CN88101710A - 新的软膏、用该软膏制成的应用剂型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的、基本上无水的软膏、它的制备方法、用这种新软膏制备的应用剂型及其制作方法。本发明软膏含(重量％)：12-25蜡、60-88药理上适用的油、1-15醚溶液一样的清凉物质，以及可选用的、至多为5的可与其它成分配伍的有效成分。此软膏特别适用于治疗烧伤损伤，其优点为将其涂在适当纺织品载体上后，能供给氧并使伤口干燥。因而可加速伤口愈合；而且必要时可以使用抗菌剂和化学治疗剂。
Description
本发明涉及一种新的基本无水的软膏、它的制备方法、用此新软膏制成的应用剂型以及该应用剂型的制作方法。本发明的软膏和用此软膏制成的剂型（膏药、浸渍过的软布绷带、纱布等），可用于治疗表皮或整个皮肤表面的损伤。这些损伤可以是例如因擦破、溃疡等引起的二度和三度皮肤缺损、深度烧伤以及其它最终必须作皮肤移植的损伤。
烧伤损害，尤其是身体表面大面积烧伤或处于二度或三度的烧伤，不应当认为仅仅是局限于皮肤的病理过程，而应当将其视作可以影响全身器官并最终危及生命的疾病。在高温、强辐射或化学试剂作用下，毛细管的渗透性因作用于血管的内源性物质（例如组胺和奎宁）从失去上皮的区域释出而增加，从而使血浆自血管流出，循环的血液减少。当血管系统在短时间内未充满血液时，将会产生种种不可逆的变化，例如最终因心脏和胃方面的原因造成烧伤病人死亡（“Arch.Osp.Mare”，20，432，1968年）。
烧伤损害的第二个时期是脓毒性中毒阶段，这个阶段是由细菌，最终是由真菌在受损伤的皮肤上繁殖以及自损伤部位吸收有毒物质引起的。
治疗烧伤时，主要任务是消除休克，然后防止或至少缩短上述脓毒性中毒期，最后是更换烧伤的组织和修饰外表上和功能上有缺陷的伤疤。
消除休克后，除去坏死的组织，然后可以开始进行烧伤的局部治疗。由于皮肤的保护性生理作用已经丧失，所以局部治疗的目的在于保护烧伤损伤防止物理伤害、失水、补充的流体与电解质的损失和感染，并促进伤口愈合。
按照迄今已知的方法，可以应用促进上皮形成的软膏（秘鲁香脂、Mikulitz软膏、passthenolol）和杀菌涂剂（bactericidal paintingagents）进行上述治疗。可以按传统方式应用上述软膏，就是说用它涂敷受损伤表皮的表面，然后作开放式治疗或封闭式治疗，或者将其涂于作为载体的织纺品材料上制成膏药。但是，使用这种膏药时，即使时常更换新膏药，也可能发生分泌物聚积现象，结果使烧伤表面多次变得十分粗厚。
为了开发出具有抗菌和化学治疗作用的软膏，人们作了许多努力。
按照美国专利4，401，651，例如在棉塞上涂一厚层抗菌素软膏，然后将其含药的一侧放到伤口上。用这种方法使损伤的表面完全被涂有该软膏的棉塞所覆盖。
在美国专利4，301，145中，描述了一种抗菌霜剂，此霜剂含有聚乙烯基吡咯烷酮碘（以下记作：PVP-I2）络合物、柠檬酸钠、甘油、硬脂酸甘油酯或十六醇、防腐剂、乳化剂和作为软膏基质的不超过85%的链烷衍生物。根据该文介绍，这种霜剂具有杀菌、杀真菌和杀病毒效果。
在英国专利673587中，介绍了一种“干”软膏，这种软膏还可以用于有水存在时治疗上有效成分的稳定性降低的情况。这种软膏含有抗菌素（例如枯草杆菌肽或青霉素G钾盐）作为有效成分，此外还含有羧甲基纤维素、作为湿润剂的十二烷基磺酸钠、作为天然溶胀物质的膨润土、β-乳糖等糖类和无水柠檬酸。
按照美国专利4，303，066介绍，烧伤损伤的治疗和移植需要按特殊方式把治疗和覆盖伤口结合起来，因此十分希望创造出一种完全连续的、半透明和无粘性的、具有很高机械强度的绷带。有机载体和亲水聚合物形成稳定的聚合物膜常常需要1小时，使用这种聚合物膜是不方便的，因为病人得保持不动并忍受所用溶剂造成的疼痛。
与正常的皮肤相比，伤口及其附近的pH值通常更偏酸性，因此使用几种试剂是不合适的。
当存在水活性剂时使用会进一步受到限制。一般用于治疗伤口的含大量水的软膏和乳剂，例如水包油（O/W）型乳剂和油包水（W/O）型乳剂，使用它们时在伤口上会产生脱水作用，从而使伤口变干燥，形成所不希望的伤疤，而且伤口的愈合周期也延长。
在含水组合物（例如乳剂）中，使用几种有效成分是完全不可能或者是几乎不可能的。
在几份出版物中提到，使用碘，尤其是应用络合物形式的碘具有可靠的抗菌作用。也就是说，碘在治疗部位从其络合物中以低速释放出，并在治疗部位产生杀菌和杀真菌双重作用。这种组合物的局部碘含量通常不高于2%（“J.Trauma”，25，247，1985年）。
应用碘，可以得到优良的杀菌、杀真菌和杀病毒效果。碘的优良抗菌性质由以下事实证明，即以碘的络合物形式应用时，因为可以连续保持低而恒定的碘浓度，所以周围可以达到杀菌的条件。
用于临床治疗常见的表皮损伤的已知软膏组合物，通常先敷在经热空气消毒过的纱布片上，然后用于覆盖封闭性或开放性伤口。在浸渍纱布片以及其它药学上适用的纺织品时，常常出现困难的技术问题，例如在应用Mikulize软膏中会析出氧化锌，而且在热空气消毒时其它物质也可能会析出。所用的软膏时常含有热敏性物质，它们可能是在热空气消毒时也可发生变质的热敏性活性成分，这种变质产生所不希望的分解产物。结果使伤口的愈合受到不利影响。此外，使用已知的组合物，尤其是使用含有秘鲁香脂的已知组合物时，在大部分病例中可能产生过敏反应。
例如在称作“Grassolind”（联邦德国Paul Hartmann公司制）的组合物中，使用了高含量羊毛蜡，这种组合物含76%白凡士林、22%羊毛蜡和2%液体石蜡。浸渍有这种组合物的纺织品载体（支持物）具有保护伤口和吸收分泌物的功能;但是当使用这种高浓度羊毛蜡的组合物时，可能诱发接触性过敏反应（胸牙利专利187，413）。
本发明的目的在于提供一种由于其组成而不会诱发过敏反应或刺激皮肤的软膏，这种软膏适于浸渍治疗用的纺织品，消毒时其成分不会析出，使用时能很好地利用伤口的潜在再生性质，而且在封闭式和开放式治疗时能创造出适于组织自身再生的最佳条件。
因此，本发明涉及一种软膏，尤其是治疗烧伤损伤用的软膏，该软膏包含（按重量%计）：
12-25%蜡，
60-88%药理上适用的油，
1-15%象醚溶液一样的清凉物质和
可选择加入的至多为5%能与其它成分配伍的有效成分。
在上面规定的范围内，蜡含量优选为15-20%（按重量计）。蜜蜂蜡和/或羊毛蜡尤其适用，白蜂蜡是最好的。药理上适用油的适宜量为68-78%（按重量计）;可以优先选用液体石蜡、mygliol、葵花油、蓖麻油或其混合物。软膏中象醚溶液一样的清凉物质含量以2-9%为宜;使用樟脑和/或薄荷醇有利。作为有效成分，可以考虑使用抗菌剂和化学治疗剂。有用的抗菌剂是碘或碘络合物，例如碘与聚乙烯基吡咯烷酮的络合物（PVP-I2）;适用的化学治疗剂是抗菌素，例如新霉素、妥布霉素、红霉素和土霉素等。有效成分的量最好为软膏重量的0.5-2%。
本发明还涉及适于局部应用的软膏的制作方法，该方法包括：将12-25%（按重量计）蜡、60-80%（按重量计）药理上适用的油、1-15%（按重量计）象醚溶液一样的清凉物质和可选择加入的最多为5%（按重量计）可与上述成分配伍的有效成分一起混合，然后把这样得到的混合物加热到熔点以上，均化和冷却。
另外，本发明还涉及治疗皮肤损伤，尤其是治疗烧伤的局部应用的剂型，其特定是在纺织品载体（例如软布绷带、纱布、亚麻布或衬托物）上含有上述软膏作为涂片。
最后，本发明涉及局部应用剂型的制备方法，该方法包括将上述软膏涂布在纺织品载体（例如软布、纱布、亚麻布或衬托物上，其中使用的软膏量为载体量的0.2-10倍，最好为1-3倍，而且在必要时对这样得到的涂布载体进行消毒。
为研制最佳的软膏组合物进行了大量的实验。实验初期使用了1∶1至1∶2的白蜂蜡和液体石蜡，但是发现制成的软膏在室温下太硬，而且浸渍的纺织品也变得太硬。结果就不能保证在仅仅浸渍纱线的同时使纺织材料上松弛的网保持畅通。因此选择了蜡与油之比为1∶3至1∶6，特别是1∶4。加入象醚溶液一样的清凉物质还降低了凝固点。
在白蜂蜡中加入亲水物质，例如聚氧乙烯衍生物，可以得到在60℃左右均匀的熔融液，然而冷却时蜡会再次析出。
植物油或动物油也可以作为药理上适用的油类。所用的象醚溶液一样的清凉物质（如樟脑和薄荷醇）易溶于所研究的油类中，而且其它有效成分（如碘或其络合物）可以在软膏基质中均匀地分布。
优选使用白蜂蜡（cera alba）作为蜡，仅当所需有效成分以任何其它方式不能掺入软膏中时才用羊毛蜡代替。
为制备本发明的软膏，将蜡与部分药理上适用的油一起熔化。用乙醇溶液（如碘的乙醇溶液）制备软膏时，把清凉物质溶于其中，然后将此溶液与剩余的油混合，并将其加到最好在水浴上加热到70℃的蜡熔融液中。如果不用乙醇溶液，则将此清凉物质与部分油混合，然后按上述方式将其加入蜡熔融液中。在70℃搅拌混合物，直到混合物变得十分均匀，再继续搅拌直到完全冷却。
应用剂型也属于本发明的内容，可以按下述方式制备：将本发明的软膏浸渍或涂布在适用的纺织品载体上。制备时最好将软膏稍微加热。特别优选稀疏的纺织软布作为载体：经浸渍过的纱线形成一种“抗菌网”，因此，一方面抑制了细菌和真菌的粘附和繁殖，另一方面使空气能自由接近伤口表面，从而可以加速伤口的愈合。烧伤损伤常有渗出物排出，而这种抗菌网的另一优点是通过简单的吸干作用可以清除伤口的分泌物。
上述软膏也可用于浸渍膏药的支持物（白色体，leukoplast）。贴上这种膏药后，伤口保持处于无菌条件下，上述支持物可以减轻瘙痒刺激并促进伤口愈合。
本发明的应用剂型，油温是经浸渍的纺织品是一个外伤药，其中不含水分，因而不粘伤口。所以更换时不疼痛，不损坏新组织。贴新膏药（绷带）之前，可以使用抗菌剂。
用动物伤口愈合模型研究本发明软膏以及浸渍的应用剂型的效果（C.B.Linsky和D.T.Roves：“局部环境对豚鼠伤口愈合过程的影响”，‘伤口愈合国际讨论会’，鹿特丹，S.，211-213页，医疗科学国际合作基金会，Montreaux，1974年）。实验中所用的豚鼠重为270-500克（雌雄各半。先后用剪刀和电剃刀除去豚鼠背部5×5cm的毛，接着用乙醇消毒。使用圆形无菌刀在此区域内切去直径为2.3cm的整个一层皮肤，然后按下述方法治疗如此产生的伤口：用实施例3所述的软膏浸渍10×10cm的纱布片，每片纱布使用1-1.8克软膏，此量足以浸渍纱布的纱线而间隙依然是畅通的。把这些纱布片盖在豚鼠伤口上，用无菌纱布固定，最后用白色体使绷带束紧。8天中每日更换绷带。实验结束时测量伤口收缩情况，评价愈合程度（the degree of healing）。实验结果以及对照组和用参照组合物获得的数值见表1。
应用实施例3所述组合物时，伤口的收编程度显著优于对照组合和用参照组合物得到的值。肉芽组织极快生长的现象特别明显，而且伤口愈合快得多。
与组合物Braunovidon 
比较具有特殊意义：这种参照组合物含PVP-I络合物，其游离碘含量与本发明软膏相同。按照与本发明软膏的方式在同样的实验条件下将Braunovidon 
软膏涂在纱布片上。表1中数据表明，两种组合物的效果之间具有显著性差异。
用重量为250-300克的12只DHP豚鼠研究致敏作用，为此采用开放式上表皮试验（open epicutaneous test）[Organization for Economic Cooperation and Development Guidelines（1981）]。用电剃毛器使动物的一侧脱毛，每天用实施例3的软膏擦拭直至皮肤变红为止，擦拭10天。对照动物接受干擦。无论在初期的刺激阶段还是在随后的致敏期间，实验结束时均未观察到有红斑形成。
用体重为2-3千克的6只新西兰兔进行对皮肤刺激作用的研究（本试验按“联邦管理法典，标题16，第1500.41节”安排）。开始实验前24小时先用剪刀，然后用20%硫化钠溶液除去兔背上的毛。用自来水洗净后，用1%乙酸溶液中和粘附的硫化钠。将实施例3的软膏涂在纱布片上，然后放在皮肤上。纱布用透明纸覆盖后，用橡皮膏贴紧。24小时后取下绷带，清除皮肤上粘附的软膏残余物。分别用24小时和72小时后观察得到的平均值求出基本刺激系数（primary irritation index）。实施例3的软膏未显示刺激作用，因此其基本刺激系数为零。
用体重为1.5-1.7千克的11只新西兰兔研究对眼的刺激作用（按上面引证文献和第1500，42安排此实验）。用微量滴管把0.1毫升实施例3的软膏涂在右眼的角膜中心，左眼的角膜作为对照。应用软膏后1小时，在结膜上观察到较强的流泪和较强的充血症状，但是24小时内这些症状消退。对实施例3的软膏测得Draize指数（按上面引证的文献测量）为0.7，此值证明该软膏对眼睛只有微弱的刺激作用。
用重量为200-270克的20只Wistar大白鼠（用10只雌鼠和10只雄鼠）研究皮肤毒性（此实验按照“经济合作组织和发展指南（1981年）”安排）。开始实验之前24小时，将动物40-50%的体表面先后用剪刀和20%硫化钠溶液脱毛，用水洗涤后，再用1%乙酸中和。用滤纸把实施例3的软膏，按5克/千克体重的剂量涂布在脱毛的体表面上，然后用透明纸覆盖表面再用橡皮膏贴紧。24小时之后，除去绷带，洗去残余的软膏。在整个实验期内，被处置组与未处置的对照组相比，皮肤状况、行为和体重增加方面未观察到差别。实施例3软膏的皮肤LD50值高于5000毫克/千克体重。
通过下列非限制性实施例对本发明作更详细的说明。
实施例1
白蜂蜡 17.8克
液体石蜡 71.2克
樟脑 9.0克
5%乙醇碘溶液 2.0克
100.0克
把樟脑溶于碘的乙醇溶液中，然后加入一部分液体石蜡。将白蜂蜡与剩余的液体石蜡一起在水浴上于68℃熔化，然后与含樟脑的混合物一起均化。搅拌熔融液直到冷却。得到具有樟脑特殊气味的淡黄色软膏，凝固点为41-43℃。
实施例2
白蜂蜡 18.0克
液体石蜡 72.0克
樟脑 9.0克
微粒化的PVP-I21.0克
100.0克
樟脑与微粒化的PVP-I2混合之后，加入一部分液体石蜡。将白蜂蜡与剩余的液体石蜡一起熔化后，按实施例1所述方法操作。搅拌混合物直到冷却为止。得到具有樟脑特殊气味的淡棕黄色软膏，凝固点为42-43℃。
实施例3
白蜂蜡 16.0克
液体石蜡 80.0克
樟脑 3.0克
微粒化的PVP-I21.0克
100.0克
按照实施例2所述的方法操作，凝固点为43-44℃。
实施例4
白蜂蜡 16.0克
液体石蜡 81.0克
薄荷醇 2.0克
微粒化的PVP-I21.0克
100.0克
按照实施例2所述的方法操作，凝固点为42℃。
实施例5
白蜂蜡 18.0克
液体石蜡 73.0克
樟脑 9.0克
100.0克
向熔化的白蜂蜡和液体石蜡混合物中加入樟脑在部分液体石蜡中的溶液，然后将此熔融液搅拌直至冷却，得到具有樟脑特殊气味的白色软膏，凝固点为43-44℃。
实施例6
白蜂蜡 16.0克
液体石蜡 82.0克
薄荷醇 2.0克
100.0克
按照实施例5所述方法操作，得到具有薄荷醇特殊气味的白色软膏，凝固点为41℃。
实施例7
白蜂蜡 18.0克
液体石蜡 77.0克
薄荷醇 3.0克
5%碘乙醇溶液 2.0克
100.0克
将碘的乙醇溶液和薄荷醇加到白蜂蜡和蓖麻油熔融液中均化，然后搅拌混合物直至冷却，凝固点为57℃。
实施例8
白蜂蜡 18.0克
Inwitor 742（一种油的
混合物，
Dynamit Nobel Ag.
公司制） 78.0克
樟脑 3.0克
微粒化的PVP-I21.0克
100.0克
按照实施例2所述的方法操作，凝固点为53℃。
实施例9
白蜂蜡 18.0克
Inwitor 742（一种油的
混合物，
Dynamit Nobel Ag.
公司制） 78.0克
薄荷醇 3.0克
微粒化的PVP-I21.0克
100.0克
按照实施例2所述的方法操作，凝固点为51℃。
实施例10
白蜂蜡 16.0克
液体石蜡 76.0克
羊毛蜡 4.5克
樟脑 3.0克
红霉素（碱基） 0.5克
100.0克
将红霉素（碱基）（粒度小于160微米）与羊毛蜡一起研磨，与熔化的软膏基质混合，然后加入溶解在液体石蜡中的樟脑。搅拌软膏直至冷却，凝固点为40-41℃。
实施例11
白蜂蜡 16.0克
液体石蜡 76.0克
羊毛蜡 4.5克
樟脑 3.0克
妥布霉素（碱基） 0.5克
100.0克
按实施例10所述的方法操作，凝固点为41-43℃。
实施例12
白蜂蜡 16.0克
葵花油 76.0克
羊毛蜡 4.5克
樟脑 3.0克
新霉素硫酸盐 0.5克
100.0克
按实施例10所述的方法操作，凝固点为41-43℃。
实施例13
白蜂蜡 16.0克
液体石蜡 76.0克
羊毛蜡 4.5克
樟脑 3.0克
乳糖酸红霉素 0.5克
100.0克
按实施例10所述的方法操作，凝固点为42-43℃。
实施例14
白蜂蜡 16.0克
液体石蜡 76.0克
羊毛蜡 4.5克
樟脑 3.0克
土霉素（碱基） 0.5克
100.0克
按实施例10所述的方法操作，凝固点为42-43℃。
实施例15
在65-70℃的温度下，将1.0-2.0克按实施例1-14中任一方法制得的软膏涂在100平方厘米表面积的纱布片上。
实施例16
将按实施例1-14中任一方法制得的软膏组合物以下述方法浸渍纺织品。
与粘合剂接触之前，用实施例1-14中任一方法制成的软膏，在高于其凝固点的温度下浸渍膏药的支持物，然后把浸过的支持物与一面涂有粘合剂的膏药压紧，然后贴上保护薄片。
按已知方法将制成的组合物包装并灭菌。
实施例17
按实施例1-14中任一方法制成的软膏组合物，以下述方法浸渍纺织品。
用适用的设备，在高于其凝固点的温度下将按照实施例1-14中任一方法制成的软膏涂在固定于橡皮膏一侧并涂有粘合剂的支持物上，然后贴上一层保护薄片。
将如此制成的组合物包装并灭菌。
病例报告
a）名叫S.Z.的9岁男童，在家中跌在流到地板上的沸水中，因此在其右上臂造成二度表面烫伤，烫伤面积为整个身体表面的5%。用浸渍有实施例12软膏的纱布片治疗，每日更换绷带，治疗效果为12天伤口愈合。
b）一名为D.F.的17岁男青年，在家中其右下臂反向被煤油火焰造成大致为二度烧伤，烧伤面积为整个身体表面的3%。用浸渍有实施例3软膏的纱布片处置，患者在7天内愈合。用其伤口分泌物培养了金黄色酿脓葡萄球菌，但是患者不需要用抗菌素进行全身治疗。
c）一名叫F.R.的10岁女孩，在家中被沸水烫后有二度表面烫伤。烫伤面积为全身表面的15%。用传统的上皮形成剂治疗未愈。用浸渍实施例4软膏的纱布片治疗后，治疗效果为10天内伤口全部愈合。
d）一名叫G.J.的29岁男人，入院前3天在家被沸水烫后造成其左下臂二度烫伤。烫伤面积为全身表面的3%。入院时，接受过抗菌素治疗，伤口同时用浸渍有实施例3软膏的纱布片覆盖，治疗效果为7天内伤口完全愈合。
e）一妇女名叫K.L.29岁，进院前2周在家被开水烫伤左腿，造成二度到三度烫伤。烫伤面积为全身表面的1%。由于用传统的上皮形成组合物治疗未愈，作了半厚度皮肤的自体移植。由于使用浸渍有实施例6软膏的纱布片做了处置，所以不需要用抗菌素作全身治疗。手术后7天，病人痊愈出院。
生理盐水溶液：0.9%（按重量计）的氯化钠溶液
Mikuliltz 软膏：硝酸银软膏（Unguentum argenti nitrici
Pharmacopoeia Hung.Ⅶ）
Nebacetin 
：Nebacetin 伤口纱布，BYK Gulden，荷兰
Braunovidon 
软膏：Braunovidon 软膏，B.Braun
Melsungen，联邦德国
n＝实验动物数目。
Claims (5)
1、一种软膏，特别是治疗烧伤用软膏，该软膏包含(按重量%计)：
12-25%蜡，
60-88%药理上适用的油，
1-15%象醚溶液一样的清凉物质，以及可以选用的、至多为5%的可与其它成分配伍的有效成分。
2、权利要求1所述的软膏，该软膏包含（按重量%计）：
15-20%蜂蜡和/或羊毛蜡作为蜡，
68-78%液体石蜡、mygliol、葵花油、蓖麻油或其混合物作为药理上适用的油，
2-9%樟脑和/或薄荷醇作为象醚溶液一样的清凉物质，以及
0.5-2%抗菌剂（优选聚乙烯基吡咯烷酮-碘络合物）或化学治疗剂（优选抗菌素，例如新霉素、妥布霉素、红霉素或土霉素）作为有效成分。
3、治疗局部皮肤损伤，特别是烧伤的软膏的制备方法，该方法包括混合（按重量%计）：
12-25%蜡，
60-88%药理上适用的油，
1-15%象醚溶液一样的清凉物质，以及可以选用的、至多为5%的可与其它成分配伍的有效成分，
然后加热到其熔点以上，均化并冷却制得的混合物。
4、治疗皮肤损伤，特别是烧伤的局部应用剂形，该剂型包括纺织品载体，（例如软布、纱布、亚麻布或衬托物）和涂在此载体上作为涂片的如权利要求1或2所述的软膏。
5、制备局部应用剂型的方法，该方法包括将权利要求1或2所述的软膏涂在纺织品载体（例如软布、纱布、亚麻布或衬托物上，其中软膏的用量为载体用量的0.2-10倍，优选1-3倍，然后以灭菌方式包装所得涂过上述软膏的载体。
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