CS101891A2 - Method of pyridin and quinoline derivatives preparation - Google Patents

Description

advokát f tS 04 PRAHA 1, Žitná 2$ ” 1

Způsob přípravy derivátů pyridin λ

Oblast techniky

Vynález se týká^způsobupřípravy derivátů N-hydroxy-2-smi-nobutandikyseliny, případně substituovaných, které mohou býtdehydratovány na deriváty 2-aminobuten-;(2)-dikyseliny. Ty mo-hou být dále převedeny na deriváty pyridinu a chinolinu. Nesubsti-tuované hydroxylaminy reagují s deriváty nenasycených dikyselinza vzniku derivátů kyseliny N-hydroxyaspartové, které mohou býtdehydratovány na deriváty 2-aminobuten-(2)-dikyseliny. Ty reagujídále sot ,β -nenasycenými karbonylovými sloučeninami za vznikuderivátů pyridinu* Když je hydroxylamin. substituován fenylovouskupinou, tak . se připraví například N-fenyl-n-hydroxy-2-amino-butandikyselina. Tento derivát se dehydratuje na. 2-anilinobuten-(2)-dikyselinu, příslušně substituovanou. Tato látka reagujedále s Vilsmeierovým činidlem jako je například immoniová sůl,za vzniku derivátů chinolinu*

Dosavadní stav techniky N-hydroxylaminkyseliny jsou cenné meziprodukty pro přípravupřírodních aminokyselin, peptidů, herbicidů, antibiotik, činidelpodporujících růst, prótinádorových činidel,fungicidů a polyme-rů. Je známo, že adicí hydroxylaminu na nenasycené karboxylovékyseliny a jejich deriváty vzniknou deriváty N-hydroxylamin-monokarboxylových kyselin. Adicí hydroxylaminu na nenasycenédikarboxylové kyseliny,jako je například kyselina fumarová,v přítomnosti enzymu, se ale N-hydroxyaspartová kyselina snadnonezíská. Je o tom pojednáno v publikaci "Progress in the chemistry - 2 - of Organic; Natural Froducts", l.F.Alves a kol., Springer-Verlag(1988), str. 230· Použití enzymových extraktů, jako je Bacilluscaderas nebo Próteus vulgaris není při izolaci těchto žádanýchproduktů také úspěšné. Problém se dá Částečně vyřešit zavedenímbenzylové skupiny, kterou se z poloviny chrání hydroxylaminováskupina. Pojednává o tom článek Kolasa, Can.J.Chem.,Vol.63,2139(1985). Takovéto metody jsou těžkopádné a jsou zaměřeny více naodstraňování skupiny, která hydroxylamin chrání, nežna vlastnípřímé použití hydroxylaminu nebo jeho soli. K.Bashceruddin a kol.,Syntheťic Communications, 9» 705-712(1979) popisují problematické výsledky při získání N-hydroxyaspar-tových kyselin s velmi rozdílnými teplotami tání z kyseliny ma-leinové a fumarové za použití hydroxylaminu. Reakční podmínkytěchto reakcí nejsou popsány, nejsou ani uvedeny zásadní hod-noty charakterizující přípravu K-hydroxyaspartové kyselinynebo jejích derivátů, zejména hodnota pH. Jediné podrobněji po-psané reakční podmínky v této publikaci se vztahují k přípravěkyseliny N-hydroxy-3-amino-3-(p-nitrofenyl)propionové z kyselinyp-nitroskořicové, nikdi k přípravě kyseliny K-hydroxyaspartové. V literatuře není popsáno mnoho metod přípravy 5,6-dialkyla 5-alkyl-6-arylpyridin-2,3-dikyselin a jejích esterů. Častoje nutná oxidace alkylového nebo arylového substituentu v polo-ze 2 nebo 3 k tomu, aby vznikla dikyselina. Nověji je uváděnzpůsob přípravy esterů disuostituovaných pyridin-2,3-dikyselina 2-alkylnikotinátů používající oí-halogen- β-ketoesterů a , φ-nenasycených aldehydů či ketonů v přítomnosti amonné soli.Použití d -halogen-(3-ketoesterů je nežádoucí, protože jde o látkytěžko dostupné, nákladné a neá.abilníe - 3 -

Patentový spis US 4 723 011 pojednává o přípravě substituo-vaných a disubstituovaných pyridin-2,3-dikarboxylátů reakcí<*-halogen- β-ketoesterů, například chlordietyloxaloacetátů(chlor-DOX) s Λ , β-nenasycenými aldehydy nebo ketony, napříklads 2-etylakroleinem v přítomnosti nejméně dvou molárních ekvivalentů amonné soli.

Patentový spis US 4 816 588 popisuje a chrání způsob příp-ravy pyridin-2,3-dikarboxylových kyselin oxidací 8-substituo-vaných chinolinů. Přihláška Evropského patentu 274 379, zveřejněná 13.7.1988uvádí dva způsoby přípravy pyridin-2,3-dikarboxylových kyselina jejich derivátů. Jeden způsb je podobný postupu dříve popsa-nému v US patentovém spise 4 723 011. Druhý spočívá v reakcicx , β-nenasycených aldehydů nebo ketonů s některými aminomaleátynebo aminořumaráty jako například s dietylaminomaleátem. Fřihláska Evropského patentu 299 362, zveřejněná 18.1.1989pojednává o stejné reakci.

Patentový spis US 4 675 432 Donalda P. Mauldinga, vytištěný23.6.1987 popisuje způsob přípravy anilinofumarátu. Dichlorjanta-ran reaguje s molárním ekvivalentem anilinu v inertním organickémrozpouštědle a s dvěma nebo více molárními ekvivalenty vodné bázev přítomnosti fázového přenašeče jako katalyzátoru za vznikuanilinofumarátu.

Patentový spis US 4 656 283 Poberta F. Doehnera Jr., vytiš-těný 7.4.1987, popisuje způsob přípravy alkylesterů substituované 2-metylehinolin-3-karboxylové kyseliny a chinolin-2,3-dikarboxy-lové kyseliny. Dále je zde popsána příprava dialkyl-3-fenylamino-buten-(2)-dioátů, případně substituovaných. Příslušně substituo- - 4 ováný anilin reaguje s přibližně ekvivalentním množstvím keto-esteru za vzniku výše uvedeného produktu. I když některé z výše popsaných způsobů jsou použitelnépro přípravu některých látek, jejichž způsob přípravy je předmětemtohoto vynálezu, vyžaduje široké použití těchto produktů a je-jich význam, aby se jejich výhodnějším způsobům přípravy věno-vala trvalá pozornost, protože každé zlepšení postupu má velkýekonomický dosah.

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká způsobu přípravy derivátů N-hydroxy- 2-aminobutandikyseliny, případně substituované, kterou je možnodehydratovat na deriváty kyseliny 2-aminobuten(2)-dikarboxylové.Tyto látky se následně mohou převést na deriváty pyridinu a chi-nolinu. Nesubstituovaný hydroxylamin reaguje s derivátem nenasy-cené dikyseliny, případně substituované, za vzniku derivátů ky-seliny/N-hydroxyaspartové, která může být dehydratována na 2-aminobuten(2)-dikyselinu. Takto vzniklé deriváty uvedené ky-seliny mohou dále reagovat s {i-nenasycenými karbonylovými slou-čeninami za vzniku derivátů pyridinu. Alternativní jednostupňovýpostup spočívá v tom, že se nesubstituovaný hydroxylamin podro-bí reakci s derivátem nenasycené kyseliny, případně substituované.Následuje dehydratace a potom adice· Λ ,β-nenasycené karbonylo-vé sloučeniny. Vznikne přímo derivát pyridinu. Odpadá izolacederivátu 2-aminobuten(2)-dikyseliny vzniklé dehydratací. V případě, že je hydroxylamin substituován fenylovou skupi-nou, takže se připraví N-fenyl-N-hydroxy-2-aminobutandikyseli-na, může se tento produkt dehydratovat na derivát kyseliny 2-ani-linobuten(2)-dikarboxylové. Ten poskytne dále reakcí s Vilsmeiero- -5- vým činidlem derivát chinolinu.

Chemické reakce a vzorce,vyjadřující výše popsaný postup, jsou uvedeny v následující části popisu. I. Syntéza derivátů N-hydroxy-2-aminobutandikyseliny V souhlase s tímto vynálezem bylo zjištěno, že při přípravě substituovaných i nesubstituovaných derivátů N-hydroxy-2-amino-butandikyseliny hraje významnou roli hodnota pH, která se mápohybovat mezi 5 a 12, výhodně 6,5 až 9. Vynález umožňuje dáleprovádět reakci v teplbtním rozmezí od normální teploty, t.j.okolo 25°G ůo teploty okolo 80°C , čímž se chrání produkty, k které mají tendenci k tepelné nestabilitě při vyšších teplotách.Reakci tem :

R - NH - OH ( I A ) . kde R je vodík , alkyl přímý nebo rozvětvený s počtem uhlíků 1 až 6, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl,výhodně fenyl nebo naftyl, přičemž jako substituenty mohou být použity skupiny jako alkyl, alkoxyl, karboxyl, halogen, kyano a nitro; R^ a R2 nezávisle na sobě znamenají ?, , kde Z je 0R~

C - Z nebo NR^Rg · a R2 mohou také představovat skupiny CN nebo tvořitdohromady skupinu

C- NR?- C ^3 a ^4 nez^visle na sobě znamenají vodík, alkyl, halogen, CN,substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, výhodně fenyl nebo lze vyjádřit následujícími vzorci a rekačním schéma- R,

K4 R2 XX -

N R, R,OH (ID)

naftyl, kde jako substítuenty mohou být uplatněny alkyl, aryl-alkyl, alkoxyl, karboxyl, halogen, nitroskupina či skupina ky-anová. Rj a R^ mohou dále znamenat skupinu , kde Z má výše uvedený význame R^ a Rg, nezávisle na sobě, představují vodík, alkyl, výhodněpřímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíky, aryl, výhodně fe-nyl, ary laiky 1, výhodně s alkylem až Ggj R^ a Rg mohou dálespolu s atomem dusíku vytvářet heterocyklický substituent jakopyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidyl, hydrogenovaný pyrimi-dinyl - dihydro-, tetrahydro- a hexahydropyrimidinyl, R? je vodík, alkyl, výhodně s 1 až 6 uhlíky, přímý nebo rozvět-vený, dále substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, výhodněfenyl, nebo alkoxyl s 1 až 6 uhlíky» II. Konverze derivátů N-hydroxy-2-amihobutandikyseliny na deri-váty 2-aminobuten(2)-dikyselíny a následná konverze na aromatické dusík obsahující sloučeniny»

Sloučeniny I D jsou použity v další části vynálezu , kdejsou tyto sloučeniny I D dehydratována za vzniku 2-aminobuten-(2)-dikyseliny resp. jejích derivátů, sloučenin odpovídajícíchobecně vzorci II»

Součeniny II A, II B nebo tautomerní sloučenina II G majínásledující vzorce

Z

RNH

R R· /

(II A) (II B ) (II G ) - 7 - í '1 Í 1 i kde R má výše uvedený význam, Rzje R1, R"je R2a Rzzzje R4 neboz * je R R , R je R a R je R^ včetně všech geometrických izo-merů sloučenin II A a II B, včetně sloučenin R / /’ \ s /1 .1 H RÍÍh ~\ S3 / RNH \ // RN \ B3 (a) (b) (c) r2 n \ r2 ;* Λ H / 11 / \ / \ R4 RN E4 RNH r2 RNH (d) (e) (f) Sloučeniny II A, II b, II G a geometrické izomery sloučenin II A a II B jsou dále nazývány souhrnně jako sloučeniny II,

V jiném provedení tohoto vynálezu, může souhrnná sloučeninaII, kde R je vodík, R^ a R^ jsou vodík nebo halogen, reagovats ol , £> -nenasycenou karbonylovou sloučeninou vzorce II D R, '8 R A, x io . (II D) kde Rg a R^q znamenají vodík, alkyl nebo alkenyl, výhodně přímýnebo rozvětvený alkyl s 1 až 6 uhlíky nebo substituovaný či ne-

-8- substituovaný., aryl, výhodně fenyl nebo naftyl, kde jako substituentymohou být použity alkyl, alkoxyl, karboxyl, karbalkoxyl, halogena kyanová skupina.

Rg je stejný jako Rg a R-^q. Může ale také znamenat halogen. Rg aP

10 mohou dohromady vytvářet skupinu -(°¾ ^3-10-za vzniku derivátu pyridinu vzorce II E

R

R

R

“N

’R kde Rg, Rg, s mají výše uvedený význam. Zvláštní provedeníkonverze specifických sloučenin, spadajících do společnéhovzorce II na specifické sloučeniny spadající do vzorce II E,kde substituenty Rg, Rg a R^q jsou definovány jako odpovídají-cí substituenty R^, Rg» Rg a Rg u patentového spisu US 4- 758 667se přiřazuje k danému celku s referencí.

Sloučenina II E je výchozí látkou pro syntézu sloučeninyII F následujícího vzorce

(II F) 9

Ve vzorci (II F) znamenajíalkyly s 1 - 6 uhlíky, cožpatentového spisu US 4 758 symboly Bu a nezávisle na sobě odpovídá substituentům R^ a R^ 2667, na který již bylo odkazováno.

Sloučenina II F má herbicidní vlastnosti a může být používána,jako látka umožňující kontrolu nežádoucího růstu rostlin·

Chemické vzorce a názvy, vyskytující se v popisu vynálezu,příkladech a patentových nárocích se vztahují na všechny geo-metrické a optické izomery a racemické směsi těchto izomerů,pokud existují· V použitých definiaích se termín “aryl” vztahuje na mono-valentní substituent, který je tvořen arylem, t.j.fenylem,o-toluylem, m-metoxyfenylem a dalšími podobnými skupinamivzorce

kde X je vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxyl, CF^ a NOga n znamená číslo 1 až 5. Termín ,,arylalkyl” se vztahuje namonovalentní substituent, který je tvořen arylem, t.j· fenylem,o-toluylem, m.metoxyfenylem a dalšími podobnými skupinami, váza-ným přes alkylenovou skupinu, na jejímž uhlíku je volná vazba·Árylalkyl má vzorec

kde X a n mají výše uvedený význam· Termín "alkylen" se vzahujena bivalentní radikál odvozený od přímého nebo rozvětvenéhoalkylu s valenSními vazbami na koncových uhlících. Jako příkladylze uvést etylen propylen (-CH2CH2CH2-), isopcopylen (OH^CH-CH^-), atd. Termín "alkoxyl se vztahuje na monovalentní substituent, odvozený od alkylové skupiny, vázaný pres eterový - 10 kyslík a mající volnou valenční vazbu na éterovém kyslíku. Jakopříklad je možno uvést skupiny metoxy, etoxy, propoxy, butoxy,pentoxy atd.

Alternativa: III. Jednostupňová příprava derivátů pyridinu ze substituovanýchnebo nesubstituovaných derivátů nenasycených dikyselin, ne~substituovaného hydroxylaminu a oí , -nenasycených karbony-lových sloučenin R. R-, nh2oh. + ( I A)

A (I B) nebo pH 5-12 R^ HN- (I C)

OH (I E) 3·

Δ a/nebo dehydratační činidlo

H

( I E)

H

(sloučenina II )

(II Ξ) (sloučenina II) (IID) kde R znamená vodík, R^ a R^nezávisle na sobě představují vodík, alkyl, výhodně přímý nebo rozvětvený s 1 až 6 uhlíky, aryl, výhoc

ně substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl nebo naftyl, CGZ 11 nebo CN, za předpokladu že R^ i R^nejsou současně vodíky a kde Z je ORC nebo NRCR<, přičemž R^a R< ·, , „ _ , , u 5 5 6’ 5 o ma^i vyznám uvedeny výše;

Rl a R, mohou také společně vytvářet skupinu -CO-NR^-CO, kdemá výše uvedený význam; Rj a R^ ve vzorcích sloučeniny II znamenají vodík nebo halogen; Bg, Rg a Blo ^.± význam OTeaenývýše. Výraz substituovaný aryl se vztahuje přednostně na řenylnebo naftyl, substituované v jedné nebo více polohách haloge-nem, t.j. bromem, chlorem, fluorem nebo jodem, alkylem s 1 - 6uhlíky, alkoxylem s 1 - 6 uhlíky a skupinami kyanovou, nitroči karboxy. , (S -nenasycené karbonylové sloučeniny jsou přednostněaldehydy nebo ketony, jejichž substituenty Rg, R^ a R-^θvýznam uvedený výše.

Acet-alové a ketalové deriváty karbonylových sloučenin neboMannichovy báze odpovídající těmto karbonylovým sloučeninámmohou být u postupů dle vynálezu rovněž použity. IV. Příprava derivátů chinolinu reakcí substituovaného nebo ne-substituovaného fenylhydroxylaminu s derivátem substituova-né nebo nesubstituované nenasycené dikyseliny za vznikufenylhydroxvlaminového adduktu; dehydratace na derivát sub-stituované nebo nesubstituované 2-anilinobuten(2)dikarboxy-lové kyseliny a následná reakce s Vilsmeierovým Činidlemza vzniku derivátu chinolinu.

(I h)

(I O - 12 Η

Vilsmeierovo Činidlo V uvedených chemických rovnicích mají substituenty R^, R^, R^a R^ význam uvedený v předchozí části III, R^^ znamená vodík,alkyl, výhodně přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 - 6 uhlíky,aryl, výhodně fenyl nebo naftyl, dále alkoxyl, halogen, neboskupiny kyano, karbalkoxy, thioalkoxy*nebo CFy Následuje podrobnější popis některých výhodných provedenípostupu podle vynálezu. Všude v popise a v nárocích, pokudjsou uvedeny chemické vzorxce nebo názvy sloučenin, vztahujísejna všechny geometrické a optické izomery a jejich racemickésměsi, pokud existují.

Syntéza N-hydroxy-2-aminobutan dikarboxylové kyseliny a jejíchderivátů

Tento vynález je popisován jako příprava esterů kyselinyN-hydroxyaspartové a esterů 2-aminobuten(2)-dikyseliny, jako - 13 - například dialkyl-2-aminomaleátu. Je třeba zdůraznit, že tentopřípad je zde uváděn jen jako příklad pro účely výkladu a ne-má omezující význam» Popsaný princip vynálezu může být stejnětak uplatněn u substitupvaných i nesubstituovanýchN-hydroxy-aspartátů a alkyl- i arylesterů·

Toto provedení vynálezu se vztahuje k přípravě derivátůkyseliny K-hydroxyaspartové vzorce

(ID) O kde R·^ a nezávisle na sobě představují skupinu $ - Z,kde Z je 0R- nebo KR^Rg a R- a Bg představují nezávisle na soběvodík, alkyl, výhodně přímý nebo rozvětvený alkyl s 1 až 6uhlíkovými atomy, aryl, přednostně fenyl nebo naftyl,. aryl-alkyl, nebo mohou skupiny IL· a Rg spolu s dusíkovým atomemvytvářet heterocyklický substituent jako je pyrrolidinyl, pipe-ridinyl, imidazolidyl, hydrogenovaný pyrimidinyl, jako dihydro-,tstrahydro-, a hexahydropyrimidinyl; a Eg aohou aále zname_ nat CNj Rn a R-, mohou společně vytvářet skupinu

0 0 J

11 II C - NRy- C , kde R? má význam uvedený drívee R^ a R^ představují nezávisle na sobě vodík, alkyl, výhodně přímý nebo rozvětvenýalkyl s 1 - 6 uhlíkovými atomy, aryl, přednostně fenyl nebo naftyl, aralkyl, skupinu θ G - Z , kde Z má výše uvedený význam R^ a R^ může dále znamenat skupinu GN nebo halogeno - 14

Termín "alkyl" se vztahuje na přímý nebo rozvětvený uhlo-vodíkový zbytek obsahující 1 až 18 uhlíkových atomů a je prostýnenasycených vazeb. Jako příklad lze uvést matyl, etyl, isopro-pyl, 2-butyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-nonyl atd.

Termín "ary1" se vztahuje na monovalentní substituent, tvořenýarylovou skupinou, kterou je'např. fenyl, o-toluyl, m-aetoxy-fenyl atd, odpovídající vzorci

kde X je vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxyl, skupinyCF^ a KO2 ; n je číslo 1 až 5. Termín arylalkyl se vztahujek monovalentnímu substituentu, který je tvořen arylovou skupi-nou, například fenylem,. o-toluylem, m-metoxyfenylem atd, váza-nou přes alkylenovou skupinu s volnou valencí na uhlíku alky-lenové skupiny. Odpovídá vzorci - alkylen·^ 3 kde X a n mají výše uvedený význam. Termín "alkylen" se vztahujena bivalentní radikál odvozený od přímého nebo rozvětvenéhoalkylu. Volné valenční vazby vycházejí z dvou koncových uhlíkůskupiny. Jako příklad je možno uvést etylen (-.) , propy-len (-0Η90Ή20Η2-), isopropylen, atd. Termín "alkoxy" se vztahujena monovalentní substituent, tvořený alkylem, který je vázánpřes eterový kyslík. Volné valenční vazby vycházejí z tohotoéterového kyslíku. Příkladem je skupina metoxy, etox.y, propoxy,butoxy, pentoxy atd.

Syntéza N-hydroxyaspartové kyseliny a jejích derivátů se provádí dále popisovaným způsobem

Ve vzorcích uváděné substitu- - 15 - enty R^, R^, ^4» a 2 mají dříve definovaný.význam pokud není uvedeno jinak. Připravovaná látka odpovídá sloučeniněI D, kde R je vodík.

Zvolí se vhodné výchozí deriváty.......dikyselin odpovídající následujícím vzorcům:

Takovéto deriváty dikyselin jsou dobře známé a mohou být syn-tetizovány metodami, které jsou pro odborníky daného technic-kého oboru běžné. Sloučenina I B nebo I C reaguje s hydroxyl-aminem R - KH - OH nebo s nesubstituovaným hydroxylaminemΗ - ϊ\Ή - OH, Či s jeho vhodnou solí za vzniku derivátu kyse-liny H-hydroxyaspartové. Z důvodu zjednodušení bude dalšívýklad- omezen na nesubstituovaný hydroxylamin. Substituova-ný hydroxylamin ale může být samozřejmě použit. Vhodnou so-lí hydroxylaminu se rozumí sůl jako například hydroxylamin hy-drochlorid, hydroxylamin sulfát, hydroxylamin bisulfát, hyd-roxylamin fosfát atd., tedy sůl anorganická, nebo organickásůl jako například hydroxylamin acetát apod. Reakce se provádív přítomnosti nebo v nepřítomnosti vhodného rozpouštědla. Po-kud se reakce provádí v rozpouštědle, používá se jako rozpouš-tědlo voda, nižší alkanol, například metanol, etanol, isopro- panol, 1-butanol atd., halogenovaný nižší uhlovodík jakodichlormetan, chloroform, tetrachlormetan atd, aromatickýuhlovodík jako benzen toluen atd., eter jako etyleter, dioxan, - 16 tetrahydrofuran atd·, ester jako etylacetát, isopropylacetát,butylacetát atd., aprotické rozpouštědlo jako acetonitril, di-metylformamid, dimetylsulfoxid atd., nebo směs uvedených rozpouš-tědel.

Je důležité, aby reakce byla prováděna ve slabě kyselém ažalkalickém prostředí, při pH 5 - 12, Bylo zjištěno, že v pří-padě, použije-li se jako sloučenina I B nebo I G dikarboxylovákyselina, například kyseliny maleinová nebo fumarová, adice hyd-roxylaminu na dvojnou vazbu, vedoucí ke kyselině N-hydroxyaspar-tové, nenastane. Když se reakce provádí v kyselejším prostřědí,požadovaná reakce mezi sloučeninou I B nebo I C a hydroxylaminemnebo jeho solí vedoucí k derivátu kyseliny N-hydroxyaspartové,opět nenastane. Reakce musí být prováděna při kritické hodnotěpH, za podmínek velmi slabě kyselých, v rozmezí pH 5 - 12, vý-hodně 6,5 až 9. Během reakce hydroxylaminu se sloučeninou I B nebo I G vy-tváří hydroxylamin sám bázické prostředí. Když se použije sůlhydroxylaminu, musí se přidat vhodná báze aby se vytvořilo pros-tředí s potřebnou hodnotou pH. Může být použita anorganická bázejako například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxidamonný, uhličitan sodný, uhličitan draselný atd., nebo organic-ká báze jako například pyridin, trietylamin, metoxid sodný atd.Tato báze se přidává v množství od 1 do 3 molů báze na jeden molsoli hydroxylaminu, výhodně v množství jeden mol báze na jedenmol soli hydroxylaminu. Je-li sůl hydroxylaminu odvozena od di-protické kyseliny, například jde-li o hydroxylamin sulfát, použi-jí se na 1 mol soli hydroxylaminu 2 moly báze.

Rozhodující hodnoty pH platí i pro případ, že hodnota pHje ovlivněna rozpouštědlem. -17

Sloučenina I E nebo I G a hydroxylamin nebo jeho sůlse používají v molárním poměru od přibližně 1 : 1 do přibliž-ně 1 : 3. Výhodné rozmezí je mezi 1 : 1 a 1 : 1,5.

Reace sloučeniny I B nebo I C s hydroxylaminem nebo je-ho solí ve výše uvedeném molárním poměru, v přítomnosti bázeza uvedených podmínek, se provádí při teplotě, která se pohy-buje v rozmezí -1O°C až 80°C, výhodně'přibližně mezi 1O°G. a50°C po dobu přibližně od 0,1 do 15 hodin, aby nastala adiceNHgOH nebo RKHOH na dvojnou vazbu mezi uhlíky- sloučenin I Bnebo I G podle Markovnikova pravidla a aby vznikla sloučeninaI E nebo I D

( I Ξ )

Sloučenina I E zahrnuje následující sloučeniny; dimetyl-K-hydroxyaspartát, dietyl-N-hydroxyaspartát, dipropyl-N-hydroxyaspar-tát, diisopropyl-K-hydroxyaspartát, di-n-butyl-IÍ-hydroxyaspar-tát, N-hydroxyaspartonitril a trietyl-2-(N-hydroxyamino)-etan-trikarboxylát. Tím ale není rozsah obecného vzorce I E omezeno

Je-li sloučenina I B ester, může být samozřejmě hydrolyzo-ván za použití běžných technik a získá se volná kyselina

- 18 -

Konverze ..derivátů N-hydroxy-2-aminobutan dikyseliny na deri-váty 2-aminobuten(2) dikyseliny s následnou konverzí na dusíkobsahující aromatické sloučeniny.

Sloučenina D, ve které je nejméně R^ nebo R^ vodík, semůže podrobit hydrogenaci při použití běžných technik , kteréjsou známy pracovníkům oboru. Získají se tak deriváty 2-amino-buten(2) dikyseliny (společný vzorec II). Dehydratace sloučeni-ny I D může být provedena zahříváním. Tato dehydratece zahřívá-ním se může uskutečnit s vhodným dehydratačním činidlem nebobez něho. V případě, že je toto činidlo použito, je zpravidlapřítomno v množství přibližně od 0,1 % do 100 % hmot., výhodněv množství 0,1 až 10 % hmot pro získání derivátů 2-aminobuten(2)dikyseliny.

Mohou být použita známá dehydratační činidla. Mezi vhodnádehydrateční činidla patří anorganické kyseliny jako kyselinasírová, chlorovodíková, fosforečná a další; jontoměničové kyše-lé pryskyřice jako Amberlyst , Dowex, Nafion-H a další; orga-nické kyseliny jako kyselina p-toluensulfonová, methansulfonováa další;anorganické báze jako kyselý uhličitan draselný, uhli-čitan sodný a další; organické báze jako pyridin, trietylamin a další; bázieké jontoměničové pryskyřice jako Amberlyst ,

R

Bowex a další nebo katalyzátory na bázi tranzitních kovůjako palladium, rhodium a další.

Dehydratace může být provedena také za použití acylačníhočinidla nebo kombinace acylačního činidla a organické bázevýše uvedených typů. .Mezi acylační činidla patří anhydridykyrboxylových kyselin, například anhydrid kyseliny octové nebo trifluoroctové; chloridy kyselin jako je acetylchloridnebo propanoylehlorid.

Dehydratace za použití dehydratačního činidla nebo bezněho, může být provedena ve vhodném rozpouštědle jako je voda,alkoholy, například etanol, butanol, uhlovodíky , napříkladheptan, parafiny, halogenované uhlovodíky , například, chloro-form a metylenchlorid, aromatické uhlovodíky, například toluen,xylen, etery, polární aprotická rozpouštědla jako dimetylform-amid, diglym, tetraglym a další» Teplota se při dehydratacipohybuje v rozmezí od přibližně 25°C do 3OO°C» výhodně mezi5O°C a 200°C. Doba dehydratace se pohybuje přibližně od 0,01hodiny do 48 hodin. To jsou podmínky, za kterých vzniká 2-ami-nobuten(2) dikyselina.

Sloučenina I D se tedy dehydratuje působením tepla nebo/adehydratačního činidla, jak již bylo v předchozí části uvede-no, za vzniku látek odpovídajících společnému vzorci II.

Tyto látky potom reagují s , £) -nenasycenými karbonylovýmisloučeninami jako jsou aldehydy nebo ketony (sloučenina II D)«

Vznikne látka II, kterou částečně představují vzorce

RKH

\_Z X"

RK (II B)

Uvedené již v předchozím textu. Když R je vodík a nejméněje vodík nrbo halogen, potom může sloučenina II reagovat a K , -nenasycenou karbonylovou sloučeninou

X (II A) (II C)

Rc vzorce

10 0 f ii P) - 20 -

kde Rq, R^ a R1Q mají význam uvedený výše. Odpovídacísubstituentům R-j., Rg a Bj US patentového spisu 4 758 667·Získá se sloučenina II E

Do tohoto vzorce spadají deriváty 2,3-pyridinkarboxylovýchkyselin jako například deriváty kyseliny 5-alkylpyridin- 2,3-dikarboxylové0

Reakce mezi souhrnnou sloučeninou II a sloučeninouvzorce II D se zpravidla provádí zahříváním v přítomnostikyseliny a vhodného rozpouštědla , výhodně pod refluxem podobu v rozmězí 0,5 až 48 hodin. I když nejvýhodnější teplo-ta je na refluxu, může být použita teplota v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla, které je pří-tomno. Jako optimální se jeví pH v rozmezí 3 ~ 4, i kdyžvyhovuje Širší rozmezí 2-7.

Molární poměr sloučeniny I D k aldehydům nebo ketonůmvzorce II D není příliš důležitý a může se pohybovat od1 : 3 do 3 : 1· Výhodný je poměr od 1 : 1,0 do 1 : 1,3.

Je-li to potřeba, může být přidán^Rydrogenační kataly-zátor , který by kladně ovlivnil aromatizaci nově vytváře-ného jádra. Pokud se dehydrogenační katalyzátor použije,je vhodný běžný typ kovových katalyzátorů 3'ako platina,palladium, ruthenium, iridium, nikl, železo, měď, kobaltrhodium a další. Kov může být umístěn na nosiči jako je 21 kysličník hlinitý, uhlík, zeolity, kysličníky chrómu, zirkonude o a další. Výhodný je hydrogenení katalyzátor tvořený palladi-em na uhlíku.

Jak již bylo dříve uvedeno, používá se kyselina, aby sevytvořilo kyselé prostředí odpovídající pH v rozmezí přibliž-ně 2 až 7. Vhodnými kyselinami jsou anorganické kyseliny jakokyselina chlorovodíková, fosforečná, sírová a další, organic-ké kyseliny, výhodně kyseliny jako je kyselina octová, tri-fluoroctová, p-toluensulfonová, metansulfonová, trifluormetan-sulfonová, propionová, máselná a další organické kyseliny včetně kyselin aromatických.. Jako kyselé látky mohou být také

P P použityjonexové pryskyřice jako například Amberlyst , Dowex*",NAFIONR a další.

Když se použije kyselina, která je současně rozpouštěd-lem, například kyselina octová, další rozpouštědlo již nenítřeba.

Rozpouštědla, vhodná pro provedení reakce souhrnné slouče-niny II se sloučeninou II D jsou následující: voda, alkoholy,chlorované uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, etery, organic-ké kyseliny, estery a aprotická rozpouštědla jako acetonitril.Výhodné jsou nižší alkalalkoholy jako metanol, etanol, propa-nol a butanol, dále aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebotoluen. Obzvláště výhodné jsou Ι-butanol a/nebo etanol.

Deriváty pyridinkarboxylových kyselin substituovanýchv.polohách a 5 mohou být tedy běžně připravovány dehydra-tací n-hydroxyaminoderivátů vzorce I D, kdy vzniká nejménějedna ze sloučenin II. Ta se potom podrobí reakci s c< ,-nena-syceným aldehydem nebo ketonem vzorce II D v přítomnosti kyše- 22 liny a výhodně též rozpouštědla za míchání výsledné reakčnísměsi při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teplotyvaru rozpouštědla, přednostně za refluxu, až je reakce do-končena. Potom se připravený derivát 4-substituované, 4,5-disubstituované, 4,6-disubstituované, 5-substituované, 6-substituované nebo 5,6-disubstituované pyridin-2,3-dikarbo-xylové kyseliny oddělí některým ze standartních postupů labo-ratorní techniky jako je extrakce, odpaření, destilace nebosloupcová chromátografie.

Sloučenina II E, která představuje deriváty kyseliny 2,3-pyridinkarboxylové, může reagovat s 2-aminoalkankarb-oxamidem postupem uvedeným v patentovém spise US 4 758 66.za vzniku 2-(imidazolin-2-yl)-3-pyridinkarboxylových kyselin.

Jednostupňová příprava derivátů pyridinu ze substituovanýchnebo nesubstituovaných derivátů dikyselin, nesubstituované-ho hydroxylaminu a cá ,β-nenasycených kyrbonylových sloučenin.

Jiné uspořádání vynálezu umožňuje jednostupňovou přípra-vu substituovaných a nesubstituovaných pyridinkarboxylátůvzorce II E reakcí derivátu dikyseliny vzorce I B nebo I C H,

-H

H

kde R^ a Rg mají význam definovaný dříve, s nesubstituovanýmhydroxylaminem vzorce ( I A ) nebo jeho solí jako je hydrochlo- - 23 - rid, při teplotě místnosti po dobu přibližně od 30 minut do3 hodin při pH v rozmezí přibližně od 6 do 12· Výsledný re-akční produkt se pak podrobí dehydrataci působením tepla nebodehydratačeního činidla', případně obou, při teplotě v rozme-zí přibližně od 25°C do 2C0°C po dobu od 1 sekundy do 12 ho-din· Po dehydrataci se přidá kyselina, kterou se pH upravína nižší hodnotu 2-7, výhodně 3 - 4 a přidá se ,β -nena-sycený aldehyd nebo keton vzorce II D. Reakční teplota směsise pak zvýši na přibližně 50°G až 125°C po dobu od 1 do 48hodin. « Výhodné uspořádání vynálezu umožňuje přípravu substituo-vaných a nesubstituovaných pyridinkarboxylátů vzorce II Freakcí alkenu vzorce I B nebo I C, 'kde R-^ a význam de- finovaný dříve, se substituovaným nebo nesubstituovaným hydro-xylaminem nebo se směsí soli hydroxylaminu a báze, při teplo-tě 15 - 60°C po dobu 0,1 až 2 hodiny a při pH 7 - 9. Výsled-ný reakční produkt se pak podrobí dehydrataci působením teplanebo dehydratačního činidla, případně obou, při teplotě vrozmezí přibližně od R5°G do 200°0 po dobu přibližně od 1 se-kundy do 12 hodin’. Po dehydrataci se přidá kyselina pro úpra-vu pH na hodnotu 2-7, výhodně 3 - 4, a rozpouštědlo. Potomse přidá cX ,β -nenasycený aldehyd nebo keton vzorce II D. Vý-sledná reakční směs se pak míchá při teplotě v rozmezí od tep-loty místnosti do teploty varu rozpouštědla až je rekace ukon-čena. nebo za sníže-je extrak

Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnostipřípadně na teplotu až do 40°G. Produkt se koncentrujeněho tlaku. Kůže být přečištěn běžnými technikami jakoce, destilace, odpaření a sloupcová chromatografie. - 24 -

Je-li třeba, může se do reakční směsi přidat dehydroge-nační katalyzátor.

JakoShydrogenční katalyzátor se použijí, je-li třeba,běžné typy katalyzátorů, jako jsou kovy platina, palladium, r'uthenium, iridium nikl, mě5, antimon, kobalt, rhodium a další.Dehydrogenační kov může být umístěn na nosiči jako je kyslič-ník hlinitý, uhlík, hlinka, zeolity, kysličníky chrómu, zirko-nu a pod. Výhodným katalyzátorem je palladium na uhlíku.

Když se použije kyselina, která má zároveň vlastnost roz-pouštědla, není již třeba přidávat další rozpouštědlo.

Vhodnými rozpouštědly pro tento postup dle vynálezu jsouvoda, alkoholy, chlorované uhlovodíky, uhlovodíky, aromatickéuhlovodíky, etery, organická kyseliny, estery a aprotická roz-pouštědla jako acetonitril. Výhpdná rozpouštědla jsou nižšíalkylalkoholy jako je metanol, etanol, propanol a butanol aaromatické uhlovodíky jako je benzen nebo toluen. Obzvláštěvýhodné jsou 1-butanol, etanol a nebo toluen. V jiném uspořádání se připraví deriváty kyseliny pyridin- 2,3-dikarboxylové obsahující substituenty v poloze 4, 5, a 6,reakcí maleátů nebo fumarátů vzorců I 3 nebo I G při neutrálnímnebo slabě bazickém pH, se substituovaným nebo nesubstituova-ným hydroxylaminem či jeho solí, dehydratací reakčního produk-tu působením dehydratačního činidla nebo tepla, případně oboua následným přidáním eÁ ,β -nenasyceného aldehydu nebo ketonuvzorce II D, kyseliny k úpravě pH na hodnotu 2 - 7 a výhodněrozpouštědla. Výsledná reakční směs se pak míchá při teplotěv rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědlavýhodně pod refluxen, až je reakce ukončena. Potom se izolují vzniklé 4-substituované, 4,5-disubstituované, 4,o-disubstitu- 25 ováné, 5-substituované, ó-substituované nebo 5,6-disubstituo-vané deriváty kyseliny pyridin-2,3-dikyrboxylové standartnílaboratorní technikou jako je extrakce, odpaření, sloupcováchromatografie nebo destilace.

Množství použitého substituovaného nebo nesubstituované-ho hydroxylaminu činí přibližně 1 až 1,5 molu hydroxylaminuna mol příslušného maleátu nebo fumarátu. Výhodné množstvíje 1,0 až 1,2 molů.

Když se použije hydroxylamin ve formě soli, je třebapřidat bázi jako například hydroxid sodný, draselný nebo amon-ný v množství 1 až 2 moly, výhodně 1,2 molů na mol hydroxyl-aminu, který má být působením báze uvolněn ze své soli.

Dehydratace se může provést zahřátím. Dehydratace zahřátímse může realizovat za přítomnosti dehydratačního činidla nebobez jeho přítomnosti. Množství činidla^ pokud se použije, mů-že činit přibližně 0,1 až 100 % hmot., výhodně 0,1 až 10 % hmotLze použít některého z běžných dehydratačních činidel. Některébyly vyjmenovány v předchozí části popisu.

Molární poměr alkenu vzorců I B a I C k aldehydu nebo

Z ketonu vzorce II D netna zásadní význam a může se pohybovat přib-ližně od 1 : 1 do 1 : 3. Výhodný je poměr přibližně od 1 : 1,0do 1 :1/3o Předpokládá se, že reakcí maleátů vzorců I B a I C se sub-stituovaným nebo nesubstituovaným hydroxylaminem vznikají pře-chodně K-hydroxyamino deriváty vzorďe I D, které po dehydra-taci poskytnou deriváty aminobuten(2) dikyselin.

Jedno z výhodných uspořádání vynálezu spočívá v přípravě derivátů 2,3-pyridindikyrboxylových kyselin vzorce '8 R. 10 ^^"COOR. 14 kde Rg je vodík nebo alkyl s 1 až 6 uhlíky, Rg je vodík, ha-logen, alkyl s 1 až 6 uhlíky, hydroxyalkyl s 1 až 6 uhlíky,alkoxyl s 1 až 6 uhlíky, fenyl, fenyl substituovaný alkylems 1 až 6 uhlíky, alkyl s 1 až 6 uhlíky substituovaný fenylem,fenyl substituovaný alkoxylem s 1 až 6 uhlíky, fenylem nebohalogenem; Rgje. vodík, alkyl s 1 až 6 uhlíky, feiiyl, fenylsubstituovaný alkylem s 1 až 6 uhlíky, fenylem, alkoxylems 1 až 6 uhlíky nebo chlorem. Rga R^ mohou dohromady tvořit 1,3-butadienylovou skupinu, která může být substituovánaalkylem s 1 až 6 uhlíky·, alkoxylem s 1 až 6 uhlíky, haloalkylems 1 až 6 uhlíkyjalkylsulfonylem s 1 až 6 uhlíky, skupinaminitro, kyano, fenyl, fenoxy, kdy skupiny mohou být dále substituovány alkylem s 1 až 6 uhlíky, alkoxylam s 1 až 6 uhlíky nebohalogenem. Rl2j_je a^.yl s 1 až 8 uhlíky, fenyl, fenyl substi-tuovaný alkylem s 1 až 6 uhlíky. Substituenty R θ, R^ a R-^θ

citovaného patentového spisu US 4 758 667.

Tyto sloučeniny jsou poloprodukty pro syntézu sloučenin vzorce

R. R. 12 11 u (II F) 27 w “11 ~ “12 nezávisle na sobě znamenají alkyl s 1 až 6 uhlíkya jak již bylo uvedeno, odpovídají substituentům ^4 a ^5 v patentovém spise U3 4 753 667· Posledně uváděná sloučeninamáherbicidní vlastnosti a může být používána ke kontrole ne-žádoucího růstu rostlin. Příprava derivátů chinolinu reakcí substituovaného nebo nesub-stituovaného fenylhydroxylaminu se substituovaným nebo nesub-stituovaným derivátem dikyselin za vzniku aduktu íenylhydroxyl-aminur dehydratace tohoto produktu na derivát substituovanénebo nesubstituované 2-anilino-buten(2) dikarboxylové kyselinys následnou reakcí s Vilsmeierovým činidlem za vzniku derivátuchinolinu. Následuje popis výhodného uspořádání, ve kterém jako sub-stituovaný nebo nesubstituovaný hydroxylamin je použit fenyl-hydroxylamín, který má substituenty na aromatickém jádře. Ί-3'

ΝΉΟΗ R nebo 4 (I S) 'Ώ “2 χν13.

(I C)

'2 - 26 -

—-> W /FOC13 ...... nebo V ilsmeierovočinidlo

Substituenty ptr13 představuje vodík,přímý nebo rozvětvený,alkoxyl, halogen, neboči CFy 3 a mají význam uvedený dříve»alkyl, výhodně alkyl s 1 až δ uhlíky,aryl, výhodně fenyl nebo naftyl, dáleskupiny kyano, karbalkoxy, thioalkoxy - 29 Příklady provedení vynálezu Příklady, které následují, osvětlují postupy dle vynálezupopsané v předchozí části. Rozsah vynálezu ale neomezují» Příklad 1

Diety1-N-hydroxyaspartát

Hydroxylamin - volná báze ( 50% vodný roztok, 45>O g, 0,68mol) byl přidáván po kapkách k dietylmaleátu ( 100,0 g, 0,56 mol)v atmosféře dusíku» Reakční teplota byla udržována pod hodnotou55°G ledovou lázní» Směs byla míchána 30 minut» Do reakční směsibyl poiom přidán dichlormetan ( 100 ml ) a organická vrstva bylaoddělena. Organická vrstva byla za sníženého tlaku koncentrová-na. Byl získán surový produkt - dietyl-N-hydroxyaspartát (103 g,89% výtěžek). Produkt byl analýzován NkR-spektroskopií« Byla na-lezena čistota vyšší než 95 %. Příklad 2

Dietyl-N-hydroxyaspartát

Hydroxyd sodný (40% vodný roztok, 12,9 g, 0,129 mol) bylpřidán během 20 minut k míchané směsi dietylmaleátu ( 17,3 g, 0,1 mol ) a hydroxylaminsulfátu (25% vodný roztok, 39,0 g, 0,059mol )· Během této doby stoupla reakční teplota z 28°C na 53°G.Reakční směs byla míchána po dobu 30 minut v atmosféře dusíku»Reakční směs byla přenesena do dělicí nálevky, byl přidán mety-lenchlorid ( 50 ml ), organická vrstva byla oddělena a zkoncen-trována . Byl získán dietyl-N-hydroxyaspartát (18,5 g, 0,99 mol,výtěžek 90 % )♦ "30 Příklad 3

Dietyl-N-hydroxyaspartát

Vodný roztok hydroxidu sodného ( 50%, 56,0 g, 1,2 mol )byl během 30 minut přidán k vodnému roztoku hydroxylaminsul-fátu ( 25%, 394,2 g, 0,6 mol ). Teplota byla udržována na. hod-notě nižší než 40°G. I\a konci procesu bylo pH reakční směsiokolo 9»

Potom byl k reakční směsi přidán dietylmaleát ( 172,0 g,1,0 mol)a směs byla míchána 60 minut. Během této doby se pHupravilo na hodnotu okolo 7,4» Rekační směs byla potom převe-dena do dělicí nálevky, fáze se nechaly separovat a organickáfáze, obsahující diety1-W-hydroxyaspartát byla oddělena. Su-rový produkt byl analyzován Ki£R spektroskopií, čistota lát-ky (207 g) Činila více než 30 %. Příklad 4 Příprava dietyl-W-hydroxyaspartátu

Hydroxylamin ve formě volné báze (50% vodný roztok, 45,0g, 0,68 mol ) byl přidán po kapkách k roztoku dietyImaleátu( 100,0 g, 0,56 mol) v etannlu ( 100 ml ) v trojhrdlé baňceza přívodu dusíku. Reakční teplota byla udržována na hodnotědo 55°O ledovou lázní. Směs byla míchána 30 minut. Reakčnísměs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku . Byl zís-kán surový dietyl-W-hydrox.yaspartát ( 103 g, 89 % výtěžek),řrcdukt byl analyzován WmR spektroskopií. Byla zjištěna čistota55 %. M2R (aceton-d6) 1,20 (ín, 6H),2,59 (dd,J 6,8 16,1 Hz, 1H) ,2,76 (dd, J 6,8 16,1 Hz, 1H), 3,89 (t, J 6,8 Hz, 1H) a 4,11(m, n) · - 31 Fříklad 5

Dimetyl-K-hydroxyaspartát

Hydroxylamin ve formě volné báze (50% vodný roztok, 7,3g, 0,11 mol ) bylo přidáno behem 30 minut k dimetylmaleátu( 15,0 g, 0,1 mol ) v atmosféře dusíku. Reakční teplota bylaudržována pod hodnotou 55 0 ledovou lázní. Směs byla míchána·.30 minut» Reaxční směs byla potom vnesena do dichlormetanu(200 ml) aorganická fáze byla oddělena. Organická fáze bylausušena síranem horečnatým. Bylo získáno 16,2 g dimetyl-K-hydroxyaspartátu ( výtěžek 90 Příklad 6

Dibutyl-N-hydroxyaspartát

Hydroxylamin ve formě volné báze ( 50% vodný roztok, 8,0g, 0,12 mol ) byl přidán po kapkách'k dibutylmaleátu ( 25,0g, 0,1 mol ) v tříhrdlé baňce 250 ml za přívodu dusíku. Re-akční teplota bylo udržována pod hodnotou 55°O na ledové láz-ni. Směs byla míchána 30 minut. Analýzou chromatografii plyn-kapalina (GLG) byla v reakční směsi zjištěna 96% konverze,dibutylmaleátu. Analýza NiáR spektroskopií ukázala, ža reakčnísměs obsahuje dibutyl-N-hydroxyaspartát o čistotě 95 %« Fříklad 7 N-hydroxyaspartonitrii

Hydroxylamin ve formě volné báze ( 50% vodný roztok, 2,0 s- 30,3 mmol ) byl přidán během 2 minut k suspenzi fumaro- nitrilu (2,0 g, 25,6 mmol ) v etanolu ( 15,0 g ). Během při- dávání hydroxylaminu stoupla reakční teplota z 18 C na 48 C. - 32

Reakční směs byla ochlazena na teplotu místn o stí a míchána1 hodinu. GLC analýza reakční směsi zjistila, že reakce pro-běhla s kompletní konverzí fumaronitrilu za vzniku N-hydroxy- a. aspřtonitrilu při 90% selektivitě. Rozpouštědlo bylo odstraněnoa produkt byl charakterizován NMR spektroskopií. Příklad 8

Trietyl-2-(N-hydroxyamino)-1,1,2-e.tantrikarboxylát nebodietyl-3-)karbetoxy)-n-hydroxyaspartát

Trietylethentrikarboxylát ( 4,0 g, 16,3 mmol ), získanýz dietylmalonátu a etylglyoxalátu, byl rozpuštěn v etanolu(25 g) o Ke směsi byl přidán hydroxylamin ( 25% vodný roztok, 1,3 g, 19,6 mmol. ). Během 10 minut se objevila pevná sraženi-na, která indikovala ukončení reakce. Za sníženého tlaku by-lo odstraněno rozpouštědlo a byl získán surový produkt. Su-rový produkt byl analyzován NMR spektroskopií. Bylo ověřeno,že je to trietyl-2-(N-hydroxyamino)-ethantrikarboxylát. Přiklaď 9

Dietyl-3-aminomaleát thermolýzou

Roztok (10 ml) dietyl-N-hydroxyaspartátu (9,4% roztok, 7,8 g, 3,6 mmol) v etanolu bylo vnéseno do křemenné kolonyo vnitřním průměru 2,54 cm / 1 inch/, obsahující skleněné perlypři 200°C rychlostí 0,2 ml za minutu spolu s dusíkem přivádě-ným rychlostí 1000 ml za minutu. Plynná směs odcházející na konci křemenné kolony byla za chlazení jímána. Kondenzát( 0,35 g ) byla analýzován GLC. Bylo nalezeno, Že vznikl 2-aminomaleát v přibližně 34,5% výtěžku. 33 - Příklad 10 lietyl-2-aminomaleát - příprava za použití dehydrataSního Či-nidla

Hydroxylamin ve formě volné báze (50% vodný roztok, 2,0 g,30,3 mol ) byl po kapkách přidáván k dietyImaleátu (4,41 g, 25,6mmol ). Míchání trvalo 60 minut při 40 - 45°O. Vznikl dietyl-N-hydroxyaspartát. K reakční směsi byl přidán toluen/5,02 g) akyselina p-toluensulfonová ( 0,05 g, 0,26 mmol ) a byla zahří-vána pod refluxem 4,5 hodin» Reakční směs byla potom analýzo- vána GLG. Bylo prokázáno, že obsahuje 89 % dietyl-2-aminomale-výtěžek átu (80 % podle externího standardu») příklad 11 Příprava dietyl-2-aminomaleátu za použití anhydridu kyselinyoctov é

Trietylamin ( 6,5 g, 64,4 mmol ) byl po kapkách přidánk dietyl - Ν'-hydroxyaspartátu ( 11,95 g, 58,3 mmol ) . Směsbyla míchána při teplotě místnosti 15 minut» Fak byl přidánpo kapkách anhydrid kyseliny octové ( 6,58 g, 64,5 mmol ) .Teplota byla přitom udržována na hodnotách do 40°G chlazenímna ledové lázni. Rekační směs byla míchána 1 hodinu při teplotěmístnosti a další hodinu při 60 - 70°G, Reakční směs byla pakanalyzována GLC. Bylo nalezeno, že obsahuje jako hlavní pro-dukt dietyl-2-aminomaleát a vedle toho okdo 10 % K-acetyl-2-aminomaleátu. Příklad 12

Dietyl-2-aminomaleát a dietyl-2-iminojantaran - 34 -

Hydroxylamin (50% vodný roztok, 2,05 g, 31,1 mmol ) bylopřidáno k roztoku dietylmaleátu ( 4,3 g, 25,0 mmol ) v etanolu( 10 ml ) při teplotě místnosti. Během pěti minut stoupla reakění teplota na 70°C, Reakční směs byla ochlazena na teplotu míst-nosti a míchána 48 hodin, OLG analýzo bylo zjištěno, že reakčnísměs obsahuje 33 % dietyl-N-hydroxyaspartátu, 32 % dietyl-2-ami-nomaleátu a 21 % dietyl-2-iminojantaranu, Příklad 13

Konverze: aminomaleátu na 5-etylpyridin-2,3-dikarboxylát

Kyslina octová ( 10 ml ) byla přidána k rozotku dietyl-2-aminomaleátu ( 18,7 g, o,10 mol ) v etanolu(38 ml) v 250 ml baň- v ce, Reakční pH činilo 3,9. Reakční banka byla opatřena refluxnímchladičem , teploměrem, topným pláštěm, míchadlem a kapacími ná-levkami. Potom byl přidán najednou všechen 2-etylakrolein ( 12,8g, 0,13 mol ) a reakční směs byla zahřívána pod refluxem 3-5hodin. Na vakuové odparce bylo odstraněno rozpouštědlo a zbytekbyl vakuově předestilován. Výtěžek činil 13,8 g 5-etylpyridin- 2,3-dikarboxylátu, 55 % teorie. Příklad 14

Konverze aminomaleátu na 5-metylpyridin-2,3-dikarboxylát

Bylo postupováno stejně jako v přikladu 13 s tím rozdílem,že byl použit 2-metylakrolein ( 10,9 g, 0,13 mol ). Výtěžekčinil 9,0 g dietyl-5-metylpyridin-2,3-dikarboxylátu, 38 % teo-rie, - 35 - Příklad 15 . Příprava dietyl-5~etylpyridin-2,3-dikarboxylátu

Hydroxylamin ve formě volné báze ( 50% roztok, 2,0 g, 30,3 mmol ) byl přidáván po kapkách k dietylmaleátu (4,41 g, 25,6 mmol ). Bylo mícháno 60 minut. Vznikl ďietyl-N-hydroxy-aspartát. K reakční směsi byl přidán toluen ( 25,02 g ) a ky-selina p-toluensulfonová ( 0,05 g, 0,26 mmol· ). Potom byla re-akční směs zahřívána pod refluxem 4,5 hodin. Vznikl diety1- 2-aminomaleát. Reakční směs byla potom, ochlazen na teplotumístnosti; hýla přidána kyselina octová, (. 7 g ) a 2-etylakrolein( 2,13 g, 25,0 mmol ). Rekační směs byla míchána při 80 - 9O°Gpo dobu 24 hodin. Směs byla zkoncentrována za sníženého tlakua byla provedena GLG analýza za použití externího standardu.

Bylo ověřeno, že produktem je dietyl-5-etylpyridin-2,3-áikarbo-xylát v přibližně 35% výtěžku. Příklady 16-23

Bylo postupováno stejně jako v příkladu 15 s tím rozdílem,že byly použity následující deriváty 2-aminobuten(2)dikyselinyresp. aldehydy nebo ketony

Aspartát aldehyd nebo keton R, ,.000 - C = CH - COOR, < R9 - C = CHRp 1? | 1° | c

prik lad č. R15 H16 S9 R10 E8 16 metyl propyl H H fenyl 17 propyl propyl fenyl etyl metyl 18 butyl butyl etyl metyl H 19 etyl etyl metyl H H 20 etyl etyl H metyl H 21 etyl etyl H H metyl 22 etyl etyl (oh2 >3 H 23 etyl etyl (gh2 >4 H Příklad 24

Syntéza N-fenylhydroxylaminu

Syl připraven podle metody O.Kamma, Organic Synthesis,vol.l, str. 445 - 447. Surový produkt byl rozpuštěn v eterua přefiltrován. Pozpouštědlo bylo částečně odstraněno odpaře-ním a byl přidán hexan. Vzniklá bílé látka byla usušena ve vakuu . Teplota tání produktu činila 82 - 84°C. Příklad 25

Syntéza dietyl-N-fenyl-N-hydroxyaspartátu

Dietylmaleét ( 7,7 g, 0,045 mol ) byl přidán ke směsi ob-sahující 5,0 g ( 0,046 mol ) N-fenylhyaroxylaminu v 7,66 g ab-solutního etanolu. Snes byla míchána 15 hodin při teplotě míst-nosti. G-0 analýzou byly prokázány zbytkové stopy dietyImaleatu.

Spolu s 10 ml dalšího etanolu byl přidán 1 g Koritu. Směs bylapotom míchána 10 minut. Pak byla filtrací zbavena uhlíku, kterýtyl promyt dalším etanolem. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu zavysoké t-ploty. Vznikl olej, který po ochlazení na lázni suchý 37 - led/aceton vykrystaloval byl usušen ve vakuové sušárně přiteplotě místnosti· Bylo získáno 11,9 g produktu teploty tá-ní 50 - 53°C· Příklad' 26 Příprava dietyl-N-fenyl-N-hydroxyaspartátu

Roztok dietylmaleátu ( 20,65 g, 0,117 mol ) v etanolu(25,0 g) byl po kapkách přidáván k roztoku N-fenylhydroxylami-nu (14,6 g, 0,129 mol ) v etanolu ( 46,3 g )« Reakční směs bylamíchána při . ©plotě místnosti. Dokončení reakce bylo prokázá-no anapílýzou reakční směsi tenkovrstvou chromátografií. Reakč-ní směs byla potom zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklo 37,46 gsurového produktu. Surový produkt byl překrystalován ze směsietylacetát - hexan. Výtěžek činil. 28,0 g (85 % )» Příklad 27 Příprava dietyl-2-anúlinobuten(2)-2,3-dikarboxylétu 2,81 g (.01 mol ) dietyl-N-fenyl-N-hydroxyaspartátu bylorozpuštěno v 20 ml chloroformu, K tomuto roztoku bylo přidáno 1,8 g (.018 mol) acetylchloridu při teplotě místnosti resp. 22 - 25°C. Tato směs byla míchána 30 minut, psk bylo přidá-no 1,8 g (.018 mol) trietylaminu. Vzniklý roztok byl zahříván4 hodiny na teplotu 55°G. L.C.analýzou byla prokázána konverzena dietyl-K-fenylaminomaleát. řříklad 28 Příprava dietyl-2-anilinobuten(2)-2,3-d ikarboxylátu - 38 -

Co roztoku dietyl-N-fenyl-N-hydroxyaspartátu ( 10,1 g,0,0357 mol )byl přidán trietylamin ( 4,02 g, 0,0398 mol ) vdichlormetanu ( 40 ml). Směs byla míchána 15 minut. Pak bylk reakční směsi přidán acetanhydrid. (4,10 g, 0,040 mol ). Láv-kování trvalo 10 minut, Reakční směs byla potom míchána 1 ho-dinu při teplotě místnosti a další 1 hodinu pod refluxem.

Pak byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklsurový produkt, který byl přečištěn destilací. Byl získándietyl-2-anilinobuten(2)-2,3-dikarboxylát (7,8 g, výtěžek 74 %)NI© (CLC13) 1,03 (t,J 7,2 HZ, 3H), 1,29 (t, J 7,2, 3H), 4,18 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 6,90-7,31 (m,5H), Příklad 29 Příprava dietylchinolin-2,3-dikarboxylátu

Vilsmeierovo činidlo bylo připraveno přidáním difosgenu(3,8 g, 19,3 mmol ) po kapkách ke směsi obsahující dimetyl-formamid(2,75 g, 37,7 mmol) a dichloretan (50 ml) při teplotědo 20°0,udržované pomocí ledové láfcně. Reakční směs byla dálemíchána 45 minut při teplotě místnosti. Potom byl k reakčnísměsi po kapkách přidán roztok dietyl-2-anilinobuten(2)-dikarbo·xylátu (4,5 g, 17,1 mmol ) v dichloretanu ( 20 ml) při teplotě80 - 84°0 v průběhu 2,5 hodin, Reakční směs pak byla ochlazenana teplotu místnosti a byla zředěna etylacetátem (250 ml).

Byla promyta dvakrát solankou, vždy 50 ml a jednou vodou (100ml). Organická vrstva byla zahuštěna za sníženého tlaku. Takbyl získán surový produkt, který byl přečištěn krystalizacíz etylacetátu a hexanu. Byl získán dietylchinolin-2,3-dikyrbo-xylét (2,9 g, Výtěžek 62 %). 39 průmyslová využitelnost Látky připravované způsoby podle tohotcjvynálezu mají áiroké použití jako doplňky potravy, meziprodukty pro výrobu far-maceutických produktů, barviv, pigmentů a herbicidůo

Claims (34)

1» Způsob přípravy derivátů N-hydroxy-2-aminobutandikyse-lí ny vzorce

R. R, OH kde R je vodík, alkyl, aryl, případná substituovaný alkyly, alko- xyly, karboxyly, halogeny nebo skupinami kyano či nitro, 0 Rj_ a nezávisle na sobě znamenají skupinu $ 2 kde Z je ORjj nebo NR^Rg, nebo skupinu CN, nebo R^ a R^ ívoří dohromady , . O O skupinu i| π C - NR? - G , R^a R4 nezávisle na sobě představují vodík, alkyl, aryl, případněsubstituovaný některou ze skupin jako je alkyl, arylalkyl, alko-xyl, karboxyl, halogen, nitro a kyano, dále představují s.ubstituentyR^ a R, skupinu θ 0 - Z » kde Z má výše uvedený význam, skupinu CN nebo halogen, R^ a Rg znamenají nazávisle na sobě vodík, alkyl, aryl, arylalkyl,mohou společně s dusíkovým atomem tvořit heterocyklický substitu-ent jako je pyrrolidin.yl, piperidinyl, imidazolidyl a hydrogeno-vaný pyrimidinyl, R? je vodík, alkyl, aryl nebo alkoxyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se derivát nenasycené kyseliny vzorce 41

nebo jejich izomer, kde R^, Rg, R^ a R^ mají výše uvedenývýznam, podobí reakci s hydroxylaminem případně substituovaným,odpovídajícím vzorce R - KH - OH kde R má výše uvedený význam, nebo s jeho vhodnou solí, v re-akčním prostředí , jehož pH je v rozmezí 5 až 12«,

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že pH reakč-ního prostředí je v rozmezí 6,5 až 9·

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakčníprostředí obsahuje rozpouštědlo jako je voda, alkanol s 1 až 6 uhlíky, halogenovaný uhlovodík s 1 až 6 uhlíky, etsry, estery,aprotická rozpouštědla a jejich směsi,

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakčníkomponentou je hydroxylamin. že

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, reakční kom-ponentou je arylhydroxylamin, případně substituovaný.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že reakčníkomponentou je fenvlhydroxylamin, případně substituovaný,

7. Způsob podle nároku 1, 4, 5 nebo 6, vyznačující se tím,že jako derivátu dikyseliny se použije některá z látek jako je dietyImaleét, dimetylmaleát, dibutylmaleát, dimetylfumarát,

42 dietylfumarát, dibutylfumarát, fumaronitril a trietyle.than-trikarboxylát. 8· Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sůl hyd-roxylamihu, případně substituovaného, se použije v kombinacis vhodnou bází. 9» Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako sůlhydroxylamínu se použije síran nebo hydrochlorid a jako přís-lušná báze hydroxid sodný nebo draselný.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakcipodrobí dimetylmaleát a hydroxylamin nebo jeho· vhodná sůl apřipraví se dimetyl - N - hydroxyaspartát.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakcipodrobí dietylmaleát a hydroxylamin nebo jeho vhodné sůl a při-praví se diety1-K-hydroxyaspartát.

12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakcipodrobí dibutylmaleát a hydroxylamin, případně jeho vhodná sůl, a připraví se dibutyl-N-hydroxyaspartát.

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakcipodrobí fumaronitril a hydroxylamin, případně ve formě vhodné so-li a připraví se. N-hydroxyaspartonitril.

14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reak-ci podrobí trietylethentrikarboxylát a hydroxylamin, případněve formě vhodné soli, a získá se trietyl-2-(N-hydroxyamino)- ethantrikarboxylát. - 43 - 15» Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se re-akci podrobí dietylmaleát a -fenylhydroxylamin, a získá seďietyl-N-fenyl-N-hydroxyaspartát. 16„ Způsob přípravy derivátů 2-aminobuten(2)dikyselinyvzorce

/ RNH

nebo geometrického izomeru odpovídají-cí sloučeniny vzorce R* R \_/ / \ „ RNH R či jejího tautomeru vzorce

kde: R znamená vodík, alkyl nebo aryl, případně substituovanýněkterými ze substituentů jako je. alkyl, alkoxyl, karboxyl,ha-logen, kyano- nebo nitroskupina, R'je Rx, R 'je R? a R'"je R^, nebo je RZR2, r" je R-j Rp nebo může R^ a R2 nezávisle na sobě představovat skupinu0 ae $-Z, kde Z je GR~ nebo NR-R,- , r1 a R2 může také znamenat CN, nebo mohou a í?2 dohromady + + , . 0 0vytvářet skupinu .. ,i C-NR -C ’ přičemž R3 a R^, nezávislena sobe, představuji vodík, alkyl, aryl, případně substituovaný 44 některými ze substituentů jako alkyl, arylalkyl, alkoxyl, karboxyl, halogen nebo kyanoskupina; R^a R^ může dále zna-0 menat skupinu u C-Z, kde Z má výše uvedený význam, nebo CN či halogen, R^ a Rg, nezávisle na sobě, představují vodík, alkyl, aryl,nebo arylalkyl^ R^ a Rg mohou dohromady spolu s dusíkovýmatomem vytvářet heterocyklický substituent jako je pyrrolidi-nyl, piperidinyl, imidazolidyl, či hydrogenovaný pyrimidinyl,R? je vodík, alkyl, aryl, případně substituovanýf nebo alkoxyls 1 až 6 uhlíky, vyznačující se tím, že se N-hydroxy-2-aminobutandikyselinavzorce Ro R 1 ^4OH 4 kde R, R^, R^,dehydrataci. R3 a R4 marii 2 výše uvedený význam podrobí

17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se de-hydratace N-hydroxy-2-aminobutandikyseliny provádí zahříváním,.

18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se de-hydratace derivátu K-hydroxy-2-aminobutandikyseliny provádíza působení dehydratačního činidla.

19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že dehydratace derivátu N-hydroxy-2-aminobutandikyseliny se provádí za pů-sobení kyselého dehydratačního činidla. - 45 -

20. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se de-hydratace provádí za působení dehydratačního činidla na bázianhydridu kyseliny v kombinaci s organickou bází.

21. Způsob podle nároku 16, vyznačující sě tím, že 2-amino-buten(2)dikyselina reaguje dále se substituovaným akroleinem vzorce fs>*10 r8chc=c-c=o kde Rg je vodík nebo alkyl s 1 až 4 uhlíky, R j® vodík, halogen, alkyl s 1 až 4 uhlíky, hydroxyalkyl čiy alkoxyl s 1 až 4 uhlíky, fenyl, případně substituovaný fenylem,alkylem s 1 až 4 uhlíky, alkoxylem s 1 až 4 uhlíky nebo haloge-nem, Rlo je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíky, fenyl, případně substituo-vaný fenylem nebo alkylem s 1 až 4 uhlíky, alkoxylem s 1 až 4uhlíky , R1q dále může znamenat alkoxyl s 1 až 4.uhlíky nebo ha-logen, a Rlo mohou spolu vytvářet 1,3-butadienyl, který může býtsubstituován halogenem, alkylem s 1 až 4 uhlíky, alkoxylem s1 až 4 uhlíky, haloalkylem s 1 až 4 uhlíky, alkylsulfonylem s1 až 4 uhlíky, skupinami nitro, kyano, fenyl, fenoxy, kde fenylmůže být dále substituován alkylem s 1 až 4 uhlíky, alkoxylems 1 až 4 uhlíky nebo halogenem za vzniku 2,3-substituovaného pyridinu vzorce

2 46 -

22. Způsob podle nároku 2'1,kde R^ a R^ oba představujíCOOH, vyznačující se tím, že vzniklý 2,3-substituovaný pyri-din dále reaguje s 2-aminoalkenkarboxamídem vzorce

HgN - C - C - NHg kde R^i a %2 z218316218^ alkyl R12 s 1 až 4 uhlíky za vzniku sloučeniny vzorce

23. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se dehydratuje sloučenina jako dimetyl-Ii-hydroxyaspartát, dietyl-K-hydroxy-a§partát a dibutyl-K-hydroxyaspartát za vzniku odpovídajících 2-aminobuten(2)dikyselin jako je dimetyl-2-aminomaleát, dietyl-2-aminomaleát a dibutyl-2-aminomaleát»

24. Způsob přípravy- sloučenin;/ vzorce

O II kde R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají C - Z , Z je OR^ neboNRq-g kde R_ a Rg znamenají nezávisle na sobě vodík, alkyl, aryl, 47 arylalkyl nebo mohou R^ a Rg dohromady spolu s dusíkovým atomemvytvářet heterocyklický substituent jako je pyrrolidinyl, pipe-ridinyl, imidazolinyl a hydrogenovaný pyrpmidinyl, p^ a ^2 mohou spolu vytvářet skupinu 7 O O it > (t -C - NR,. - C-bi kde R_ má výsQ uvedený v/znam,b p^ a R^, nezávisle na sobě , představují vodík, alkyl, aryl, aryl- alkyl , aryl substituovaný alkozylem, karboxylem, halogenem, nitro nebo kyanoskupinou, R4 mohou dále představovat skupinuC C-2, kde Z má výše uvedený význam, Clí nebo halogen, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce kde Rjj R2, R-j a R^ mají výnam definovaný výše·, podrobí reakci s hydroxylaminem nebo jeho vhodnou solí za vhod-ných podmínek pH, které jsou velmi slabě kyselé, přičemž součas-ně vznikne nejméně jedána za sloučenin vzorců (a),(b) a (c) (a) R

✓ \ / RKH R Z \ R

(c) (b) kde R je bud R^ nebo R£, R je R^ nebo R^ a R je R^ nebo R^, nebo vznikne směs sloučenin vzorců (a), (b) a (c). 48 -

25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že zpřipravené výsledné reakční směsi se izoluje nejméně jednaz vytvořených látek. \ 26. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, žesměs vzniklých látek se převede na jednu jednotnou látku.

27. Způsob podle nároku 26, vyznačený tím, že konverzese provádí zahříváním.

28. Způsob přípravy derivátů pyridinu vzorce

O U kde R^ a Rg nezávisle na spbě, znamenají CN nebo skupinu C-Z kde Z je OR^ nebo Im^Rg, neb0 r^ a r^ vytvářejí dohromady skupinu i| n , . , C - ΝΉγ - C > ve které R^ a r^ představují nezávisle na sobě vodík, alkyl, aryl, arylalkyl anebo R^ a Rg vytvářejídohromady spolu s dusíkovým atomem heterocyklický substituentjakopyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolióyl nebo hydrogenovanýpyrimidinyl, Rg a R1q znamenaji vodík, rovný nebo rozvětvený alkyl s 1 až6 uhlíky, řevný nebo rozvětvený alkenyl s 1 až 6 uhlíky, fenylnebo naftyl, případně substituované alkyly, alkoxyly, karboxyly,karbalkoxyly, halogeny nabo kyanoskupinou,. R je stejný jako RQ a R10, může ale také obsahovat halogen - 49 - anebo R^ a R^o mo^ou dohromady vytvářet skupinu “^^2^3-10*vyznačující se tím, že N-hydroxy-2-aminobutandikyselina , při-pravená postupem dle nároku 1, kde R je vodík a R^ a R^ je vo-dík nebo halogen, se podrobí dehydrataci za vzniku derivátu 2-aminobuten(2)dikyseliny, tato látka se uvede do kontaktu spt , β-nenasycenou karbonylovou sloučeninou vzorce

kde Rg, R9 a mají výše uvedený význam, v prostředí obsahujícím kyselinu a rozpouštědlo při teplotě vrozmezí okolo 25°C až k teplotě varu rozpouštědla při vhodněupraveném, tlaku po dobu do ukončení reakce*

29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že jakorozpouštědlo se použije alkylalkohol s 1 až 6 uhlíky.

30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že reakcese provádí v reakčním prostředí, jehož pH je v rozmezí přibližněod 2 do 7«

31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím ,2e reakčnípH je v rozmezí 3 až 4.

32. Derivát kyseliny N-hydroxyaspartové vzorce

1 - 50 - 0 kde R]_ a r^ nezávisle na sobě znamenají skupinu $ - Z, vekteré Z je ORg a R^ je alkyl, aryl, CN, arylalkyl, nebo skupinu NR5R6j kde R^ a Rgj nezávisle na sobě , znamenajívodík,alkyl, aryl, aralkyl, nebo R^ a Rg tvoří dohromadys dusíkovým atomem heterocyklxcký substituent jako je pyrro-lidinyl, piperidinyl, imida2olinyl a hydrogenovan^pyrimidi- nylj a mohou dále znamenat CN anebo mohou spolu vytvářet , . O 0 skupinu ň jí -C - NR^ - C-, kde R^ má výše uvedený význam, R^ a R4 nezávisle na sobě představují vodík, alkyl, aryl, aryl* .. alkyl, skupinu -CZ-, kde Z má výše uvedený význam, CN a halogen» 0 33« Derivát kyáeliny N-hydroxyaspartové vzorce hn/ř>r, 1 4 2 Jrl kde R-j" a R£ nezávisle na sobě znamenají skupinu G - Z, v niž Z je OR^ a je alkyl jiný než terc.butyl, aryl, CN, nebo arylalkyl, R^ a R^ znamenají také skupinu NR^Rg k(Je -R’ 5 a Rgnezávisle na sobě představují vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, nebo R^ a Rg tvoří dohromady spolu s dusíkem heterocyklický substituent jako je pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolinyl a hydrogenovaný pyrimidinyl, nebo R, a Ro tvoří dohromady0 0 1 ά skupinu ·$ _ ^TR _ , kde R^ význam definovaný výše, r. a R, nezávisle na sobě znamenají alkyl, vodík, aryl, aryl- 3 * alkyl, CZ , kde Z mý výše uvedený význam, CN a halogen. - 51 -

34. Sloučeninou dle nároku 33 je dimetyl-N-hydroxyaspartát 35· Sloučeninou dle nároku 33 je dietyl-N-hydroxyaspartát

36. Sloučeninou dle nároku 33 je di-n-propyl-N-hydroxyas-partát. 37» Sloučeninou dle nároku 33 je di-isopropyl-N-hydroxy-aspartát. 38» Sloučeninou podle nároku 33 je di-n-butyl-N-hydroxy-aspartát.

39. Sloučeninou podle nároku 33 je díisobutyl-N-hydroxy-aspartát.

40. Sloučeninou podle nároku 33 je N-hydroxyaspartonitrii.

41. Sloučeninou podle nároku 33 je trietyl-2-(N-hydroxy-amino)-ethantrikarboxylát.

42. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že se pro-vádí v sérii po sobě následujících kroků bez izolace hlavníchmeziproduktů.

43. Způsob přípravy derivátů chinolinu vzorce

kde R^ a R^, nezávisle na sobě, představují akupinu C - Z, ve které Z znamená OR^ nebo NR_Rg, nebo představují R^ a R^ GN či tvoří dohromady skupinu G - NR„ - G, přičemž Rc a R^ H 7 ji 5 o 0 0 52 - nezávisle na sobě znamenají vodík, alkyl,..aryl, arylalkyl,nebo tvoří dohromady s dusíkovým atomem heteroc.yklický substi-tuent jako je pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolidyl a hydro-genovaný pyrimidinyl,............................. ......... ... '· Ηγ je vodík,, alkyl, aryl nebo alkoxyl s 1 až 6 uhlíky je vodák, alkyl, aryl, alkylaryl, alkoxyl, halogen, skupi- na kyanová, karbalkoxyl, thioalkoxyl nebo GF^> vyznačující se tím, že. se derivát nenasycené dikyseliny vzorce

nebo jejich izomer, kde R]_ a R£ výše uvedený význam, a R^ nezávisle na sobě znamenají vodík, alkyl, aryl, pří- padně substituovaný alkylem, arylalkylem, alkoxylem,karboxylem,halogenem, nitro nebo kyanoskupinou, R^ a R^ mohou dále představovát skupinu C - Z, kde Z má významddefinovaný dříve, CN,nebo halogen, nechá reagovat s fenylhydroxylaminem, případně substituovaným, vzorce.

kde má význam uvedený výše, nebo jeho vhodnou solí, v re- akčním prostředí, jehož pH se pohybuje v rozmezí přibližněod 5 do 12, za vzniku derivátu N-fenyl-N-hydroxy-2-aminobutan-dikarboxylové kyseliny, případně substituované, který se dáledehydratuje působením tepla nebo dehydratačního činidla, pří- - 53 - paďnš obou, za vzniku derivátu 2-anilinobuten(2)dikarboxylovékyseliny a ten se následně podrobí reakci s Vilsmeierovým či- r nidlem, přičiaž vzniká derivát chinolinue