CN214032470U - 一种用于提供流体进入的设备，用于接合传感器装置的多个流动池的流体耦合器 - Google Patents

一种用于提供流体进入的设备，用于接合传感器装置的多个流动池的流体耦合器 Download PDF

Info

Publication number
CN214032470U
CN214032470U CN202021718697.3U CN202021718697U CN214032470U CN 214032470 U CN214032470 U CN 214032470U CN 202021718697 U CN202021718697 U CN 202021718697U CN 214032470 U CN214032470 U CN 214032470U
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluid
sensor device
port
mechanical assembly
coupler
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202021718697.3U
Other languages
English (en)
Inventor
J.星崎
P.梁
D.玛兰
M.里德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Life Technologies Corp
Original Assignee
Life Technologies Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Life Technologies Corp filed Critical Life Technologies Corp
Application granted granted Critical
Publication of CN214032470U publication Critical patent/CN214032470U/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1095—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices for supplying the samples to flow-through analysers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502738—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by integrated valves
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6869—Methods for sequencing
    • C12Q1/6874—Methods for sequencing involving nucleic acid arrays, e.g. sequencing by hybridisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/2048—Connecting means
    • A61J1/2058—Connecting means having multiple connecting ports
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502753—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by bulk separation arrangements on lab-on-a-chip devices, e.g. for filtration or centrifugation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502761—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip specially adapted for handling suspended solids or molecules independently from the bulk fluid flow, e.g. for trapping or sorting beads, for physically stretching molecules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/026—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B01L2200/0668—Trapping microscopic beads
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0645—Electrodes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/06—Auxiliary integrated devices, integrated components
    • B01L2300/0627—Sensor or part of a sensor is integrated
    • B01L2300/0663—Whole sensors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0829—Multi-well plates; Microtitration plates

Abstract

一种用于提供流体进入的设备包括具有开口的流体耦合器。第一端口与该开口流体连通，并且与传感器装置的流动池的入口相接口。第二端口与该传感器设备的该流动池的出口相接。第三端口与该第二端口流体连通。该设备还包括可在第一位置和第二位置之间移动的机械组件。本实用新型还公开了一种用于接合传感器装置的多个流动池的流体耦合器，其中该流体耦合器在该第一位置被固定到该传感器装置的该流动池。在该第二位置，该流体耦合器与该传感器装置的该流动池脱离。

Description

一种用于提供流体进入的设备，用于接合传感器装置的多个 流动池的流体耦合器
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年8月21日递交的第62/890,009号美国临时专利申请的优先权。该申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开总体上涉及用于提供对流动池的流体进入的系统和方法。
背景技术
越来越多的生物学和医学研究转向核酸测序以增强生物学和医学研究。例如，生物学家和动物学家正在转向测序以研究动物的迁徙，物种的进化以及性状的起源。医学界正在使用测序来研究疾病的起源，对药物的敏感性以及感染的起源等。因此，测序实际上在生物学、治疗学、诊断学、法医学和研究的各个方面都具有广泛的适用性。
然而，测序的使用可能会受到测定可用性、测序运行时间、制备时间和成本的限制。另外，质量测序过去一直是昂贵的，因此限制了其在实践中的应用。
因此，十分需要结合自动化的改进的测序系统。
实用新型内容
本实用新型公开了一种设备，包括：流体耦合器，包括开口；第一端口，其与所述开口流体连通并与传感器装置的流动池的入口相接；第二端口，其与所述传感器装置的所述流动池的出口相接；以及第三端口，其与所述第二端口流体连通；以及机械组件，其可在第一位置和第二位置之间移动，所述流体耦合器在所述第一位置被固定至所述传感器装置的所述流动池，所述流体耦合器在所述第二位置与所述传感器装置的所述流动池脱离。
在优选的实施方式中，所述传感器装置在竖直取向上与所述流体耦合器连接。
在优选的实施方式中，当所述机械组件处于所述第二位置时，所述流体耦合器可从所述机械组件分离和移除。
在优选的实施方式中，所述传感器装置是测序芯片。
在优选的实施方式中，所述机械组件包括一组杆，当所述机械组件从所述第一位置移动到所述第二位置时，所述一组杆接合所述流体耦合器的参考孔。
在优选的实施方式中，所述一组杆中的一个杆响应于杠杆。
在优选的实施方式中，该设备进一步包括与所述杠杆接触的弹簧，所述弹簧推动所述杠杆以使所述杆向前移动。
在优选的实施方式中，所述机械组件包括驱动机构，和响应于所述驱动机构而移动的框架。
在优选的实施方式中，所述机械组件包括将所述驱动机构连接到所述框架的离合器。
在优选的实施方式中，所述离合器包括一个螺母和一组将所述螺母与所述框架连接的弹簧和销。
在优选的实施方式中，当所述机械组件处于所述第一位置时，所述驱动机构移动所述离合器的所述螺母，以通过所述弹簧组向所述框架施加压力，从而将所述流体耦合器的所述第一和第二端口压向所述流动池的所述入口和出口。
在优选的实施方式中，所述机械组件还包括传感器来检测所述机械组件在所述第一位置。
在优选的实施方式中，所述机械组件还包括传感器来检测所述机械组件在所述第二位置。
在优选的实施方式中，该设备进一步包括当所述机械组件在第一位置时与所述第三端口流体连通的真空系统。
本实用新型还公开了一种设备，包括：流体耦合器，其接合传感器装置的多个流动池，所述流体耦合器包括多个流体接口，所述多个流体接口中的每个流体接口包括开口，与所述开口流体连通的第一端口，第二端口，和与所述第二端口流体连通的第三端口；以及机械组件，其在第一位置和第二位置之间移动框架，所述框架与所述流体耦合器接合，并在所述第一位置将所述流体耦合器固定到所述传感器装置，所述流体耦合器可在第二位置从所述主体移除。
在优选的实施方式中，所述传感器装置包括多个流动池，所述多个流动池中的每个流动池包括入口和出口，所述每个流体接口的所述第一端口接合所述每个流动池的所述入口，所述每个流体接口的所述第二端口接合所述每个流动池的所述出口。
本实用新型还公开了一种用于接合传感器装置的多个流动池的流体耦合器，所述流体连接器包括：主体；以及在所述主体中形成的多个流体接口，所述多个流体接口中的每个流体接口包括开口，与所述开口流体连通的第一端口，第二端口，以及与所述第二端口流体连通的第三端口。
在优选的实施方式中，所述第一端口和所述第二端口包括由弹性材料形成的密封件。
在优选的实施方式中，所述弹性材料是包覆成型的。
在优选的实施方式中，所述开口被构造成从移液器吸头接收流体。
在优选的实施方式中，所述主体限定了参考孔以容纳导向杆。
附图说明
通过参考附图，可以更好地理解本公开，并且其众多特征和优点对于本领域技术人员而言也会显而易见。
图1包括示例性测序系统的图示。
图2包括涵盖传感器阵列的示例系统的图示。
图3包括示例传感器和相关小孔的图示。
图4包括用于制备测序装置的示例性方法的图示。
图5示出了用于制备珠组件的示例方案。
图6和图7包括示例传感器装置的图示。
图8、图9和图10包括示例性流体耦合器的图示。
图11和图12包括传感器装置和流体耦合器之间的示例性互连的图示。
图13和图14包括与传感器装置相互作用的示例性机械系统的图示。
图15和图16包括与机械系统一起使用的示例性滑动机构的图示。
图17包括示例性机械组件的图示，该示例性机械组件用于在流体耦合器和传感器装置之间提供流体连接。
图18和图19包括示例性流体歧管的图示。
图20包括用于使用机械系统与传感器装置进行交互的示例性方法的框图。
在不同附图中使用相同的附图标记表示相似或相同的元件。
具体实施方式
在一个实施例中，流体耦合器可以应用于机械组件。该机械组件有助于将流体耦合器与具有流动池的传感器装置相耦合。流体耦合器包括与一组端口连通的开口，可以按压该组端口以与传感器装置的流动池的入口流体连通。另外，流体耦合器可包括第二组端口，其提供与传感器装置的流动池的出口的流体连通。机械组件可以将流体耦合器压靠在传感器装置上，提供传感器装置的入口和出口之间的流体连通。机械组件可以包括连接到流体耦合器的第三组端口的流体歧管。流体耦合器的第三组端口与流体耦合器的第二组端口流体连通，第二组端口与传感器装置的出口连通。流体耦合器可包括参考孔并且与机械组件的导向杆相互作用以帮助定位流体耦合器。当流体耦合器被压靠在传感器装置上时，导向杆可以接合流体耦合器，并且可以与流体耦合器脱离，从而允许将流体耦合器从机械组件上移除。此外，机械组件可以包括机械驱动器，例如螺杆驱动器，以及弹簧机构，该弹簧机构向流体耦合器和传感器装置施加期望的力以增强流体耦合器与传感器装置之间的流体连接。
在使用中，可以将传感器装置插入滑动机构中，例如以将传感器装置保持在竖直取向上。流体耦合器可以插入机械组件中。传感器装置相对于流体耦合器移动到位。机械组件可以将流体耦合器压入传感器装置。机械组件的导向杆可以接合流体耦合器的参考孔，并且弹簧机构可以在流体耦合器上施加所期望的力以在流体耦合器和传感器装置之间提供流体连通。可以将流体组合物通过流体耦合器的第一组端口移入到流体耦合器的开口中以及传感器装置的流动池的入口中。机械组件可以将导向杆从流体耦合器参考孔中抽出，并且可以释放从机械组件中移开的流体耦合器。可以使用滑动机构将传感器装置移动到其他位置。
流体耦合器和机械组件的实施例在测序仪器中特别有用。例如，在图1中，含有流体回路102的系统100通过入口连接到至少两个试剂贮存器(104、106、 108、110或112)，废物贮存器120以及通过连接流体节点130的流体路径132 连接到生物传感器134的入口138以进行流体连通。来自贮存器(104、106、 108、110或112)的试剂可以通过多种方法驱动到流体回路102，包括压力，泵 (例如注射泵)，重力进料等，并且通过控制阀114来进行选择。来自流体回路 102的试剂可以通过阀114驱动到废物贮存器120，其中阀114接收来自控制系统118的信号。也可以驱动来自流体回路102的试剂通过生物传感器134到达废物贮存器136。控制系统118包括用于阀的控制器，其通过电连接116产生用于打开和关闭的信号。
控制系统118还包括用于系统其他部件的控制器，例如通过电连接122与之连接的洗涤液阀124和参考电极128。控制系统118也可以包括对生物传感器 134的控制和数据采集功能。在一种操作模式中，流体回路102在控制系统118 的编程控制下将一系列选择的试剂1、2、3、4或5输送到生物传感器134，使得在选择的试剂流之间，流体回路102可以被准备并清洗，并且生物传感器134 也被清洗。进入生物传感器134的流体通过出口140排出，并在夹管阀调节器144的控制下沉积在废物贮存器136中。阀144与生物传感器134的传感器流体输出口140流体连通。
包括限定小孔并暴露传感器垫的介电层的生物传感器在检测化学反应和副产物中具有特殊用途，例如可用于检测对应于核苷酸掺入的氢离子释放，可用于基因测序等。在一个特定的实施例中，测序系统包括其中布置有传感器阵列的流动池，包括与该传感器阵列电子连通的通信电路，并且包括与该流动池流体连通的容器和流体控制器。
在一个示例中，图2示出了流动池200的放大剖视图，并且示出了流动室 206的一部分。试剂流208流过孔阵列202的表面，其中试剂流208流过孔阵列202的小孔的开口端。孔阵列202和传感器阵列205可以一起形成用来形成流动池200的下壁(或底面)的集成单元。参考电极204可流体耦合至流动室206。此外，流动池盖230将流动室206封装以将试剂流208容纳在受限区域内。
图3示出了小孔301和传感器314的放大图，如图2的210所示。可以基于反应的性质以及试剂，副产物或使用的标记技术(如果有的话)等来选择小孔的体积、形状、长宽比(例如，底宽与小孔的深度之比)和其他尺寸特征。传感器314可以是化学场效应晶体管(chemFET)，更具体地是离子敏感FET (ISFET)，其浮栅318具有传感器板320，该传感器板320任选地通过材料层316 与小孔的内部隔离。传感器314可响应于存在于与传感器板320相对的材料层 316上的电荷324的量(并产生与之相关的输出信号)。材料层316可以是陶瓷层，例如锆、铪、钽、铝或钛等的氧化物、或钛的氮化物。可替代地，材料层 316可以由金属形成，例如钛、钨、金、银、铂、铝、铜或其组合。在一个示例中，材料层316可以具有在5nm至100nm的范围内的厚度，诸如在10nm至70nm 的范围内，在15nm至65nm的范围内，或者甚至在20nm至50nm的范围内。
尽管材料层316被示出为延伸超过所示的FET部件的边界，但是材料层316 可以沿着小孔301的底部并且任选地沿着小孔301的壁延伸。传感器314可以响应于与存在于与传感器板320相对的材料层316上的电荷324的量(并且产生有关的输出信号)。电荷324的变化可能导致chemFET的源极321和漏极322 之间的电流发生变化。进而，chemFET可以直接用于提供基于电流的输出信号，也可以间接与其他电路一起使用以提供基于电压的输出信号。反应物、洗涤溶液和其他试剂可以通过扩散机构340被移入和移出小孔。小孔301可以由壁结构限定，该壁结构可以由一层或多层材料形成。在一个示例中，壁结构可具有从小孔的下表面到上表面延伸的厚度，该厚度可在0.01微米至10微米的范围内，例如在0.05微米至10微米的范围内，在0.1微米至10微米的范围内，在0.3微米至10微米的范围内，或0.5微米至6微米的范围内。特别地，厚度可以在0.01 微米至1微米的范围内，例如在0.05微米至0.5微米的范围内，或在0.05微米至0.3微米的范围内。阵列202的小孔301可具有不大于5微米的特征直径，该特征直径被定义为截面积(A)除以Pi的值的4倍的平方根(例如，sqrt(4*A/π))。例如，不大于3.5微米，不大于2.0微米，不大于1.6微米，不大于1.0 微米，不大于0.8微米，甚至不大于0.6微米。在一个示例中，小孔301可以具有至少0.01微米的特征直径。在另一示例中，小孔301可以具有限定在0.05fL 至10pL范围内的体积，例如在0.05fL至1pL范围内的体积，0.05fL至100fL范围内，0.05fL至10fL的范围内，甚至0.1fL至5fL的范围内。
在一个实施例中，在小孔301中进行的反应可以是分析反应，以鉴定或确定目的分析物的特性或性质。这样的反应可以直接或间接产生副产物，其会影响邻近传感器板320的电荷量。如果这样的副产物少量产生或迅速分解或与其他成分反应，则可以同时在小孔301中分析同一份分析物的多个拷贝，以增加所产生的输出信号。
在一个实施例中，可以在沉积到小孔301中之前或之后，将多份分析物副本附着到固相载体312上。固相载体312可以是微粒、纳米颗粒、珠、包含凝胶的固体或多孔体等。为了简单和易于解释，固相载体312在本文中也被称为颗粒或珠。对于核酸分析物，可以通过滚环扩增(RCA)、指数RCA或类似技术来制备多个连接的拷贝，以产生不需要固相载体的扩增子。
特别地，固相载体，例如珠载体，可以包括多核苷酸的拷贝。在图4所示的特定示例中，在测序技术中，聚合物颗粒可以用作多核苷酸的载体。例如，此类亲水性颗粒可以固定多核苷酸以使用荧光测序技术进行测序。在另一个示例中，亲水性颗粒可以固定多核苷酸的多个拷贝以用于使用离子感测技术进行测序。可替代地，上述处理可以改善聚合物基体与传感器阵列表面的结合。聚合物基质可以捕获分析物，例如用于测序的多核苷酸。
珠载体可以由有机聚合物例如聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氟乙烯、聚环氧乙烷和聚丙烯酰胺以及它们的共聚物和接枝物组成。载体也可以是无机的，例如玻璃、二氧化硅、可控孔玻璃(CPG)或反相二氧化硅。载体的构型可以是珠、球、粒子、颗粒、凝胶或表面的形式。载体可以是多孔的或无孔的，并且可以具有溶胀或非溶胀的特性。在一些实施例中，载体是离子球粒子(Ion Sphere Particle)。示例性的珠载体在标题为“亲水性聚合物颗粒及其制备和使用方法”的第9,243,085号美国专利，以及在标题为“由羧基官能丙烯酰胺形成的聚合物底物”的第9,868,826号美国专利中公开，其均通过引用并入本文。
在一些实施例中，固相载体是具有50微米或更小的最小横截面长度(例如直径)的“微粒”、“珠”、“微珠”等(任选地，但不一定是球形)，优选10微米或更小，3微米或更小，大约1微米或更小，大约0.5微米或更小，例如大约 0.1、0.2、0.3或0.4微米或更小(例如，在1纳米以下，大约1-10纳米，大约 10-100纳米，或大约100-500纳米)。在一个实例中，载体为至少0.1微米。微粒或珠载体可以由多种无机或有机材料制成，包括但不限于玻璃(例如，受控孔玻璃)、二氧化硅、氧化锆、交联的聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、二氧化钛、胶乳、聚苯乙烯等。磁性可以促进扩增后微粒附着的试剂(例如，多核苷酸或连接酶)的收集和浓缩，并且还可以促进其他步骤(例如，洗涤，试剂去除等)。在某些实施例中，可以使用具有不同形状尺寸或颜色的微粒群体。微粒可以任选地，例如，用量子点编码，使得每个微粒或微粒组可以被单独或唯一识别。
磁珠(例如，来自挪威奥斯陆的Dynal公司的Dynabeads)的尺寸可以在1 微米至100微米的范围内，例如2微米至100微米。磁珠可以由无机或有机材料形成，包括但不限于玻璃(例如，受控孔玻璃)、二氧化硅、氧化锆、交联聚苯乙烯、聚苯乙烯或其组合。
在一些实施例中，可将珠载体功能化以附着第一引物群。在一些实施例中，珠可以适合于反应室的任何尺寸。例如，一个珠可以置于反应室中。在一些实施例中，一个以上的珠可以置于反应室中。在一些实施例中，珠的最小横截面长度(例如直径)为约50微米或更小，或约10微米或更小，或约3微米或更小，约1微米或更小，约0.5微米或更小。例如，大约0.1、0.2、0.3或0.4微米或更小(例如，在1纳米以下，大约1-10纳米，大约10-100纳米，或大约100-500 纳米)。
通常，可以将珠载体处理为包括生物分子，这包括核苷、核苷酸、核酸(寡核苷酸和多核苷酸)、多肽、糖、多糖、脂质或其衍生物或类似物。例如，聚合物颗粒可以结合或附着于生物分子。生物分子的末端或任何中间部分都可以结合或附着到聚合物颗粒上。聚合物颗粒可以使用连接化学方法结合或附着到生物分子上。连接化学包括共价键或非共价键，包括离子键、氢键、亲和键、偶极-偶极键、范德华键和疏水键等。连接化学包括各种结合伴侣之间的亲和力，例如：抗生物素蛋白部分和生物素部分；抗原表位及其抗体或其免疫反应片段；抗体和半抗原；地高辛部分和抗地高辛原抗体；荧光素部分和抗荧光素抗体；操作子和阻遏物；核酸酶和核苷酸；凝集素和多糖；类固醇和类固醇结合蛋白；活性化合物和活性化合物受体；激素和激素受体；酶和底物；免疫球蛋白和蛋白A；以及寡核苷酸或多核苷酸及其相应的补体。
如图4所示，可以将多个珠载体404与多个多核苷酸402(靶或模板聚核苷酸)一起置于溶液中。多个珠载体404可以被激活或以其他方式准备以便与多核苷酸402结合。例如，珠载体404可包括与多个多核苷酸402中的多核苷酸的一部分互补的寡核苷酸(捕获引物)。在另一个示例中，可以使用诸如生物素-链霉亲和素结合的技术用靶多核苷酸402修饰珠载体404。
在一些实施例中，模板核酸分子(模板多核苷酸或靶多核苷酸)可以来自于样品，该样品可以来自天然或非天然的来源。样品中的核酸分子可以源自活生物体或细胞。可以使用任何核酸分子，例如，样品可以包括覆盖来自活生物体或细胞的部分或整个基因组，mRNA或miRNA的基因组DNA。在其他实施例子中，模板核酸分子可以是合成的或重组的。在一些实施例中，样品包含具有基本相同的序列或具有不同序列的混合物的核酸分子。通常使用活细胞内的和由活细胞产生的核酸分子来作为说明性实施例。此类核酸分子通常直接从天然来源例如细胞或体液中分离而无需任何体外扩增。因此，样品核酸分子可直接用于后续步骤。在一些实施方案中，样品中的核酸分子可以包括两个或更多个具有不同序列的核酸分子。
该方法可以任选地包括在文库制备之前，之中或之后以及在预接种反应之前的靶标富集步骤。可以例如通过多重核酸扩增或杂交来富集包括靶基因座或感兴趣区域的靶核酸分子。多种方法可用于执行多重核酸扩增以产生扩增子，例如多重PCR，并且可用于实施例中。在将模板核酸分子添加到预接种反应混合物中之前，可以通过任何方法进行富集，然后进行通用扩增反应。本教导中的任何一个实施例可以包括富集多个靶核酸分子、靶基因座或感兴趣区域：至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、 65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、300、400、 500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、 8,000、9,000或10,000个靶核酸分子、靶基因座或感兴趣区域。在任何公开的实施例中，靶基因座或感兴趣区域可以具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、100、125、150、 200、250、300、400、500、600、700、800、900或1,000个核苷酸的长度，可以包括一部分或整个模板核酸分子。在其他实施例中，靶基因座或感兴趣区域的长度可以是约1至10,000个核苷酸，例如约2至5,000个核苷酸，约2至3,000 个核苷酸，或约2至2,000个核苷酸。在本教导的任何实施例中，多重核酸扩增可包括产生至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、 300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、 7,000、8,000、9,000或10,000个靶核酸分子，靶基因座或感兴趣区域的拷贝。
在一些实施例中，在文库制备和任选的富集步骤之后，可以将模板核酸分子的文库模板化到一种或多种载体上。可以在两个反应中对一种或多种载体进行模板化，即接种反应以产生预接种的固体载体，以及使用一种或多种预接种的载体进行模板反应以进一步扩增附着的模板核酸分子。预接种反应通常是扩增反应，其可以使用多种方法进行。例如，该预接种反应可以通过RPA反应，模板步移反应或PCR进行。在RPA反应中，在引物和核苷酸存在的情况下，可使用重组酶，聚合酶和任选的重组酶辅助蛋白来扩增模板核酸分子。重组酶和任选的重组酶辅助蛋白可以使双链模板核酸分子的至少一部分解离，以允许与引物杂交，然后聚合酶可以结合以启动复制。在一些实施例中，重组酶辅助蛋白可以是防止已经解离的模板核酸分子再杂交的单链结合蛋白(SSB)。通常， RPA反应可以在等温下进行。在模板步移反应中，在允许至少一部分双链模板核酸分子解离并在引物和核苷酸存在的条件下，可以使用聚合酶扩增模板核酸分子，从而使引物能够杂交，然后聚合酶可以结合以启动复制。在PCR中，通过热循环将双链模板核酸分子解离。冷却后，引物与互补序列结合，可用于聚合酶的复制。在本教导的任何方面中，预接种反应可以在预接种反应混合物中进行，所述预接种反应混合物由扩增模板核酸分子所必需的各个组分形成。在任何公开的方面中，所述预接种反应混合物可包括以下一部分或其全部：模板核酸分子群，聚合酶，具有附着的第一引物，核苷酸和核苷酸的群体的一种或多种的固相，以及辅助因子，例如二价阳离子。在一些实施例中，预接种反应混合物可进一步包含第二引物和任选的扩散限制剂。在一些实施例中，模板核酸分子群体包含与至少一个可以与第一或第二引物杂交的衔接子序列连接的模板核酸分子。在一些实施例中，反应混合物可以形成乳液，如在乳液RPA或乳液PCR中。在通过RPA反应进行的预接种反应中，预接种反应混合物可以包含重组酶和任选的重组酶辅助蛋白。反应混合物的各种组分将会在本文中进一步详细讨论。
在关于接种的特定实施例子中，使亲水性颗粒和多核苷酸经历聚合酶链反应(PCR)扩增或重组酶聚合酶扩增(RPA)。在一个示例中，颗粒404包括与模板多核苷酸402的一部分互补的捕获引物。模板多核苷酸可以与捕获引物杂交。捕获引物可被延伸以形成珠406，其包括附着于其上的靶多核苷酸。其他珠可以保持不与靶核酸结合，并且其他模板多核苷酸可以在溶液中自由漂浮。
在一个示例中，可以将包含靶多核苷酸的珠载体406连接至磁珠410以形成珠组件412。特别地，磁珠410可通过双链多核苷酸键连接至珠载体406。在一个示例中，包括接头部分的另一探针可与珠载体406上的靶多核苷酸的一部分杂交。接头部分可以连接至磁珠410上的互补接头部分。在另一个示例中，用于形成附着于珠406的靶核酸的模板多核苷酸可包括附着于磁珠410的接头部分。在另一个示例中，与附接到珠载体406上的靶多核苷酸互补的模板多核苷酸可以由用连接至磁珠410的接头修饰的引物产生。
附着于多核苷酸的接头部分和附着于磁珠的接头部分可以彼此互补并相互附着。在一个示例中，这些接头部分具有亲和力并且可以包括：抗生物素蛋白部分和生物素部分；抗原表位及其抗体或其免疫反应片段；抗体和半抗原；地高辛部分和抗地高辛原抗体；荧光素部分和抗荧光素抗体；操作子和阻遏物；核酸酶和核苷酸；凝集素和多糖；类固醇和类固醇结合蛋白；活性化合物和活性化合物受体；激素和激素受体；酶和底物；免疫球蛋白和蛋白A；寡核苷酸或多核苷酸及其相应的补体。在一个特定的示例中，连接至多核苷酸的接头部分包括生物素，并且连接至磁珠的接头部分包括链霉亲和素。
珠组件412可以施加在包括小孔418的测序装置的基板416上。在一个示例中，可以将磁场施加到基板416，以将珠组件412的磁珠410拉向小孔418。珠载体406进入小孔418。例如，磁体可以平行于基板416的表面移动，从而导致珠载体406沉积在小孔418中。
珠组件412可以被变性以去除磁珠410，从而将珠载体406留在小孔418中。例如，可以使用热循环或离子溶液使珠组件412的杂交双链DNA变性，以释放出磁珠410和具有连接至磁珠410的连接子部分的模板多核苷酸。例如，可以用低离子含量的水溶液例如去离子水处理双链DNA，以使链变性和分离。在一个示例中，泡沫洗涤可用于去除磁珠。
任选地，靶多核苷酸406可以在小孔418中被扩增，这在本文中被称为模板化，以提供具有靶多核苷酸的多个拷贝的珠载体414。特别地，珠414具有靶多核苷酸的单克隆群体。可以使用聚合酶链反应(PCR)扩增，重组聚合酶扩增 (RPA)或其组合来进行这样的扩增反应。或者可以在将珠载体414沉积在小孔中之前进行扩增。
在一个具体的实施例中，诸如聚合酶之类的酶可存在于、结合于或紧邻于颗粒或珠。在一个示例中，聚合酶存在于溶液中或小孔中以促进多核苷酸的复制。在本文描述的方法中可以使用多种核酸聚合酶。在一个示例性实施例中，聚合酶可包括可催化多核苷酸复制的酶、片段或其亚基。在另一个实施例中，聚合酶可以是天然存在的聚合酶、重组聚合酶、突变体聚合酶、变体聚合酶、融合或以其他方式工程化的聚合酶、化学修饰的聚合酶、合成分子或其类似物、衍生物或片段。示例性的酶、溶液、组合物和扩增方法可以在标题为“用于操纵核酸的方法和组合物”的WO2019/094,524文件中找到，其通过引用全部并入本文。
尽管在图示中将珠载体414的多核苷酸示为在其表面上，但是多核苷酸也可以延伸到珠载体414的内部。相对于水具有低浓度的聚合物的水凝胶和亲水性颗粒可以在珠载体414的内部和整个珠载体414上包括多核苷酸片段，或者多核苷酸可以存在于小孔和其他开口中。特别地，珠载体414可以允许用于监测反应的酶、核苷酸、引物和反应产物的扩散。每个粒子具有大量的多核苷酸会产生更好的信号。
在示例性实施例中，珠载体414可以用于测序装置中。例如，测序装置416 可以包括小孔418的阵列。
在一个示例中，可以将测序引物添加至小孔418中，或者可以在将珠载体置于小孔418中之前，将珠载体414预先与引物反应。特别地，珠载体414可以包括结合的测序引物。测序引物和多核苷酸形成核酸双链体，其包括与测序引物杂交的多核苷酸(例如，模板核酸)。核酸双链体是至少部分双链的多核苷酸。可以将酶和核苷酸提供到小孔418以促进可检测的反应，例如核苷酸掺入。
测序可以通过检测核苷酸添加来进行。可以使用诸如荧光发射法或离子检测法等方法来检测核苷酸的添加。例如，可以将一组荧光标记的核苷酸提供给系统416，并且可以迁移至小孔418。也可以提供激发能给小孔418。当核苷酸被聚合酶捕获并添加到延伸引物的末端时，核苷酸的标记可以发荧光，指示添加了哪种类型的核苷酸。
在另一个例子中，可以依次加入包含单一类型核苷酸的溶液。响应于核苷酸添加，小孔418的局部环境内的pH会改变。这种pH的变化可以通过离子敏感场效应晶体管(ISFET)进行检测。这样，pH的变化可用于生成指示与颗粒 410的多核苷酸互补的核苷酸顺序的信号。
特别地，测序系统可以包括布置在离子传感器(例如场效应晶体管(FET)) 的传感器垫上方的一个或多个小孔。在实施例中，一个系统可包括一种或多种聚合物颗粒，其被加载到设置在离子传感器(例如，FET)的传感器垫上方的小孔中；或一种或多种聚合物颗粒，其被加载到设置在离子传感器(例如FET) 的传感器垫上方的多个小孔中。在实施例中，FET可以是chemFET或ISFET。 chemFET或化学场效应晶体管包括充当化学传感器的一种场效应晶体管。 chemFET具有MOSFET晶体管的结构类似物，其中栅极上的电荷由化学过程产生。可以使用ISFET或离子敏感型场效应晶体管来测量溶液中的离子浓度。当离子浓度(例如H+)改变时，通过晶体管的电流也会相应改变。
在实施例中，FET可以是FET阵列的一部分。如本文所使用的，“阵列”是诸如传感器或小孔的元件的平面布置。该阵列可以是一维或二维的。一维阵列可以是在第一维中具有一个元素列(或行)和在第二维中具有多个列(或行) 的阵列。第一维和第二维中的列(或行)数可以相同也可以不同。FET或阵列可以包括102、103、104、105、106、107或更多个FET。
在实施例中，可以在FET传感器阵列上方制造一个或多个微流体结构，以遏制或限制生物或化学反应。例如，在一种实施例中，一个或多个微流体结构可以被配置为布置在阵列的一个或多个传感器上方的一个或多个小孔(或多个小孔、或反应室、或反应孔，这些术语在本文中可互换使用)。这样，可在其上放置一个或多个小孔的一个或多个传感器可检测和测量该小孔中分析物是否存在、水平或浓度。在实施例中，FET传感器和反应孔可以存在1:1的对应关系。
如图4所示，在另一个示例中，孔阵列的小孔418可以被可操作地连接到测量装置。例如，对于荧光发射法，小孔418可以被可操作地耦合到光检测装置。在离子检测的情况下，小孔418的下表面可以设置在离子传感器的传感器垫上方，例如场效应晶体管。
涉及通过检测核苷酸掺入的离子副产物进行测序的一个示例系统是Ion TorrentPGMTM，ProtonTM或S5TM测序仪(Thermo Fisher Scientific)，这是一种基于离子的测序系统，可通过检测产生的作为核苷酸掺入的副产物的氢离子来对核酸模板进行测序。通常，氢离子作为核苷酸掺入的副产物被释放，所述核苷酸掺入是在模板依赖性核酸合成过程中通过聚合酶发生的。离子激流PGMTM， ProtonTM或S5TM测序仪通过检测核苷酸掺入的副产物氢离子来检测核苷酸掺入。离子激流PGMTM，ProtonTM或S5TM测序仪可以包括多个待测序的模板多核苷酸，每个模板以阵列的形式置于各自的测序反应孔内。阵列的每个小孔可与至少一个离子传感器偶联，该离子传感器可检测H+离子的释放或作为核苷酸掺入副产物而产生的溶液pH的变化。离子传感器包括耦合到离子敏感检测层的场效应晶体管(FET)，该检测层可以感测H+离子的存在或溶液pH的变化。离子传感器可以提供指示核苷酸掺入的输出信号，其可以表示为电压变化，而其大小与相应的小孔或反应室中的H+离子浓度相关。可以使不同类型的核苷酸依次流入反应室，并可以通过聚合酶按照模板序列确定的顺序将其掺入延伸引物(或聚合位点)中。每次核苷酸掺入可伴随着反应孔中H+离子的释放以及局部pH值的相应变化。H+离子的释放可通过传感器的FET进行记录，该FET产生指示核苷酸掺入发生的信号。在特定核苷酸流动过程中未掺入的核苷酸不会产生信号。来自FET的信号的幅度还可以与并入延伸的核酸分子中的特定类型的核苷酸的数量相关，从而允许均聚物区域被解析。因此，在运行测序仪的过程中，多个核苷酸流入反应腔室，同时跨多个小孔或反应腔室的掺入监测可允许仪器同时解析许多核酸模板的序列。
可以通过各种方法来进行对珠载体的接种和通过磁珠的捕获。例如，如图5 的502，模板多核苷酸(B'-A)可以由附着在珠载体510上的捕获探针(B)捕获。捕获探针(B)可以与模板多核苷酸互补延伸。任选地，可以对所得的双链多核苷酸进行变性以去除模板核酸(B'-A)，并保留与珠载体510相连的单链 (B-A')。如504所示，可以将用连接子部分(如生物素)修饰的引物(A)与附着在珠载体510上的核酸(B-A')的一部分(A')杂交。任选地，引物(A)可以延伸以形成互补核酸(A-B')。
如506所示，可以将磁珠512引入溶液中。磁珠512可以包括与附接至引物(A)的接头部分互补的接头。例如，连接至引物(A)的接头可以是生物素，并且磁珠512可以用链霉亲和素包被。如上所述，磁珠512可用于清洁溶液并帮助将珠载体510和附着的核酸(B-A')沉积到测序装置的小孔中。如508所示，双链多核苷酸可被变性，从而导致核酸(B'-A)与附着在珠载体510上的核酸 (B-A')脱杂交。这样，珠载体510被沉积到测序装置的小孔中并且具有单链靶核酸(B-A')。或者，接头修饰的探针(A)可以不延伸形成长度与多核苷酸(B-A')相同的互补多核苷酸。延伸反应可以使用聚合酶链反应(PCR)，重组酶聚合酶扩增(RPA)或其他扩增反应进行。
在一个示例中，生物传感器和流动池包括传感器装置。图6和图7示出了示例传感器装置600，例如，其包括流动池的微芯片。例如，传感器装置600包括固定芯体604的基板602，芯体604具有与传感器阵列流体连通的多个微孔。流动池606固定在基板的上方，从而在芯体604上方提供一定的体积。
在一个示例中，流动池606包括一组流体入口608和一组流体出口610。特别地，可以将流动池分成多个通道612。每个通道612分别与相应的流体入口 608和流体出口610相连。
如图所示，传感器装置600包括四个通道612。或者，传感器装置600可以包括少于四个通道或多于四个通道。例如，传感器装置600可以包括1至10个通道，例如，2至8个通道，或4至6个通道。通道612可以彼此流体隔离。这样，取决于所运行的过程，可以在不同时间、相同时段、或同时使用通道612。
传感器装置600还可包括，例如形成为流动池606的一部分的引导结构614，以接合于流体耦合器上的互补结构。这样的引导结构614可帮助使流体入口608 和流体出口610与流体耦合器上的相关端口对准。
图8、图9和图10包括示例性流体耦合器800的图示。流体耦合器800包括主体814，其在各组端口之间限定了流体路径。此外，流体耦合器800可以包括连接器部分812，以接合机械组件并帮助相对于机械组件定位流体耦合器800。在另一个示例中，流体耦合器800可以包括限定参考孔810的翼816，以接合机械组件的导向杆，从而进一步帮助相对于传感器装置定位流体耦合器800。
流体耦合器800的主体814可以限定与第一组端口804流体连通的开口802。开口802的尺寸设置成可容纳移液器吸头的端部，并允许将流体组合物移到开口802中。开口802与一组端口804流体连通，该组端口804被配置为接合传感器装置600的入口608(图6)。流体耦合器800可以进一步限定第二组端口 806，其可以与传感器装置600的出口610接合并提供流体连通(图6)。
如图10所示，系统可以进一步包括与第二组端口806流体连通的第三组端口1018。第三组端口1018可与机械组件的流体歧管接合，例如图18和图19中所示的流体歧管1740。任选地，流体耦合器800可以包括第四组端口1020，其可以与流体歧管连接，或可以根据机械组件的配置而被阻塞。
端口804、806、1018或1020可以由诸如橡胶或弹性体聚合物的弹性材料形成。在一个示例中，端口可以使用弹性材料包覆成型。
返回图8，流体耦合器800的主体814还可包括与传感器装置600(图6) 的引导特征614互补的引导特征808。
如图11和图12所示，流体耦合器800可以接合传感器装置600。流体耦合器800的主体814可以与传感器装置600的基板602对准，以允许流体耦合器 800的第一组端口804与传感器装置600的入口608流体连通。此外，第二组端口806可以与传感器装置600的出口610流体连通。例如，引导结构614和808 可以接合以将端口与入口和出口对准。任选地，第三组端口1018可以与歧管流体连通。在另一示例中，一组流体端口1020(其任选地与第二组端口608流体连通)可以与流体歧管流体连通。
因此，可以将流体组合物通过与第一组端口804流体连通来转移到开口802 中，所述第一组端口经由流体池606的入口608将流体组合物提供给传感器装置600的流体池606。在经过处理之后，剩余的流体组合物可以通过第二组端口 806和第三组端口1018从传感器装置600的出口610中移出到流体歧管中。
图13和图14包括用于在系统内的各个工位之间移动传感器装置的示例性机械系统1300的图示。例如，滑动机构1302可以沿着轨道1304移动，以在各工位1306、1308和1310之间引导传感器装置(例如，图6中的传感器装置600)。例如，传感器装置可以在工位1306处插入滑动机构1302中。在一个示例中，传感器装置可以以竖直取向插入，其中入口和出口不指向上方。传感器1312可以检测传感器装置的存在，并且当存在传感器装置时允许滑动机构1302移动。例如，滑动机构1302可以将传感器装置移动到工位1308，在工位1308中可以，例如通过上面图4描述的磁性加载方法，将样品加载到传感器装置。特别地，可以将流体耦合器插入由机械组件1314提供的空间1316中，该空间可以将流体耦合器压靠在传感器装置上并且使流体耦合器与歧管接合。当磁性加载过程完成后，机械组件1314可以与流体耦合器分离，并且滑动件1302可以将传感器装置移动到后续工位1310，例如提供试剂和其他测序条件的流体工位。
如图14所示，驱动器1418，例如螺杆驱动器，可以包括螺杆1420，该螺杆1420与离合器1422接合以使滑动件1302移动，从而传感器装置在工位1306、 1308和1310之间移动。
如图15所示，滑动件1302可以位于工位1306上，其中止动柱1532在特征1554处与滑动件1302接合。此外，滑动件1302可以从工位1306向前移动到工位1308，在该工位其可以与螺线管止动柱1534接合，并且滑动件向后移动 (如图所示向左移动)以使螺线管止动块1534与特征1554接合。另外，滑动件 1302可沿轨道1304移动以接合如图16所示的前止动件，从而将滑动件和传感器接收器1524与工位1310对准。为了使滑动件1302返回到工位1306，可以使螺线管止动柱1534脱离接合以允许滑动件1302通过。
当将传感器装置在工位1306插入其接收器1524中后，传感器1312可以通过开口1556感测传感器装置存在于接收器1524中。例如，传感器装置1312可以是光学传感器，该光学传感器通过开口1556光学检测接收器1524内是否存在传感器装置。
离合器1422可用于提供阻挡止动件1532或1534的后向力(图示为向左) 和阻挡止动件1636的正向力(图示为向右)。例如，离合器系统1422包括螺母 1526以接合螺杆驱动机构1418的螺杆1420。螺母1526与具有中心孔的耦合件 1528接合，该中心孔允许螺钉1420穿过耦合件1528。可使用销和弹簧系统1550 将耦合件1528附接到螺母1526。销可移动地连接到螺母，从而当销和弹簧系统 1550的弹簧压缩时，销可穿过螺母1526移动。
耦合件1528还使用销和弹簧系统1552连接到连接器板1530。销和弹簧系统1552的销可被构造成在销和弹簧系统1552的弹簧被压缩时移动通过连接器板1530。或者或另外，销和弹簧系统1552的销可被构造成移动通过耦合件1528。
连接器板1530耦合到响应于螺杆1420的旋转来回运动的滑动件1302。当滑动件1302向后移动(如图15中所示的左侧)抵靠止动件1532或1534时，销和弹簧系统1552的弹簧被压缩，并且销可以移动通过连接器板1530或耦合件1528。这样，螺杆1420的旋转为杆1532或1534提供了一种已知的向后的力，从而将传感器装置精确地定位在接收器1524内。在另一示例中，随着滑动件1302 向前移动并接合止动件1636，滑动件1302停止移动。螺杆1420的额外旋转使螺母进一步向前移动(在图15中所示的右侧)。销和弹簧系统1550的弹簧被压缩，销和弹簧系统1550的销穿过螺母1526移动，从而提供滑动件1302一已知的力来抵靠前止动件1636。这样的力和定位确保了传感器装置接收器1524和传感器装置在工位1310处的精确定位。
图17包括示例性机械组件1314的图示，该示例性机械组件1314在传感器装置和流体耦合器之间提供流体耦合。当滑动件就位后，其为传感器装置提供空间1738。此外，还提供了用于流体耦合器的空间1316。当与机械组件1314 接合时，流体耦合器被按压以与传感器装置和歧管1740流体连通。例如，利用具有螺杆1744的螺杆驱动器的驱动机构1742，可以通过具有螺母1746并通过销1764和弹簧1766耦合至框架1748的离合器系统，来使机械组件1314的框架1748向前(沿图17的页面向上)和向后(沿图17的页面向下)移动。销1764 可以与螺母1746可移动地耦合，使得销1764的头部1778抵着螺母1746来定位，直到歧管1740被压靠在流体耦合器上。螺母1746向前的额外运动导致销 1764移动穿过螺母1746，从而允许弹簧1766被压缩。
框架部件1748可以响应于螺母1746的移动而一起前后移动。杠杆1750在紧固件1752处可旋转地耦合到框架1748上。当组件处于向后位置时，附接到杠杆1750的调节螺杆1786接合止动件1784，使杠杆1750的相对侧向后(如图所示，向下)枢转。随着螺母1746向前移动，调节螺杆1786逐渐从止动件1784 脱离，并且杠杆1750的另一侧可向前枢转，例如，由弹簧1782所推动。杆1750 的枢转使导向板1756相对于框架1748向前移动，该框架也向前移动(如图所示，向上)。导向板1756连接到导向杆1758和1760，导向杆1758和1760与导向板1756一起向前移动以接合流体耦合器的参考孔。导向杆1760可以进一步由与歧管1740的一部分接合的引导件1762来引导。随着导向杆1760向前移动，它可以与传感器1776脱离，这表明导向杆1760正在与流体耦合器的参考孔接合。
当歧管1740以及导向杆1758和1760接合流体耦合器时，螺母1746可以继续向前，而框架1746则保持静止。销1764可移动穿过螺母1746，并且弹簧 1766被压缩，从而向流体耦合器和与流体耦合器流体连通的传感器装置提供一种已知的力。这种力在传感器装置和流体耦合器之间提供了所期望的无泄漏的流体耦合。
包括传感器1772和1774的电路板1770可以连接至可移动框架1748，并且可以与框架1748一起移动。标记1768可以连接到螺母1746。从后方位置到歧管1740和框架1748与流体耦合器连接的第二位置，标志1768的位置相对于位置传感器1772保持恒定。一旦歧管1740抵靠流体耦合器和传感器装置来定位，螺母1746相对于框架1748向前移动。因此，标记1768朝着传感器1772向前移动。当传感器1772检测到标记1768时，螺母1746的向前驱动可以停止。这样，实现了弹簧1766的已知压缩，并且已知的力被施加在框架1748，歧管1740 和流体耦合器上。
随着螺母1746从该向前位置向后移动，标记1768从传感器1772脱离，直到销1764在其头部1778固定在螺母1746上。随着螺母1746继续向后移动，框架1748和歧管1740与传感器电路板1770被一起向后拉。可调螺杆1786与止动件1784接合，从而将导向杆1758和1760从流体耦合器的参考孔中抽出。随着导向杆从流体耦合器中被抽出，参考杆1760与传感器1776接合，这指示其已经从流体耦合器的参考孔中抽出。传感器1774在传感器电路板1770附接到框架1748的情况下继续向后移动，直到传感器1774与标记1780接合，这指示螺母1746处于最向后的位置。流体耦合器从机械组件1314脱离并且可以移除。此外，滑动机构1302可以将传感器装置移动到下一工位1310。
图18和图19包括与机械组件1314一起使用的示例歧管1740的图示。歧管1740可在其前表面处包括狭槽1842以接收流体耦合器。狭槽1842以及静止结构1844和1846可以设置流体耦合器，例如图8所示的流体耦合器800，的竖直位置。流体耦合器器800的连接器部分812可在歧管1740上朝向歧管的后表面延伸。歧管1740还可包括与流体耦合器800的参考孔810对准的参考孔1850 和1848。参考孔1850的尺寸可设置成容纳导向杆1758。参考孔1848的尺寸可设置成容纳导向杆1760和任选地容纳引导件1762。
特别地，歧管1740包括一组流体开口1852，以接合流体耦合器800(在图 10中示出)的第三端口1018。这组开口1852与设置在流体歧管1740的后表面上的一组端口1854流体连通。这样的端口1854可以连接到真空以允许流体通过端口1854、开口1852、流体耦合器800的第三组端口1018以及流体耦合器 800的第二组端口806以被吸出。任选地，可以提供另一组流体开口和流动端口以与流体耦合器800的第四组流体端口1020连接。
图20示出了用于流体接合传感器装置的方法2000的方框流程图。例如，如方框2002所示，当滑动件处于第一位置时，可以将传感器装置插入到滑动件的保持器或接收器中。任选地，检测器可以在允许滑动件移动到第二位置之前确定传感器装置是否被正确地定位在保持器或接收器内。如方框2004所示，传感器装置和滑动件可以移动到第二位置。在示例系统中，第二位置可以表示样本被加载到传感器装置上的位置。例如，如方框2006所示，可以将流体耦合器压在传感器装置的流动池上。所述流体耦合器可以包括开口，所述开口允许将流体组合物转移到所述开口中并通过与所述传感器装置的流动池的入口接合的流体耦合器的端口。
例如，移液器可以抽取流体组合物的等份试样，如方框2008所示。另外，如框2010所示，等份试样可以被加到流体耦合器的开口。等份试样可以通过流体耦合器的开口、第一组端口、传感器装置的入口并进入到传感器装置的流动池。
在一个示例中，如方框2012所示，可以在流动池内处理流体组合物。例如，可以将磁性加载技术应用于向传感器装置的小孔内加载样本。
如方框2014所示，可以从传感器装置的流动池中取出剩余的流体组合物。例如，附接到被压靠在流体耦合器上的歧管并且与流动池的出口流体连通的真空可以从流动池中吸出剩余的流体组合物。可以重复进行如下的操作，移取等份试样的流体组合物，施加等份试样，处理流体组合物以及取出流体组合物的剩余部分，例如，用来施加另外的样品或洗涤流动池。
一旦加载过程完成，就可以从机械组件释放传感器装置，如方框2016所示。例如，机械组件可被拉至后方位置，释放传感器装置和流体耦合器，并允许传感器装置移动至后续位置。
滑动件和传感器装置可以移动到第三位置，如方框2018所示。例如，可以将传感器装置移至系统的测序部分。
第一方面，一种设备包括：流体耦合器，其包括开口，第一端口，其与所述开口流体连通并与传感器装置的流动池的入口相接，第二端口，其与所述传感器装置的所述流动池的出口相接，以及第三端口，其与所述第二端口流体连通；以及机械组件，其可在第一位置和第二位置之间移动，所述流体耦合器在所述第一位置被固定至所述传感器装置的所述流动池，所述流体耦合器在所述第二位置与所述传感器装置的所述流动池脱离。
在第一方面的一个示例中，所述传感器装置在竖直取向上与所述流体耦合器连接。
在第一方面的另一个示例和上述示例中，当所述机械组件处于所述第二位置时，所述流体耦合器可从所述机械组件分离和移除。
在第一方面的进一步示例和上述各示例中，所述传感器装置是测序芯片。
在第一方面的其他示例和上述各示例中，所述机械组件包括一组杆，当所述机械组件从所述第一位置移动到所述第二位置时，所述一组杆接合所述流体耦合器的参考孔。例如，所述一组杆中的一个杆响应于杠杆。在一个示例中，所述设备进一步包括与所述杆杠接触的弹簧，所述弹簧推动所述杠杆以使所述杆向前移动。
在第一方面的另一个示例和上述各示例中，所述机械组件包括驱动机构，和响应于所述驱动机构而移动的框架。
在第一方面的进一步示例和上述各示例中，所述机械组件包括将所述驱动机构连接到所述框架的离合器。例如，所述离合器包括一个螺母和一组将所述螺母与所述框架连接的弹簧和销。在一个示例中，当所述机械组件处于所述第一位置时，所述驱动机构移动所述离合器的所述螺母，以通过所述弹簧组向所述框架施加压力，从而将所述流体耦合器的所述第一和第二端口压向所述流动池阀的所述入口和出口。
在第一方面的其他示例和上述各示例中，所述机械组件还包括传感器来检测所述机械组件在所述第一位置。
在第一方面的另一个示例和上述各示例中，所述机械组件还包括传感器来检测所述机械组件在所述第二位置。
在第一方面的进一步示例和上述各示例中，所述设备进一步包括当所述机械组件在第一位置时与所述第三端口流体连通的真空系统。
第二方面，一种设备包括接合传感器装置的多个流动池的流体耦合器，所述流体耦合器包括多个流体接口，所述多个流体接口中的每个流体接口包括开口，与所述开口流体连通的第一端口，第二端口，和与所述第二端口流体连通的第三端口；以及在第一位置和第二位置之间移动框架的机械组件，所述框架与所述流体耦合器接合，并在所述第一位置将所述流体耦合器固定到所述传感器装置，所述流体耦合器可在第二位置从所述主体移除。
在第二方面的一个示例中，所述传感器装置包括多个流动池，所述多个流动池中的每个流动池包括入口和出口，所述每个流体接口的所述第一端口接合所述每个流动池的所述入口，所述每个流体接口的所述第二端口接合所述每个流动池的所述出口。
第三方面，一种流体耦合器包括主体以及在所述主体中形成的多个流体接口，所述多个流体接口中的每个流体接口包括开口，与所述开口流体连通的第一端口，第二端口，以及与所述第二端口流体连通的第三端口。
在第三方面的一个示例中，所述第一端口和所述第二端口包括由弹性材料形成的密封件。例如，所述弹性材料是包覆成型的。
在第三方面的另一个示例和上述示例中，所述开口被构造成从移液器吸头接收流体。
在第三方面的进一步示例和上述各示例中，所述主体限定了参考孔以容纳导向杆。
第四方面，一种将流体组合物施加到传感器装置的流动池上的方法，包括：将所述传感器装置插入保持器中；将等份试样的所述液体组合物转移到移液器吸头中；以及将所述等份试样的所述液体组合物施加到与所述传感器装置的所述流动池接合的流体连接器的开口上，所述流体连接器包括主体以及在所述主体中形成的多个流体接口，所述多个流体接口中的每个流体接口包括开口，与所述开口流体连通的第一端口，第二端口，以及与所述第二端口流体连通的第三端口。
在第四方面的一个示例中，所述传感器装置以竖直取向布置在所述保持器中。
在第四方面的另一个示例和上述各示例中，所述方法进一步包括：从所述第三端口取出所述等份试样的所述液体组合物的剩余部分。例如，取出所述剩余部分包括对所述第三端口施加真空。
在第四方面的进一步示例和上述各示例中，所述方法进一步包括：当机械组件处于第一位置时，将所述流体耦合器插入流体耦合器机械组件。
在第四方面的其他示例和上述各示例中，所述方法进一步包括：将所述机械组件移动到第二位置，从而使所述流体耦合器与所述传感器装置的所述流动池接合。
在第四方面的另一个示例和上述各示例中，所述方法进一步包括：将所述保持器移动到邻近所述机械组件的位置。
应当注意的是：上面概述或示例中描述的所有活动并不都是必需的，特定活动的一部分可能不是必需的，并且除了所描述的那些活动之外，还可以执行一个或多个其他活动。更进一步，所列出活动的顺序不一定是执行活动的必需的顺序。
在前述说明书中，已经参考特定实施例描述了各概念。然而，本领域的普通技术人员应理解，在不脱离如所附权利要求书所限定的本实用新型的范围的情况下，可以进行各种修改和改变。因此，说明书和附图应被认为是说明性的而不是限制性的，并且所有上述的修改都应包括在本实用新型的范围内。
如本文中所使用的，术语“包含”，“包括”，“具有”或其任何其他变型均为非排他性的涵盖。例如，包括一系列特征的过程，方法，物品或设备不必仅限于那些特征，而是可以包括未明确列出的或此类过程，方法，物品或设备固有的其他特征。此外，除非明确指出为相反的情况，否则“或”是指包含性的“或”而不是排他性的“或”。例如，以下任一条件都满足条件A或B：A为真 (或存在)以及B为假(或不存在)，A为假(或不存在)以及B为真(或存在)，和A和B都为真(或存在)。
此外，使用“一个”或“一种”来描述本文所述的元件和组件。而这样做仅仅是为了方便并给出本实用新型范围的一般含义。该描述应被理解为包括一个或至少一个，并且单数也包括复数，除非显而易见的应是另外的情况。
上面已经描述了关于特定实施例益处，其他优势和问题的解决方案。但是，益处，优势，问题的解决方案以及可能导致任何优势，优势或解决方案出现或更加明显的任何特征，都不应被解释为对任何或所有上述各项为关键，必需或必要特征。
在阅读本说明书之后，技术人员将理解，为清楚起见在不同的实施例的上下文中描述的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为简洁起见在单个实施例的上下文中描述的各种特征，也可以单独地或以任何子组合来提供。此外，以范围形式描述的值的引用包括该范围内的每个值。

Claims (21)

1.一种用于提供流体进入的设备，其特征在于，包括：
流体耦合器，包括开口；第一端口，其与所述开口流体连通并与传感器装置的流动池的入口相接；第二端口，其与所述传感器装置的所述流动池的出口相接；以及第三端口，其与所述第二端口流体连通；以及
机械组件，其可在第一位置和第二位置之间移动，所述流体耦合器在所述第一位置被固定至所述传感器装置的所述流动池，所述流体耦合器在所述第二位置与所述传感器装置的所述流动池脱离。
2.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述传感器装置在竖直取向上与所述流体耦合器连接。
3.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，当所述机械组件处于所述第二位置时，所述流体耦合器可从所述机械组件分离和移除。
4.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述传感器装置是测序芯片。
5.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述机械组件包括一组杆，当所述机械组件从所述第一位置移动到所述第二位置时，所述一组杆接合所述流体耦合器的参考孔。
6.根据权利要求5所述的设备，其特征在于，所述一组杆中的一个杆响应于杠杆。
7.根据权利要求6所述的设备，其特征在于，其进一步包括与所述杠杆接触的弹簧，所述弹簧推动所述杠杆以使所述杆向前移动。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的设备，其特征在于，所述机械组件包括驱动机构，和响应于所述驱动机构而移动的框架。
9.根据权利要求8所述的设备，其特征在于，所述机械组件包括将所述驱动机构连接到所述框架的离合器。
10.根据权利要求9所述的设备，其特征在于，所述离合器包括一个螺母和一组将所述螺母与所述框架连接的弹簧和销。
11.根据权利要求10所述的设备，其特征在于，当所述机械组件处于所述第一位置时，所述驱动机构移动所述离合器的所述螺母，以通过所述弹簧组向所述框架施加压力，从而将所述流体耦合器的所述第一和第二端口压向所述流动池的所述入口和出口。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的设备，其特征在于，所述机械组件还包括传感器来检测所述机械组件在所述第一位置。
13.根据权利要求1-7中任一项所述的设备，其特征在于，所述机械组件还包括传感器来检测所述机械组件在所述第二位置。
14.根据权利要求1-7中任一项所述的设备，其特征在于，其进一步包括当所述机械组件在第一位置时与所述第三端口流体连通的真空系统。
15.一种用于提供流体进入的设备，其特征在于，包括：
流体耦合器，其接合传感器装置的多个流动池，所述流体耦合器包括多个流体接口，所述多个流体接口中的每个流体接口包括开口，与所述开口流体连通的第一端口，第二端口，和与所述第二端口流体连通的第三端口；以及
机械组件，其在第一位置和第二位置之间移动框架，所述框架与所述流体耦合器接合，并在所述第一位置将所述流体耦合器固定到所述传感器装置，所述流体耦合器可在第二位置从所述设备的主体移除。
16.根据权利要求15所述的设备，其特征在于，所述传感器装置包括多个流动池，所述多个流动池中的每个流动池包括入口和出口，所述每个流体接口的所述第一端口接合所述每个流动池的所述入口，所述每个流体接口的所述第二端口接合所述每个流动池的所述出口。
17.一种用于接合传感器装置的多个流动池的流体耦合器，其特征在于，所述流体耦合器包括：
主体；以及
在所述主体中形成的多个流体接口，所述多个流体接口中的每个流体接口包括开口，与所述开口流体连通的第一端口，第二端口，以及与所述第二端口流体连通的第三端口。
18.根据权利要求17所述的流体耦合器，其特征在于，所述第一端口和所述第二端口包括由弹性材料形成的密封件。
19.根据权利要求18所述的流体耦合器，其特征在于，所述弹性材料是包覆成型的。
20.根据权利要求17-19中任一项所述的流体耦合器，其特征在于，所述开口被构造成从移液器吸头接收流体。
21.根据权利要求17-19中任一项所述的流体耦合器，其特征在于，所述主体限定了参考孔以容纳导向杆。
CN202021718697.3U 2019-08-21 2020-08-17 一种用于提供流体进入的设备，用于接合传感器装置的多个流动池的流体耦合器 Active CN214032470U (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962890009P 2019-08-21 2019-08-21
US62/890,009 2019-08-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN214032470U true CN214032470U (zh) 2021-08-24

Family

ID=72266875

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010828015.2A Pending CN112410197A (zh) 2019-08-21 2020-08-17 用于向流动池提供流体进入的系统和方法
CN202021718697.3U Active CN214032470U (zh) 2019-08-21 2020-08-17 一种用于提供流体进入的设备，用于接合传感器装置的多个流动池的流体耦合器

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010828015.2A Pending CN112410197A (zh) 2019-08-21 2020-08-17 用于向流动池提供流体进入的系统和方法

Country Status (4)

Country Link
US (2) US11590499B2 (zh)
EP (1) EP4018204A1 (zh)
CN (2) CN112410197A (zh)
WO (1) WO2021034709A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102022113631A1 (de) 2022-05-31 2023-11-30 Robert Bosch Gesellschaft mit beschränkter Haftung Analysesystem mit mikrofluidischer Analysevorrichtung und mikrofluidischer Kartusche
CN115264395A (zh) * 2022-08-31 2022-11-01 深圳太古语科技有限公司 一种流体系统

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8545248B2 (en) * 2010-01-07 2013-10-01 Life Technologies Corporation System to control fluid flow based on a leak detected by a sensor
EP2632593B1 (en) * 2010-10-27 2021-09-29 Illumina, Inc. Flow cells for biological or chemical analysis
WO2012092010A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Abbott Point Of Care Inc. Multi-fluidic cartridges for sample analysis and methods for using same
EP2812360B1 (en) 2012-02-09 2022-08-31 Life Technologies Corporation Hydrophilic polymeric particles and methods for making same
US9861982B2 (en) * 2015-03-09 2018-01-09 Emd Millipore Corporation Connectors for pneumatic devices in microfluidic systems
EP3702383B1 (en) 2015-07-02 2023-12-27 Life Technologies Corporation Polymer substrates formed from carboxy functional acrylamide
US11293056B2 (en) 2017-11-07 2022-04-05 Life Technologies Corporation Methods and compositions for manipulating nucleic acids

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021034709A1 (en) 2021-02-25
US20230226548A1 (en) 2023-07-20
US11590499B2 (en) 2023-02-28
EP4018204A1 (en) 2022-06-29
CN112410197A (zh) 2021-02-26
US20210053058A1 (en) 2021-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101214270B1 (ko) 마이크로제조된 통합된 ｄｎａ 분석시스템
US20230226548A1 (en) Systems and methods for providing fluidic access to a flow cell
JP6226887B2 (ja) 多重デジタルｐｃｒ
AU2009201529B2 (en) Apparatus For Polynucleotide Detection and Quantitation
CN211595645U (zh) 用于制备测序设备的系统
GB2306643A (en) MALDI-TOF mass spectroscopic analysis of nucleic acid
JP2011522219A (ja) マイクロ流体チップ装置およびその使用
EP3550032B1 (en) Analyte enrichment methods and compositions
US8092999B2 (en) Biological sample reaction chip and biological sample reaction method
Selvaganapathy et al. Recent progress in microfluidic devices for nucleic acid and antibody assays
EP1710562A2 (en) Microfluidic system and method of utilization
US20020110835A1 (en) Microfluidic devices and methods
CN211814500U (zh) 用于制备核苷酸溶液的系统及处理盒
JP2009532064A (ja) 被検体増幅とレポーターを用いる生体分子のナノ電子的検出
CN117083394A (zh) 用于自动重复测序的系统和方法
WO2014078521A1 (en) Isolation and enrichment of nucleic acids on microchip
US20220205029A1 (en) Rehydration Buffer Solutions and Methods
US20050227261A1 (en) Method for sequencing-by-synthesis
JP4079808B2 (ja) 核酸増幅およびハイブリダイゼーション検出が可能なプローブ固相化反応アレイ
WO2023046829A1 (en) Nucleic acid detection
WO2005060345A2 (en) New method for sequencing-by-synthesis
JP2006020511A (ja) 核酸の検出方法
JPWO2018065102A5 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant