CN85104950A - 抑制肿瘤发展的组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
若用经口或全身给药方法给予无毒水溶性的药学上可接受的过氧二磷酸化合物衍生物,肿瘤发展就受到抑制,其中包括体外肿瘤细胞和温血动物体内的实际肿瘤的发展。
Description
本发明涉及肿瘤发展的抑制,其中包括体外肿瘤细胞和温血动物体内实际肿瘤发展的抑制。
癌症疾患产生于恶性肿瘤的发展。大量的医学研究已被指定用于减少和克服癌症灾难。至今,尚未找到癌症的治愈方法。然而,很多关于温血动物免遭癌症折磨
的机制已经得到认识。本发明依据这方面的知识,提供一种抑制肿瘤发展的物质和抑制这种发展的方法。
在哺乳动物体液里所包含的细胞中有淋巴细胞,单核白细胞、巨噬细胞和多形核白细胞。从较低等的哺乳动物像啮齿动物以至到人类,这些细胞起着对抗肿瘤发展的天然监视系统的作用。近年来,已观察到被称作“天然杀灭者”或“NK”细胞的一种淋巴细胞或淋巴样细胞的特殊亚种群,它破坏肿瘤细胞从而阻止癌症发展。证据的力量使人联想到NK细胞具有细胞分解活性与产生活性氧类物质像过氧化氢(H2O2)或含氧如氢氧阴离子(°OH)和过氧化物阴离子(O2°)有关。NK细胞和活性氧现象在下列文献中描述:Herberman等,Science,214卷,1981年10月2日,24~30页;Roder等,Nature,298卷,1982年8月5日,569~572页;Nathan等,Journal of Immunology,129卷5号,1982年11月5日,2164~2171页;Mavier等,Journal of Immanology,132卷4号,1984年4月4日,1980~1986页。
当然,有很多化合物释放活性氧类物质。然而,仅该因素并不意味着这样的化合物就能输入体内来补充NK细胞的功能或者输入肿瘤形成尚未充份发生的身体内以提供NK细胞的功能并抑制肿瘤的发展。释放活性氧类物质的化合物一般都释放迅速,而要在温血动物如人类有效地对抗肿瘤发展似乎需要至少更慢一些的而且要持久些的释放速度。直到本发明之前,这一点实际上尚未达到。若释放过快,则肿瘤的和正常的细胞二者都可受到攻击。
在1977年8月9日许可给我和我的共同发明人的美国专利No4,041,149中描述了可作成各种形式,其中包括一种可抑制口臭的牙科片剂的组合物,其活性成份就是过阳二磷酸盐。过氧二磷酸盐化合物不同于大多数供氧化合物,就在于它并不提供过氧化氢的起始破裂。相反,它释放过氧化氢如此缓慢,如与相当浓度的过氧化氢相比,过氧二磷酸盐所释放的氧的量为过氧化氢所释放的有效氧量的十分之一。而且在碱性磷酸酯酶或酸性磷酸酯酶的存在下,于25℃,20小时后仅释放出约50%的活性氧。上述的每一种酶在温血动物包括小鼠,大鼠,人类等体内都是存在的。
本发明的优点是肿瘤发展受到抑制,其中包括体外肿瘤细胞和温血动物像啮齿动物以至人类的体内实际上恶性肿瘤发展。
本发明的又一优点是,抑制肿瘤形成的方法是通过向活宿主输入一种缓慢释放氧的物质来提供的。
按某些方面来看,本发明涉及一组合物,它由溶解或分散在药物载体里的剂量约0.1~10%的无毒水溶性的药学上可接受的过氧二磷酸化合物衍生物所组成。
按另外的某些方面看,本发明涉及一种抑制肿瘤形成的方法,该肿瘤有恶性肿瘤细胞。该方法是,对温血动物宿主用经口咽下途径给予一组合物,给药方法为每天每公斤上述温血动物体重给0.1~6克。该组合物由溶解或分散在药物载体里的一种无毒水溶性的药学上可接受的过氧二磷酸化合物衍生物所组成,其无毒剂量约为每公斤温血动物体重0.1~6克。
按另外的某些方面看,本发明涉及一种抑制肿瘤形成的方法。该方法是,对温血动物宿主用全身给药途经给予一组合物,给药方法为每公斤上述温血动物体重给0.1~2克。该组合物由溶解或分散在药物载体里的无毒水溶性的药学上可接受的过氧二磷酸化合物衍生物所组成,其无毒剂量约为每公斤患恶性肿瘤的温血动物体重0.1~2克。
过氧二磷酸化合物(PDP)其形式是无毒的药学上可接受的化合物。它超出了在上述美国专利No4,041,149中所指出的盐的范围。化合物包括碱金属(如锂、钠和钾)、碱土金属(如镁、钙和锶)、锌和锡的盐以及有机的过氧二磷酸C1-12-烷基、腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰和胸苷酰的酯,还有季铵等盐类。在无机阳离子中碱金属特别是钾盐就更可取。过氧二磷酸四钾是稳定、无臭、微细分离的自由流动的白色非吸湿性结晶固体,分子量为346.35,活性氧含量4.6%。过二磷酸四钾在0~61℃,47~51%水溶,但不溶于普通溶剂如乙腈,醇类、醚类、酮类、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中。2%水溶液的pH约为9.6,其饱和水溶液的pH约为10.9。10%的水溶液在25℃四个月之后表明无活性氧损失;10%水溶液在50℃六个月之后显示出活性氧损失3%。
有机盐类对于抗恶性肿瘤给药会特别合适。在有机酯当中,那些提供巯水性质的像C1-12烷基酯和那些促使细胞快速摄入过二磷酸酯部份的像腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰和胸苷酰的酯就更可取。
适合于经口咽下的药物载体是包衣片剂。它由抗拒被胃酸在胃pH(约1~3)破裂的物质所组成,因为过氧二磷酸酯会被这样的胃酸减失活性。相反,将载体连用同其中的压成片的过氧二磷酸盐固体物料的颗粒用有较高pH(约5.5~10)的肠液溶解,并没有使过氧二磷酸盐减失活性,留下它使之遭受存在于人类和其他温血动物中的磷酸酯酶的酶催作用。一种合乎需要的包衣溶液是由下面的一些物料所组成:脂肪酸酯,如硬脂酸正丁酯(典型的约为45~50份重量,更可取的是约45份重量)、蜡如巴西棕榈蜡(典型的约为15~25份重量,更可取的是20份重量)、脂肪酸、如硬脂酸(典型的约为20~30份重量,25份重量更可取)和纤维素酯如乙酸·邻苯二甲酸纤维素(典型的约为5~15份重量,10份重量更可取)以及有机溶剂(典型的约400~900份)。其他合乎需要的包衣物料包括紫胶和马来酐与烯类化合物如聚乙烯基·甲基醚生成的聚合物。这样的包衣与在口腔中崩解的片剂定会不同,其中典型的片剂物料含有约80~90份重量的甘露糖醇和约30~40份重量的硬脂酸镁。
压成片的过氧二磷酸盐颗粒用下法制成:将30~50份重量的过氧二磷酸盐与约45~65份重量的多羟基糖固体,如甘露糖醇相混合,并用约20~35份重量的多羟基糖化合物溶液,如山梨醇溶液弄湿,通过筛子做成一定大小,与约20~35份重量的粘合剂,如硬脂酸镁相混合,再用压片机把颗粒压成片。压成片的颗粒以在它上面喷淋包衣溶液的泡沫体的方法包衣并干燥除去溶剂、这样的片剂不同于牙科片剂,后者是典型的被压缩的颗粒的没有特殊的保护性包衣。
过氧二磷酸盐给药的有效剂量连同已规定好的给药方法是:如为径口咽下给药,每日约0.1~6克每公斤体重;若全身给药,如肌肉内、腹膜内或静脉内注射,剂量约为每日0.1~2克每公斤体重。
生理学上可接受的无热源溶剂是以工艺上承认的方法使用的用于全身给药的合适载体。用磷酸盐缓冲到生理的pH约7至7.4的盐溶液是全身给药的更可取的载体。这样的溶剂与典型的在牙膏、洗牙水中使用的水湿润性赋形剂完全不同。这样的溶液典型地用下法制备:将除去离子的蒸馏水灭菌,用阿未巴样细胞溶解液(LAL)试验检查以确保无热源性,该试验在Jsuji等,“Pharmaceutical Manufacturing”,1984年10月,35~41原文章中描述过,然后加入由无热源灭菌水和1~100毫克过氧二磷酸盐化合物衍生物做成的磷酸盐缓冲液(pH,例如,约为8.5~10)和氯化钠到重量浓度约为0.5~1.5%。此溶液在用通过微孔滤器的方法再次除菌之后即可装入小药瓶中。另外,其他溶液,如含有0.86%重量的氯化钠、0.03%重量氯化钾和0.033%重量氯化钙的林格氏液可以代替使用。
过氧二磷酸盐化合物(PDP)在磷酸酯酶存在下按下列反应式缓慢释放过氧化氢:
式中X为一无毒性的药学上可接受的阳离子或接一有机酯部分。破坏过氧二磷酸盐的磷酸酯酶存在于唾液以及血浆、肠液和血球中。缓慢释放氧用于补充对抗恶性肿瘤细胞的NK细胞的效力是特别有效的,而那些恶性肿瘤细胞对于过氧二磷酸盐治疗要有反应。若温血动物按本发明用PDP治疗,则需提供一种给药方法,用这种方法治疗至少继续到肿瘤缩小为止。
下面用对比实施例对本发明加以说明。所有数量除非另有表示均以重量计。
实施例1:PDP肿瘤细胞毒性的体外研究
本研究中PDP对鼠类骨髓瘤(SP系)细胞增长的作用是在不同浓度上检查的(表1)。人类齿龈成纤维素细胞用作正常细胞对照(表2)。细胞在经Dulbecco改良的Eagles氏介质中,它又补充以10%胎牛血清,IXMEM纤维素,IXL-谷氨酰胺,IXNEA,IX庆大霉素。它们在37℃在湿润的CO氯氛中培养。把含2毫升介质的大约1至3×10细胞放入一个有24凹槽的微量测试板上的每个凹槽中。加入各种浓度的PDP(钾盐)。
经培养后,用按表1中指定的时间从凹槽中取出等分部份的方法,测定细胞生存能力。生存能力用雏虫兰排斥试验来评价。新鲜介质加到每一凹槽中,每日保持必需的生长条件。抑制率用磷酸盐缓冲盐水(PBS)中对PDP中存活细胞的比较%来计算。数据总结于表1。
表1
PDP对鼠类骨髓瘤(SP2系)细胞的作用
治疗 N(次数) 细胞数×105生存细胞%
(在72小时)
对照(PBS) 4 8.98±0.14 100%
PDP pH7.0
100微克/毫升 4 1.86±0.14 47
500微克/毫升 4 1.33±0.03 33
1000微克/毫升 4 1.07±1.17 29
2500微克/毫升 4 0.48±0.15 12
这些结果表明与缓冲液对照相比,PDP钾盐对鼠类骨髓瘤(癌)细胞有高度细胞毒性和抑制性。
表2描述对正常细胞(人齿龈成纤维细胞)的作用。
表2
PDP对人齿龈成纤维细胞的作用
治疗 N(次数) 生存细胞数×105生存细胞%
(在72小时)
对照(PBS) 4 2.67±0.17 100
PDP pH7.0
100微克/毫升 4 2.61±0.16 98
500微克/毫升 4 2.58±0.13 97
1000微克/毫升 4 2.12±0.15 79
2500微克/毫升 4 1.97±0.11 74
表2中的数据表明PDP用量在100~500mcg/ml(微克/毫升)时对细胞生长无显著影响,但甚至对正常细胞在1000和2500mcg/ml/时,其活力就要降低。值得注意的是它对骨髓瘤肿瘤细胞(表1)甚至在高浓度时其影响就比对正常细胞(表2)更显著。
类似结果在用PDP、之锂、钠、镁、钙、锶、锌和亚锡盐以及有机的过氧二磷酸酯如C1-12烷基、腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰、胸苷酰酯及四甲基铵盐时均可获得。
实施例2:PDP、焦磷酸钾(KPP)和PBS(磷酸盐缓冲的盐水)对体内肿瘤发展之效应
将75只遗传相同的平均体重为20克±3克之Balb/c种小鼠按每组25只动物分组:(a)对照组以磷酸盐缓冲盐水(PBS)治疗;(b)以过氧二磷酸钾(PDP)和PBS治疗,pH7.0;和(c)作为磷酸盐对比的焦磷酸钾(KPP)和PBS。每一动物在腹膜内(IP)给与0.2毫升姥鲛烷(pristane)作为移植恶性SP2细胞(鼠类的骨髓瘤癌肿瘤细胞)之预处理。三周后,这些动物连续三日经口咽下给药,方案如下:(a)组通过腹膜内注射接受0.2毫升PBS;(b)组接受悬浮在0.2毫升之PBS中的2.0毫克PDP,和(c)组接受溶在0.2毫升PBS中的2.0毫克KPP。第三次注射48小时后,对每一动物接种(腹膜内注射)2至3×106SP2细胞(小鼠肿瘤细胞,鼠类的骨髓瘤)。此后,这些动物就给与他们各自的物料,每日一次,每周五日。那就是,(a)PBS,(b)PDP或(c)KPP。每周对肿瘤发展和死亡的动物打上记号。数据用Mantcl-Haen-szel程序(疾病回顾研究的数据分析之统计概况,即Statistical Aspects of Analysis of Data from Retrospective Studies of Disease,J.National Cancen Institute,Vol.3,719~748,1959)进行分析。表3,4和5中的数据表明,与PBS或KPP相比,PDP对控制小鼠肿瘤发展显著有效,因此明显地看出,阻止肿瘤发展之作用是由于活性氧类物质之供应而不是由于磷酸盐。
表3
PBS*对KPP**
10周肿瘤发展研究
周 治疗 肿瘤和死亡 无肿瘤 危险(AT RISK)
1-4 PBS 11 14 25
KPP 10 15 25
5 PBS 4 10 14
KPP 4 11 15
6 PBS 5 5 10
KPP 2 9 11
7 PBS 2 3 5
KPP 4 5 9
8 PBS 0 3 3
KPP 1 4 5
9 PBS 2 1 3
KPP 3 1 4
10 PBS 1 0 1
KPP 0 1 1
Mantel-Haenszel卡方(chi-squase)=0.36,自由度(d.f.)为1,P=0.55,差异比(Odds satio)=1.34。
这些结果不明显,证明PBS与KPP在降低这些动物的肿瘤发展上无显著差别。
* PBS=磷酸盐缓冲盐水
**KPP=焦磷酸钾
表4
10周肿瘤研究
PBS*对PDP**
周 治疗 肿瘤和死亡 无肿瘤 危险(AT RISK)
1-4 PBS 11 14 25
PDP 2 23 25
5 PBS 4 10 14
PDP 4 19 23
6 PBS 5 5 10
PDP 5 14 19
7 PBS 2 3 5
PDP 2 12 14
8 PBS 0 3 3
PDP 2 10 12
9 PBS 2 1 3
PDP 3 7 10
10 PBS 1 0 1
PDP 1 6 7
Mantel-Haenszel卡方=10.40,自由度为1,P=0.001,差异比=3.66。
这些数据表明,PBS对照发展肿瘤比以PDP治疗的动物明显快些(P=0.001)。
* PBS=磷酸盐缓冲盐水
**PDP=过氧二磷酸钾
表5
10周肿瘤研究
KPP*对PDP***
周 治疗 肿瘤和死亡 无肿瘤 危险(AT RISK)
1-4 KPP 10 15 25
PDP 2 23 25
5 KPP 4 11 15
PDP 4 19 23
6 KPP 2 9 11
PDP 5 14 19
7 KPP 4 5 9
PDP 2 14 14
8 KPP 1 4 5
PDP 2 10 12
9 KPP 3 1 4
PDP 3 7 10
10 KPP 0 1 1
PDP 1 6 7
Mantel-Haenszel卡方=5.86,自由度为1,P=0.02,差异比=2.60。
数据表明,KPP组发展肿瘤比以PDP治疗的动物明显快些(P=0.001)。
* KPP=焦磷酸钾
*** PDP=过氧二磷酸钾
类似结果可被观察到,即当PBS,KPP和PDP各以在PBS中之同样浓度肌注给药和静脉注射给药,或者在由45份正-丁基硬脂酸酯,20份巴西棕榈蜡,25份硬脂酸和10份乙酸苯二甲酸纤维素组成之稳定载体中以浓度为1毫克/毫升(0.1%)经口给药。
类似结果用PDP之其他无机盐特别是锂、钠、镁、钙、锶、锌和亚锡盐可以获得。PDP之有机化合物特别是C1-12烷基、腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰、胸苷酰酯和四甲基铵盐对反抗鼠性骨髓瘤恶性肿瘤细胞之生长也有效。
实施例3
将500份过氧二磷酸钾和641份甘露糖醇掺合并以32.5份10%山梨醇溶液润湿以形成潮湿颗粒,使其在49℃干燥并用12目之美国筛(1.68mm筛孔)过筛。然后加入35份硬脂酸镁作为粘合剂并在压片机上将此组合物冲压便形成压成片之颗粒。
此片以下述组成之肠溶包衣溶液进行包衣:
乙酸苯二甲酸纤维素 120份
巴西棕榈蜡 30份
硬脂酸 10份
95%乙醇 450份
丙酮 加适量至全量为1000份
此包衣是在常规包衣锅中用倾倒程序进行的。
当咽下这样做的片剂,通过胃时不崩解,而其包衣是尔后被肠液所溶解。
实施例4
将去离子蒸馏水在高压灭菌器中于大气压下灭菌20分钟,冷却后,用阿米巴样细胞溶解液(Limulus Amebocyte zysate)(LAL)按Tsuji等在“药物制造”(Pharmaceutical Manufacturing)10月,1984,35~41页中所描述的那样进行无热源性试验。将50份过氧二磷酸钾,氯化钠总和相当于0.9%之溶液以及0.1M磷酸盐缓冲剂包括KH2PO4和NO2HPO4,pH9.4加入到该无热原无菌的水中。此溶液接着通过0.5微孔滤器以除菌,然后装入无菌小药瓶中。
虽然已参照特殊的实施例对本发明进行了说明,但是可以在本发明范围内对其进行各种改进,这对本领域熟使的人员来说是显而易见的。
Claims (26)
1、一种组合物,包括剂量约为0.1~10%的无毒,水溶性的药学上可接受的过氧二磷酸的化合物衍生物溶于或分散于药物载体,该药物载体为一缓冲磷酸盐盐水溶液具有pH约7.0~7.4或为一种包了衣的药片材料,它抗拒胃酸崩解但被肠液在pH约5.5~10时崩解。
2、权利要求1中所述的组合物,其中所述的药学上的载体是上述缓冲磷酸盐盐水溶液。
3、权利要求1中所述的组合物,其中所述的药学上的载体是上述包衣药片材料,它抗拒胃酸崩解但被肠液在pH约5.5到10时崩解。
4、权利要求3中所述的组合物,其中所述的药片包衣和所述的药学载体包括约40~50%份重量的脂肪酸酯,约15~25份重量的蜡,约20~30份重量的脂肪酸和约5~15份重量的纤维素酯。
5、权利要求4中所述的组合物,其中所述的脂肪酸酯为正丁基硬脂酸酯,所述的蜡为巴西棕榈蜡,所述的脂肪酸为硬脂酸以及所述的纤维素为酯酸苯二甲酸纤维素。
6、权利要求1中所述的组合物,其中所述的无毒、水溶性的药学上能接受的过氧二磷酸的化合物衍生物是从矸金属、矸土金属、锌和锡这些盐中选出之一种盐。
7、权利要求1中所述的组合物,其中所述的无毒、水溶性的药学上能接受的过氧二磷酸之化合物衍生物是从含有C1-12烷基、腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰、胸苷酯和季铵盐之组中选出。
8、权利要求6中所述的组合物,其中所述的盐是过氧二磷酸钾。
9、权利要求7中所述的组合物,其中所述的化合物衍生物是过氧二磷酸之C1-12烷基酯。
10、权利要求7中所述的组合物,其中所述的化合物衍生物是过氧二磷酸之腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰酯或胸苷酰酯。
11、一种在温血动物中抑制恶性肿瘤细胞形成的方法,该法是将按温血动物每公斤体重约用0.1~6克的无毒的无毒水溶性的药学上能接受的过氧二磷酸的化合物衍生物溶在或分散在药物载体中,它是包了衣的药片,抗拒胃酸崩解而被肠液在pH5.5到10时崩解。将含有上述物之组合物给温血动物宿主口服给药,其方法是对述及的温血动物按体重公斤每日给与约0.1~6克。
12、权利要求11中所述的方法,其中对所述的药片包衣包括约40~50份重量之正-丁基硬脂酸酯,约15~25份重量之巴西棕榈蜡,约20~30份重量之硬脂酸和约5~15份重量之醋酸苯二甲酸纤维素。
13、权利要求11中所述的方法,其中所述的无毒、水溶性药学上能接受的过氧二磷酸之化合物衍生物是从矸金属、矸土金属、锌和锡这些盐中选出之一种盐。
14、权利要求11中所述的方法,其中所述的无毒、水溶性药学上能接受的过氧二磷酸之化合物衍生物是从含有C1-12烷基、腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰、胸苷酰酯和季铵盐之组中选出。
15、权利要求13中所述的方法,其中所述的盐是过氧二磷酸钾。
16、权利要求14中所述的方法,其中所述的化合物衍生物是过氧二磷酸之C1-12烷基酯。
17、权利要求14中所述的方法,其中所述的化合物衍生物是过氧二磷酸之腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰或苷酰酯。
18、在温血动物中抑制恶性肿瘤细胞形成之方法,该法是将无毒的,剂量对温血动物每公斤体重约0.1~2克之无毒、水溶性之药学上能接受的过氧二磷酸之化合物衍生物溶在或分散在药物载体上,它是在生理pH约7.0到7.4,将含有上述物之组合物对温血动物宿主全身给药,其方法是按温血动物体重公斤投与约0.1~2克。
19、权利要求18中所述的方法,其中述及的无毒、水溶性药学上能接受的过氧二磷酸的化合物衍生物是从矸金属、矸土金属、锌和锡这些盐中选出之一种盐。
20、权利要求18中所述的方法,其中所述的无毒、水溶性药学上能接受的过氧二磷酸之化合物衍生物是从含有C1-12烷基、腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰、胸苷酰酯和季铵盐之组中选出。
21、权利要求19中所述的方法,其中所述及的盐是过氧二磷酸钾。
22、权利要求20中所述的方法,其中所述的化合物衍生物是过氧二磷酸之C1-12烷基酯。
23、权利要求20中所述的方法,其中所述的化合物衍生物是过氧二磷酸之腺苷酰、鸟苷酰、胞苷酰或胸苷酰酯。
24、权利要求18中所述的方法,其中所述的生理上能接受的无热原溶剂是缓冲的磷酸盐盐水溶液。
25、制造成片颗粒的方法,该成片颗粒具有包衣,经过胃时不被崩解,而此包衣能被具有pH5.5~10之肠液所溶解。此成片颗粒包括将无毒的,水溶性的药学上能接受的过氧二磷酸之化合物衍生物与多羟基糖固体相掺合并用多羟基糖化合物之溶液润湿此掺合物,筛至一定大小,掺入粘合剂,冲压以形成片状颗粒,对该成片颗粒喷射包衣溶液成薄膜以包衣,它不被胃酸减失活性而是溶解于pH约5.5~10之肠液中。
26、做成无毒、水溶性药学上能接受的过氧二磷酸之化合物衍生物之方法,该衍生物适于胃中给药,该方法包括将去离子蒸馏水灭菌成为无热原,然后向其中加入磷酸盐缓冲剂和所述的过氧二磷酸之化合物衍生物和氯化钠。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |