CN1995048A - 一种阿德福韦酯charioteer晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种核苷类药用化合物阿德福韦酯(adefovirdipivoxil，简称“AD”，化学名：9－[2－[[双(新戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基)腺嘌呤)的新晶型－CHARIOTEER晶型及制备方法，所述的CHARIOTEER晶型使用Cu－Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X－射线粉末衍射在约8.2(10.9)、约9.8(9.0)、约14.2(6.3)、约16.5(5.5)、约17.0(5.2)、约19.8(4.5)、约21.1(4.2)、约21.5(4.2)、约22.5(3.9)、约23.8(3.7)、约28.8(3.1)、和约33.3(2.6)有特征吸收峰，本发明提供的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型制备工艺简单，更适合于工业化的生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种阿德福韦酯的新晶型——CHARIOTEER晶型，及所述新晶型制备方法。
(二)背景技术
阿德福韦酯是一种核苷类似物，一种新型的HBV-DNA聚合酶抑制剂，它能够抑制乙型肝炎病毒DNA聚合酶的活性，是一种新型的抗乙型肝炎病毒药物，其对动物和人具有抗病毒活性。因而可以抑制乙型肝炎病毒的复制与增殖。阿德福韦酯国外批准有两个适应症：慢性乙型肝炎患者和拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎。
阿德福韦酯由美国吉尔利德科学股份有限公司于1991年发明，1992年申请了欧洲专利，并于1998年获得授权。该公司并没有就该化合物在中国申请专利，但在中国申请了阿德福韦酯晶型的专利CN1251592A(申请号98803744.0)。阿德福韦酯具有多晶型的特点，美国吉尔利德科学股份有限公司公开了阿德福韦酯的四种晶型及晶型制备工艺。CN1251592A中公开了阿德福韦酯的四种结晶形态及其盐。其中，结晶“形态1”为无水结晶型；结晶“形态2”为AD的二水化合物；结晶“形态3”为甲醇溶剂化型；结晶“形态4”为AD的富马酸盐及其复合物。即分别是后来本领域技术人员通常所说的I型(无水结晶型)、II型(水合型)、III型(甲醇溶剂化型)、IV型(富马酸盐或其他有机无机盐复合物)。
中国专利申请CN 1396170A(申请号：02137905.X)，CN1699385(申请号200510073652.9)公开了江苏正大天晴药业股份有限公司2002年7月8日申请的“匹伏阿德福韦的晶型”，是一种不含水和其它结晶化溶剂的结晶晶型E，所述的晶状匹伏阿德福韦酯为不含水及其它结晶化溶剂的结晶，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在7.4、7.8、10.1、12.4、15.2、16.4、17.3、18.0、18.6、20.1、20.4、21.3、21.6、22.3、22.8、23.4、24.4、26.1、27.5、28.5、30.1有峰，其DSC(差示扫描量热法)吸热转变在94℃，红外吸收图谱约在3323cm-1、3166cm-1、1652cm-1、1592cm-1处有吸收峰。于2005年7月获得国家知识产权局的授权。
中国专利申请CN1374314A(申请号02111037.9)公开了上海仲夏化学有限公司2002年3月13日申请的“阿德福韦酯无定形固化物及制备方法”；发明涉及阿德福韦酯无定形固化物是指将阿德福韦酯无定形油状物经过一定的方法使其固化，形成粉状固体，该固体经X-射线衍射检测至少80％是以无定形形式存在。
中国专利申请CN 1524865A(申请号03109894.0)公开了北京德众万全药物技术开发有限公司2003年4月17日申请的“阿德福韦酯的晶型”发明涉及一种不含水和其它结晶化溶剂的结晶晶型L。
CN1435420A(申请号02148744.8)公开了天津药物研究院2002年11月19日的“阿德福韦酯新结晶形态及其制备方法”；发明公开了一种白色粉末状固体新结晶形态的阿德福韦酯，使用Cu-Ka辐射(λ＝1.5405)，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱特征如下：2θ晶面间距(d值)I/I0 3.68 23.99 1007.36 12.00 25 7.84 11.27 49 10.12 8.73 8 12.36 7.16 11 14.80 5.98 9 15.165.84 20 16.36 5.41 14 17.28 5.13 31 18.04 4.91 25 20.16 4.40 14 20.444.34 9 21.28 4.17 11 22.28 3.99 27 26.08 3.41 10新结晶形态，其特征还在于其DSC吸热转变在约95℃。
中国专利申请CN 1421449A(申请号02151028.8)公开了上海瑞广生化科技开发有限公司2002年12月4日申请的“9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，制备方法和晶体的应用”，发明涉及一种阿德福韦酯晶体，其空间群为Cc，晶胞参数：a＝13.087(5)_，α＝90.00(2)°，b＝24.698(8)_，β＝100.68(3)°，c＝8.319(2)_，γ＝90.00(3)°，Z＝4，晶胞体积2637.6(15)_3。本发明也涉及用无水乙醇对9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶得到所述9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的方法。
CN 1421451A(申请号02151032.6)公开了上海瑞广生化科技开发有限公司2002年12月4日申请的“9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体，制备方法和晶体的应用”；发明涉及一种阿德福韦酯晶体，其空间群为P-1，晶胞参数a＝6.020(2)_，b＝11.155(4)_，c＝20.833(8)_，α＝93.798(6)°.β＝97.458(6)°.γ＝102.897(6)°.晶胞体积1345.5(9)_3。本发明也涉及用无水乙醇和选自对9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤结晶得到所述9-[2-[[[双(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶体的方法。
中国专利申请CN 1425673(申请号03100167.X)A公开了北京博尔达生物技术开发有限公司2003年1月8日申请的“阿德福韦酯新晶态、新晶态组合物及其制备方法”；发明涉及一种阿德福韦酯新晶态，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约3.3(26.9)、约6.6(13.4)、约8.2(10.8)、约8.7(10.2)、约19.6(4.5)和约20.2(4.4)有特征峰。
中国专利申请CN 1523029A(申请号03150966.5)公开了上海医药工业研究院；上海现代制药股份有限公司2003年9月12日申请的“一种阿德福韦酯新的晶型及其制备方法”；发明涉及一种阿德福韦酯无水结晶物，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在约3.6、7.8、15.14、17.26、17.98、22.24有特征吸收峰，DSC：DSC吸热转变在约94℃。
中国专利申请CN 1580060A(申请号200410022575.X)公开了四川倍达尔新技术开发有限公司2004年5月21日申请的“药用化合物阿德福韦酯的一种晶体结构及其制备方法和药物”；发明涉及一种阿德福韦酯晶体结构，在使用Cu-Ka辐射条件下，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：2θ晶面间距(d值)I/I07.09、12.45、62.89；7.66、11.53、17.13；8.54、10.34、10.05；9.43、9.37、3.08；11.15、7.93、6.92；12.17、7.26、17.13；12.82、6.89、23.99；15.85、5.58、30.93；17.46、5.07、100.0；20.95、4.23、70.29；21.46、4.13、45.31；22.76、3.90、16.65；23.33、3.80、16.40；28.06、3.17、16.03；28.91、3.08、10.11。
上述文献所报道的阿德福韦酯晶型的大部分制备成本较高，部分溶剂的毒性大，且有些方法不适合大规模工业生产，也不利于环境保护。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的晶型结构的阿德福韦酯——CHARIOTEER晶型，这种新结晶形态的阿德福韦酯更加适合工业化的大生产。
本发明的另一个目的是提供新的阿德福韦酯晶型的制备方法。
一种阿德福韦酯CHARIOTEER晶型，在使用Cu-Kα辐射条件下，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.4(10.9)、约9.8(9.0)、约14.2(6.3)、约14.8(6.0)、约16.2(5.5)、约17.0(5.2)、约19.7(4.5)、约21.1(4.2)、约22.0(4.1)、约23.1(3.9)、约23.8(3.7)、约25.1(3.6)、约25.6(3.5)、约28.8(3.1)、约29.8(2.9)、约33.3(2.6)、约34.5(2.6)、和约38.9(2.3)有特征吸收峰。
所述的CHARIOTEER晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约3191cm-1、约3120cm-1、约1754cm-1、约1743cm-1、约1653cm-1、约1599cm-1、约1480cm-1、约1415cm-1、约1282cm-1、约1262cm-1、约1165cm-1、约1149cm-1、约1131cm-1、约1064cm-1、约990cm-1处有吸收峰。
所述的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的差热分析(DSC)图谱在94℃有吸热峰。
制备本发明所述阿德福韦酯CHARIOTEER晶型方法，包括如下步骤：(1)将阿德福韦酯溶解于C3～C7的碳酸酯类溶剂中；(2)析晶；(3)干燥，收集阿德福韦酯结晶物。
所述的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的析晶方法有两种，优选降温析晶，将温度冷却到10-15℃，析晶。通常结晶4～6小时，优选5小时。
CHARIOTEER晶型的另一种析晶方法是在30℃～70℃下减压蒸干析晶，。
所述的步骤(3)干燥优选45～55℃真空干燥，真空度通常为1-10Kpa。
所述阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的制备方法中优选溶剂为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯。
具体的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的制备方法包括如下步骤：
(1)阿德福韦酯溶解于的碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯溶剂中；
(2)冷却到10-15℃，结晶5小时；
(3)42℃～52℃真空(气压真空度通常为1-10Kpa)干燥，收集阿德福韦酯结晶物。
本发明提供阿德福韦酯CHARIOTEER晶型，对HBV-DNA有明显的抑制作用。对鸭血清DHBV-DNA有非常显著的抑制作用。说明阿德福韦酯CHARIOTEER晶型在制备抗乙型肝炎病毒药物中有较好的应用前景。
本发明所提供的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型与目前已公开的阿德福韦酯晶形都不相同，CHARIOTEER晶型的制备工艺简单，所用的碳酸酯类溶剂相对环保，工业化生产成本较低，且在制备抗乙型肝炎病毒药物中有较好的应用前景。
本发明制备的CHARIOTEER晶型阿德福韦酯具有如下优点：
(1)具有大规模生产和制剂所需的性能。例如：它具有93.5～94.5℃的熔点，流动性和堆积密度性良好，便于制剂和大规模工业生产。
(2)具有良好的晶型稳定性。试验表明，本发明制备的CHARIOTEER晶型阿德福韦酯在常温和小于50％湿度环境中密封保存一年以上，晶型基本不变，含量不降低，完全符合质量标准，可在避光、阴凉和干燥条件下长期保存。
(四)附图说明
图1是本发明实施例1制得阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的X-射线粉末衍射光谱图。
图2是本发明实施例1制得阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的DSC谱图。
图3是本发明实施例1制得阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的红外吸收谱图。
(五)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
将45g阿德福韦酯粗品溶解于150ml碳酸二甲酯溶剂中，加热至40℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到10-11℃，结晶5小时，过滤，所得固体在50℃、5Kpa真空干燥20小时得阿德福韦酯结晶43.8g，采用HPLC测定，含量为99.6％。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.4(10.8)、约9.8(9.0)、约14.2(6.2)、约14.8(6.0)、约16.2(5.5)、约17.0(5.2)、约19.7(4.5)、约21.1(4.2)、约22.0(4.1)、约23.1(3.9)、约23.8(3.7)、约25.1(3.6)、约25.6(3.5)、约28.8(3.1)、约29.8(2.9)、约33.3(2.6)、约34.6(2.6)、和约38.9(2.3)有明显的特征吸收峰，详见附图1。差热分析(DSC)图谱在94℃有吸热峰，详见附图2。红外吸收光谱(KBr压片)在约3191cm-1、约3120cm-1、约1754cm-1、约1743cm-1、约1653cm-1、约1599cm-1、约1480cm-1、约1415cm-1、约1282cm-1、约1262cm-1、约1165cm-1、约1149cm-1、约1131cm-1、约1064cm-1、约990cm-1处有吸收峰，详见附图3。
实施例2
将45g阿德福韦酯粗品溶解于150ml碳酸二乙酯溶剂中，加热至40℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到14-15℃，结晶5小时，过滤，所得固体在50℃、5Kpa真空干燥25小时得阿德福韦酯结晶42.5g，采用HPLC测定，含量为99.7％。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在8.4(10.9)、约9.8(9.0)、约14.2(6.2)、约14.8(6.0)、约16.2(5.6)、约17.0(5.2)、约19.7(4.5)、约21.1(4.2)、约22.0(4.1)、约23.1(3.9)、约23.8(3.7)、约25.1(3.6)、约25.6(3.5)、约28.8(3.1)、约29.8(2.9)、约33.4(2.6)、约34.6(2.6)、和约38.9(2.3)有明显的特征吸收峰。差热分析(DSC)图谱在94℃有吸热峰。红外吸收光谱(KBr压片)在3191cm-1、3122cm-1、1756cm-1、1743cm-1、1655cm-1、约1598cm-1、约1485cm-1、约1420cm-1、约1282cm-1、约1262cm-1、约1165cm-1、约1149cm-1、约1134cm-1、约1064cm-1、约990cm-1处有吸收峰。
实施例3
将45g阿德福韦酯粗品溶解于150ml碳酸甲乙酯溶剂中，加热至40℃，搅拌溶清，过滤，滤液降温到12-13℃，结晶5小时，过滤，所得固体在50℃、5Kpa真空干燥25小时得阿德福韦酯结晶43.2g，采用HPLC测定，含量为99.7％。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.4(10.8)、约9.8(9.0)、约14.2(6.3)、约14.8(6.0)、约16.2(5.5)、约17.0(5.2)、约19.7(4.5)、约21.1(4.2)、约22.0(4.1)、约23.1(3.9)、约23.8(3.7)、约25.1(3.6)、约25.6(3.5)、约28.8(3.1)、约29.8(2.9)、约33.3(2.7)、约34.6(2.6)、和约38.9(2.3)有明显的特征吸收峰。差热分析(DSC)图谱在94℃有吸热峰。红外吸收光谱(KBr压片)在3189cm-1、3125cm-1、1754cm-1、1741cm-1、1656cm-1、约1601cm-1、约1485cm-1、约1422cm-1、约1282cm-1、约1262cm-1、约1165cm-1、约1149cm-1、约1134cm-1、约1064cm-1、约990cm-1处有吸收峰。
实施例4
将50g阿德福韦酯溶解于150ml碳酸二甲酯溶剂中，加热至40℃，搅拌溶清，过滤，滤液在45℃下减压蒸干，所得固体在50℃、5Kpa真空干燥20小时得阿德福韦酯结晶49.6g，采用HPLC测定，含量为99.5％。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.4(10.8)、约9.8(9.0)、约14.2(6.2)、约14.8(6.0)、约16.2(5.5)、约17.0(5.1)、约19.7(4.5)、约21.1(4.2)、约22.0(4.1)、约23.1(3.9)、约23.8(3.7)、约25.1(3.6)、约25.6(3.5)、约28.8(3.1)、约29.8(2.9)、约33.3(2.6)、约34.6(2.6)、和约38.9(2.3)有明显的特征吸收峰。差热分析(DSC)图谱在94℃有吸热峰。红外吸收光谱(KBr压片)在3194cm-1、3122cm-1、1754cm-1、1744cm-1、1656cm-1、约1599cm-1、约1485cm-1、约1420cm-1、约1282cm-1、约1262cm-1、约1165cm-1、约1149cm-1、约1134cm-1、约1064cm-1、约990cm-1处有吸收峰。
实施例5
将50g阿德福韦酯溶解于150ml碳酸二乙酯溶剂中，加热至40℃，搅拌溶清，过滤，滤液在45℃下减压蒸干，所得固体在50℃、5Kpa真空干燥20小时得阿德福韦酯结晶49.5g，采用HPLC测定，含量为99.5％。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.4(10.8)、约9.8(9.0)、约14.2(6.2)、约14.7(6.0)、约16.2(5.5)、约17.0(5.2)、约19.7(4.5)、约21.1(4.2)、约22.0(4.1)、约23.1(3.9)、约23.8(3.7)、约25.2(3.6)、约25.6(3.5)、约28.8(3.1)、约29.8(2.9)、约33.3(2.6)、约34.6(2.6)、和约38.8(2.3)有明显的特征吸收峰。差热分析(DSC)图谱在94℃有吸热峰。红外吸收光谱(KBr压片)在3196cm-1、3122cm-1、1754cm-1、1745cm-1、1656cm-1、约1601cm-1、约1485cm-1、约1420cm-1、约1282cm-1、约1262cm-1、约1165cm-1、约1149cm-1、约1134cm-1、约1064cm-1、约990cm-1处有吸收峰。
实施例6
将50g阿德福韦酯溶解于150ml碳酸甲乙酯溶剂中，加热至40℃，搅拌溶清，过滤，滤液在45℃下减压蒸干，所得固体在50℃、5Kpa真空干燥25小时得阿德福韦酯结晶49.5g，采用HPLC测定，含量为99.5％。Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.4(10.8)、约9.8(9.0)、约14.2(6.2)、约14.8(6.0)、约16.2(5.5)、约17.0(5.2)、约19.7(4.5)、约21.1(4.2)、约22.0(4.1)、约23.1(3.9)、约23.8(3.7)、约25.1(3.6)、约25.6(3.5)、约28.8(3.1)、约29.8(2.9)、约33.3(2.6)、约34.6(2.6)、和约38.9(2.3)有明显的特征吸收峰。差热分析(DSC)图谱在94℃有吸热峰。红外吸收光谱(KBr压片)在3193cm-1、3122cm-1、1758cm-1、1745cm-1、1654cm-1、约1599cm-1、约1488cm-1、约1422cm-1、约1282cm-1、约1262cm-1、约1165cm-1、约1149cm-1、约1136cm-1、约1064cm-1、约990cm-1处有吸收峰。
实施例7
溶解性试验
参照中国药典2005版凡例进行试验。方法：精密称取CHARIOTEER型阿德福韦酯结晶适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强烈振荡一分钟，观察30分钟的溶解情况。结果见表1：
表1：CHARIOTEER型阿德福韦酯结晶的溶解性试验结果
| 溶剂 | 溶质量g | 溶剂量ml | 溶剂/溶质 | 现象 | 结论 |
| 丙酮甲醇无水乙醇二氯甲烷水 | 22220.1 | 1.51.85.04.51000 | 0.750.92.52.2510000 | 溶解溶解溶解溶解不溶解 | 易溶易溶易溶易溶极难溶 |
实施例8
体外抗病毒试验
在乙型肝炎病毒基因转染的人肝癌细胞系2.2.15细胞中，研究CHARIOTEER晶型阿德福韦酯对细胞的毒性和和对HbsAg、HbeAg及HBVDNA分泌的抑制效果。两批试验表明：CHARIOTEER晶型阿德福韦酯16.0ug/ml开始两倍稀释，加入细胞培养8天，对细胞半数中毒浓度TC50为20ug/ml，最大无毒浓度TC0为10ug/ml，最大无毒浓度时对HbsAg分泌的抑制率为15.5±6.7％，对细胞HbeAg的分泌无抑制作用，对HBV-DNA的抑制率为58.5％，抑制HBV-DNA的IC50为5.8ug/ml。
实施例9
动物体内抗病毒试验
实验采用一日龄北京鸭静脉注射乙型肝炎病毒，7天后开始给鸭口服本发明的阿德福韦酯晶体，3个剂量组7.5，15和30mg/kg，给药10天(Bid×10)，分别在给药前(T0)，给药后第5天(T5)和10天(T10)及停药后3天(P3)取血，分离血清，取肝脏，-70℃保存。观察药物对鸭的毒性和鸭血清鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)的影响。实验表明，本发明的阿德福韦酯晶体30mg/kg组口服药后10天，无毒性，对鸭血清DHBV-DNA有非常显著的抑制作用(p＜0.01＝。15mg/kg组有显著的抑制作用(p＜0.05)。
Claims (10)
1.一种阿德福韦酯CHARIOTEER晶型，其特征在于所述的CHARIOTEER晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约8.4(10.9)、约9.8(9.0)、约14.2(6.3)、约14.8(6.0)、约16.2(5.5)、约17.0(5.2)、约19.7(4.5)、约21.1(4.2)、约22.0(4.1)、约23.1(3.9)、约23.8(3.7)、约25.1(3.6)、约25.6(3.5)、约28.8(3.1)、约29.8(2.9)、约33.3(2.6)、约34.5(2.6)、和约38.9(2.3)有特征吸收峰。
2.如权利要求1所述阿德福韦酯CHARIOTEER晶型，其特征在于所述的CHARIOTEER晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约3191cm-1、约3120cm-1、约1754cm-1、约1743cm-1、约1653cm-1、约1599cm-1、约1480cm-1、约1415cm-1、约1282cm-1、约1262cm-1、约1165cm-1、约1149cm-1、约1131cm-1、约1064cm-1、约990cm-1处有吸收峰。
3.如权利要求1所述的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型，其特征在于所述CHARIOTEER晶型的差热分析图谱在94℃有吸热峰。
4.制备如权利要求1所述阿德福韦酯CHARIOTEER晶型方法，其特征在于所述的方法包括如下步骤：
(1)将阿德福韦酯溶解于C3～C7的碳酸酯类溶剂中；
(2)析晶；
(3)干燥，收集得阿德福韦酯结晶物。
5.如权利要求4所述的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的制备方法，
其特征在于所述的步骤(2)析晶的温度冷却到10～15℃，析晶。
6.如权利要求4所述的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的制备方法，
其特征在于所述的步骤(2)在42℃～48℃下减压蒸干析晶。
7.如权利要求4所述的阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的制备方法，
其特征在于所述的步骤(3)干燥为30～70℃真空干燥。
8.如权利要求4所述阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的制备方法，
其特征在于所用的碳酸酯类溶剂为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯。
9.如权利要求5所述阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的制备方法，
其特征在于所述的步骤(2)析晶的温度冷却到10-15℃，结晶4～6小时。
10.如权利要求4所述阿德福韦酯CHARIOTEER晶型的制备方法，
其特征在于，所述的方法包括如下步骤：
(1)阿德福韦酯溶解于的碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯溶剂中；
(2)冷却到10～15℃，结晶5小时；
(3)42～52℃真空干燥，收集得阿德福韦酯结晶物。
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