CN204542139U - 一种光学分析物传感器以及包括光学分析物传感器和胰岛素注入设备的糖尿病管理系统 - Google Patents

Abstract

本公开涉及光学分析物传感器以及包括光学分析物传感器和胰岛素注入设备的糖尿病管理系统。提供了光学分析物传感器和糖尿病管理系统。该传感器包括用于接收包含未知浓度的分析物的样本的基质、用于对样本发射刺激频率的光的光发射器、用于接收第一等吸收度频率和第二频率的荧光信号并且用于测量第一和第二频率的荧光信号的强度的光接收器、以及用于接收测量到的第一和第二频率的相应强度并输出分析物的浓度的处理部。目的是提供一种改善的光学分析物传感器和糖尿病管理系统。技术效果是提供能够进行自校准和使用期间的动态校准以提高葡萄糖测量的速度和精度的学分析物传感器和糖尿病管理系统。

Description

一种光学分析物传感器以及包括光学分析物传感器和胰岛素注入设备的糖尿病管理系统

技术领域

本实用新型涉及用于监视分析物的光学分析物传感器。更具体地说，本实用新型涉及用于使用分析物浓度独立波长的荧光信号来动态校准并测量糖尿病管理系统——诸如连续血糖监测仪——中的分析物浓度的光学分析物传感器。

背景技术

糖尿病是以由胰岛素生成、胰岛素作用或其两者的缺陷引起的高血糖水平为标志的一组疾病。美国有2360万人或者说8％的人口有糖尿病。糖尿病的总患病率自2005-2007时间段起已经增长13.5％。糖尿病可以导致严重的并发症和早逝，但是有众所周知的产品可供有糖尿病的人帮助控制疾病并且降低并发症的风险。慢性高血糖导致包括肾衰竭、周围神经病变、视网膜病变和血管系统并发症在内的严重的、有时不可逆的并发症。

有糖尿病的人的治疗选项包括专门的饮食、口服药物和/或胰岛素疗法。糖尿病治疗的主要目的是控制患者的血糖(糖)水平以增加无并发症生活的几率。

受1型或者2型糖尿病折磨的患者的血糖控制对使低血糖症或者高血糖症的急性和慢性效果最小化是必不可少的。作为测量聚焦于获得血糖控制的治疗的有效性的手段的连续血糖监测仪(CGM)的利用超过十年前被首次引入商用。从那时开始，CGM已被包含到胰岛素泵中，胰岛素泵在血糖水平被CGM测量为高于患者在咨询其医师后所选择的阈值水平时自动注入胰岛素。

葡萄糖传感器是糖尿病管理中的必要元件。具体而言，连续葡萄糖传感器提供了优于阵发式血糖传感器或者传统的手指血糖试纸的许多优点。人工胰腺架构依赖于准确的连续血糖测量。

许多现有的CGM当前是基于葡萄糖氧化酶的。然而，更近的时候，BD公司(Becton、Dickinson and Company)已经展示了基于葡萄糖渗透水凝胶基质(bydrogel matrix)中包含的荧光标记的葡萄糖结合蛋白(GBP)的CGM。葡萄糖结合蛋白在存在葡萄糖的情况下经历构象变化，这影响荧光强度。因此，荧光发射光谱可被用来连续地确定葡萄糖浓度。荧光测量系统的一个困难是由于光强信号的固有嘈杂性质。CGM设备的另一个问题是初始校准和在传感器的生命周期中维持校准，以确保准确的葡萄糖测量。因此，存在对能够进行自校准和使用期间的动态校准，以提高葡萄糖测量的速度和精度的CGM的需要。尽管在这里描述的实施例讨论了基质中包含的GBP，但是应当认识到任何合适的物质或者化合物都可以被包含在基质内。本实用新型的实施例不限于包含GBP的基质，并且尤其可以无限制地的包括硼酸或者任何葡萄糖结合化合物。此外，应当明白本实用新型的实施例可被部署到宿主的任何合适位置，包括但不限于皮下、皮内、上真皮(supradermal)和血管内的空间。另外，应当明白本实用新型的实施例可被部署在任何体液内或者利用任何体液，包括但不限于血液、尿液、组织液、淋巴液和泪液。

实用新型内容

本实用新型的示例性实施例至少解决了上面描述的问题和/或缺点并且至少提供了下面描述的优点。因此，本实用新型的某些实施例的目的是提供一种用于确定分析物浓度的改善的光学分析物传感器。该光学分析物传感器包括用于接收包含未知浓度的分析物的样本的基质。该传感器包括用于对样本发射刺激频率的光的光发射器。光接收器接收第一等吸收度(isosbestic)频率和第二频率的荧光信号，并且用于测量第一频率和第二频率的荧光信号的强度。处理部用于接收测量到的第一频率和第二频率的相应强度并输出分析物的浓度。

优选地，该传感器是体外传感器。优选地，该传感器是体内传感器。优选地，该传感器是连续传感器。优选地，分析物是葡萄糖。优选地，分析物是HbA1c血红蛋白。优选地，分析物是糖化白蛋白。优选地，基质包括在存在葡萄糖的情况下呈第一构象并且在不存在葡萄糖的情况下呈第二构象的葡萄糖结合蛋白。优选地，基质包括硼酸。优选地，基质包括任何分析物结合化合物。优选地，基质包括任何葡萄糖结合化合物。

本实用新型的另一示例性实施例提供了一种包括光学分析物传感器和胰岛素注入设备的糖尿病管理系统。该光学分析物传感器包括用于接收包含未知浓度的分析物的样本的基质和用于对样本发射刺激频率的光的光发射器。该传感器还包括用于接收第一等吸收度频率和第二频率的荧光信号并且用于测量第一和第二频率的荧光信号的强度的光接收器。该传感器还包括处理部，用于接收测量到的第一频率和第二频率的相应强度并输出分析物的浓度。该传感器还包括用于向胰岛素注入设备发射信号的收发器。

优选地，处理部还确定胰岛素要求并且其中被发射给所述胰岛素注入设备的信号包括基于所确定的胰岛素要求的胰岛素要求。优选地，传感器是体外传感器。优选地，传感器是体内传感器。优选地，传感器是连续传感器。优选地，分析物是葡萄糖。优选地，分析物是HbA1c血红蛋白。优选地，分析物是糖化白蛋白。

本实用新型的又一示例性实施例提供了一种光学分析物传感器。该传感器包括用于接收包含未知浓度的分析物的样本的基质和用于对样本发射刺激频率的光的光发射器。该传感器还包括用于接收第一等吸收度频率和第二频率的荧光信号并且用于测量第一和第二频率的荧光信号的强度的光接收器。该传感器还包括处理部，用于接收测量到的第一频率和第二频率的相应强度并输出分析物的浓度。处理部还基于先前的强度测量结果来确定传感器漂移并且基于所确定的传感器漂移来校正所确定的浓度。

优选地，该光学分析物传感器还包括用于向远程设备发射指示所确定的分析物浓度的信号的收发器。优选地，远程设备是智能电话。优选地，收发器向远程存储设备发射信号。优选地，光学传感器包括能量源并且适用于至少一天的连续使用。优选地，光学传感器在宿主的皮下空间中被使用。优选地，光学传感器在宿主的皮内空间中被使用。优选地，光学传感器在宿主的上真皮空间中被使用。优选地，光学传感器在宿主的血管内空间中被使用。优选地，光学传感器在体液中被使用。优选地，光学传感器是体外传感器

本实用新型的某些实施例的技术效果是提供能够进行自校准和使用期间的动态校准以提高葡萄糖测量的速度和精度的学分析物传感器和糖尿病管理系统。

附图说明

本实用新型的某些示例性实施例的上面以及其他的示例性特征和优点根据在结合附图理解时的其某些示例性实施例的以下描述将变得更加明显，在附图中：

图1示出了根据本实用新型一个示例性实施例的具有等吸收度点的基于标记的GBP的连续葡萄糖传感器的频率响应；

图2示出了根据本实用新型一个示例性实施例的光谱强度大体独立于葡萄糖浓度时的波长；

图3示出了根据本实用新型一个示例性实施例的理想化滤波器与真实光学滤波器模型之间的比较；

图4示出了根据本实用新型一个示例性实施例的作为检测通频带(passband)构型的函数的在两种感兴趣的状态之间的测量信号强度的变化；并且

图5示出了根据本实用新型一个示例性实施例的校准处理的框图。

在整个附图中，相似的标号将被理解为引用像素的元件、特征和结构。

具体实施方式

在此描述的是一种基于GBP-acrylodan合成物的荧光光谱的不变点来估计分析物浓度的新颖的系统和方法。要测量的期望分析物是葡萄糖，然而，应当认识到本实用新型的实施例可以估计包括但不限于HbA1c血红蛋白和糖化白蛋白(glycated albumin)的许多不同分析物的浓度。“等吸收度”点通常指代吸收现象或者发射现象。因此，这里所使用的术语“等吸收度”指代发射光谱的分析物不变频率。如在图1中示出，标记出的基于GBP的连续葡萄糖传感器的频率响应包括等吸收度点100。就是说，存在一个频率，对于该频率，强度响应独立于目标分析物的浓度。等吸收度点在大约520nm处。

等吸收度点已被用来独立于分析物浓度地测量传感器性能。该点和紧接其周围的范围可以有利地被用来动态地自参考(self-reference)设备并且提供葡萄糖水平的鲁棒估计。该方法使可被自校准和动态重新校准的设备成为可能。基于物理模型的算法被提供，并且允许更加鲁棒的设计和高效的风险管理。可以有利地在任何时间点直接执行对估计葡萄糖浓度的计算，而非依赖于经受漂移和损坏的迭代累积校正因数来执行这种计算。

为了从特定于分析物的标志——诸如使葡萄糖的检测成为可能的荧光标记的GBP——中呈现等吸收度点，需要存在标志的两种且仅两种构象。在存在所要测量的分析物的情况下的一种构象和在不存在该分析物的情况下的一种构象。例如，BD公司所使用的一个GBP包含转折点(hinged point)，在该转折点周围存在开放(open)和封闭(closed)的GBP构象。R.M.de Lorimier、J.J.Smith、M.A.Dwyer、L.L.Looger、K.M.Sali、C.D.Paavola、S.S.Rizk、S.Sadigov、D.W.Conrad、L. Loew和H.W.Hellinga；荧光生物传感器家族的构造(Construction of a fluorescent biosensor family)；Protein Science，(11)：2655-2675，2002。J.C.Pickup、F.Khan、Z.-L.Zhi、J.Coulter和D.J.S.Birch；使用葡萄糖/半乳糖结合蛋白的基于荧光强度和寿 命的葡萄糖传感(Fluorescence intensity-and lifetime-based glucosesensing using glucose/galactose-binding protein)；J Diabetes Sci.Technol.，7(1)：62-71，2013年1月。K.Weidemaier、A.Lastovich、S.Keith、J.B.Pitner、M.Sistare、R.Jacobson和D.Kurisko；基于 葡萄糖/半乳糖结合蛋白的光纤传感器的多日临床前示范(Multi-daypre-clinical demonstration of glucose/galactose binding protein-basedfiber optic sensor)；Biosensors and Bioelectronics，(26)：4117-4123，2011。

由上而下的事件驱动的模型已被得出。该模型是简单准确的。简单使分析容易、实现清楚成为可能，并且降低了由不必要的复杂性引起的非预期效果的风险。该模型是根据以下过程得到的。首先，基于合理证据做出初始假设。第二，形成使传感器内部的估计葡萄糖浓度的计算成为可能的分析框架。第三，处理被概述以实现商业产品中的发现。第四，实验被进行以采集和分析数据以便按需支持和/或改进模型、实现或处理。

葡萄糖值通过下面概述的多个处理步骤而被转换为测量信号。算法逆转这些步骤以使得可以根据设备所测量的一个或多个信号来精确地估计传感器中的原始葡萄糖浓度。传感事件的例示性顺序如下：

1.葡萄糖进入传感器；

2.葡萄糖通过传感器扩散；

3.扩散平衡被达到；

4.葡萄糖分子与葡萄糖结合蛋白分子(GBP)结合；

5.结合修改荧光光谱；

6.结合平衡被达到；

7.光刺激GBP；

8.GBP发出荧光；以及

9.荧光信号离开传感器并被检测到。

在上面的处理中，扩散、结合、平衡和发荧光是并发的处理。为了计算信号，顺序被逆转如下：

1.检测荧光信号；

2.使信号归一化；

3.确定光的光谱特征(signature)；

4.确定产生特征的发射状态的部分浓度(fractionalconcentration)；

5.确定引起部分浓度状态的葡萄糖浓度。

在对用于确定葡萄糖浓度的算法的后续讨论中将使用以下定义。

构型光谱：

σ_open(λ)＝σ_open(λ，[G]＝0)

σ_closed(λ)＝σ_closed(λ，[G]＝[G]_saturated≌[G＝∞])

其中λ是光波长，σ是光谱密度，[G]是测量到的传感器内部的葡萄糖浓度，并且[G]_saturated指示将使传感器内部的GBP饱和的葡萄糖浓度。

光学滤波器：

$H_{\mathrm{ref}}\left(\mathrm{\λ}\right)=\underset{i\∈\mathrm{ref\; path}}{\mathrm{\Π}}{H}_i\left(\mathrm{\λ}\right)$

$H_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\λ}\right)=\underset{i\∈\mathrm{sig\; path}}{\mathrm{\Π}}{H}_i\left(\mathrm{\λ}\right)$

其中H_ref和H_sig分别表示期望的基准信号和信号信道的净光学通频带H(λ)。这包括实际的信号滤波器以及两个信号所共有的任何滤波器，诸如光源、自动荧光、反射器和检测器传递函数。

部分饱和：

Y∈[0，1]＝用葡萄糖饱和的GBP分子的部分

现在将讨论根据本实用新型示例性实施例的用于确定葡萄糖浓度的优选算法的理论和推导。一种假设是系统大体处于稳定状态，意味着系统大体处于扩散平衡、化学(结合)平衡和热平衡。应当注意到GBP作为双状态系统工作，其中：

n_open+n_closed＝N

结果n是其相应构型中的GBP的数目并且N是任何构型中的活动GBP的数目。

在如图1所示的GBP的荧光光谱中存在由下式表示的交叉点

其中Λ是系统中存在的光波长范围并且当交叉的幅度足够约为所要准确测量的噪声(noise)水平s_noise时满足σ(λ)》0。

${\mathrm{SNR}}_{\mathrm{dB}}=20{\log }_{10}\left(\frac{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\right)}{s_{\mathrm{noise}}}\right)>>{\mathrm{SNR}}_{\mathrm{dB},\min }$

温度范围优选在蛋白变形和熔点以下。基本构型σ_open(λ)和σ_closed(λ)的原子光谱在生理范围内大体独立于温度：

T∈生理范围

由于离散、有限数目的结合状态并且基于GBP的开放和封闭构型的观测光谱，存在一波长，在该波长处光谱密度大体独立于葡萄糖浓度，如在图2中所示。

由下式表示由N个元件组成的系统，每个元件处于C种构型之一，以使得每种构型i有n_i个元件：

$\underset{i=1}{\overset{C}{\mathrm{\Σ}}}{n}_i=N$

每种构型具有与之相关联的光发射光谱密度(“光谱”)：

σ_i(λ)，i∈{1..C}

假定系统(system)元件不相干地发射，则幅度和强度是相加的，使得：

$I_{\mathrm{system}}=\underset{j=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{I}_j=\underset{i=1}{\overset{C}{\mathrm{\Σ}}}{n}_i{\mathrm{\σ}}_i$

其中I_#：＝n_#σ_#是在具有光谱σ_#的状态#下的所有元件发射的强度。

将方程相结合，系统的光谱σ_system是每个构成光谱的加权平均值。

${\mathrm{\σ}}_{\mathrm{system}}=\frac{1}{N}\underset{i=1}{\overset{C}{\mathrm{\Σ}}}{n}_i{\mathrm{\σ}}_i$

如果存在波长λ_crossing，在该波长处每一个构型所发射的光谱具有相同的幅度：

$\left\{{\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\right|{\mathrm{\σ}}_i\left({\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\right)={\mathrm{\σ}}_j\left({\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\right)\},\∀i,j\∈\{1..C\}$

那么其遵循：

$\begin{array}{c}{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\left({\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\right)=\frac{1}{N}\underset{j=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\σ}}_j\left({\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\right)\\ =\frac{1}{N}\underset{i=1}{\overset{C}{\mathrm{\Σ}}}{n}_i{\mathrm{\σ}}_i\left({\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\right)\\ ={\mathrm{\σ}}_i\left({\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cors}\sin g}\right)\frac{1}{N}\underset{i=1}{\overset{C}{\mathrm{\Σ}}}{n}_i\end{array}$

并且因为： $\frac{1}{N}{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^C{n}_i=1$

$={\mathrm{\σ}}_i\left({\mathrm{\λ}}_{\mathrm{cros}\sin g}\right)$

因此，存在波长λ_crossing，在该波长处所发射的光强度相对于葡萄糖浓度是不变的：

σ(λ_crossing)≠σ(λ_crossing，[G])

基于上面的方程，存在波长范围Λ_ref，使得强度相对于葡萄糖基本不变，并且因而参考强度I_ref：

$\begin{array}{c}|I_{\mathrm{ref}}-x|=|{\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;ref}}\mathrm{\&sigma;}(\mathrm{\&lambda;},[G\left]\right)\mathrm{d\&lambda;}-x|<\mathrm{\&epsiv;},{\mathrm{\&Lambda;}}_{\mathrm{ref}}\&ni;{\mathrm{\&lambda;}}_{\mathrm{cros}\sin g},\\ \mathrm{\&epsiv;}>0,\&ForAll;\left[G\right]\end{array}$

其中，χ是在交叉点周围的频带中的[G]＝0处的测量强度并且ε是可接受的误差项。

因为GBP是两种状态n_open和n_closed之一，因此系统所发射的光谱是其组分光谱的加权平均：

$\begin{array}{c}{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{system}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)=\frac{n_{\mathrm{open}}{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)+n_{\mathrm{closde}}{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{closed}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)}{n_{\mathrm{open}}+n_{\mathrm{closed}}}\\ =Y{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{cloaed}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)+(1-Y){\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)\end{array}$

其中Y是结合发射状态的部分浓度：

$Y:=\frac{n_{\mathrm{closed}}}{n_{\mathrm{open}}+n_{\mathrm{closed}}}$

测量信号I是检测范围内的荧光光谱的功率：

I＝∫_Λσ(λ)λ^-2dλ

因为积分算子是线性的并且强度对于非相关光是相加的，因此荧光光谱的总功率可以由下式表示：

I_total＝∫σ_total(λ)λ^-2dλ

＝Y∫σ_closed(λ)λ^-2dλ+(1-Y)∫σ_open(λ)λ^-2dλ

＝Y[∫σ_closed(λ)λ^-2dλ-∫σ_open(λ)λ^-2dλ+(1-Y)]

+∫σ_open(λ)λ^-2dλ

＝Y[∫(σ_closed(λ)-σ_open(λ))λ^-2dλ]+∫σ_open(λ)λ^-2dλ

如果Λ被约束为信号范围，Λ＝Λ_sig，那么针对Y求解以上方程得到：

$Y=\frac{{\&Integral;}_{{\mathrm{\&Lambda;}}_{\mathrm{sig}}}{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{total}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}-{\&Integral;}_{{\mathrm{\&Lambda;}}_{\mathrm{sig}}}{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}}{{\&Integral;}_{{\mathrm{\&Lambda;}}_{\mathrm{sig}}}({\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{closed}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)-{\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}}$

检测到的光谱σ_sig(λ)和σ_ref(λ)分别是沿信号路径和参考路径的的光学滤波器H_sig和H_ref的函数。

σ_sig(λ)＝H_sig(λ)·σ_total(λ)λ^-2dλ

σ_ref(λ)＝H_ref(λ)·σ_total(λ)λ^-2dλ

因此，测量出的光强度为

I_sig＝∫_ΛH_sig(λ)·σ_total(λ)λ^-2dλ

I_ref＝∫_ΛH_ref(λ)·σ_total(λ)λ^-2dλ

如上面讨论的，基准信号独立于葡萄糖浓度[G]。因此，其可以被用作所有光谱和强度计算的归一化因数。如果基本状态σ_open和σ_closed的荧光特性尚未被改变的话，这继而允许直接比较和使用在任何时间来自任何设备的任何光谱。因此，I_sig的所有测量结果将通过I_ref的同时测量值而被归一化。

值σ_open、σ_closed、H_sig和H_ref在根据本实用新型示例性实施例的传感器的部署之前能够被描述特性和记录。因此，使用波浪符(例如)来表示记录的值，结合上面的方程，并且向I_ref归一化，得出：

$Y=\frac{I_{\mathrm{sig}}\&CenterDot;\frac{1}{I_{\mathrm{ref}}}\&CenterDot;{\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}{\tilde{H}}_{\mathrm{ref}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}-{\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}{\tilde{H}}_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}}{{\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}({\tilde{H}}_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{closed}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)-{\tilde{H}}_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}}$

其中Λ表示系统中的波长的范围。

上面的方程确定了基本状态的部分浓度。其还通过应用先前测量的设备中安装的光学滤波器的特性和而将先前测量的基本状态和的全光谱校正为与设备中的实际光谱匹配。例如，

${\mathrm{\&sigma;}}_{\mathrm{sig},\mathrm{open},\mathrm{device}}={\tilde{H}}_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)$

是在设备的信号信道上入射的开放基本状态的有效光谱。

上面的方程还通过在波长范围内在数值上求光谱的积分来计算光电检测器上入射的功率：

${\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}{\tilde{H}}_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}$

这是如果所有发射器在开放状态下将被信号检测器测量到的功率。然后以与上面类似的方式针对先前测量的光谱来计算先前测量的不变基准：

${\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}{\tilde{H}}_{\mathrm{ref}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}$

基准I_ref和信号I_sig是从设备获取的并且信号被归一化以使得方程中的所有光谱都基于相同的工厂测量的基准。

$I_{\mathrm{sig}}\&CenterDot;\{\frac{1}{I_{\mathrm{ref}}}\&CenterDot;{\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}{\tilde{H}}_{\mathrm{ref}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}d\}\mathrm{\&lambda;}$

下一步骤是确定葡萄糖的存在如何影响发射器的部分浓度，就是说，葡萄糖浓度如何驱动状态之间的平衡。在配体G与蛋白P简单结合的情况下，

解离常数K_D由下式给出

$K_D=\frac{\left[P\right]\left[G\right]}{[P:G]}$

相反地，平衡常数(也称为缔合常数或者亲和性K_A)K_eq由下式给出

$K_{\mathrm{eq}}=\frac{1}{K_D}=\frac{[P:G]}{\left[P\right]\left[G\right]}$

在一个GBP结合一个葡萄糖分子的情况下，部分饱和度Y是与蛋白分子结合的葡萄糖分子的比例：

$Y=\frac{[P:G]}{\left[P\right]+[P:G]}$

其通过替换和简化得到：

$Y=\frac{\left[G\right]}{K_D+\left[G\right]}=\frac{n_{\mathrm{closed}}}{n_{\mathrm{closed}}+n_{\mathrm{open}}}$

通过进一步使方程结合并且求解[G]，求解葡萄糖浓度的以下方程被得到：

$\left[G\right]=K_D\&CenterDot;{[\frac{I_{\mathrm{ref}}\&CenterDot;{\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}({\tilde{H}}_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{closed}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)-{\tilde{H}}_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right)){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}}{I_{\mathrm{sig}}\&CenterDot;{\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}{\tilde{H}}_{\mathrm{ref}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}-{\&Integral;}_{\mathrm{\&Lambda;}}{\tilde{H}}_{\mathrm{sig}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\widetilde{\mathrm{\&sigma;}}}_{\mathrm{open}}\left(\mathrm{\&lambda;}\right){\mathrm{\&lambda;}}^{-2}\mathrm{d\&lambda;}}-1]}^{-1}$

上面的方程是归一化信号强度的双曲线函数和解离常数K_D的线性函数。

光学滤波器及其传递函数H(λ)优选在使用之前被描述特性。作为信号滤波器和基准滤波器，H_sig和H_ref被定义为该信号路径上的净滤波器(net filter)，它们优选结合系统中的任何常见滤波器和传递函数——即光源滤波器、检测器滤波器、双色分束器(beam splittingdichroic)或者光谱改变反射涂层——而被测量。优选按照例如1nm的步长在从大约380nm到大约700nm的波长内执行特性描述。在光以等于在设备中使用的那些角度的角度入射在组件上的情况下对组件进行测量。优选针对每一种基本状态测量若干光谱以确保测量结果的稳定性和精度。优选针对在其传感器中使用该特定批次(lot)的每一个OBS中的每一个组件存储最终函数H(λ)。

基准频带

因为真实世界滤波器无法隔离单个频率，因此找到准不变基准频带是更好的。这可以被表示为：

|∫_ΛH_ref(λ)σ_open(λ)λ^-2dλ-∫_ΛH_ref(λ)σ_closed(λ)λ^-2dλ|＜ε；ε＞0

其中ε由基准信道上的可接受变化决定。

如上面讨论的，在基本光谱中存在交叉。因此每一种构型对在基准信道I_ref中测量的强度的贡献在交叉点λ_crossing附近被逆转。随着加权平均数σ_total从σ_open变为σ_closed，I_ref的贡献在λ＜λ_crossing的范围内单调递减并且在λ＞λ_crossing的范围内单调递增。因此，凭借光学强度的相加性和积分算子的线性，如果存在范围[λ_ref，min；λ_ref，max]使得

那么在该范围内测量的强度对于所有混合构型都将是相同的，就是说，独立于传感器中的葡萄糖浓度。换言之，因为所有光谱都是基本光谱的线性组合，并且因为积分(功率)是线性的，仅必需找到两种基本状态之间的最大不变的大范围。因为检测到的功率随着更广的的检测范围而增加，因此目标是找到满足上面方程中陈述的条件的尽可能宽的通频带，这是因为这将使总共检测到的功率最大化并且使基准信道的SNR增加。这还将使与除以小数目的数值稳定性有关的问题减轻。

参考图2中给出的数据，最佳通频带范围被确定为从大约497nm到大约617nm。

使用在图2中给出的初步数据，来自两种基本状态中的每一个的基准信号之间的差异是：

上面发现的差异水平小到足以被认为相对于葡萄糖浓度实际上不变。

信号频带

找到通频带以用作将使总共检测到的功率最大化并且使SNR增加的信号信道是更好的。信号信道还优选地对葡萄糖的任何改变最敏感。因为，如上面讨论的，所有光谱都是基本光谱的线性组合，并且因为积分(功率)是相加的，仅必需找到两个基本状态之间的最大变化的最大范围。

|∫_ΛH_sig(λ)σ_open(λ)λ^-2dλ-∫_ΛH_sig(λ)σ_closed(λ)λ^-2dλ|最大化

图2中给出的数据可被用来估计该范围。最佳信号频道被发现范围是从415nm——即对信号检测器可用的最低波长——到521nm＝λ_crossing，即在光谱逆转和浓度变化开始相互抵消之前的最高波长。通频带的下沿是由来自允许以不可忽视的量进入系统的激励源的最长波长决定的。在使用初步数据的情况下，来自两个基本状态中的每一个的基准信号之间的差异是：

$\frac{|I_{\mathrm{ref},\mathrm{open}}-I_{\mathrm{ref},\mathrm{closed}}|}{I_{\mathrm{ref},\mathrm{open}}}=\frac{|\mathrm{4,928},890-\mathrm{2,315,596}|}{\mathrm{4,928,890}}=\frac{\mathrm{2,613,294}}{\mathrm{4,928,890}}=53\%$

现在将描述根据在图1中给出的实验性光谱集合生成的一系列图。每一个光谱针对每一个浓度水平被获取三次并且被求平均。0mM葡萄糖和30nM葡萄糖(未完全饱和，但是是可用于分析的最高浓度)然后在从415nm到649nm的所有滤波器范围组合上被积分。滤波器被假定为理想的，即：

该理想化滤波器与实际光学滤波器模型的比较在图3中被示出。然后通过计算两个基本浓度中的每一个处的强度之间的绝对差异来针对每一个滤波器范围计算从0nM到30mM的信号变化。最佳信号信道H_sig将示出浓度范围内的最大信号变化。最佳基准信道H_ref将示出浓度范围内的可忽略变化。最佳信号范围被发现是从415nm到521nm并且在下端受光源的发射光谱限制。最佳基准范围被发现是从497nm到617nm。

图4示出了作为检测通频带构型的函数的两种感兴趣的状态之间的测量信号强度的变化。适合用于实时校准的不变通频带将展示随着分析物浓度的可忽略变化或者随着分析物浓度没有变化。强信号将展示随着分析物浓度的大变化。在测量设备的设计和制造期间，针对基准信道和信号信道两者确定最佳通频带。当在使用中时，首先通过将信号强度除以基本不变的基准强度来以比例计量方式(ratiometically)处理信号。该比例计量操作被执行以使所有信号归一化到基准信号，从而确保所有信号在跨设备并且在任何单个设备的使用中被按照相同尺度和相同单位解释。归一化后的信号然后用作设备的实时校准的基础。在本实用新型的示例性实施例中，由比例测量、归一化和校准组成的所有三个步骤在一个操作中被同时执行。这显著不同于传统技术，由此凭借这些传统技术，只有步骤中的一些步骤被执行，并且防止了实时校准，或者附加步骤在后来阶段被添加以尝试进行校准。

在图4中，表示光通频带的下限的轴在100处被示出。轴100涵盖了系统中感兴趣的波长范围。轴100的朝向由框架中的垂直箭头表示。表示光通频带的上限的轴在101处被示出。轴101涵盖了系统中感兴趣的波长范围。轴101的朝向由框架中的水平箭头表示。感兴趣的范围的下端102表示轴100和102的最小值。感兴趣的范围的上端103表示轴100和102的最大值。在区域104中，下限大于上限，并且因而是不适用的，故该区域是空白的。示例105是感兴趣的范围的下端处的窄通频带。示例106是感兴趣的范围的上端处的窄通频带。示例107是包括感兴趣的整个范围的通频带。示例108是涵盖感兴趣的范围的上半部分的通频带。点109是等吸收度或者不变的点。频带110示出了相对于分析物浓度不变的通频带。频带111和112是具有相对于分析物浓度的变化性但是小到足够被认为基本不变的通频带。示例113是针对一个实施例被选择作为校准基准的通频带规范的一个示例。频带114是展示相对于分析物浓度的最大变化的通频带。区域115划定了相对于分析物浓度具有显著变化的通频带的范围。这些具有大到足够被看作最佳信号通频带的改变。

现在将联系图5描述根据本实用新型示例性实施例的传感器中的选中组件的批校准的过程。如图所示，设备中与光学和化学有关的各种组件优选在工厂处或者在供应商处成批校准。在框500中示出的这些组件优选包括信号滤波器502、基准滤波器504、激励/发射分离其506、源滤波器508、0mM处的GBP 510、饱和处的GBP 512、以及K_D 514。与每一个组件相关的校准参数优选被存储在设备中，如在框516中示出。如在框518中示出，在使用中，设备读取净信号520和净基准522并且基于净信号520和净基准522确定设备的自动校准数据524。利用来自存储设备516中存储的参数和自动校准数据524的输入，使用自校准532来确定葡萄糖浓度。GBP的部分状态在534处被确定，然后结合的葡萄糖在536处根据部分状态和K_D而被确定。批校准有利地消除了大量的设备级校准并且因此支持高产量制造。优选地在使用时实时地执行计算以估计传感器内部的葡萄糖浓度。

在此描述的用于检测葡萄糖浓度的示例性设备和方法在性能、制造和精度上具有显著优势。对不变交叉点的动态自参考有利地校正了光漂白、激励光源可变性(标称和漂移)、检测器变化、耦合和对准效果(包括热的)以及光学滤波器变化。因此，该方法提供了准确的动态校准技术，其继而产生了真自参考系统。

在此描述的手段指导并且简化了设备的设计、测试和校准。该手段还使使用中的设备的自动实时校准成为可能。

如在这里描述的，识别最佳滤波器频段并且存储设备内部的组件特性使更加鲁棒的设计成为可能。的确，组件中的多数可变性可以在批测试中被表征并且在上面描述的方程中被考虑到。这有利地产生了使用更少紧密度容限组件、更少定制组件、简化组装过程和简化测试的更简单更鲁棒的设计。

尽管只是描述了本实用新型的几个实施例，但是本实用新型不限于所描述的实施例。相反，本领域技术人员将认识到在不脱离本实用新型原理和精神的情况下可以对这些实施例做出改变。

Claims (30)

1.一种用于确定分析物的浓度的光学分析物传感器，其特征在于包括：

基质，用于接收包含未知浓度的分析物的样本；

光发射器，用于对所述样本发射刺激频率的光；

光接收器，用于接收第一等吸收度频率和第二频率的荧光信号，并且用于测量所述第一频率和所述第二频率的荧光信号的强度；

处理部，用于接收测量到的所述第一频率和所述第二频率的相应强度并输出所述分析物的浓度。

2.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述传感器是体外传感器。

3.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述传感器是体内传感器。

4.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述传感器是连续传感器。

5.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述分析物是葡萄糖。

6.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述分析物是HbA1c血红蛋白。

7.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述分析物是糖化白蛋白。

8.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述基质包括在存在葡萄糖的情况下呈第一构象并且在不存在葡萄糖的情况下呈第二构象的葡萄糖结合蛋白。

9.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述基质包括硼酸。

10.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述基质包括任何分析物结合化合物。

11.如权利要求1所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述基质包括任何葡萄糖结合化合物。

12.一种包括光学分析物传感器和胰岛素注入设备的糖尿病管理系统，其特征在于所述光学分析物传感器包括：

基质，用于接收包含未知浓度的分析物的样本；

光发射器，用于对所述样本发射刺激频率的光；

光接收器，用于接收第一等吸收度频率和第二频率的荧光信号，并且用于测量所述第一频率和所述第二频率的荧光信号的强度；

处理部，用于接收测量到的所述第一频率和所述第二频率的相应强度并输出所述分析物的浓度；并且

其中所述分析物传感器还包括用于向所述胰岛素注入设备发射信号的收发器。

13.如权利要求12所述的糖尿病管理系统，其特征在于，所述处理部还确定胰岛素要求并且其中被发射给所述胰岛素注入设备的信号包括基于所确定的胰岛素要求的胰岛素要求。

14.如权利要求12所述的糖尿病管理系统，其特征在于，所述传感器是体外传感器。

15.如权利要求12所述的糖尿病管理系统，其特征在于，所述传感器是体内传感器。

16.如权利要求12所述的糖尿病管理系统，其特征在于，所述传感器是连续传感器。

17.如权利要求12所述的糖尿病管理系统，其特征在于，所述分析物是葡萄糖。

18.如权利要求12所述的糖尿病管理系统，其特征在于，所述分析物是HbA1c血红蛋白。

19.如权利要求12所述的糖尿病管理系统，其特征在于，所述分析物是糖化白蛋白。

20.一种光学分析物传感器，其特征在于包括：

基质，用于接收包含未知浓度的分析物的样本；

光发射器，用于对所述样本发射刺激频率的光；

光接收器，用于接收第一等吸收度频率和第二频率的荧光信号，并且用于测量所述第一频率和所述第二频率的荧光信号的强度；

处理部，用于接收测量到的所述第一频率和所述第二频率的相应强度并输出所述分析物的浓度；其中所述处理部还基于先前的强度测量来确定传感器漂移并且基于所确定的传感器漂移来校正所确定的浓度。

21.如权利要求20所述的光学分析物传感器，还包括用于向远程设备发射指示所确定的分析物浓度的信号的收发器。

22.如权利要求21所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述远程设备是智能电话。

23.如权利要求21所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述收发器向远程存储设备发射信号。

24.如权利要求20所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述光学分析物传感器包括能量源并且适用于至少一天的连续使用。

25.如权利要求20所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述光学分析物传感器在宿主的皮下空间中被使用。

26.如权利要求20所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述光学分析物传感器在宿主的皮内空间中被使用。

27.如权利要求20所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述光学分析物传感器在宿主的上真皮空间中被使用。

28.如权利要求20所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述光学分析物传感器在宿主的血管内空间中被使用。

29.如权利要求20所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述光学分析物传感器在体液中被使用。

30.如权利要求20所述的光学分析物传感器，其特征在于，所述光学分析物传感器是体外传感器。