku, nebo až pěti alkylovými skupinami, které - 5 - obsahují 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo znamenáchromanovou skupinu, která může být derivatizována až pěti methylovými skupinami, R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupině až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku nebokarboxyalkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, R2 a r\ které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždyalkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, přičemžR a RJ mohou tvořit s atomem dusíku kruh, kterýmůže lsýt derivatizován karboxyskupinou, hydro-xyskupinou nebo hydroxyalkylovou skupinové až 3atomy uhlíku a x označuje R nebo S strukturu, s výhodou však jde o R strukturu.
Podstatný rozdíl od sloučenin známé strukturyspočívá v tom, že atom, na který je vázán substituent R1,je atom dusíku místo atomu uhlíku. NAPAP má strukturu odpovídající vzorci - 6 -
S překvapením se můžetický účinek tím, že se nahradíseliny. Zbytky azaaminokyselinčenin, které se dají představit značně zvýšit antitrombo-glycin v NAPAP zbytkem aaaaminokyjsou odvozeny od známých slou-obeoným vzorcem -Ι- Ο
II
Strukturní prvek azaaminokyseliny se zavádí dostruktury vzorce, který je uveden výše pod I. S překvapením bylo zjištěno, že β-naftylsulfonylazaglycyl-D-amidinofenylalanylpiperidid předčí účinnostípětinásobně účinnost glycinové sloučeniny. Kombinace aza-aminokyselin s hydrofobními zbytky s'z obecného vzorce Ivede ke sloučeninám, které mají hodnoty K1 a v piko- molárníin rozsahu. Kromě toho sloučeniny obsahující zbytekazaaminokyselin projevují odolnost proti enzymatickémuodbourávání, takže sloučeniny podle vynálezu vedle značné-ho zvýšení účinku se vyznačují zvýšenou stabilitou. Výroba sloučenin podle vynálezu se provádí podlezpůsobů, které jako takové jsou známy a jsou například po-psány v publikaci Houben-Weyl, "Methoden der organischenChemie, sv. 15 (1 + 2), nakl. Georg Thieme, Stuttgart/SRN/, 1974 od Ericha WUnsche nebo v Pharmazie 39, 228/1984/. - 8 - S výhodou, se nejprve Boc-kyanfenylalanin vážena "aminovou složku". Jako aminové složky se s výhodou po-užívají cyklické aminy, jako je piperidin, methylpiperidinnebo hydroxymethylpiperidin. Výroba peptidové vazby sedosahuje podle obvyklých standardně používaných způsobů,přičemž s výhodou se pracuje s karbodiimidem v přítomnostihydroxybenzotriazolu v dimethylformamidu nebo podobném rozpouštědle. Po izolaci -chráněné sloučeniny se chránícískupina, v tomto případě skupina Boc, odstraní pomocí aci-dolýzy. K tomu se s výhodou používá kyselina trifluorocto-vá, popřípadě v rozpouštědle, jako je dichlormethan, nebokyselina chlorovodíková v kyselině octové a přitom docházík odštěpení.
Nekondenzování azaaminokyseliny se provádí popřipádě podle o sobě známých způsobů, jako například způso-bem založeným na aktivním esteru a přitom se chráněný hyd-razinový derivát nechá reagovat s estery kyseliny chlormra·věnčí na aktivní ester. Jako aktivní ester se zvláštěpoužívá p-nitrofenyléster. Jako další možnost přichází vúvahu aktivace aminoskupiny kyanf eny lového zbytku na iso-kyanát s následující reakcí s hydrazinovým derivátem. N/S»--funkce hydrazinů jsou při reakci blokovány známými chrá-nícími skupinami, k čemu se zvláště používá benzyloxy-karbonylová skupina a zejména terc.-butyloxykárbonylováskupina. Po acidolytickém odštěpení chránící skupiny se vá-že - „chlorid aromatické, heteroaromatické nebo hete-rocyklické sulfonové kyseliny v rozpouštědle, jako jetetrahydrofuran, dioxan, dichlormethan nebo dimethylform-amid za přídavku báze, jako je N-methylmorfolin, tri- - 9 - ethylamin nebo diisopropylethylamin. Ve větším počtu přípa-dů se však jako příznivé ukazuje nejprve vázat na hydrazi-nový derivát chlorid sulfonové. kyseliny. S tím může se obe-jít zavedení chránící skupi^ny. Reakce kyanové funkční sku-piny na amidinovou funkční skupinu se provádí známýmireakčními postupy. S výhodou se na odpovídající kyanfenyl-alaninový derivát ve směsi triethylaminu a pyridinu působí λ po dobu jednoho dne sirovodíkem. Thioamid vzniklý tímtozpůsobem se izoluje a pomocí methylačního činidla, jako jemethyljodid, převede na methylester , thioimidokyseli- ny. Zpracováním s aminosloučeninou, jako je například octanamonný, s výhodou v methanolu jako v rozpouštědle, se můžezískat požadovaná amidinofenylalaninová sloučenina.
Sloučeniny se mohou čistit obvyklými způsoby. S výhodou se k tomu používá gelové chromatografie na lát-s kách jako je Sephadex IH-20 nebo iontoměničové chromatogra-fie na látkách jako je karboxymethylcelulóza, přičemžzvláště výhodně se přitom používá acetátový pufr. Slouče-niny podle tohoto vynálezu se na svoji čistotu zkouší chro-matograf ií na tenké vrstvě nebo vysoko účinnou kapalinovouchromátografií. Identita sloučenin se zkouší pomocí ele-mentární analýzy a NMR spetrální analýzy.
Inhibitory podle tohoto vynálezu se k posouzenísvé účinnosti zkouší podle různých kriterií, s výhodou seu těchto sloučenin stanovuje hodnota K1, hodnota ΙΟ^θ nebodílčí doba ke vzniku thromboplastinu (PTT) in vivo a invitro. Podle toho jgou sloučeniiy podle tohoto vynálezuspecifické a vysoce aktivní inhibitory thromboninu se znač- - 10 - nou antitrombotickou schopností, která zřetelně předčí aždosud známé nízko molekulární sloučeniny. Předmětem tohoto vynálezu jsou také diagnosticképrostředky nebo terapeutické prostředky s antitrombotickýmúčinkem, které obsahují popsané inhibitory, a použití těch-to sloučenin jako diagnostik nebo při způsobu výroby léčivs antitrombotickým účinkem. Příklady provedeni vynálezu Dále uvedené příklady popisují blíže tento vyná-lez. Příklad 1 β -JTaftylsulfonylazaglycyl-D-p-amidinofenylalanylpiperi-did 1. Boc-D-p-kyanfenylalanylpiperidid 50 g (255 mmol) p-kyanbenzylbromidu, 55 g (255mntol) diethylesteru kyseliny acetamidomalonové a 2 g jodi-du draselného se zahřívají k varu ve 250 ml absolutníhodioxanu. K reakční směsi se během 3 hodin přikápe čerstvěvyrobený roztok 6 g (260 mmol) sodíku v ethanolu. Po dalšímtříhodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá 170 ml3-normálního roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 4hodiny zahřívá na teplotu 95 °C. Po ochlazení se hodnotapH upraví na 1 přídavkem 6-normální kyseliny chlorovodíko- - 11 - vé a dioxan se odpaří. Případně vysrážená sraženina se odfiltruje. Pomocí roztoku hydroxidu sodného se upraví hod-nota pH na 9 a reakČní směs se dvakrát extrahuje ethylace-tátem. Hodnota pH vodné fáze se ještě jednou upraví na 1pomocí kyseliny chlorovodíkové, přičemž vykrystaluje N--acetylkyanfenylalanin. Krystaly se zachytí na jednommístě, několikrát promyjí vodou a vysuší za vysokého va-kua. Výtěžek činí 47 g (79,2 % teorie).
Zkouška čistoty: chromatografií na tenté vrstvěstanovená hodnota = 0,5 (směs chloroformu, methanolu, a ledové kyseliny octové v objemovém poměru 50:10:2,5). 24 g této látky se rozpustí vs 3 litrech vodyza přídavku 3-normálního roztoku hydroxidu sodného a hod-nota pH se upraví na 6 až 6,5. I roztoku se přidá 500 mgacylázy a vzniklá směs se inkubuje za teploty 37 0 podobu 4 dnů. Poté se roztok zbaví acylázy ultrafiltrací anakonec se odpaří na objem 1 litru.Po úpravě hodnoty pHna 1 se provede několikanásobná extrakce ethylacetátem.
Organické fáze se promyjí malým množstvím koncentrovanéhoroztoku chloridu sodného, suší a rozpouštědlo odpaří. Získá se 8,2 g N-acetyl-D-kyanfenylalaňinu. Výtěžek odpovídá 82fy teorie. K 8 g takto získané sloučeniny se přidá 22 mlledové kyseliny octové a 4,3 ml koncentrované kyseliny chlo-rovodíkové se 40 ml vody a vše se zahřívá k varu po dobu - 12 - 24 hodin. Po odpaření roztoku vznikého při štěpení aodstranění stop ulpělé kyseliny se provede přěsrážení zesměsi methanolu a diethyletheru. Výtěžek činí 6,6 g (85 %teorie). 5 g hydrochloridu D-kyanfenylalaninu se rozpustíve 14 ml vody za přídavku 7,5 ml diisopropylethylaminu. Kvzniklému roztoku se přidá roztok 6 g terc.-butyloxykařbo-nyl-oxyimino-2-fenylacetonitrilu v 17 ml dioxanu a vše semíchá přes noc. K reakční směsi se potom přidá 40 ml vodya 50 mi ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí a organická fá-ze se ještě jednou extrahuje 1-molárním roztokem hydro-genuhliěitanu draselného. Spojené vodné fáze se opakovaně promyjí 10 ml diethyletheru a nakonec se upraví hodnota pHna 3 pomocí kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se tři-krát extrahuje ethylacetátem, promyje roztokem chloridusodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Po od-paření rozpouštědla se dostane 5,6 g Boc-D-kyanfenylalaninu(78 teorie). 3,26 g (10 mmol) Boc-D-kyanfenylalaninu, 1,49 g(11 mmol) HOBt a 2,42 g (12 mmol) DCCI se rozpustí v 50ml dimethylformamidu a vše se míchá po dobu jedné hodiny. K reakční směsi se přidá 1 ml piperidinu a vše se míchápřes noc. Vysrážená dicyklohexylmočovina se odfjiltruje, di-methýlformamid se oddestiluje a odparek se výjnié ethyl-acetátem. Extrakt se promyje třikrát hydrogenui^ličitanemdraselným, třikrát 1-molárním rožtokem hydrogensíranu dra-selného a třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Povysušení organické fáze síranem sodným a oddestilování roz- - 13 - pouštědla se dostane 3»16 g Boc-D-kyanfenylalanylpiperi-didu (80 teorie).
Zkouška čistoty: chromatografie na tenké vrstvě,R^ = 0,27 (chloroform). 2. D-Kyanfenylalanylp iperidin-hydro chlorid λ 3 g Boc-chráněné sloučeniny se rozpustí v 50 ml1,2-normální kyseliny chlorovodíkové v ledové kyselině oc-tové a míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut.Seakčníčinidlo použité ke štěpení se oddestiluje za sníženéhotlaku, provede zpracování s toluenem a odparek se trituru-je s malým množstvím diethyletheru. Krystaly se zachytí ashromáždí a odpaří za sníženého tlaku.
Vytěžěk: 2,2 g. 3. Boc-Azaglycyl-D-kyanfenylalanylpiperidid 2,08 g (7 mmol) Boc-azaglycin-p-nitrofenylesterua 2,06 g (7 mmol) kyanfenylalanylpiperididu se rozpustí v50 ml dimethylformamidu. Po přídavku 2,4 ml (14 mmol) di-isopropylethylaminu se reakční směs míchá za teploty míst-nosti v temnu po dobu 1 dne. Rozpouštědlo se oddestilujeza sníženého tlaku a odparek se výjmě ethylacetátem. Ext-rakt se promyje třikrát 1-molámím roztokem hydrogereí-ránu draselného, třikrát roztokem hydrogenuhličitanu dra-selného a dvakrát koncentrovaným roztokem chloridu sodné-ho. Organická fáze sevysuší síranem sodným a rozpouštědlose odpaří. Odparek se rozmíchá v diisopropyletheru, krys- - 14 - tály se zachytí a vysuší. Získá se 2,29 g Boc-azaglycyl--D-kyanfenylalanylpiperididu. 4»’ p -Naftylsulfonylazaglycyl-D-kyanfénylalanylpi- peridid 2,08 g (5 mmol) Boc-azaglycyl-D-kyanfenylalanyl-piperididu se rozpustí v 50 ml 1,2-normální kyseliny chlo-rovodíkové v ledové kyselině octové a roztok še míchá zateploty místnosti po dobu 30 minut. Po odpařebí prostředkupoužitého ke štěpení a zpracování s toluenem za sníženéhotlaku se odparek trituruje s etherem a krystaly se zachy-tí. Poté se krystaly rozpustí v 50 ml „ dichlormethanuza přídavku 1,7 ml (10 mmol) diisopropylethylaminu. E roz-toka se přidá 1,134 g fi-naftylsulfonylchloridu a reakčnísměs se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlose oddestiluje, odparek se vyjme ethylacetátemí a promyjetřikrát 1-molámím roztokem hydrogen^síraanr v draselného,třikrát roztokem hydrogenuhličitanu draselného a dvakrátkoncentrovaným roztokem chloridu sodného. Organická fázese vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddfestiluje.Získá se 1,75 g /fc-naftylsulfonylazaglycyl-D-jeyanfenyl-alanylpiperididu. 5· |^-Naftylsulfonylazaglycyl-D-amidinofenylalanyl- piperidid 1 g sloučeniny získané ve stupni 4 se rozpustíve 30 ml vysušeného pyridinu a po přidání 1 ml triethylami-nu se zavádí plynný sirovodík po dobu 3 hodin. Reakční - 15 - směs se nechá stát za teploty místnosti po dobu 3 dnů apáté se vylije na směs 100 g ledu a 50 ml koncentrovanékyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odsaje a promyje vodou. Thioamid se po vysušení vyjme 50 ml acetonu a uvededo styku s 1,5 ml methyljodidu. Vše se vaří pod zpětnýmchladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení se provede vysrážení sraženiny diethyletherem. Sraženina se rozpustí vdichlormethanu a dvakrát promyje vodou. Po vysušení erga-nické fáze síranem sodným a odpaření rozpouštědla se od-parek výjme 30 ml vysušeného methanolu a přidá se 200 mgoctanu amonného. Reakční směs se ohřívá na teplotu 60 °Cpo dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tla-ku. Vyrobená sloučenina se podrobí chromátografickému čistění na Sephadexu LH-20 v methanolu. Výtěžek je 590 mg.
Zkouška čistoty: teplota tání: 182 °C, chromatografie na tenké vrstvě
Rf = 0,48 (směs chloroformu, methanolu a ledové kyselinyoctové v poměru 50:10:2,5).
Zkouška identity sloučeniny: stanovení molárníhmotnosti (bombardování rychlými atomy), M+ + H+ = 523» Příklad 2
Pmc-Azaglycyl-D-p-amidinofenylalanylpiperidid
Stupně 1 až 3 jsou stejné jako v předcházejícím příkladě. - 16 - 4.
Pmc-Azaglycyl-D-kyanfenylalaninpiperidid 1,67 g (4 mmol) Boc-azaglycyl-D-kyanfenylalanyl-piperididu se rozpustí v 50 ml 1,2-normální kyseliny chlo-rovodíkové v ledové kyselině octové a míchá za teploty míst-nosti po' dobu 30 minut. Po odpaření .činidla použitéhoke štěpení a zpracování s toluenem za sníženého tlaku seodparek trituruje s etherem a krystaly se zachytí. Krysta-ly se rozpustí v 50 ml dichlormethanu za přídavku 1,36 ml(8 mmol) diisopropylethylaminu. K reakční směsi se přidá1,35 g Pmc-chloridu a vše se nechá míchat za teploty míst-nosti přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje, ddparek vyjmeethylacetátem a promyje třikrát 1-molámím roztokem hydro-gensíranu draselného, třikrát roztokem hydrogenuhličitanudraselného a dvakrát koncentrovaným roztokem chloridu sod-ného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouš-tědlo se oddestiluje. Získá se 1,95 g Pmc-azaglycyl-D--kyanf enylalanylpiperididu. 5.
Pmc-Azaglycyl-D-amidLinofenylalanylpiperidid 1,5 g sloučeniny získané ve stupni 4 se rozpustítriethyl- ve 30 ml vysušeného pyridinu a po přidání 1 mlaminu se zavádí plynný sirovodík po dobu 3 hodin. Reakčnísměs se nechá stát za teploty místnosti po dobu 3 dnů apoté se vylije na směs 100 g ledu a 50 ml koncentrované ky-seliny chlorovodíkové. Sraženina se odsaje a promyje vodou.Thioamid se po vysušení vyjme 50 ml acetonu a ujvede dostyku s 1,5 ml methyljodidu. Reakční směs se vaří pod zpět-ným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení sej provede vy- - 17 - srážení sraženiny diethyletherem. Sraženina se rozpustí vdichlormethanu a dvakrát promyje vodou. Po vysušení orga-nické fáze síranem sodným a odstranění rozpouštědla odpaře-ním se odparek vyjme 30 ml vysušeného methanolu a uvededo styku s 300 mg octanu sodného. Reakční směs se zahřívána teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vyrobená sloučenina se podrobí chro- s matografickému čistění na Sephadexu LH-20 v methanolu.Výtěžek činí 990 mg.
Zkouška čistoty: teplota tání: 149 až 155 °C(slinutí, octan jako sůl), chromatografie na tenké vrstvě,Rp = 0,52 (chloroform, methanol a ledová kyselina octová,jako směs v objemovém poměru 50:}0:2,5).
Stanovení hodnoty ΙΟ^θ při inhibici thrombinu
Sloučeniny se inkubují ye vzrůstajících koncent-racích s lidským thrombinem v 0,1 mol tris-HCl-pufru s 0,15 mol chloridu sodného b hodnotě pH 8,2. Po jedné hodině ses zahájí enzymatická reakce přidáním substrátu ChromozymTH (Tos-Gly-Pro-Arg-pNA, 5 x ÍO”^ mol/litr). Uvolňování pNAse stanovuje po jedné hodině jako přírůstek optické husto-ty při vlnové délce 405 nm ve fotometru. Koncentrace inhi-bitoru, která způsobí 50% potlačení účinku enzymu, seoznačí jako hodnota ΙΟ^θ (100 % odpovídá enzymatické reak-ci, u které nedochází k inhibici). - 18 -
Stanovení hodnoty K1 pro thromhin S roztokem thrombinu uvedeným svrchu se zjistujíhodnoty K1 pro rozličné sloučeniny. K tomu se inkubujethrombin s koncentrací inhibitoru, která přibližně odpoví-dá hodnotě ΙΟ^θ stanovené při svrchu popsaném itestu. Reak-ce se zahájí s rozdílnými koncentracemi substrátu Chro-mozyaR TH (0,7- 45 x 10"^ mol/litr). Typ potlačení(Hemmtyp) a hodnota K1 se stanoví způsobem, který popsalLineweaver a Burk (J. Am. Chera. Soc., 56, 658 - 666 /1934/). - 19 -
Tabulka 1
Sloučenina
Potlačení thrombinuIC^0 (mol/litr)_(mol/litr)
Pmc-Gly-Aph-PipNas-AGly-Aph-PipPmc- AGly-Aph-PipNAPAP 1,4 X 10“9 1,3 X 10“9 1,3 X 1O-9 2,6 X 1O"9 1,6 X 10-12 ' 9,2 X 1O"11 2,8 X 10”9 1,4 X 1O“8 - 20 -
Zkratky
Boc terč.-butyloxykarbony1 BC chromátografie na tenké vrstvě retenční faktor (doba retence) > > HOBt hydroxybenzotriazol BCCI dicyklohexylkarbodiimid BMP dimethylformamid Pmc 2,2,5»7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl
Claims (13)
- - 21 - M5ř. Milsá VŠETE&ÍÁadvokát OTW-iiA a$ PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce IλΛ3Γ9θ"γ AZaiVNAA 0Lid áv%n Z S ΛΙ 8 0I RM (I), Γη : V ve kterém Rz znamená naftylovou nebo fenylovou skupinu, které mohou být derivát izo vány jednou až třemi alkoxy-skupinami, které obsahují až 3 atomy uhlíku,nebo až pěti alkylovými skupinami, které obsahu- 22 jí 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo znamená chromano-vou skupinu, která může být derivátizována ažpěti methylovými skupinami, znamená atom vodíku, nižší alkylovoů skupinu saž 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, ar-alkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku nebokarboxyalkylovou skupinu s až 4 atoiny uhlíku, R2 a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždyalkylovoů skupinu s až 4 atomy uhlíku, přičemžR2 a R3 mohou tvořit s atomem dusíku kruh, kterýmůže být derivatizován karboxyskupiriou, hydroxy-skupinou nebo hydroxyalkylovou skupinou s až3 atomy uhlíku a označuje R nebo S strukturu, s výhodou však jdeo R strukturu.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R' představu- Ί 2 je (fc -naftylovou skupinu, R znamená atom vodíku a RR3 dohromady představují piperidinový zbytek.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde R* představu-je 2,2,5>7,8-pentamethylchromanovou skupinu, R^ znamenáatom vodíku a R2 a R3 tvoří dohromady piperidinový zbytek. 4· Sloučenina podle nároku 1, kde ή' znamená Ί i ft -naftylovou skupinu, R představuje skupinu vzorce’ π o ' -CHj-COOH a R a RJ tvoří dohromady piperidinový zbytek. - 23 -
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R" znamená Λ -naftylovou skupinu, R^ představuje methylovou skupinu a2 7 R a R-> tvoří dohromady piperidinový zbytek.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R' znamená 6,7-dimethoxy-A-naftylovou skupinu, R^ představuje atom 9 * 1 vodíku a R a R-3 tvoří dohromady piperidinový zbytek.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R* znamená 5-methoxy-«(-naftylovou skupinu, R^ představuje methylovouskupinu a a tvoří dohromady piperidinový zbytek.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, kde Rz znamená i 2 -naftylovou skupinu, R představuje atom vodíku a R aR^ tvoří dohromady 3-pipe**idinový zbytek.
- 9. Sloučenina podle nároku 1, kde Rz znamená5,6,7,8-tetrahydro-/^-naftylovou skupinu, R1 představujeskupinu vzorce -CHg-COOH a R2 a R^ tvoří dohromady piperi-dinový zbytek.
- 10. Sloučenina podle nároku 1, kde r' představu-je methoxytrimethylfenylovou skupinu.
- 11. Sloučenina podle nároku 1, kde Rz znamenápentamethylfenylovou skupinu, R1 představuje atom vodíkua R2 a R^ tvoří dohromady piperidinový zbytek.
- 12. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I,vyznačující se tím, že se hydrazinový - 24 - derivát obecného vzorce R- S02 - NH NHR1 ve kterém i Rz a Ra mají významy uvedené v nároku 1, nechá reagovat s obvyklým karbonylačním činidlem, s výhodous p-nitrofenylesterem kyseliny chlormravenčí, v roztoku a i reakční produkt se nechá reagovat s p-amidinof^enyldialkyl-amidem, ve kterém alkylové skupiny mají významy R2 a R?uvedené v nároku 1.
- 13. Diagnostický nebo terapeutický prostředek,vyznačující se tím, že obsahuje slouče-ninu podle nároku 1.
- 14. Použití sloučeniny podle nároku 1 při způso-bu výroby diagnostika nebo léčiva s antitrombotickýmúčinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4111394A DE4111394A1 (de) | 1991-04-09 | 1991-04-09 | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS106492A3 true CS106492A3 (en) | 1992-10-14 |
Family
ID=6429103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921064A CS106492A3 (en) | 1991-04-09 | 1992-04-08 | Derivatives of amidinophenylalanine, process for preparing thereof, theiruse and compositions comprising said derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5274098A (cs) |
| EP (1) | EP0508220B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0597793A (cs) |
| KR (1) | KR920019738A (cs) |
| CN (1) | CN1067431A (cs) |
| AT (1) | ATE125549T1 (cs) |
| AU (1) | AU650526B2 (cs) |
| BG (1) | BG60683B1 (cs) |
| BR (1) | BR9201253A (cs) |
| CA (1) | CA2065585A1 (cs) |
| CS (1) | CS106492A3 (cs) |
| DE (2) | DE4111394A1 (cs) |
| DK (1) | DK0508220T3 (cs) |
| ES (1) | ES2076595T3 (cs) |
| FI (1) | FI921525A7 (cs) |
| GR (1) | GR3017107T3 (cs) |
| HU (1) | HUT65359A (cs) |
| IE (1) | IE67347B1 (cs) |
| IL (1) | IL101529A (cs) |
| MA (1) | MA22495A1 (cs) |
| MX (1) | MX9201642A (cs) |
| NO (1) | NO921382L (cs) |
| NZ (1) | NZ242246A (cs) |
| PL (1) | PL294148A1 (cs) |
| RO (1) | RO109197B1 (cs) |
| TW (1) | TW214542B (cs) |
| UY (1) | UY23395A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA922535B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4115468A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien |
| DE4242655A1 (de) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Behringwerke Ag | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Inhibition okularer Fibrinbildung |
| DE4342154A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien |
| AU3107795A (en) * | 1994-08-09 | 1996-03-07 | Pentapharm Ag | Inhibitors of the benzamidine type |
| US5525617A (en) * | 1994-08-24 | 1996-06-11 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| DE19517198C1 (de) * | 1995-05-11 | 1996-10-10 | Samson Ag | Verfahren zur Führung der Hubstellung eines Stellgliedes |
| US5766932A (en) * | 1995-12-20 | 1998-06-16 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for preparing N-acetyl(L)-4-cyanophenylalanine from a mixture of the corresponding D,L ethyl esters using subtilisin |
| CZ295362B6 (cs) * | 1995-12-20 | 2005-07-13 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Způsob přípravy N-acetyl-(L)-4-kyanofenylalaninu Ac-(L)-Phe(4-CN)-OH a N-acetyl-(L)-p-amidinofenylalanincyklohexylglycin-beta-(3-N-methylpyridinium)-alaninu Ac-(L)-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2 |
| US5840733A (en) * | 1996-07-01 | 1998-11-24 | Redcell, Canada, Inc. | Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes |
| KR19990074598A (ko) * | 1998-03-12 | 1999-10-05 | 성재갑 | 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법 |
| WO2002016329A1 (fr) | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Nouveaux derives de phenylalanine |
| SI21137A (sl) * | 2002-01-24 | 2003-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Derivati azafenilalanina |
| DE10330900B4 (de) * | 2003-07-01 | 2006-09-14 | Leibniz-Institut Für Polymerforschung Dresden E.V. | Biomaterial mit einem modularen Beschichtungssystem zur Anwendung in Medizinprodukten mit direktem Blutkontakt |
| BRPI0418026A (pt) | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Ajinomoto Kk | derivados de fenilalanina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica, antagonista de alfa4 integrina, e, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças |
| US7994221B2 (en) | 2004-12-06 | 2011-08-09 | Siga Technologies, Inc. | Sulfonyl semicarbazides, carbonyl semicarbazides, semicarbazides and ureas, pharmaceutical compositions thereof, and methods for treating hemorrhagic fever viruses, including infections associated with arenaviruses |
| US8410149B2 (en) | 2004-12-06 | 2013-04-02 | Siga Technologies Inc. | Sulfonyl semicarbazides, semicarbazides and ureas, pharmaceutical compositions thereof, and methods for treating hemorrhagic fever viruses, including infections associated with arenaviruses |
| WO2006062898A2 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Siga Technologies, Inc. | Compounds and methods for treating hemorrhagic fever viruses |
| CN101034257B (zh) * | 2007-04-06 | 2010-09-08 | 上海复旦天臣新技术有限公司 | 用于全息记录的感光薄膜及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4028380A (en) * | 1974-06-01 | 1977-06-07 | Akzona Incorporated | Hydrazino-imidazole derivatives |
| DD155954B1 (de) * | 1981-02-03 | 1988-11-09 | Wagner Guenter | Verfahren zur herstellung von n tief alpha arly-bzw. n tief alpha heteroarylsulfonylaminoacylierten amidinophenylalaninamiden |
| DD235866B1 (de) * | 1985-03-29 | 1988-12-28 | Univ Leipzig | Verfahren zur herstellung von n alpha (2-naphthyl)-sulfonylaminoacylierten amidinophenylalanisamiden |
| PT84170B (pt) * | 1986-01-24 | 1989-03-30 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas |
| PT84171B (pt) * | 1986-01-24 | 1989-03-30 | Sanofi Sa | Processo para a preparacao de derivados das n alfa-aril-sulfonilamiminoacil-p- -amidinofenil-alaninamidas, bem como dos seus derivados de sintese e das composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1991
- 1991-04-09 DE DE4111394A patent/DE4111394A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-03-25 EP EP92105138A patent/EP0508220B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-25 DK DK92105138.9T patent/DK0508220T3/da active
- 1992-03-25 ES ES92105138T patent/ES2076595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-25 DE DE59203006T patent/DE59203006D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-25 AT AT92105138T patent/ATE125549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-02 BG BG96171A patent/BG60683B1/bg unknown
- 1992-04-06 NZ NZ242246A patent/NZ242246A/en unknown
- 1992-04-06 UY UY23395A patent/UY23395A1/es unknown
- 1992-04-07 TW TW081102613A patent/TW214542B/zh active
- 1992-04-07 RO RO92-200477A patent/RO109197B1/ro unknown
- 1992-04-07 FI FI921525A patent/FI921525A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-07 US US07/864,547 patent/US5274098A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-07 CN CN92102446A patent/CN1067431A/zh active Pending
- 1992-04-07 MA MA22776A patent/MA22495A1/fr unknown
- 1992-04-08 CS CS921064A patent/CS106492A3/cs unknown
- 1992-04-08 CA CA002065585A patent/CA2065585A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-08 PL PL29414892A patent/PL294148A1/xx unknown
- 1992-04-08 HU HU9201189A patent/HUT65359A/hu unknown
- 1992-04-08 IL IL10152992A patent/IL101529A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 ZA ZA922535A patent/ZA922535B/xx unknown
- 1992-04-08 KR KR1019920005804A patent/KR920019738A/ko not_active Ceased
- 1992-04-08 BR BR929201253A patent/BR9201253A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-08 NO NO92921382A patent/NO921382L/no unknown
- 1992-04-08 JP JP4085807A patent/JPH0597793A/ja active Pending
- 1992-04-08 IE IE921123A patent/IE67347B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-08 AU AU14703/92A patent/AU650526B2/en not_active Ceased
- 1992-04-09 MX MX9201642A patent/MX9201642A/es not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-08-11 GR GR950402218T patent/GR3017107T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2088591C1 (ru) | Производные амидинофенилаланина, способ их получения и производные амидинофенилаланина, обладающие антикоагулирующей активностью | |
| CS106492A3 (en) | Derivatives of amidinophenylalanine, process for preparing thereof, theiruse and compositions comprising said derivatives | |
| JP3453357B2 (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
| US4399065A (en) | D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine aldehyde sulfate and process for the preparation thereof | |
| US4713369A (en) | Oligopeptidylargininol derivatives and their homologs, a process for their preparation, their use and agents containing them | |
| US4316889A (en) | Novel peptidyl-arginine aldehyde derivatives and process for the preparation thereof | |
| GB2085444A (en) | Novel Anticoagulant agmatine derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0480044A1 (en) | Novel 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative | |
| AU2003208471A1 (en) | Selective dipeptide inhibitors of kallikrein | |
| CN103403018A (zh) | 胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂，它们的制备以及作为凝结因子IIa和Xa的选择性抑制剂的用途 | |
| RU2170764C2 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦЕТИЛ-(L)-4-ЦИАНОФЕНИЛАЛАНИНА АС-(L)-PHE(4-CN)-OH И N-АЦЕТИЛ-(L)-N-АМИДИНОФЕНИЛАЛАНИН-ЦИКЛОГЕКСИЛ-ГЛИЦИН-β-(3-N-МЕТИЛПИРИДИН ИЯ)-АЛАНИНА АС-(L)-PАPH-СHG-РAL МE(3)-NH2 | |
| JP2003529528A (ja) | プロテアーゼインヒビターとしてのアミノ酸アミジノヒドラゾン、アルコキシグアニジン、およびアミノグアニジン | |
| EP1864994B1 (en) | Par-2 agonist | |
| PT92329A (pt) | Processo para a preparacao de dipeptidios inibidores da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem |