CN101460828A

CN101460828A - 专用光谱照射光谱学

Info

Publication number: CN101460828A
Application number: CNA2007800207931A
Authority: CN
Inventors: W·伦森; G·冯巴撒姆; M·劳布舍尔; G·吕卡森; M·帕拉西奥斯
Original assignee: Koninklijke Philips Electronics NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 2006-06-07
Filing date: 2007-06-05
Publication date: 2009-06-17
Also published as: US20090198113A1; JP2009539459A; EP2038639A1; WO2007141730A1

Abstract

一种依靠光谱技术确定血液中分析物的设备和方法，其中，用具有专用光谱特征的光照射样品。第一光源(20)为在IR范围内的宽带光源，第二光源(25)包括一个或多个诸如激光二极管的单色光源。所述光源被选择成对应于与葡萄糖吸收高度相关的波长。

Description

专用光谱照射光谱学

技术领域

本发明涉及一种用于确定血液中分析物水平的设备和方法，更具体地涉及一种以无创的方式确定血液中葡萄糖水平的装置和方法。

背景技术

血液中分析物浓度的测量已经在对各种身体状况进行各种各样的诊断和治疗过程中有一些应用。一个重要的应用为确定糖尿病患者的血液葡萄糖水平。

糖尿病是一种与调节血糖(即，血液中葡萄糖的浓度)的生物学机制缺陷相关的疾病。为了帮助在白天调节血糖，并减少糖尿病患者可能发生的大量生理问题，在这些生理问题当中包括复杂的退行性影响，就眼睛而言这些退行性影响具体为视网膜病变、葡萄膜代谢影响或白内障，因此必须尽可能经常地对血液葡萄糖水平进行监测。这一监测对帮助确定何时需要注射胰岛素以及注射胰岛素的量至关重要。因此，人们非常希望能有无创葡萄糖传感器，以增加适当监测患者的频率，所述传感器不需要一天数次刺破手指，这种操作很疼并且是潜在的感染源。

已经提出过不同的系统来无创地监测血液葡萄糖。所述系统通常依赖于光谱技术，典型地根据葡萄糖在红外/中红外区域中的吸收，使用一个或多个波长照射样品组织，所述样品组织通常为诸如手指尖或耳垂的一部分身体，这些部位有足够的血管而又没有太多的皮肤层。收集并分析反射光强和/或透射光强，而且根据吸光度数据和收集到的光谱，计算葡萄糖水平。在美国专利No.4,655,225中描述了这样的基于近红外光谱学的传感器，其中，通过分析透射通过手指的红外光来执行血液葡萄糖的确定。光源范围为从1000到2500nm，使用两个优选波长来确定血液葡萄糖水平。

然而，许多其他物质在感测葡萄糖所使用的波长处都具有强烈的光谱特性。因此，诸如水、蛋白质或脂肪的这些分子可以干扰葡萄糖水平的测量，从而导致由于所有物质的光谱带重叠而引起的选择性差。高度重叠的光谱要求测量在宽波长范围上的吸收，并应用多元校正数学或回归技术从测得的光谱中提取葡萄糖浓度。由于干扰物质的重叠光谱，因此感兴趣分析物的有用信号减少，从而导致感兴趣分析物的浓度测量的精确度较低。

难以根据测得的光谱建立葡萄糖浓度，并且所述测量可能仍然精确度差。

在文献WO2005064134所公开的一个方法中，提出了一种多元光学元件，其用于滤出/减少感兴趣光谱带之外的能量。然而，虽然该方法提取了有用信号，但是其信噪比仍然差，这是因为减少了用于分析光谱的波长的数量。

另一种方法为增加射入皮肤的光功率。然而，一方面，由于安全原因限制了总功率；另一方面，要节约手提式装置中的电池电量又限制了总功率。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种改进光谱分析物测量的选择性和灵敏度，特别是改进血液葡萄糖确定的选择性和灵敏度的设备和方法。

因此，本发明提出了一种用于确定分析物水平的设备，所述设备包括：

照射装置，其用输入光谱照射一部分身体，所述输入光谱包括两个组分(contribution)，所述两个组分为包括宽带范围内波长的第一宽带组分，以及包括与分析物吸收相关的选定波长的第二选定组分；

收集装置，其用于收集透射光和/或反射光；

测量装置，其用于测量随波长而变的透射光强和/或反射光强；

相关装置，其用于对透射光强和/或反射光强作出响应而获取分析物水平。

因而，可以预见到有依靠光谱技术的设备，其中光可以被样品吸收，且透射光和/或反射光构成光信号，所述光信号随波长而变的相对强度指示出样品中包含的化合物及其浓度。本发明提出用经修改的光谱照射样品，具体而言通过叠加两个组分：宽带组分和具有选定波长的第二组分。

因此，一种为输入光提供宽带组分来确定分析物水平的设备允许足够的波长范围以补偿其他物质的干扰，即使在感兴趣样品中，例如血液中有许多化合物时，在这种情况中有必要让输入光的有用波长最大化，以便提取埋入其他信息中的分析物相关信息。

另外，由于输入光谱还可以包括具有选定波长的第二组分，因此可以提供在与分析物吸收高度(正或负)相关的波长下的更大功率。换言之，相对于其波长与分析物吸收非高度相关的区域，感兴趣光谱区域可以用更高的功率照射。

第一光组分可以在这一给定范围内是均匀的。

可以通过对来自白光源的光进行光谱过滤来获取两个光组分，这样，光的光谱特征已经被修改成与期望光谱匹配，即，在与给定分析物吸收高度相关的波长(第二组分)下的光谱强度更大。

或者，所述两个光组分也可以来自两个不同光源，第一宽带光源(例如，白炽灯)相当于黑体辐射器，即，在波长范围上未表现出强烈的光谱变化，或者一定数量(大量)窄带光源连同包括感兴趣波长的附加光源的组合，所述附加光源例如为激光二极管或高光度(superluminous)二极管。

示例性设备包括涵盖较不重要波长的低强度宽带(白)光源，以及在重要波长下的高强度窄带光源。

收集装置可以包括本领域技术人员所熟知的透镜、反射镜、收集器和一般成像光学元件。收集装置还可以包括检测器，其优选地在感测分析物水平所使用的波长的范围内有均匀的灵敏度。

类似地，测量装置可以包括用于测量反射光和/或透射光的吸收光谱的分光计，或者光学波长分析器。必要时，可以增加光电子或电子放大器以放大检测到的信号，以及所有必要的电子电路、信号处理工具和滤波装置以处理输出光谱，并计算随波长而变的反射强度。

在示例性实施例中，所述相关装置包括计算装置，其用于根据所述透射强度和/或反射强度以及回归矢量计算所述分析物水平。因此，根据下面描述的技术，所述设备可以使用基于回归技术的统计数学提取埋入透射光和/或反射光中的相关信息。

设备还包括用于存储回归矢量的回归矢量存储装置。回归矢量存储装置可以被包含在相关装置中，并且可以包括信号处理领域所熟知的诸如闪速EEPROM的存储装置，并可以重新编程。

所述照射装置可以在大约660nm到大约3500nm的范围内，更特别在大约1100nm到大约1700nm的范围内。一个具体的感兴趣分析物是葡萄糖，其在IR范围内、尤其在大约1680nm附加有强烈的光谱特性。

本发明还涉及一种以无创的方式确定分析物水平的方法，包括以下步骤：

选择与分析物吸收高度相关的波长；

用包括两个组分的输入光谱照射一部分身体，所述两个组分为包括在宽带范围上的波长的第一组分和包括预先选定的波长的第二组分；

收集透射光和/或反射光；

测量随波长而变的透射光强和/或反射光强；

对透射光强和/或反射光强作出响应而使得分析物水平相关。

本发明提出用经修改的光谱照射样品，具体而言用通过叠加两个组分来修改的光谱照射样品，所述两个组分为宽带组分和具有选定波长的第二组分。因此，可以在具有足够波长范围可以补偿其他干扰物质的同时，实现优良的分析物检测精度。在非常有利的方式中，将相对低的功率注射到皮肤中以进行在体无创测量。

因此，提供宽带组分考虑到足够的波长范围以补偿其他物质干扰，即使在感兴趣样品中、例如血液中有很多化合物时，在这种情况下有必要让输入光的有用波长最大化，以便提取埋入其他信息中的分析物相关信息。

因此，选择波长的步骤包括以下步骤：

用光的第一宽带组分照射参考样品；

收集透射光和/或反射光；

计算第一回归矢量；

选择第一回归矢量有最大振幅的波长。

因为可以预见到在照射样品时增加更多的重要波长下的光，所以人们希望知道哪个/哪些波长对感兴趣分析物的预测是重要的。一个很好地知晓哪些波长重要的方法为回归矢量，所述回归矢量具有与分析物浓度相关的系数-振幅。

可以用如下方式获得回归矢量：

当不知道样品中可能有哪些成分时，通过照射具有已知浓度的所述感兴趣分析物且其中其他物质具有未知但变化的浓度的参考样品获得回归矢量。通过用统计方法分析透射光强和/或反射光强，可以找到所述光谱中代表所述感兴趣分析物的部分。

选择样品来模拟所有可能发生的变化。例如，当可以预见到以无创方式测量血液葡萄糖水平时，样品可以含有不同量的水、脂肪、蛋白质，从而再造出人造皮肤的特性。

可以使用为化学计量领域的技术人员所熟知的不同统计方法，例如偏最小二乘回归、主成分回归、人工神经网络回归、多元线性回归来获取回归矢量。

或者，当已知样品中所有可能成分的光谱，包括这些光谱中由各成分间相互作用引起的变化时，可以将所有这些光谱看作矢量。然后可以通过对感兴趣分析物中与所有其他矢量(光谱)正交的那一部分矢量(光谱)取逆来计算回归矢量。

通过用宽带光获取回归矢量，可以考虑样品中所包括的所有可能成分，并识别分析物中所感兴趣的实际波长。更精确地，选定的波长然后可以对应于回归矢量具有最大振幅(即代表感兴趣分析物)的波长。

因此，可以将宽带光源修改为更为专用的光源，其中在回归矢量具有较大绝对值的波长下增加额外的强度。这些波长可以对感兴趣分析物正相关(回归矢量的正值)，或者负相关(回归矢量的负值)。通过这样做，对应于专用光源的回归矢量的模小于对应于原始宽带光源的回归矢量的模，从而可以使分析物水平确定更加精确。

因此，在优选实施例中，关联所述分析物水平的步骤还包括评价第二回归矢量的步骤。在非常有利的方式中，当用光的所述第一宽带组分和所述选定波长照射样品时，可以评价所述第二回归矢量。

实际上，评价第二回归矢量可以允许考虑输入光谱中的修改，所述输入光谱然后可以包括宽带光和额外的选定波长。因此，通过提供对应于由用整个输入光谱照射样品获取的光谱的第二回归矢量，可以最为精确地确定分析物水平，这是因为使用相同的输入光谱确定回归矢量和分析物水平。

需要指出的是，可以通过评价预期的差来分析性地获取第二回归矢量，或者可以再次凭经验且通过统计分析来获取第二回归矢量。

关联所述分析物水平的步骤可以包括响应于透射光和/或反射光以及响应于所述第二回归矢量而计算分析物水平。可以通过对回归矢量与样品的透射光和/或反射光取内积来确定分析物水平。

本发明还涉及一种用如上所述的设备如上所述地以无创的方式确定至少一个分析物水平的方法。

在一个实施例中，本发明提供了一种用如上所述的设备如上所述地以无创的方式确定血液葡萄糖水平的方法。

这样，与现有技术相比，在现有技术中要滤出与分析物吸收无关的波长和/或从而保留有用的信号但未能减少噪声，在保持射入样品中、特别是射入皮肤中的总功率的量较低的同时，可以获得优良的信噪比。

需要指出的是，射入样品中或刺射(impinge)样品的光也可以与样品相互作用，从而由于散射过程、荧光或拉曼过程而产生不同波长下的光。然而，与吸收光谱相比所产生的光的组分较低，因此在本应用中可以忽略所述组分。

附图说明

本发明的其他特征和优势将从下文仅通过举例并参照附图对优选实施例的描述中变得明显，在附图中：

图1为根据本发明的用于确定分析物水平的方法的工作原理图；

图2示出了具有相应的回归矢量的不同输入光谱；

图3为根据本发明的用于确定血液葡萄糖水平的设备的示意图。

在附图中，相同的附图标记表示类似的部件。

具体实施方式

图1描述了用于确定分析物水平的方法。

尽管针对葡萄糖确定对该方法进行描述，但是该方法可以用于具有光学特性的各种分析物，例如胆固醇(HDL和LDL)、尿素、尿酸、甘油三酸酯、白蛋白、胆红素以及其他物质。

在第一步骤S1中，选择与葡萄糖吸收高度相关的波长，或者选择一般而言与感兴趣的分析物高度相关的波长。

这一步骤包括用宽带光照射参考样品，以便考虑到所有可能干扰葡萄糖测量的物质。可以通过在所使用的波长范围内未表现出强烈光谱变化的白炽灯来提供宽带光。

选择参考样品来模拟在测量过程中可能出现的所有变化。具体地，这些样品为具有已知浓度的葡萄糖(在优选实施例中，葡萄糖为感兴趣的分析物)，和具有未知且变化浓度的其他物质(水、脂肪、蛋白质)。透射光强和/或反射光强的统计分析产生第一回归矢量，所述第一回归矢量对于每个波长具有不同的振幅，其中，最大振幅表示光谱中代表葡萄糖的部分。选择可以正相关(回归矢量的正值)或者负相关(回归矢量的负值)的那些波长作为与葡萄糖吸收高度相关的波长。图2a描绘了这样的宽带输入光谱以及对应的第一回归矢量。

在第二步骤S2中，确定第二回归矢量，所述第二回归矢量稍后用于步骤S6中的葡萄糖水平确定。事实上，修改了用于感测葡萄糖水平的输入光谱，所述输入光谱包括两个组分：对应于在步骤S1中使用的白炽灯的第一宽带组分和包含第一步骤S1中选定的波长的第二组分。应该为专用输入光谱确定第二回归矢量。

利用修改后的光谱，也可以基本上如步骤S1中所描述的，凭经验确定第二回归矢量。统计分析将生成所述回归矢量。或者，可以根据光谱变化以及对反射光和/或透射光的期望影响和变化来评价第二回归矢量。图2b和2c示出了第二回归矢量的示例。

在第三步骤S3中，用包含两个组分的输入光谱照射一部分身体，其中，第一组分包括宽带范围内的波长，第二组分包括第一步骤S1中选定的波长。即，修改输入光谱以与葡萄糖光谱相匹配，并且以与葡萄糖吸收高度相关(正或负)的波长来射入更多的光。

身体的优选部分可以是耳垂或手指，这些部位有很多血管，而并没有很多皮肤层。

在步骤S4中，收集反射光和/或透射光。

在步骤S5中，测量随波长而变的透射光强和/或反射光强。

在最后的步骤S6中，基于随波长而变的透射光强和/或反射光强，并基于第二回归矢量，计算葡萄糖水平。更精确地，通过对第二回归矢量与透射光谱和/或反射光谱取内积获取葡萄糖水平。

可以预先执行S1和S2，并将结果存储在设备中，所述设备包括用于存储回归矢量的存储装置，优选地为可重新编程的存储装置。

针对每个测量执行步骤S3-S6。

图2a-2c中描绘了具有相应的回归矢量的不同输入光谱。

在图2a中，描绘了宽带输入光谱和应用所述宽带输入光谱照射包括已知量给定分析物(例如，葡萄糖)的不同样品获取的回归矢量。

输入光谱通常在波长范围上是均匀的。可以在回归矢量中观察到不同的正峰值和负峰值，所述峰值对应于与葡萄糖吸收高度相关的波长。正峰值直接关系到分析物吸收，而负峰值一般是指干扰物质。

其中回归矢量表现出正峰值和负峰值的波长很重要，选择这种波长作为用于分析物确定的输入光谱(对应于图1所示出的方法的步骤S1)的第二组分。

图2b示出了具有相应理想回归矢量的理想照射光谱，而图2c示出了具有相应的替代回归矢量的替代照射光谱。

理想的输入光谱包括根据使用所述宽带光谱获取的回归矢量(图2a的回归矢量)而选定的波长。在这种情况下，理想的输入光谱具有在不同波长下不同强度的复杂形状。用理想的输入光谱照射参考样品产生相应的第二回归矢量。回归矢量中的所有峰值都有相同的绝对值，只有符号改变。

然而，生成如图2c中所示的照射光谱更为可行，在所示的示例中，所述照射光谱包括具有两个额外光谱成分的宽带光谱。在这种情况下，第二回归矢量的各成分具有不同的绝对值和不同的符号；然而，整体大小(或模)已经变小，从而产生更为精确的分析物浓度预测。

在任一情况中，对应于专用输入光谱的第二回归矢量的模小于对应于原始宽带光谱的回归矢量的模，从而产生更佳精度的分析物确定。

图3为根据本发明的用于确定分析物水平的设备的工作原理图。

所述设备包括第一光源20和第二光源25，所述光源直接对准诸如耳垂1的组织床。

第一光源20为在从大约660nm到大约3500nm，最优选地从大约1000nm到大约2000nm的IR范围内的宽带光源。优选地，第一光源在这一给定区域上是均匀的。例如，光源可以为白炽灯，其相当于黑体辐射器，即，在所述波长范围上未表现出强烈的光谱变化。

第二光源25包括一个或多个诸如激光二极管的单色光源及其驱动电子电路，所述单色光源优选地具有相同的照射区域。如上面描述地进行选择，选择对应于与葡萄糖吸收高度相关的波长的光源。

在所描述的实施例中，第二光源25包括一个或多个用第一回归矢量确定的波长，对应于近似1686nm，葡萄糖吸收的光谱峰值。

所述设备还包括反射器10和引导光朝向样品的成像光学元件。在图2所示的优选实施例中，第二光源透射通过反射器中的孔。

然后来自光源的光束透过包括一个或多个用于聚焦光的透镜的成像光学元件。然后光束被聚焦到耳垂1。光束在透过耳垂1时被吸收，并且，在第一线性近似中，由Beer-Lambert定律给出吸光度，其中，给定波长的吸光度由下式给出：

A_λ，i＝e_λ，i.c_i.l_i

其中，e_i为波长λ下成分i的吸收率，c_i为成分i的浓度，l为光程长度。

从耳垂反射的光朝着光源被重新定向。而分束器7将反射光朝向检测器30发送。检测器优选地在感测葡萄糖所使用的波长范围(即，1000～2000nm)内具有均匀的灵敏度，并且包括用于测量反射光吸收光谱的分光计，或者光学波长分析器。必要的时候，可以增加光电子或电子放大器，以放大检测到的信号。

之后，通过使用相关器40确定葡萄糖水平，所述相关器40包括滤波器和信号处理工具、计算装置以及用于存储回归矢量的存储器。

更为精确地，通过对第二回归矢量与反射光谱取内积确定葡萄糖水平。优选地，预先确定第二回归矢量，并将其存储于设备的存储器中。

本领域的技术人员也可以认识到这一设备可以用于确定不同分析物。在那样的情况下，可以使用针对每个分析物选定的波长执行不同的测量。另一个选项是使用不同的单色源连同多路复用器，并执行单一测量，这就像宽带光源的情况一样。还可以采用可调谐光源。

当然，对于每个分析物，必须确定具有与给定分析物的吸收相关的特定波长的第二选定组分，并且，必须确定第二回归矢量。然后可以获取每一列对应于相应分析物的回归矩阵，并将其存储在设备存储器中以供稍后使用。

设备也可以包括显示器和用于存储所述分析物水平数据的存储器。这一特征可能对于及时监测诸如血液葡萄糖水平的分析物水平而言是有用的。

由于所述技术为无创的，所以可以无损地并且尽可能经常地执行分析物感测。

这样，公开了一种用于依靠光谱技术确定分析物水平的设备和方法，其中，光可以被样品吸收，并且透射光和/或反射光构成光信号，所述光信号随波长而变的相对强度指示出样品中包括的化合物及其浓度。通过修改输入光谱，具体而言通过叠加两个组分(宽带组分和具有选定波长的第二组分)，来实现优良的分析物检测精度，同时有足够的波长范围以允许补偿其他的干扰物质。在非常有利的方式中，能够注射入皮肤相对少量的功率就实现在体无创测量。

Claims

1、一种用于确定分析物水平的设备，所述设备包括：

照射装置(20、25)，其用于用输入光谱照射一部分身体(1)，所述输入光谱包括两个组分，所述两个组分为包括宽带范围内的波长的第一宽带组分(20)，以及包括与所述分析物吸收相关的选定波长的第二选定组分(25)；

收集器(30)，其用于收集透射光和/或反射光；

测量装置(30)，其用于测量随波长而变的透射光强和/或反射光强；

相关器(40)，其用于对透射光强和/或反射光强作出响应而获取所述分析物水平。

2、如权利要求1所述的设备，所述相关器包括处理单元，其用于根据所述透射强度和/或反射强度以及根据回归矢量计算所述分析物水平。

3、如权利要求2所述的设备，还包括用于存储回归矢量的存储单元。

4、如权利要求1所述的任一设备，所述照射布置为在大约660nm到大约3500nm的范围内。

5、一种以无创的方式确定分析物水平的方法，包括：

用包含两个组分的输入光谱照射一部分身体，所述两个组分为包括宽带范围内的波长的第一宽带组分，以及包括预先选定的波长的第二选定组分；

收集透射光和/或反射光；

测量随波长而变的透射强度和/或反射强度；

对透射光强和/或反射光强作出响应而使得所述分析物水平相关。

6、如权利要求5所述的方法，还包括选择所述第二组分的波长的步骤。

7、如权利要求5所述的方法，所述选择波长的步骤包括：

用所述光的所述第一宽带组分照射参考样品；

收集透射光和/或反射光；

计算第一回归矢量；以及

选择所述第一回归矢量具有最大振幅的波长。

8、如权利要求5所述的任一方法，还包括评价第二回归矢量的步骤。

9、如权利要求8所述的方法，当用所述光的所述第一宽带组分和所述选定的波长两者照射参考样品时，评价所述第二回归矢量。

10、如权利要求8所述的方法，使所述分析物水平相关的所述步骤包括根据透射光和/或反射光以及根据所述第二回归矢量计算所述分析物水平的步骤。