CN1993127A - 调节c-kit活性的氮杂吲哚及其应用 - Google Patents

调节c-kit活性的氮杂吲哚及其应用 Download PDF

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CN1993127A CNA2005800257664A CN200580025766A CN1993127A CN 1993127 A CN1993127 A CN 1993127A CN A2005800257664 A CNA2005800257664 A CN A2005800257664A CN 200580025766 A CN200580025766 A CN 200580025766A CN 1993127 A CN1993127 A CN 1993127A
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P·N·易卜拉欣
C·R·赫特
C·张
J·张
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Abstract

提供带有7-氮杂吲哚核心结构的化合物,所述化合物对受体蛋白酪氨酸激酶c-kit具有活性、对治疗c-kit-介导的疾病或症状有用的组合物,以及它们的使用方法。进一步提供了c-kit配体的鉴定和设计方法。

Description

调节c-kit活性的氮杂吲哚及其应用
发明领域
【0001】本发明涉及c-kit的配体的开发以及此类配体的应用。
发明背景
【0002】所提供的信息完全是为了帮助读者理解。对于本发明来说,不论是所提供的信息还是引用的文献都未被承认为现有技术。所引用的每一篇文献都以其全部内容并入本文。
【0003】受体蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)调节关键的信号转导级联,该级联控制着细胞的生长和增殖。干细胞因子(SCF)受体c-kit是一种III型跨膜RPTK,其包括五个胞外免疫球蛋白(IG)结构域、一个单次跨膜结构域和一个由激酶插入片段所分隔的分离的胞质激酶结构域。c-kit在黑素细胞、肥大细胞、生殖细胞和造血细胞的发育过程中发挥着重要作用。
【0004】干细胞因子(SCF)是由S1基因座编码的蛋白,并且根据鉴定它所使用的生物学特性,也被称为kit配体(KL)和肥大细胞生长因子(MGF)(在Tsujimura,Pathol Int 1996,46:933-938;Loveland,et al.,J.Endocrinol 1997,153:337-344;Vliagoftis,et al.,Clin Immunol 1997,100:435-440;Broudy,Blood 1997,90:1345-1364;Pignon,Hermatol Cell Ther 1997,39:114-116;和Lyman,et al.,Blood 1998,91:1101-1134中有所回顾)。本文中我们使用缩写SCF来表示c-Kit RTK的配体。
【0005】SCF是作为一种跨膜蛋白而被合成的,其分子量为220或248道尔顿,这取决于对编码外显子6的选择性mRNA剪接。较大的蛋白可以通过蛋白水解的方式被切割,以形成一种可溶的糖基化蛋白,其非共价地二聚化。不论是可溶的还是膜结合形式的SCF都可以结合到c-Kit上并将其激活。例如,在皮肤中,SCF主要由成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞表达,其调节表达c-Kit的黑素细胞和肥大细胞的活性。在骨中,骨髓基质细胞表达SCF并调节c-Kit表达干细胞的血细胞生成。在胃肠道中,肠上皮细胞表达SCF并影响着Cajal间质细胞和上皮内淋巴细胞。在睾丸中,支持细胞(sertoli cells)和颗粒细胞表达SCF,其通过与生殖细胞上的c-Kit相互作用来调节精子发生。
【0006】其它RPTK蛋白,例如Ret和NTRK1已被描述(Takahashi & Cooper,MolCell Biol.1987,7:1378-85;Bothwell,Cell.1991,65:915-8.)。Ret和NTRK1在神经系统的特定组分的发育和成熟过程中发挥着作用。已将Ret和NTRK1的变化与若干人类疾病相联系,包括某些形式的癌症和发育畸形。
【0007】遗传变化与多种疾病症状之间的相关性已用此概念加以解释,即一个基因可以是形成一种以上疾病的原因。并且,已观察到不论Ret还是NTRK1的遗传变化都属于“功能获得”(gain of fuction)或“功能丧失”(loss of function)类突变。事实上,受体重排或点突变将Ret和NTRK1转变为显性作用的转化基因,导致甲状腺瘤,而与希施斯普龙病(Hirschsprung’s disease,HSCR)和伴有无汗症的先天无痛感(congenital insensitivity to pain with anhidrosis,CIPA)相关的失活突变分别使Ret和NTRK1的功能受损。
【0008】Mol等(J.Biol.Chem.2003,278:31461-4)报道了c-kit激酶结构域与化合物STI-571(Gleevec,Imatinib)的共晶体结构。Mol等(J.Biol.Chem.2004,279:31655-63)描述了自抑制(auto-inhibited)的c-kit结构以及与STI-571复合的c-kit的结构。对于克隆、晶体条件和结构确定也进行了描述。
【0009】在Lipson等的U.S.20040002534(2003年6月23日提交的美国申请10/600,868)中描述了使用吲哚满酮化合物对c-Kit进行的调节。
【0010】c-Kit的异常表达和/或活化涉及多种病理状态。例如,c-Kit对肿瘤病理的作用证据包括其与白血病和肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌以及胃肠道和中枢神经系统的某些癌相关联。另外,c-Kit涉及在神经外胚层起源的女性生殖道肉瘤的肿瘤发生过程中以及在与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤形成过程中发挥作用。已发现肥大细胞涉及改变肿瘤的微环境并增强肿瘤的生长(Yang et al.,J ClinInvest.2003,112:1851-1861;Viskochil,J Clin Invest.2003,112:1791-1793)。因此,本领域需要c-kit活性的调节剂。
发明概述
【0011】本发明涉及对c-Kit具有活性的化合物,以及这些化合物的设计方法。特别地,本发明提供式I的化合物,如下所述。因此,本发明提供了可以用于涉及c-Kit调节的治疗和/或预防方法的化合物。
【0012】式I的化合物具有以下结构:
                              式I
其中:
R1和R5独立地是氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环 基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-C(X)NR16R17、-C(X)R20或者-NR22R23
R3和R4独立地是氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳烷基、-C(X)R20、-C(X)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR22R23或者-S(O)nR21
R2是氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳烷基、-C(X)R20、-C(X)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR22R23、-S(O)nR21或者-X1-X2-X3-X4
其中:
X1选自低碳亚烷基、取代的低碳亚烷基、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-C(S)-、-CH2C(S)-、-C(S)CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-和-NRa-,其中:
Ra选自氢、低碳烷基和用氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基取代的低碳烷基,但是条件是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基在与-NRa-的氮相结合的碳上未被取代;
X2选自亚芳基和杂亚芳基;
X3选自
Figure A20058002576600141
其中:
每个例子中的Rb都独立地选自氢、低碳烷基和用氟、羟基、烷氧 基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基取代的低碳烷基,但条件是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基在与NRb的氮相结合的碳上未被取代;并且
Rc选自亚芳基和取代的亚芳基;并且
X4选自烷基、取代的烷基和
Figure A20058002576600151
其中
C2选自芳基和杂芳基;
Rd选自卤素、低碳烷基、取代的低碳烷基、任选取代的低碳烷氧基、任选取代的低碳烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的胺、任选取代的酰氨基、羧基、羟基、任选取代的芳基、芳氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基和磺酰氨基;并且m是在0-2的范围内;
R16和R17独立地是氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基,但条件是氮未连接于烯键的α碳上;任选取代的低碳炔基,但条件是氮未连接于炔键的α碳上;任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳烷基;或者
R16和R17与该氮一起形成任选取代的5-7元杂环或杂芳基环;
R20是羟基、取代的氧基、任选取代的胺、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基,但条件是-C(X)-未连接于烯键的α碳上;任选取代的低碳炔基,但条件是-C(X)-未连接于炔键的α碳上;任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳烷基;
R21是氢,条件是n=0、任选取代的低碳烷基、任选取代的胺、任选取代的低碳烯基,但条件是-S(O)n-未连接于烯键的α碳上;任选取代的低碳炔基,但条件是-S(O)n-未连接于炔键的α碳上;任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳烷基;
R22和R23独立地是氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基,但条件是氮未连接于烯键的α碳上;任选取代的低碳炔基,但条件是氮未连接于炔键的α碳上;任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-C(X)R20、-C(X)NR16R17和-S(O)2R21;或者
R22和R23与该氮一起形成任选取代的5-7元杂环或杂芳基环;
X是O或S;并且
n是0、1或2。
【0013】对于本文中所述的化合物,应用以下定义:
【0014】“卤”和“卤素”指所有卤素,包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。
【0015】“羟基”(hydroxyl)和“羟”(hydroxy)指基团-OH。
【0016】“取代的氧基”指基团-ORf,其中Rf是烷基、取代的的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基。
【0017】“硫羟基”(Thiol)和“巯基”(mercapto)指基团-SH。
【0018】“取代的硫羟基”指基团-SR,其中R是烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基或取代的杂环基。
【0019】“烷基”指衍生自烷烃的基团,其包含1至20个,优选地1至15个碳原子。烷基包括直链烷基、支链烷基和环烷基。直链或支链烷基基团包含1-15个,优选地1至8个,更优选地1-6个,甚至更优选地1-4个和最优选地1-2个碳原子,诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似的基团。烷基也包括含有一个或多个环烷基部分或者被一个或多个环烷基部分间隔开的直链或支链烷基基团。这样的实例包括但不限于4-(异丙基)-环己基乙基或者2-甲基-环丙基戊基。烷基基团被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0020】“取代的烷基”是独立地由1个或多个例如1、2或3个基团或取代基,例如卤素、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的氨基、任选取代的酰氨基、脒基、由烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团任选取代的脲、由烷基、芳基或杂芳基基团任选地N-单-取代或N,N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰酰氨基、芳基羰酰氨基、杂芳基羰酰氨基、羧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、氮、氰基、硫羟基、磺酰氨基或类似的基团或取代基取代的烷基基团,所述基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0021】“低碳烷基”指含有1-6个碳原子的烷基基团。
【0022】“取代的低碳烷基”是由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基取代的低碳烷基,所述基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0023】“环烷基”指饱和的或不饱和的,每环3-8个环原子、更优选地3-6个环原子的非芳香单环、二环或三环碳环系统,诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似的基团。
【0024】“取代的环烷基”是独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基取代的环烷基,所述基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0025】“亚烷基”指含有1-20个,优选地1-15个碳原子的直链或支链的二价的烷烃来源的基团,在该基团中从同一个碳原子或不同碳原子上去掉了两个氢原子。亚烷基的实例包括,但不限于,亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-以及类似的基团。
【0026】“取代的亚烷基”是独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基取代的亚烷基,所述基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0027】“低碳亚烷基”是含有1-6个碳原子的亚烷基。
【0028】“取代的低碳亚烷基”是独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基取代的低碳亚烷基,所述基团或取代基被连接于任何可用的位点以制备稳定的化合物。
【0029】“烯基”指含有2-20个、优选地2-17个、更优选地2-10个、甚至更优选地2-8个、最优选地2-4个碳原子,并含有至少一个、优选地1-3个、更优选地1-2个、最优选地一个碳碳双键的直链、支链或者环状烃。在环烷基基团的情况下,一个以上碳碳双键的共轭并未赋予该环芳香性。碳碳双键可以包含在环烷基部分中,环丙基除外,或者包含在直链或支链部分中。烯基基团的实例包括,但不限于,乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基和类似的基团。
【0030】“取代的烯基”是独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基取代的烯基,所述基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0031】“低碳烯基”指含有1-6个碳原子的烯基基团。
【0032】“取代的低碳烯基”是由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基取代的低碳烯基,该基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0033】“炔基”指含有2-20个、优选地2-17个、更优选地2-10个、甚至更优选地2-8个、最优选地2-4个碳原子,并含有至少一个、优选地一个碳碳三键的直链或支链烃。炔基基团的实例包括,但不限于,乙炔基、丙炔基、丁炔基和类似的基团。
【0034】“取代的炔基”是独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基取代的炔基,该基团或取代基被连接于任何可用的位点 以产生稳定的化合物。
【0035】“低碳炔基”指含有1-6个碳原子的炔基基团。
【0036】“取代的低碳炔基”是由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基取代的低碳炔基,该基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0037】“烷氧基”表示为基团-ORf,其中Rf是低碳烷基。
【0038】“取代的烷氧基”表示为基团-ORf,其中Rf是取代的低碳烷基。
【0039】“烷硫基”(alkylthio)或“硫代烷氧基”(thioalkoxy)指基团-S-R,其中R是低碳烷基。
【0040】“取代的烷硫基”(substituted alkylthio)或“取代的硫代烷氧基”(substitutedthioalkoxy)指基团-S-R,其中R是取代的低碳烷基。
【0041】“亚磺酰基”表示为基团-S(O)-。
【0042】“取代的亚磺酰基”表示为基团-S(O)-R,其中R是低碳烷基、取代的低碳烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
【0043】“磺酰基”表示为基团-S(O)2-。
【0044】“取代的磺酰基”表示为基团-S(O)2-R,其中R是低碳烷基、取代的低碳烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
【0045】“磺酰氨基”表示为基团-NRS(O)2-,其中R是氢或低碳烷基。
【0046】“取代的磺酰氨基”表示为基团-NRaS(O)2-Rb,其中Ra是氢或低碳烷基,并且Rb是低碳烷基、取代的低碳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、芳烷基或取代的芳烷基。
【0047】“酰基”表示为基团-C(O)Rh,其中Rh是氢、低碳烷基、芳基、杂芳基及类似的基团。
【0048】“取代的酰基”表示为基团-C(O)Rh′,其中Rh′是取代的低碳烷基、取代的芳基、取代的杂芳基及类似的基团。
【0049】“酰氧基”表示为基团-OC(O)Rh,其中Rh是氢、低碳烷基、取代的低碳烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基及类似的基团。
【0050】“芳氧基”表示为基团-OAr,其中Ar是芳基或取代的芳基基团。
【0051】“杂芳氧基”表示为基团-OHet,其中Het是任选取代的杂芳基基团。
【0052】“氨基”或“胺”表示为基团-NH2
【0053】“取代的氨基”或“取代的胺”表示为基团-NRiRj,其中Ri和Rj独立地是氢、低碳烷基、取代低碳烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、酰基、取代酰基、磺酰基或取代磺酰基,但条件是Ri和Rj中至少一个不是氢。与氮相结 合的RiRj可以形成任选取代的杂环或杂芳环。
【0054】“酰氨基”表示为基团-C(O)NH2
【0055】“取代的酰氨基”表示为基团-C(O)NRkRl,其中Rk和Rl独立地是氢、低碳烷基、取代低碳烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基,但条件是Rk和Rl中至少一个不是氢。与氮相结合的RkRl可以形成任选取代的杂环或杂芳环。
【0056】“脒基”表示为基团-C(=NRm)NRnRo,其中Rm、Rn和Ro独立地是氢或任选取代的低碳烷基。
【0057】“烷基亚磺酰基”表示为基团-S(O)Rp,其中Rp是任选取代的烷基。
【0058】“烷基磺酰基”表示为基团-S(O)2Rp,其中Rp是任选取代的烷基。
【0059】“烷基磺酰氨基”表示为基团-NRqS(O)2Rp,其中Rp是任选取代的烷基,并且Rq是氢或低碳烷基。
【0060】“芳基磺酰氨基”表示为基团-NRqS(O)2Rs,其中Rs是任选取代的芳基,并且Rq是氢或低碳烷基。
【0061】“杂芳基磺酰氨基”表示为基团-NRqS(O)2Rt,其中Rt是任选取代的杂芳基,并且Rq是氢或低碳烷基。
【0062】“羰基氨基”表示为基团-NRqC(O)H,其中Rq是氢或低碳烷基。
【0063】“取代的羰基氨基”表示为基团-NRqC(O)Rp,其中Rq是氢或低碳烷基,并且Rp是任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
【0064】“烷基羰基氨基”表示为基团-NRqC(O)Rp,其中Rp是任选取代的烷基,Rq是氢或低碳烷基。
【0065】“芳基羰基氨基”表示为基团-NRqC(O)Rs,其中Rs是任选取代的芳基,Rq是氢或低碳烷基。
【0066】“杂芳基羰基氨基”表示为基团-NRqC(O)Rt,其中Rt是任选取代的杂芳基,Rq是氢或低碳烷基。
【0067】“羧基”表示为基团-C(O)ORr,其中Rr是氢、低碳烷基、取代低碳烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。
【0068】“芳基”表示苯基或萘基,其任选地与含优选地5-7个、更优选地5-6个环原子的环烷基稠合。
【0069】“亚芳基”表示二价芳基。
【0070】“取代的芳基”是独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基取代的芳基基团,该基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0071】“杂环”或“杂环基”表示饱和的或不饱和的,具有单个环或多个稠合环的非芳香碳环基团,例如含5至10个原子的环烷基基团,这些原子中,环中的1至3个碳原子被杂原子诸如O、S、N所取代,并且任选地与苯并(benzo)或含5-6 个环原子的杂芳基稠合,和/或任选地被取代。杂环基意欲包括氧化的S或N,诸如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N-氧化物。连接位点是在碳或氮原子上。杂环或杂环基基团的实例是吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基及类似的基团。
【0072】“取代的杂环”或“取代的杂环基”是由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的取代基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基或氧代基团取代的杂环,该取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0073】“氧代(oxo)”指氧取代基,其通过双键键合于所连接的碳上。
【0074】“杂芳基”表示含5或6个环原子的单环芳香环结构、或者含有8至10个原子的双环芳香基团,其含有一个或多个,优选地1-4个、更优选地1-3个、甚至更优选地1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基意欲包括氧化的S或N,诸如亚磺酰基、磺酰基和三环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接位点,这样可以保持稳定的芳香环。杂芳基基团的实例是naphthpyridyl、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、_唑基、噻唑基、噻吩基、异_唑基、oxathiadiazolyl、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基及类似的基团。
【0075】“亚杂芳基”表示二价杂芳基。
【0076】“取代的杂芳基”是独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基取代的杂芳基,该基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0077】“芳烷基”指基团-R-Ar,其中Ar是芳基基团,并且R是低碳亚烷基。
【0078】“取代的芳烷基”指独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基取代的芳烷基基团,该基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0079】“杂环基烷基”指基团-R-Het,其中Het是杂环基团,并且R是低碳亚烷基基团。
【0080】“取代的杂环基烷基”指独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基或氧代基团取代的杂环基烷基基团,该基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0081】“环烷基烷基”指基团-R-Cyc,其中Cyc是环烷基基团,并且R是低碳亚烷基基团。
【0082】“取代的环烷基烷基”指独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】 中所定义的基团或取代基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基取代的环烷基烷基基团,该基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0083】“杂芳基烷基(heteroarylalkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”指基团-R-HetAr,其中HetAr是杂芳基基团,并且R是低碳亚烷基。
【0084】“取代杂芳基烷基”和“取代杂芳烷基”指独立地由1个或多个,例如1、2或3个,如【0020】中所定义的基团或取代基、任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基取代的杂芳基烷基基团,该基团或取代基被连接于任何可用的位点以产生稳定的化合物。
【0085】关于式I,无取代基的上文显示的核心结构被称为“氮杂吲哚核心”。对于该氮杂吲哚核心,其环原子或环位置的标记如以下结构中所示:
Figure A20058002576600211
【0086】在涉及式I化合物的具体实施方案中,R1和R5是氢。在具体实施方案中,式I化合物在R2位置上不含有氢;在R3位置上不含有氢;在R4位置上不含有氢;在R2和R3位置上不含有氢;在R2和R4位置上不含有氢。在某些实施方案中,所列举的取代就是唯一的取代;所列举的取代是与R1和R5为H相结合的;所列举的取代是与在式I所示的取代位置以外的位置的取代相结合的。
【0087】在一种实施方案中,本发明提供了治疗患有或有风险患有c-Kit介导的疾病或病症的对象的方法,包括给所述对象施用有效量的上文所给出的式I化合物。
【0088】在进一步的实施方案中,作为治疗目标的c-Kit介导的疾病或病症与不适当调控的激酶信号转导相关。
【0089】在本发明涉及治疗c-Kit介导的疾病或病症的进一步实施方案中,不适当调控的激酶信号转导是关于肥大细胞的。
【0090】在本发明涉及治疗c-Kit介导的疾病或病症的进一步实施方案中,c-Kit介导的疾病或病症是肥大细胞增生症、哮喘、类风湿性关节炎或慢性鼻炎。
【0091】在本发明涉及治疗c-Kit介导的疾病或病症的进一步实施方案中,c-Kit介导的疾病或病症是细胞增生病、纤维变性病或代谢病。
【0092】在进一步的实施方案中,该细胞增生病是癌症。
【0093】在进一步的实施方案中,该癌症是白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道癌症、中枢神经系统癌症、女性生殖道癌症、神经外胚层起源的肉瘤或与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤变。
【0094】在本发明涉及治疗c-Kit介导的疾病或病症的进一步实施方案中,c-Kit介导的疾病或病症是多发性硬化。
【0095】在具体的实施方案中,式I的化合物具有符合以下子类结构的结构,式Ia,其中R2如式I所定义。在式Ia的另一个实施方案中,R2是-X1-X2-X3-X4,其中X1、X2、X3和X4如式I中所定义。
Figure A20058002576600221
                            式Ia
【0096】在本发明的另一实施方案中,关于式Ia,当-X1-X2-X3-X4
则Rd不是F、Cl、CH3或CF3
【0097】在进一步的实施方案中,X1是选自亚甲基和取代的亚甲基。
【0098】在进一步的实施方案中,X1是二氟亚甲基或-C(O)-,进一步地其中X2是亚苯基。
【0099】在进一步的实施方案中,X2含有一个或两个氮原子。
【0100】在进一步的实施方案中,X2是吡啶二基(pyridinediyl)、嘧啶二基(pyrimidinediyl)、吡嗪二基(pyrazinediyl)或哒嗪二基(pyridazinediyl)。
【0101】在更进一步的实施方案中,X2
【0102】在进一步的实施方案中,X4
【0103】在进一步的实施方案中,X3
Figure A20058002576600225
其中:
Rb是氢或低碳烷基;并且
Rc是亚甲基或取代的亚甲基。
【0104】在进一步的实施方案中,X3是-NHCH2-或-NHC(O)-,进一步地其中X2是杂芳基。
【0105】在进一步的实施方案中,X3 并且Rb是氢或低碳烷基。
【0106】在进一步的实施方案中,X4 其中
每个例子中的Rd独立地是卤素、低碳烷基、取代的低碳烷基、任选取代的低碳烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的胺、任选取代的酰氨基、羧基、羟基、任选取代的芳基、芳基氧基、任选取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基或磺酰氨基;并且
m是在0-2的范围内。
【0107】在进一步的实施方案中,X4
Figure A20058002576600232
并且C2是噻吩基、取代的噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基或呋喃基。
【0108】在进一步的实施方案中,X4是烷基或取代的烷基。
【0109】在进一步的实施方案中,本发明提供一种组合物,其包含药物学上可容许的载体和一种或多种具有式Ia结构的化合物。
                              式Ia
其中:
R2是X1-X2-X3-X4
X1选自低碳亚烷基、取代的低碳亚烷基、-O-、-S-和NRa,其中Ra选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基取代的低碳烷基,条件是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基在与-NRa-的氮相结合的碳上未被取代;
X2选自亚芳基和杂亚芳基;
X3选自
Figure A20058002576600241
其中
每个例子中的Rb独立地选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基取代的低碳烷基,条件是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基在与-NRa-的氮相结合的碳上未被取代;并且
Rc是选自亚烷基和取代的亚烷基;并且
X4选自亚烷基、取代的亚烷基和
其中
C2选自芳基和杂芳基;
Rd选自卤素、低碳烷基、取代的低碳烷基、任选取代的低碳烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的胺、任选取代的酰氨基、羧基、羟基、任选取代的芳基、芳氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基和磺酰氨基;并且
m是在0-2的范围内;
但条件是该化合物不是
Figure A20058002576600243
但条件是该化合物不是
Figure A20058002576600251
药物学上可容许的盐、药物前体及其异构体。
【0110】在进一步的实施方案中,本发明提供了上文给出的组合物,但条件是当X1-X2-X3-X4
Figure A20058002576600252
则Rd不是选自F、Cl、CH3和CF3
【0111】在进一步的实施方案中,本发明提供了治疗患有或有风险患有c-Kit介导的疾病或病症的对象的方法,其中该方法包括给所述对象施用有效量的式I的组合物。
【0112】在上述组合物进一步的方面,c-Kit介导的疾病或病症与不适当调控的激酶信号转导相关。
【0113】在上述组合物进一步的方面,不适当调控的激酶信号转导是关于肥大细胞的。
【0114】在上述组合物进一步的方面,c-Kit介导的疾病或病症是肥大细胞增生症、哮喘或慢性鼻炎。
【0115】在上述组合物进一步的方面,c-Kit介导的疾病或病症是细胞增生病、纤维变性病或代谢病。
【0116】在上述组合物进一步的方面,该细胞增生病是癌症。
【0117】在上述组合物进一步的方面,该癌症是白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道癌症、中枢神经系统癌症、女性生殖道癌症、神经外胚层起源的肉瘤或与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤变。
【0118】在上述组合物进一步的方面,c-Kit介导的疾病或病症是多发性硬化。
【0119】进一步对于以上的实施方案中的任何一个来说,当R1、R3、R4和R5是氢时,
Figure A20058002576600253
则R2不是
【0120】关于本文中的c-kit调节剂化合物,描述到某一化合物或一组化合物时,也就包括了这样一种(或多种)化合物在药物学上可容许的盐,除非有相反的明确说明、药物前体和所有异构体。
【0121】因此,在一方面,本发明提供了治疗动物对象例如哺乳动物如人中的c-Kit介导的疾病或病症的方法,所述疾病或病症例如通过异常的c-Kit活性(例如激酶活性)来表征的疾病或病症,其中该方法包括给所述对象施用式I的化合物。
【0122】如本文中所使用的,术语c-kit介导的疾病或病症指这样的疾病或病症,其中,c-Kit的生物学功能影响到该疾病或病症的发展和/或进程,和/或在其中,对c-Kit的调节会改变此发展、进程和/或症状。
【0123】可以被治疗或预防的具体疾病或病症包括本文的详述中加以描述的以及本文引用的文献中所描述的那些疾病或病症。示例性的疾病和病症包括但不限于癌症、哮喘、关节炎、慢性鼻炎、多发性硬化、GIST和肥大细胞增生病。
【0124】在有关方面,式I的化合物可以用于制备治疗c-Kit介导的疾病或病症,诸如癌症、哮喘、关节炎、慢性鼻炎、多发性硬化或本文所述其它疾病的药物。
【0125】在另一方面,本发明提供了如本文所述的式I的化合物(例如对c-Kit具有有利的活性和/或选择性水平的化合物)。在某些实施方案中,所述化合物在核心双环结构(氮杂吲哚核心)的3-位上被取代基团所取代,该取代基依次包括结合于第一芳基或杂芳基基团的第一接头,此第一芳基或杂芳基基团又结合于1至3个原子的接头,该接头结合于第二芳基或杂芳基基团。在包括刚才描述的3-位取代基基团的某些实施方案中,所述第一接头是亚甲基、亚乙基、-C(O)-、-CH2-C(O)-、-C(O)CH2-、-C(S)-、-CH2-C(S)-、-C(S)CH2-、-O-、-S-或-S(O2)-;所述第一芳基或第一杂芳基基团是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基或_唑基;所述第二接头是甲基氨基-(NH-CH2)-、乙基氨基-(NH-CH2-CH2)-、酰氨基(-NH-C(O)-)、磺酰氨基(-NH-(SO2)-)、脲(-NH-C(O)-NH-)、硫脲(-NH-C(S)-NH-)或磺酰脲(-NH-S(O)2-NH-);所述第二芳基或杂芳基基团是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基或_唑基;所述第二芳基或杂芳基基团用低碳烷基基团、甲基基团、乙基基团、丙基基团、丁基基团、低碳烷氧基基团、甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、丁氧基基团、卤代低碳烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、卤素、F、Cl取代。在进一步具体的实施方案中,3-位的取代基团是第一接头、第一芳基或杂芳基基团、第二接头、第二芳基或杂芳基基团的各种特定组合,并且第二芳基或杂芳基基团上具有各种指明的取代。在具体实施方案中,第二芳基或 杂芳基基团是6-元环;该6-元环在对位上被取代;该6-元环在间位上被取代;该6-元环在邻位上被取代;该6-元环在间位和对位上被取代。在具体实施方案中,第二芳基或杂芳基基团是5-元环;该5-元环在与结合于第二接头的原子相邻的位置被取代;该5-元环在与结合于第二接头的原子不相邻的位置被取代。在具体实施方案中,3-位取代基团是氮杂吲哚核心上唯一的非氢取代基。
【0126】在具体实施方案中,化合物的IC50在100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下,如在普遍了解的激酶活性试验中所测定的。在某些实施方案中,化合物的选择性表示为该化合物对c-Kit的活性是对Ret活性的至少2倍、5倍、10倍或100倍。在某些实施方案中,化合物具有本段所描述的活性(例如IC50)和选择性的各成对组合。
【0127】本发明的另一方面涉及组合物,其包括治疗上有效量的式I化合物(或该通式的任意一类中的子类化合物中的化合物)和至少一种药物学上可容许的载体、赋形剂和/或稀释剂。该组合物可以包括多种不同的药理学活性化合物,其可以包括多种式I化合物。
【0128】如本文所使用的,术语“药物组合物”指适于给需要该药物的动物对象施用以达到治疗目的的制剂,其包括至少一种活性化合物和至少一种药物学上可容许的载体或赋形剂。
【0129】术语“药物学上可容许的”表示所述物质不具有这样的特性,即考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径,该特性将会使谨慎的医疗从业者避免给患者服用该物质。例如,对于可注射物来说,通常要求这样的物质应当是基本无菌的。
【0130】在本上下文中,术语“治疗上有效的”(therapeutically effective)和“有效量”(effective amount)表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状,和/或延长接受治疗的患者的存活是有效的。
【0131】在有关方面,本发明提供包括本文所述药物组合物的试剂盒。在具体实施方案中,该药物组合物被包装在,例如小瓶(vial)、瓶子(bottle)、细颈瓶(flask)中,其可以被进一步包装在,例如盒子、封装物(envelope)或袋子中;该药物组合物是经美国食品与药品管理局或类似的管理机构批准,用于哺乳动物,例如人服用;该药物组合物是经批准用于哺乳动物,例如人服用,以用于c-Kit介导的疾病或病症;该试剂盒包括书面的使用说明和/或其它指示,表明该组合物适用于或经批准用于哺乳动物,例如人服用,以用于c-Kit介导的疾病或病症;该药物组合物以单位剂量或单剂量形式,例如单剂量药片、胶囊或类似的形式包装。
【0132】在本发明涉及治疗或预防疾病或病症的方面,该疾病或病症是癌症、哮喘、关节炎、慢性鼻炎、多发性硬化、肥大细胞增生症或其它疾病。
【0133】对c-kit具有活性的式I化合物的鉴定还提供了鉴定或开发其它对c-kit具有活性的化合物例如改进的调节剂的方法,该方法是通过测定多种对c-kit具有活 性的式I的测试化合物中任何一种相对于对c-kit具有活性的对比化合物,是否在一种或多种所需药理学特性方面具有改善,并且如果在所需药理学特性方面有所改善,则挑选出该化合物,从而提供改善的调节剂。
【0134】在开发调节剂的具体实施方案中,所需药理学特性是血清半衰期在2小时以上或4小时以上或8小时以上,水溶性,口服生物利用度在10%以上、口服生物利用度在20%以上。
【0135】同样在开发调节剂的具体实施方案中,该过程可以重复多次,即进行多轮次的衍生物制备和/或其它相关化合物的选择,以及对相关化合物的这样进一步的衍生物的评价,进行例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多额外轮次。
【0136】在其它方面,有关c-Kit的结构信息是例如连同式I的化合物或式I的分子骨架或骨架核心一起被利用的。
【0137】本发明还提供了开发与c-Kit相结合的配体的方法,其中该方法包括鉴定结合于激酶结合位点的一个或多个式I化合物作为分子骨架;测定至少一种这样的分子骨架在与激酶的共晶体中的取向;鉴定一种或多种所述分子骨架的化学结构,当其被修饰后,该分子骨架与激酶间的结合亲和力或结合专一性或两者会发生改变;以及合成一种配体,其中,一种或多种所述分子骨架的化学结构被修饰以提供结合于激酶并具有改变的结合亲和力或结合专一性或两者的配体。
【0138】在人c-Kit多肽残基数中对具体氨基酸残基的引用是通过对应于GenBankNP_000213(SEQ ID NO:1)中该Kit序列的编号加以限定的。对编码全部或部分c-Kit的核苷酸序列中的具体核苷酸位置的引用是通过对应于GenBankNM_000222(SEQ ID NO:2)中所提供序列的编号加以限定的。
【0139】术语“Kit”、“c-Kit”和“c-kit”指一种具有酶促活性的激酶,该激酶含有与包括全长c-Kit(例如人c-Kit,例如序列NP_000213)的ATP结合位点在内的氨基酸残基有90%以上氨基酸序列同一性的部分,这是对于相等长度的片段内进行的最大程度比对而言的;或者含有与天然c-Kit的至少200个连续氨基酸有90%以上氨基酸序列同一性的部分,并且保持其激酶活性。优选地,序列同一性是至少95%、97%、98%、99%或者甚至100%。优选地,所描述的序列同一性水平是在长度至少为300个连续的氨基酸残基序列内。除非有相反的说明,该术语还包括对照野生型c-Kit、等位基因变体和突变形式(例如,具有活化突变)。
【0140】术语“c-Kit激酶结构域”指缩短长度的c-Kit(即,比全长c-Kit短至少50个、至少100个、至少150个或至少200个氨基酸),其包括c-Kit中的激酶催化区。高度优选地以用于本发明的是,该激酶结构域保留了激酶活性,优选地保留了至少60%、70%、80%、90%或100%的天然c-Kit激酶活性。
【0141】如本文所用的,术语“配体”和“调节剂”等同地用于指化合物,其能够改变(即提高或降低)靶生物分子例如酶诸如激酶的活性。一般而言,配体或调节剂会是一种小分子,其中“小分子”指分子量为1500道尔顿或更小的化合物, 或者优选地1000道尔顿或更小,800道尔顿或更小,或者600道尔顿或更小。因此,“改良的配体”比对照化合物具有更好的药理学和/或药物动力学特性,其中“更好的”可以针对特定的生物系统或治疗用途来定义。就由骨架开发配体而言,配体是骨架的衍生物。
【0142】在关于结合化合物、分子骨架和配体的上下文中,术语“衍生物”或“衍生化合物”指具有化学结构的化合物,该化学结构包含共同的核心化学结构作为母体或参照化合物,但不同之处在于其具有至少一个结构差异,例如具有一个或多个加入和/或去除和/或取代的取代基,和/或具有一个或多个由不同原子替代的原子。尽管在一些情况下该衍生物可以从该母体合成的,但除非明确作出相反的说明,术语“衍生物”并非指该衍生物是用该母体化合物作为起始物质或者作为中间物而合成的。
【0143】因此,术语“母体化合物”指对应于另一种化合物的参照化合物,其具有在衍生化合物中保留下来的结构特征。通常但不总是,母体化合物具有比其衍生物更简单的化学结构。
【0144】“化学结构”或“化学亚结构”指构成分子的一部分的任何可限定的原子或者原子集团。一般地,骨架或配体的化学亚结构可以在该骨架或配体与靶标分子的结合中发挥作用,或者可以影响该骨架或配体的三维形状、静电电荷和/或构象特性。
【0145】与靶标和潜在的结合化合物之间的相互作用有关的术语“结合”表示,与和蛋白质的一般缔合作用(即非特异性结合)相比,该潜在的结合化合物以统计学上显著的程度与该靶标缔合。因此,术语“结合化合物”指与靶标分子具有统计上显著的缔合作用的化合物。优选地,结合化合物与特定靶标以1mM或更小的解离常数(kd)相互作用。结合化合物可以以“低亲和力”、“非常低亲和力”、“极低亲和力”、“中等亲和力”、“中等高亲和力”或“高亲和力”结合,如本文所述。
【0146】在结合于靶标的化合物的上下文中,术语“较高亲和力”表示该化合物比参照化合物,或者比参照条件下的相同化合物,结合得更加紧密,即具有较低的解离常数。在具体的实施方案中,较高亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的亲和力。
【0147】同样在结合于生物分子靶标的化合物的上下文中,术语“较高特异性”表示,化合物结合于特定靶标的程度比结合于在相应结合条件下可能出现的另一种生物分子或多种生物分子的程度更高,其中结合于这样的其它生物分子产生不同于结合于特定靶标的生物学活性。一般地,特异性与一组有限的其它生物分子有关,例如在c-Kit情况下,是其它酪氨酸激酶或者甚至是其它类型的酶。在具体实施方案中,较高特异性是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍的特异性。
【0148】如在与化合物和靶标的结合有关之处所使用的,术语“相互作用”表示,结合化合物与具体氨基酸残基之间的距离将为5.0埃或更小。在具体实施方案中,该化合物与该具体氨基酸残基之间的距离为4.5埃或更小、4.0埃或更小,或3.5埃或更小。这样的距离可以例如利用共晶体学(co-crystallography)加以确定,或者利用化合物在活性位点的计算机拟合加以估测。
【0149】在有关方面,本发明提供了开发c-Kit特异性配体的方法,其中该方法包括确定,相对于母体化合物,结合于多种激酶的式I化合物的衍生物对于该具体的激酶是否比对于其它激酶具有更好的特异性。
【0150】如本文中与结合化合物或配体的有关之处所使用的,术语“c-Kit激酶特异性的”、“c-Kit特异性的”和类似的术语指具体化合物以统计上比在具体生物中可能出现的其它激酶更高的程度结合于c-Kit。而且,在对除结合作用以外的生物学活性进行说明的情况下,术语“c-Kit特异性的”表示,与结合于其它酪氨酸激酶相比,具体化合物具有与结合c-Kit相关的更大生物学效应,例如激酶活性抑制作用。优选地,该特异性也是相对于可能在生物体中出现的其它生物分子(并不限于酪氨酸激酶)而言的。
【0151】在另一方面,本发明提供了获得结合于c-Kit的改良配体的方法,其中该方法包括鉴定结合于具体激酶的式I化合物,确定该化合物是否与一个或多个保守的活性位点残基相互作用,并确定该化合物的衍生物是否以比母体结合化合物更高的亲和力或更高的特异性或两者结合于该激酶。以比母体化合物更高的亲和力或更高的特异性或两者进行结合表示该衍生物是改良的配体。这一过程也可以在连续多轮次的选择和衍生作用中以及/或者使用多种母体化合物来完成,以提供具有改良的配体特性的一种化合物或多种化合物。同样,可以检测并挑选出衍生化合物,所述衍生化合物提供对某激酶的高度选择性,或者提供针对具体某组靶标的交叉反应活性,例如针对包括c-Kit在内的一个亚组的激酶。在具体实施方案中,可以使用已知的c-Kit抑制物,并可以开发出具有较高亲和力和/或较高特异性的衍生物,优选地使用c-Kit结构信息;开发出相对于其它酪氨酸激酶更高的c-Kit特异性。
【0152】“分子骨架”或“骨架”指简单的靶标结合分子,可以在其上共价地连接、修饰或消除一个或多个额外的化学部分以形成多种具有共同结构要素的分子。所述部分可以包括,但不限于,卤素原子、羟基、甲基、硝基、羧基或任何其它类型的分子基团,包括但不限于,本申请中所记载的那些基团。分子骨架结合于至少一种靶标分子,优选地结合于蛋白家族的多种分子,并且该靶标分子可以优选地是酶、受体或其它蛋白质。骨架的优选特征可以包括在靶标分子结合位点处进行结合以使该骨架上的一个或多个取代基位于该靶标分子结合位点的结合口袋中;具有易化学处理的结构,该结构可以被化学修饰,特别是通过合成反应,以便可以容易地构建出组合文库;具有化学部位,可以在其上连接不影响该骨架结 合至蛋白结合位点的部分,以便可以修饰该骨架或文库成员以形成配体,从而得到额外的所需特征,例如使该配体能够被主动运输进入细胞和/或特定器官,或者使该配体能够被连接至色谱柱以用于其它的分析。因此,分子骨架在为改良结合亲和力和/或特异性或其它药理学特性而进行修饰以前,是被鉴定出的靶标结合分子。
【0153】术语“骨架核心”指分子骨架的核心结构,可以在其上连接各种取代基。因此,对某一具体化合物类别的大量的骨架分子而言,该骨架核心是所有骨架分子所共有的。在许多情况下,该骨架核心将由一个或多个环结构组成或包括一个或多个环结构。
【0154】“结合位点”指靶标分子的一个区域,配体可以非共价地结合于其上。结合位点表现出特定的形状,通常在该结合位点中含有多个结合袋。该特定的形状在一类分子中,诸如分子家族中,通常是保守的。一类中的结合位点也可以含有保守结构,诸如,例如化学部分、结合袋的存在和/或该结合位点处或该结合位点的某些部分处的静电电荷,所有这些都可以影响该结合位点的形状。
【0155】“结合袋”指结合位点中的特定体积。结合袋通常可以是在结合位点中的特定形状、凹陷或空穴。结合袋可以包含特定的化学基团或结构,所述化学基团或结构在与另一种分子的非共价结合过程中是重要的,诸如,例如有助于分子间离子、氢键或范德华相互作用的基团。
【0156】关于结合至靶标分子的结合化合物,“定向(orientation)”指该结合化合物(可以通过参照其至少一些组成原子加以限定)与结合袋和/或至少是部分限定该结合袋的靶标分子原子的空间关系。
【0157】在本发明靶标分子的上下文中,术语“晶体”指适于X射线晶体学的类型的靶标分子的规则集合。即,当用X射线束照射时,该集合产生X射线衍射图案。因此,晶体有别于靶标分子的无法产生衍射图案的其它聚集体(agglomerationor)复合物。
【0158】“共晶体”指非共价地结合于靶标分子的化合物、分子骨架或配体的复合物,并且其以适于X射线或蛋白质晶体学分析的晶体形式存在。在优选的实施方案中,该靶标分子-配体复合物可以是蛋白质-配体复合物。
【0159】短语“改变结合亲和力或结合特异性”分别指改变第一化合物对另一化合物的结合常数,或者与第一化合物对第三化合物的结合水平相比,改变第一化合物对第二化合物的结合水平。例如,如果与化合物和非相关蛋白的结合相比,其和特定蛋白的相对结合水平增加,则该化合物对该特定蛋白的结合特异性有所增加。
【0160】如本文中与测试化合物、结合化合物和调节剂(配体)有关之处所使用的,术语“合成”(synthesizing)和类似的术语指从一种或多种前体物质进行的化学合成。
【0161】短语“分子骨架的化学结构是经修饰的”指衍生物分子具有不同于分子骨架但仍包含共同的核心化学结构特征的化学结构。该短语未必表示该分子骨架被用作合成衍生物的前体。
【0162】“分析”指创造实验条件并收集有关该实验条件下具体结果的数据。例如,酶可以根据其对可检测底物起作用的能力加以分析。化合物或配体可以通过其对某种特定靶标分子或某些特定靶标分子的结合能力加以分析。
【0163】一“组”化合物指化合物的集合。这些化合物在结构上可能是或者可能不是相关的。
【0164】如本文中所用的,术语“氮杂吲哚骨架”或“氮杂吲哚骨架结构”指式I中所示的结构。同样,术语“氮杂吲哚核心”指排除了R基团的如上面式I所示的结构。
【0165】本发明进一步涉及c-Kit与式I的c-Kit结合化合物或包括式I的核心结构的c-Kit结合化合物的共晶体,所述c-Kit可以是缩短长度的多肽,例如激酶结构域。有利地是,这样的共晶体具有足够的大小和质量,从而可以使对该c-Kit的结构测定达到至少3埃、2.5埃、2.0埃、1.8埃、1.7埃、1.5埃、1.4埃、1.3埃或1.2埃。该共晶体可以是,例如在晶体盘中,被安放以进行X射线晶体学分析和/或在X射线束中。这样的共晶体是有利的,例如,对于获取有关c-Kit与结合化合物之间相互作用的结构信息。
【0166】最初,晶体条件可以用筛选试剂盒,诸如Hampton Research(Riverside,CA)筛选试剂盒1来鉴定。在显现的晶体条件的基础上,可以挑选形成晶体的条件并对结晶进行优化。为有助于随后的晶体学实验,该蛋白可以用硒代甲硫氨酸标记。同样,如上所述,该蛋白可以是各种形式中的任何一种,例如截短以提供催化结构域,其可以被选择为各种长度。
【0167】在另一方面,提供对c-kit具有活性的式I化合物(诸如用本文中所述方法开发的化合物),也提供了通过使c-kit与式I化合物相接触,调节该c-Kit活性的方法。该化合物优选地以足以调节至少10%、更优选地至少20%、30%、40%或50%的c-Kit活性的水平提供。在许多实施方案中,该化合物的浓度将会是大约1μM、100μM或1mM,或者范围为1-100nM、100-500nM、500-1000nM、1-100μM、100-500μM或500-1000μM。在具体实施方案中,接触是在体外进行的。
【0168】如本文中所用的,术语“调节”(modulating)或“调节”(modulate)指改变生物学活性的效应,尤其是与特定生物分子诸如c-Kit相关的生物学活性。例如,特定生物分子的激动剂或拮抗剂调节该生物分子例如酶的活性。
【0169】术语“c-Kit活性”指c-Kit的生物学活性,尤其包括激酶活性。
【0170】在作为调节剂或可能作为调节剂的化合物的使用、检测或筛选的上下文中,术语“接触”(contacting)指使该种(多种)化合物充分接近特定分子、复合物、细胞、组织、生物或其它具体物质,以使该化合物与其它具体物质之间潜在的结 合相互作用和/或化学反应可以发生。
【0171】当开发并分析c-Kit的共晶体时,另一方面涉及c-Kit(其可以是缩短长度后的c-Kit,通常为激酶结构域)的电子表示(an electronic representation),例如包含原子坐标表示(atomic coordinate representation)的c-Kit电子表示,其对应于以1PDG列于蛋白数据库(Protein Data Bank,PDB)或者以23938列于分子模型数据库(Molecular Modeling DataBase,MMDB)的c-Kit坐标,并用式I化合物代替STI-571(Gleevec)对其进行修饰,或者图解表示,诸如表现二级结构和/或链折叠的图解表示,并且也可以显示保守的活性位点残基。
【0172】该电子表示也可以通过用其他残基的电子表示代替特定残基的电子表示进行修饰。因此,例如,包含对应于如上述数据库中所列c-Kit坐标的原子坐标表示的电子表示可以通过用不同的氨基酸替换结合位点中特定保守残基的坐标来进行修饰。经一种修饰或多种修饰后,整体结构的表示可以被调整为容许已知的相互作用,该相互作用将会受到这种修饰或这些修饰的影响。在大多数情况下,涉及一个以上残基的修饰将以重复方式进行。
【0173】结合位点或催化结构域可以用各种方式表示,例如,结合位点的周围残基的原子坐标表示和/或如结合位点表面轮廓,并且可以包括结合位点处的特定残基例如保守残基的结合特征的表示。
【0174】在另一方面,该c-Kit结构信息提供了基于c-Kit开发有用的生物学试剂的方法,这是通过分析c-Kit结构从而鉴定至少一种亚结构以获得该生物学制剂。这样的亚结构可以包括用于抗体形成的表位(epitope),并且该方法包括开发针对所述表位的抗体,例如通过将表位递呈组分(an epitope presenting composition)注射进哺乳动物,诸如兔、豚鼠、猪、山羊或马。该亚结构也可以包括突变位点,在该位点可望或已知产生突变可以改变c-Kit活性,并且该方法包括在该位点创造突变。仍然进一步,该亚结构可以包括连接点,用于连接独立的部分,例如肽、多肽、固相材料(例如珠子、凝胶、色谱介质、载片、芯片、平板和孔表面)、接头和标签(例如,直接标签诸如荧光团,或间接标签诸如生物素或特异性结合对的其它成员)。该方法可以包括连接该独立部分。
【0175】在另一方面,本发明提供了鉴定潜在的c-Kit结合化合物的方法,这是通过将化合物的至少一种电子表示拟合入该c-Kit结合位点的电子表示中。该结合位点的表示可以是一个或多个较大部分或者整个c-Kit分子的部分电子表示,或者可以只是催化结构域或者结合位点或活性位点的表示。该电子表示可以如上所述或者如本文中其它地方所述。
【0176】在具体的实施方式中,该方法涉及将来自计算机数据库的化合物的计算机表示与激酶活性位点的计算机表示相拟合,并且涉及去除与该激酶分子复合在一起的化合物的计算机表示,以及基于有利的几何匹配和能量上有利的互补相互作用,鉴定出能最好地配合该活性位点的化合物作为潜在的结合化合物。在具体 的实施方案中,该化合物是已知的c-Kit抑制物,例如,如本文中引用的文献中所述的那些,或者它们的衍生物。
【0177】在其它实施方案中,该方法涉及修改与激酶分子复合在一起的化合物的计算机表示,这是通过对一个或多个化学基团进行缺失或添加或两者进行的;将来自计算机数据库的化合物的计算机表示与该激酶分子活性位点的计算机表示相拟合;并基于有利的几何匹配和能量上有利的互补相互作用,鉴定出能最好地拟合该活性位点的化合物作为潜在的结合化合物。
【0178】仍在其它实施方案中,该方法涉及去除与激酶复合在一起的化合物的计算机表示,并使用化合物检索计算机程序检索数据库,以查出与该复合化合物具有结构相似性的化合物,或者使用化合物构建计算机程序,用相似的化学结构代替该复合化合物的某些部分。
【0179】拟合化合物可以包括确定化合物是否会与激酶的一个或多个保守的活性位点相互作用。所选出用于拟合的或者与该激酶相复合的化合物可以是,例如已知的c-Kit抑制物化合物,或包括这样化合物的核心结构的化合物。
【0180】在另一方面,本发明提供了将c-Kit结合化合物连接至连接组分的方法,以及鉴定c-Kit结合化合物上的连接位点的方法。该方法涉及鉴定能量上可容许的用于将结合化合物连接至连接组分的位点,该结合化合物结合至c-Kit的结合位点;并且在能量上可容许的位点将该化合物或者其衍生物连接至该连接组分。
【0181】连接组分可以包括,例如,用于连接至固相或者另一分子或其它部分的接头(包括无痕接头(traceless linkers))。这样的连接可以通过在连接至固相介质的接头上合成该化合物或衍生物而形成,例如以多种化合物的组合合成(combinatorialsynthesis)的方式。同样,连接至固相介质,可以提供亲合介质(例如用于亲合色谱)。
【0182】该连接组分也可以包括标签,该标签可以是可以直接检测的标签,诸如荧光团,或者是可间接检测的标签,诸如特异性结合对的某一成员,例如生物素。
【0183】鉴定c-Kit结合化合物上的能量上可容许的位点的能力,在有关方面,也提供了修饰的结合化合物,该修饰的结合化合物具有连接的接头,接头被优选地连接在能量上可容许的位点以便将该修饰化合物结合至c-Kit。该接头可以被连接至连接组分,如上所述。
【0184】本发明的另一方面涉及修饰的c-Kit多肽,该多肽包含使经修饰的c-Kit比天然c-Kit与另一种酪氨酸激酶更相似的修饰,并且还可以包括其它突变或者其它修饰。在各种实施方案中,该多肽包括全长的c-Kit多肽,包括经修饰的c-Kit结合位点,包括至少20、30、40、50、60、70或80个连续的氨基酸残基,所述残基来自包含保守位点的c-Kit。
【0185】本发明也提供了化合物,所述化合物结合至c-Kit和/或调节(例如抑制)c-Kit活性,例如通过本文中所述方法鉴定的化合物。因此,在涉及c-Kit结合化合 物、分子骨架和配体或调节剂的方面和实施方案中,该化合物是弱结合化合物(weak binding compound);中等结合化合物(moderate binding compound);强结合化合物(strong binding compound);该化合物与激酶中的一个或多个保守活性位点残基相互作用;该化合物是小分子;该化合物与多种不同激酶(例如,至少2、3、4、5、7、10种或更多种不同的激酶)结合。尤其,本发明涉及用本文中所述方法鉴定或挑选的化合物,或式I化合物。
【0186】在上面描述的各种方面,涉及与结合化合物相联系的c-Kit结合位点的原子坐标,可以使用在所列数据库中提供的坐标。然后可以用常规建模方法对那些坐标进行调整以使其与具有不同于本文中所鉴定的化合物的结构的化合物相拟合,并因此可以将这些坐标用于开发c-Kit调节剂,该c-Kit调节剂不同于现在描述的c-Kit调节剂。
【0187】如本文中关于氨基酸或核酸序列的之处所用,术语“分离”表示该序列是与在正常情况下同该序列相关的氨基酸和/或核苷酸序列的至少一部分分离开的。
【0188】关于氨基酸或核酸序列,术语“纯化的”表示,该特定分子在组合物中占据的生物分子的比例明显高于在现有组合物中的比例,例如在细胞培养物中。该较高的比例可以是2倍、5倍、10倍或者更高。
【0189】其它的方面和实施方案,通过以下的详述以及通过权利要求,将会明显。
优选实施方案详述
I.总述
【0190】本发明提供了作为c-Kit抑制物的式I化合物,和c-Kit结合位点的模型、结构信息以及用于开发改良化合物的有关组合物的应用,所述改良化合物具有调节c-Kit活性的结构。
【0191】表1提供了一组示例性的式I化合物的结构和名称,这些化合物对c-Kit具有活性。
【0192】表2提供了另外的示例性式I化合物的描述。
【0193】对c-Kit具有活性的示例性式I化合物在表1中表示。
                    表1
  表格化合物   化合物编号   结构   名称   分子量
Figure A20058002576600361
【0194】另外的示例性式I化合物通过描述在下面的式I亚类结构中出现的部分,在表2中被描述。在此亚类结构中,L1是具有1-3个相连原子的非环状接头,该接头连接双环核心(不计任何侧部基团或原子)与C1;C1是环状基团,优选芳基或杂芳基基团,L2是具有1-4个相连原子的非环状接头,该接头与C1和C2连接(不计任何侧部的基团或原子);Zp代表C2上的p个非氢取代基,其中p为0-4,并且每一个Z可以是相同的或不同的。
                             表2
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   无
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
L1 C1 L2 C2 Z
  Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
L1 C1 L2 C2 Z
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   无
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   无
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   无
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   无
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   无
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   无
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   无
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   无
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CF3(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   _唑基   无
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(3)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CHF2(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(3)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   无
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(3)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   无
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   无
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   无
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(间)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:F(间)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(间)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   无
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
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  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   无
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   无
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   无
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   无
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
L1 C1 L2 C2 Z
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
L1 C1 L2 C2 Z
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CF3(3)
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  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
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  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   无
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
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  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
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  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
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  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(间)
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  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   无
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  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
L1 C1 L2 C2 Z
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(3)
L1 C1 L2 C2 Z
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   无
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   无
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH3   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   无
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   无
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   无
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   无
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CH2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CF3(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) _唑基 Z1:CH2-CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CF3(3)
 L1   C1 L2   C2 Z
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻吩基 Z1:CH2-CH2F(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻吩基 Z1:CH2-CH2F(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻吩基 Z1:CH2-CHF2(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻吩基 Z1:CH2-CHF2(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻吩基 Z1:CH2-CF3(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻吩基 Z1:CH2-CF3(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:F(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:F(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:Cl(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:Cl(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH3(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH3(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CH3(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CH3(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2F(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2F(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CHF2(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CHF2(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CF3(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CF3(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CF3(2)
 CH2   吡嗪基 NH-C(O)   噻唑基 Z1:CH2-CF3(3)
 CH2   吡嗪基 NH-SO2   苯基
 CH2   吡嗪基 NH-SO2   苯基 Z1:F(对)
 CH2   吡嗪基 NH-SO2   苯基 Z1:F(间)
 CH2   吡嗪基 NH-SO2   苯基 Z1:F(邻)
 CH2   吡嗪基 NH-SO2   苯基 Z1:F(对)Z2:F(间)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:Cl(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CHF2(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CHF2(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CHF2(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CF3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CF3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CF3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CHF2(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CHF2(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CF3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CF3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CF3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:Cl(间)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:Cl(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CHF2(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CHF2(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CHF2(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CF3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CF3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CF3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:Cl(对)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CHF2(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CHF2(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CHF2(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CF3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CF3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CF3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:Cl(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:Cl(对)
L1   C1 L2 C2 Z
Z2:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CHF2(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CHF2(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CHF2(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CF3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CF3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1: CF3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CHF2(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CHF2(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CF3(对)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CF3(间)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CF3(邻)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CF3  (2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 吡咯基 Z1:CH2-CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CHF2(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 咪唑基 Z1:CH2-CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CF3(2)
CH3   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 呋喃基 Z1:CH2-CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:F(2)
L1   C1 L2 C2 Z
Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 _唑基 Z1:CH2-CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CH3(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻吩基 Z1:CH2-CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:Cl(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CHF2(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CF3(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CH2   吡嗪基 NH-SO2 噻唑基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:Cl(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CF3(间)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-CH2 苯基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:Cl(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(邻)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:Cl(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:Cl(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡嗪基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:F(2)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 ZX:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 吡咯基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH3(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 咪唑基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CH2F(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 呋喃基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:F(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:CH2-CH3(3)
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CF2   吡啶基 NH-CH2 _唑基 Z1:CH2-CF3(3)
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CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:Cl(2)
L1   C1 L2 C2 Z
Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-CH2 噻吩基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
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L1   C1 L2 C2 Z
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  CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:F(邻)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CF3(邻)
L1   C1 L2 C2 Z
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH2-CH2F(间)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH2-CHF2(对)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 苯基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡啶基
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L1   C1 L2   C2 Z
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CF2   吡啶基 NH-C(O)   嘧啶基 Z1:CH3(间)
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CF2   吡啶基 NH-C(O)   嘧啶基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   嘧啶基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(间)
L1   C1 L2 C2 Z
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(对)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(对)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:F(邻)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:Cl(对)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CH2F(邻)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CHF2(对)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CF3(对)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡嗪基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:F(2)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2F(2)
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CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 吡咯基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:F(2)
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L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 咪唑基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 呋喃基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
L1   C1 L2   C2 Z
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CH2-CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   呋喃基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O)   _唑基 Z1:CH2-CF3(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻吩基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:F(2)Z2:F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:Cl(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:F(2)Z2:Cl(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:Cl(2)Z2:F(3)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CH3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CH3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2F(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CH2F(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CH2 (3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CHF2(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CHF2(3)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CF3(2)
CF2   吡啶基 NH-C(O) 噻唑基 Z1:CH2-CF3(3)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:Cl(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2F(对)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 苯基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:Cl(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2F(间)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡啶基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:Cl(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2F(邻)
L1   C1 L2 C2 Z
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CHF2(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 嘧啶基 Z1:CH2-CF3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:Cl(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:F(对)Z2:Cl(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:Cl(对)Z2:F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH3(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2F(对)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2F(间)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CH2F(邻)
CF2   吡啶基 NH-SO2 吡嗪基 Z1:CHF2(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   无
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
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  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   无
  CF2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   无
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   无
  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:F(3)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(3)
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  CF2   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(对)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(间)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   无
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   无
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   无
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   无
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   无
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   无
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   无
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   无
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   无
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   无
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   无
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(2)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   无
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  CF2   嘧啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   无
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(间)
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(3)
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Zx:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(间)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(间)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CHF2(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(3)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   无
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  CF2   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   无
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   无
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(间)
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:Cl(间)
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   无
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  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
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  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
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  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
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  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
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  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   无
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(间)
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
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  Z2:F(间)
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  S    吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   无
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
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  S   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   无
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  S   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
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  S   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(2)
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  S   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   无
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
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  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
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  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(2)
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  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   无
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:Cl(3)
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  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
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  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   无
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   无
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   无
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   无
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   无
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   无
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   无
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   无
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   无
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
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  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(2)
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  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)
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  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
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  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(间)
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  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
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  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
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  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(对)
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  S   吡啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(间)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡啶基   无
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   无
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  S   吡啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
L1 C1 L2 C2 Z
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   无
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(3)
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   无
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  S   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
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  S   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
L1 C1 L2 C2 Z
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  S   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   无
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  S   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
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  S   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
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  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:F(3)
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  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   无
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
L1 C1 L2 C2 Z
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  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡啶基   NH-SO2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   无
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   无
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
L1 C1 L2 C2 Z
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   无
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   无
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   无
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  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   无
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(3)
L1 C1 L2 C2 Z
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CF3(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   无
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CHF2(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   无
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  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   无
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
L1 C1 L2 C2 Z
  Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
L1 C1 L2 C2 Z
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   ZZ1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   无
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   嘧啶基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   无
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   无
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)
L1 C1 L2 C2 Z
  Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   无
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   无
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   无
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(3)
  S   嘧啶基   NH-SO2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   无
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(间)
L1 C1 L2 C2 Z
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   无
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CHF2(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   无
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   无
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   无
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2F(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   无
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CF3(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   无
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CF3(2)
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  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-CH2   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   无
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  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-C(O)   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CF3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   无
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
L1 C1 L2 C2 Z
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-C(O)   噻唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   无
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   苯基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   无
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:F(对)Z2:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CHF2(间)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(间)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CH2F(对)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CHF2(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   无
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:F(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:Cl(对)Z2:F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2F(间)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CHF2(间)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CF3(邻)
  L1   C1   L2   C2   Z
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  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CHF2(间)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   嘧啶基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   无
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH3(对)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(对)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2F(对)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CHF2(对)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CF3(对)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(对)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CH2F(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CHF2(对)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(间)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡嗪基   Z1:CH2-CF3(邻)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   无
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2F(3)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   吡咯基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   无
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)
L1 C1 L2 C2 Z
  Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   咪唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   无
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH3(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2F(2)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CHF2(2)
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  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   呋喃基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   无
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CHF2(3)
  L1   C1   L2   C2   Z
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   _唑基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   无
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻吩基   Z1:CH2-CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   无
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:Cl(2)Z2:Cl(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基   Z1:F(2)Z2:Cl(3)
  L1   C1   L2   C2  Z
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:Cl(2)Z2:F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CH3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CH3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CH2-CH3或iPr(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CF3(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CH2F(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CH2F(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CHF2(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CHF2(3)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CF3(2)
  S   吡嗪基   NH-SO2   噻唑基  Z1:CH2-CF3(3)
【0195】在表2中,当C2是5元环时,Z取代基说明后面的圆括号中的数字表示该取代基的环位置,其中连接在L2上的原子编号为1,这些原子是围绕该环连续编号的,但不包括在那些将取代基连接于杂原子在化学上是不合理的位置上进行的取代。
【0196】在表2中,当C2是6元环时,取代基的位置是相对于L2的连接用邻位、间位和对位术语表示的,如同苯基中的情况,但不包括在那些将取代基连接于杂原子在化学上是不合理的位置上进行的取代。
【0197】参照表2中的化合物,还描述了其它的实施方案。表2中所示的L1、C1、L2和C2的每种组合还给出了小范围种类的一组化合物的说明,这些化合物可以包括C2上不同的取代基和/或一个或多个部分,L1、C1和L2上的取代基。优选地,这样的取代基中的每一种包括不多于7个非氢原子。
【0198】同样,描述小范围种类化合物的另外实施方案被提供,其中,对于L1、C1、L2和C2的每一种组合,双环核心也用取代基在4-位、5-位或4-位和5-位同时进行取代,如式I中所述。在进一步的实施方案中,在4-位和/或5-位上的取代是与上面段落中所述的取代基相组合的。
与c-Kit相关的示例性疾病
【0199】本文中所述的化合物对治疗有关c-Kit的病症是有用的,例如,有关不适当调控的激酶信号转导的疾病,包括细胞增生病、纤维变性病和代谢病,等等。如以下更详细描述的以及Lipson等的U.S.20040002534(美国专利申请10/600,868,2003年6月23日提交)中所述,该申请通过引用方式以其全部内容被并入本文,可以用本发明治疗的细胞增生病包括癌症和肥大细胞增生病。
【0200】c-kit的存在也已经与多种不同类型的癌症相联系,如下所述。另外,c-kit异常与疾病之间的联系并非限于癌症。例如,如在以下更多细节中还要描述的,c-kit已经与炎症性疾病诸如肥大细胞病、哮喘、多发性硬化、炎症性肠道综合征(inflammatory bowel syndrome)和过敏性鼻炎相联系。
与c-Kit相关的示例性恶性疾病
【0201】c-Kit的异常表达和/或激活涉及各种癌症。c-Kit对瘤形成病理的作用证据包括其与白血病和肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌以及胃肠道和中枢神经系统的一些癌症相关。另外,c-Kit涉及在女性生殖道的癌发生(Inoue等,1994,CancerRes.54:3049-3053)、神经外胚层起源的肿瘤(Ricotti等,1998,Blood 91:2397-2405)以及与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤形成(Ryan等,1994,J.Neuro.Res.37:415-432)中发挥作用。已发现肥大细胞涉及改变肿瘤微环境和促进肿瘤生长(Yang等,2003,J Clin Invest.112:1851-1861;Viskochil,2003,J Clin Invest.112:1791-1793)。因此,c-Kit在治疗神经纤维瘤病以及恶性肿瘤方面是有用的靶标。
【0202】小细胞肺癌:已发现在许多小细胞肺癌(SCLC)细胞的病例中,c-Kit激酶受体表达异常(Hibi等,1991,Oncogene 6:2291-2296)。因此,作为实例,抑制c-Kit激酶可以利于治疗SCLC,例如提高SCLC患者的长期存活。
【0203】白血病:结合至c-Kit的SCF保护造血干细胞和祖细胞免于凋亡(Lee等,1997,J.Immunol.159:3211-3219),因此有助于集落形成和血细胞生成。在急性粒细胞白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的一些病例中(综述参见Sperling等,1997,Haemat 82:617-621;Escribano等,1998,Leuk.Lymph.30:459-466),经常观察到c-Kit的表达。尽管c-Kit在大多数AML细胞中表达,但其表达似乎并不是疾病进程的预兆(Sperling等,1997,Haemat 82:617-621)。但是,SCF保护了AML细胞免受化学治疗剂诱发的凋亡(Hassan等,1996,Acta.Hem.95:257-262)。通过本发明对c-Kit进行抑制将会增强这些试剂的功效,可以诱发AML细胞的凋亡。
【0204】已发现来自骨髓增生异常综合征(Sawada等,Blood 1996,88:319-327)或慢性粒细胞白血病(CML)(Sawai等,Exp.Hem.1996,2:116-122)患者的细胞的克隆生长被SCF与其它细胞因子的组合显著增强。CML通过骨髓的费城染色体阳性细胞的增殖加以表征(Verfaillie等,Leuk.1998,12:136-138),这似乎主要是由对凋亡性死亡的抑制导致的(Jones,Curr.Opin.Onc.1997,9:3-7)。已报道,费城染色体的产物,p210BCR-ABL,介导了对凋亡的抑制(Bedi等,Blood 1995,86:1148-1158)。由于 p210BCR-ABL和c-Kit RTK都抑制凋亡,并且p62dok已被表明为底物(Carpino等,Cell1997,88:197-204),所以由这些激酶介导的克隆增殖可以通过共同的信号传导通路而发生。但是,也已有报道c-Kit与p210BCR-ABL直接相互作用(Hallek等,Brit.J Haem.1996,94:5-16),这表明c-Kit在CML病理中具有更为因果性的作用。因此对c-Kit激酶的抑制将对以上疾病的治疗有用。
【0205】胃肠道癌症:正常的结肠直肠黏膜不表达c-Kit(Bellone等,1997,J.CellPhysiol.172:1-11)。但是,c-Kit在结肠直肠癌中经常表达(Bellone等,1997,J.CellPhysiol.172:1-11),并且在若干直肠癌细胞系中都已观察到SCF和c-Kit自分泌环路(Toyota等,1993,Turn Biol 14:295-302;Lahm等,1995,Cell Growth &Differ6:1111-1118;Bellone等,1997,J.Cell Physiol.172:1-11)。而且,通过使用中和抗体破坏该自分泌环路(Lahm等,1995,Cell Growth & Differ.6:1111-1118)以及下调c-Kit和/或SCF,明显抑制细胞增殖(Lahm等,1995,Cell Growth & Differ 6:1111-1118;Bellone等,1997,J.Cell Physiol.172:1-11)。
【0206】SCF/c-Kit的自分泌环路已在胃癌细胞系中被观察到(Turner等,1992,Blood80:374-381;Hassan等,1998,Digest.Dis.Science 43:8-14),并且组成型c-Kit的活化对于胃肠基质肿瘤(GISTs)似乎也是重要的。GISTs是最常见的消化系统间叶细胞瘤。90%以上的GISTs表达c-Kit,其与这些来自卡雅尔肠细胞(interstitial cellsofCaial,ICCs)的肿瘤细胞的假定起源相一致(Hirota等,1998,Science 279:577-580)。ICCs被认为是调节胃肠道收缩的,并且在其ICCs中缺少c-Kit的患者表现为肌病型慢性特发性肠假性梗阻(Isozaki等,1997,Amer.J.of Gast.9:332-334)。在来自若干不同患者的GISTs中表达的c-Kit中观察到在胞内近膜结构域中有突变,该突变导致此RTK的组成型活化(Hirota等,1998,Science 279:577-580)。因此,抑制c-Kit激酶对于治疗这些癌症将会是有效的手段。
【0207】睾丸癌:男性生殖细胞癌在组织学上已被分类划分为精原细胞瘤,其保留了生殖细胞的特征,和非精原细胞瘤,其可以表现出胚胎分化的特征。精原细胞瘤和非精原细胞瘤均被认为起始于被命名为原位癌(carcinoma in situ,CIS)的侵袭前阶段(Murty等,1998,Sem.Oncol.25:133-144)。已报道,c-Kit和SCF在胚胎发生过程中对于正常的性腺发育都是必要的(Loveland等,1997,J.Endocrinol153:337-344)。不论受体还是配体的损失都会导致动物丧失生殖细胞。在出生后的睾丸中,已发现c-Kit在睾丸间质(Leydig)细胞和精原细胞中都有表达,而SCF是在塞尔托利细胞中表达(Loveland等,1997,J.Endocrinol 153:337-344)。睾丸肿瘤在表达人乳头瘤病毒16(HPV16)的E6和E7癌基因的转基因小鼠中高频率地由Leydig细胞发展起来(Kondoh等,1991,J.Virol.65:3335-3339;Kondoh等,1994,J.Urol.152:2151-2154)。这些肿瘤既表达c-Kit也表达SCF,并且自分泌环路可能有助于肿瘤发生(Kondoh等,1995,Oncogene 10:341-347),该肿瘤发生与功能性p53以及与E6和E7相联系的视网膜母细胞瘤基因产物的细胞损失有关(Dyson等1989, Science 243:934-937;Werness等,1990,Science 248:76-79;Scheffner等,1990,Cell63:1129-1136)。SCF(Kondoh等,1995,Oncogene 10:341-347)或c-Kit(Li等,1996,Canc.Res.56:4343-4346)的缺陷型信号传导突变体抑制睾丸肿瘤在表达HPV16 E6和E7的小鼠中形成。c-Kit激酶的活化对这些动物的肿瘤发生是关键的,并且因此通过本发明调节c-Kit激酶通路将会防止或治疗这样的病症。
【0208】生殖细胞肿瘤中c-Kit的表达表明,该受体由大多数原位癌和精原细胞瘤表达,但是c-Kit仅在少数非精原细胞瘤中表达(Strohmeyer等,1991,Canc.Res.51:1811-1816;Rajpert-de Meyts等,1994,Int.J.Androl.17:85-92;Izquierdo等,1995,J.Pathol.177:253-258;Strohmeyer等,1995,J.Urol.153:511-515;Bokenmeyer等,1996,J.Cancer Res.Clin.Oncol.122:301-306;Sandlow等,1996,J.Androl.17:403-408)。因此,抑制c-Kit激酶提供了治疗这些病症的手段。
【0209】CNS癌症:SCF和c-Kit在发育中的啮齿动物的CNS都有表达,并且该表达模式表明其在神经外胚层细胞的生长、迁移及分化中的作用。受体和配体在成人大脑中的表达也已被报道(Hamel等,1997,J.Neuro-Onc.35:327-333)。在正常的人脑组织中也已观察到c-Kit的表达(Tada等,1994,J.Neuro 80:1063-1073)。胶质母细胞瘤和星形细胞瘤,其定义了大多数颅内肿瘤,产生自星形胶质细胞的瘤变转化(Levin等,1997,Principles & Practice of Oncology:2022-2082)。在胶质母细胞瘤细胞系和组织中已观察到c-Kit表达(Berdel等,1992,Canc.Res.52:3498-3502;Tada等,1994,J.Neuro 80:1063-1073;Stanulla等,1995,Act Neuropath 89:158-165)。
【0210】Cohen等,1994,Blood 84:3465-3472报道所检测的全部14种神经母细胞瘤细胞系均含有c-Kit/SCF自分泌环路,并且在45%的肿瘤检测样本中都观察到该受体和配体的表达。在两种细胞系中,抗c-Kit抗体抑制细胞的增殖,这表明该SCF/c-Kit自分泌环路有助于生长(Cohen等,1994,Blood 84:3465-3472)。因此,c-Kit激酶抑制物可以被用于治疗这些癌症。
涉及c-Kit的示例性肥大细胞病
【0211】c-Kit的过度活化也与由肥大细胞过量丰富引起的疾病有关。肥大细胞增生病是用于描述以肥大细胞过度增殖为特征的一组不同种类病症的术语(Metcalfe,1991,J.Invest.Derm 93:2S-4S;Golkar等,1997,Lancet 349:1379-1385)。有报道,患侵袭性的肥大细胞增生病的患者的肥大细胞有提高的c-Kit水平(Nagata等,1998,Leukemia 12:175-181)。
【0212】另外,肥大细胞和嗜酸性粒细胞代表涉及变态反应、炎症和哮喘的关键细胞(Thomas等,1996,Gen.Pharmacol 27:593-597;Metcalfe等,1997,Physiol Rev77:1033-1079;Naclerio等,1997,JAMA 278:1842-1848;Costa等,1997,JAMA278:1815-1822)。SCF,以及因此c-Kit,直接和间接地调控着肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活化,因而通过多种机制影响着涉及变态反应和哮喘的主要细胞。由于对 肥大细胞和嗜酸性粒细胞的这种相互调节,以及SCF在此调节过程中可以发挥的作用,抑制c-Kit可以被用于治疗过敏相关性慢性鼻炎、炎症和哮喘。
【0213】肥大细胞增生病:已有报道,SCF(也称为肥大细胞生长因子)对c-Kit的刺激作用对于肥大细胞的生长和发育是必要的(Hamel等,1997,J.Neuro-Onc.35:327-333;Kitamura等,1995,Int.Arch.Aller.Immunol.107:54-56)。带有削弱了c-Kit的信号传导活性的c-Kit突变的小鼠,在其皮肤中已表现出明显较少的肥大细胞(Tsujimura,1996,Pathol Int 46:933-938)。c-Kit的过度活化可以与由肥大细胞的过量丰富引起的疾病有关。
【0214】在大多数患者中,肥大细胞增生病限于皮肤,但在15-20%的患者中可能涉及其它器官(Valent,1996,Wein/Klin Wochenschr 108:385-397;Golkar等,1997,Lancet 349:1379-1385)。甚至在患全身性肥大细胞增生病的患者中,该疾病的范围可以从相对良性的预兆至侵袭性的肥大细胞增生病以及肥大细胞白血病。(Valent,1996,Wein/Klin Wochenschr 108:385-397;Golkar等,1997,Lancet 349:1379-1385)c-Kit在来自犬肥大细胞瘤的恶性肥大细胞上(London等,1996,J.Compar.Pathol.115:399-414),以及在来自患侵袭性的全身性肥大细胞增生病的患者的肥大细胞上(Castells等,1996,J.Aller.Clin.Immunol.98:831-840)已被观察到。
【0215】已表明,SCF作为一种膜结合蛋白,在基质细胞上表达,并且其表达可以通过纤维发生生长因子诸如PDGF而被诱导。同样已表明,作为正常皮肤中的膜结合蛋白,SCF在角质形成细胞上也被表达。但是,在患肥大细胞增生病的患者的皮肤中,已观察到增加量的可溶性SCF(Longley等,1993,New Engl.J.Med.328:1302-1307)。
【0216】已有报道,肥大细胞的类胰凝乳蛋白酶(chymase)可将膜缔合SCF切割为可溶的生物学活性形式。肥大细胞介导的此过程可以产生反馈循环,从而增强肥大细胞的增殖和功能(Longley等,1997,Proc.Natl.Acad.Sci.94:9017-9021),并且对于肥大细胞增生病的病因学可能是重要的。过量表达无法从角质形成细胞上通过蛋白水解而被释放的形式的SCF的转基因小鼠,没有得肥大细胞增生病,尽管在角质形成细胞中表达正常SCF的类似动物表现出与人类皮肤肥大细胞增生病相似的表型(Kunisada等,1998,J.Exp.Med.187:1565-1573)。大量可溶性SCF的形成可以对一些患者的与肥大细胞增生病相关的病理学起作用,并且本发明通过调节SCF与c-Kit激酶间的相互作用,可以治疗或防止这样的病症。c-Kit RTK的若干不同突变,其导致组成型的激酶活性,已在人和啮齿动物肥大细胞瘤细胞系中被发现(Furitsu等,1993,J.Clin.Invest.92:1736-1744;Tsujimura等,1994,Blood9:2619-2626;Tsujimura等,1995,Int.Arch.Aller.Immunol 106:377-385;Tsujimura,1996,Pathol Int 46:933-938)。此外,c-Kit基因的活化突变已在分离自肥大细胞增生病和相关血液病患者的外周单核细胞中(Nagata等,1998,Mastocytosis Leuk12:175-181),以及在患色素性荨麻疹和侵袭性肥大细胞增生病的患者的肥大细胞 中(Longley等,1996,Nat.Gen.12:312-314)被观察到。因此抑制c-Kit激酶将会证明在这些病症的治疗中具有极好的治疗作用。
【0217】在一些患者中,c-Kit RTK的活化突变可能是造成该疾病的发病机制的原因,并且通过调节SCF与c-Kit激酶的相互作用,可以治疗这些患者,或者预防他们的疾病。如已显示的,SCF对c-Kit的活化作用可阻止肥大细胞的凋亡,该凋亡对于保持皮肤肥大细胞的动态平衡可能是至关重要的(Iemura等,1994,Amer.J.Pathol 144:321-328;Yee等,1994,J.Exp.Med.179:1777-1787;Mekori等,1994,J.Immunol 153:2194-2203;Mekori等,1995,Int.Arch.Allergy Immunol.107:137-138)。抑制肥大细胞的凋亡可能导致与肥大细胞增生病相关的肥大细胞贮积。因此,对由于受体的过量表达造成的c-Kit活化、可溶性SCF的过量形成或者组成型地活化其激酶的c-Kit基因突变的观察提供了理论基础,即抑制c-Kit的激酶活性将会减少肥大细胞的数量并为肥大细胞增生病患者带来好处。
【0218】对于具有活化c-Kit突变的细胞,已发现c-Kit的抑制物抑制或者甚至杀死所述细胞(Ma等,2000,J Invest Dermatol.114:392-394),特别是对于调控区的突变(Ma等,2002,Blood 99:1741-1744)。Ma等,2002还表示,对于催化区的突变,抑制物STI571(Gleevec)和SU9529无法抑制所述细胞,因此其它类型的c-Kit抑制物是有用的。所以,c-Kit抑制物既可以用于对抗野生型c-Kit也可以用于对抗含有突变的c-Kit,所述突变例如在调节区和/或催化区的活化突变。
【0219】哮喘和变态反应:肥大细胞和嗜酸性粒细胞代表在寄生虫感染、变态反应、炎症和哮喘中的关键细胞(Thomas等,1996,Gen.Pharmacol 27:593-597;Metcalfe等,1997,Physiol Rev 77:1033-1079;Holgate,1997,CIBA Found.Symp.;Naclerio等,1997,JAMA 278:1842-1848;Costa等,1997,JAMA 778:1815-1822)。已表明,SCF对于肥大细胞的发育、存活和生长是必要的(Kitamura等,1995,Int.Arch.Aller.Immunol.107:54-56;Metcalfe等,1997,Physiol Rev 77:1033-1079)。此外,SCF与嗜酸性粒细胞特异性调节物IL-5相配合以增加嗜酸性粒细胞祖细胞的发展(Metcalf等,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA 95:6408-6412)。也有报道,SCF会诱导肥大细胞分泌多种因子(Okayama等,1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114:75-77;Okayama等,1998,Eur.J.Immunol.28:708-715),这些因子有助于嗜酸性粒细胞的存活(Kay等,1997,Int.Arch.Aller.Immunol.113:196-199),嗜酸性粒细胞可能对慢性嗜酸性粒细胞介导的炎症起作用(Okayama等,1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114:75-77;Okayama等,1998,Eur.J.Immunol.28:708-715)。在这方面,SCF直接地和间接地调节肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活化。
【0220】SCF诱导肥大细胞释放介质,引发这些细胞进行IgE诱导的脱粒(Columbo等,1992,J.Immunol 149:599-602),并敏化这些细胞对嗜酸性粒细胞来源的颗粒主要碱性蛋白的响应(Furuta等,1998,Blood 92:1055-1061)。在活化的肥大细胞所释放的因子中,有IL-5、GM-CSF和TNF-α,它们影响着嗜酸性粒细胞的蛋白分泌 (Okayama等,1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114:75-77;Okayama等,1998,Eur.J.Immunol.28:708-715)。除诱导肥大细胞释放组胺(Luckacs等,1996,J.Immunol.156:3945-3951;Hogaboam等,1998,J.Immunol.160:6166-6171),SCF还促进嗜酸性粒细胞趋化因子eotaxin的肥大细胞产生(Hogaboam等,1998,J.Immunol.160:6166-6171),以及嗜酸性粒细胞的浸润(Luckacs等,1996,J.Immunol.156:3945-3951)。
【0221】SCF还直接影响着肥大细胞(Dastych等,1994,J.Immunol.152:213-219;Kinashi等,1994,Blood 83:1033-1038)和嗜酸性粒细胞(Yuan等,1997,J.Exp.Med.186:313-323)的黏附,这又调节着组织浸润。因此,SCF可以通过多种机制影响涉及变态反应和哮喘的主要细胞。目前,皮质甾类是慢性鼻炎和变态反应相关炎症最有效的治疗方法(Naclerio等,1997,JAMA 278:1842-1848;Meltzer,1997,Aller.52:33-40)。这些试剂通过多种机制发挥作用,包括减少循环的和浸润的肥大细胞和嗜酸性粒细胞,以及缩短与抑制细胞因子产生相关的嗜酸性粒细胞的存活时间(Meltzer,1997,Aller.52:33-40)。同样已有报道,类固醇会抑制成纤维细胞和常驻结缔组织细胞的SCF表达,这导致了肥大细胞存活时间的缩短(Finotto等,1997,J.Clin.Invest.99:1721-1728)。由于对肥大细胞和嗜酸性粒细胞功能的共同调节作用,以及SCF在此调节过程中发挥的作用,对c-Kit激酶的抑制提供了治疗变态反应相关性慢性鼻炎、炎症和哮喘的手段。
【0222】炎症性关节炎(Inflammatory arthritis)(例如类风湿性关节炎):由于肥大细胞与关节炎病过程之间的联系(Lee等,2002,Science 297:1689-1692),c-Kit提供了有用的靶标,用于预防、延缓和/或治疗炎症性关节炎,诸如类风湿性关节炎。
【0223】多发性硬化:已表明肥大细胞在自身免疫疾病中发挥了广泛的作用,如在实验性变应性脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化(MS)的小鼠模型中所阐明的。已表明肥大细胞是该疾病的充分表现所必需的(Secor等,2000,J Exp Med191:813-821)。因此,c-Kit提供了有用的靶标,用于预防、延缓和/或治疗多发性硬化。
【0224】因此,c-Kit功能的调节剂可以用于对抗如上所示的那些疾病。
II.c-Kit的结构
【0225】带有结合化合物STI-571(Gleevec)的c-Kit晶体结构已有报道,并且该结构的原子坐标以1PKG存储于蛋白数据库(Protein Data Bank,PDB),并以23938存储于分子模型数据库(Molecular Modeling DataBase,MMDB)。这样的结构可以被用于通过以另一化合物代替STI-571来为不同化合物的结合建模。例如,使用常规的分子建模软件,可以将STI-571的坐标去除,并用另一种化合物的坐标来代替。容许调整该结构以反应替代化合物的结合情况。
【0226】与所报道的结构相类似,可以形成和分析c-Kit与式I化合物的共晶体以 提供共晶体结构。
【0227】应当理解,本发明的晶体激酶和激酶结构域并不仅限于天然存在的或天然的激酶。实际上,本发明的晶体包括天然激酶的突变体的晶体。天然激酶的突变体是通过以不同的氨基酸残基代替天然激酶中的至少一个氨基酸残基,或者通过在天然多肽中或在天然多肽的N-或C-端添加或删除氨基酸残基而获得的,并且该天然激酶的突变体具有与天然激酶基本相同的三维结构,该突变体来自于此天然激酶。
【0228】具有基本相同的三维结构意味着具有一组原子结构坐标,当将该原子结构坐标与作为突变体来源的天然激酶的原子结构坐标相重叠时,其具有小于或等于大约2_的均方根偏差,此时天然激酶结构域中至少大约50%至100%的Cα原子被包括在此重叠中。
【0229】未显著影响该激酶的三维结构的氨基酸取代、缺失和添加将部分地取决于激酶中取代、添加或缺失发生的区域。在该分子的高度可变区中,非保守取代以及保守取代在不显著破坏该分子的三维结构的情况下都可以是可以忍受的。在高度保守区、或者包含明显的二级结构的区域中,优选保守氨基酸取代。这样的保守以及可变区可以通过将c-Kit与其它激酶进行序列比对加以鉴定。
【0230】保守氨基酸的取代是本领域中所熟知的,并包括所涉及的氨基酸残基基于极性、电荷、溶解性、疏水性、亲水性和/或两性特征的相似性作出的取代。例如,带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸;带正电荷的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸;具有相似的亲水性值的带无电荷的极性头部基团的氨基酸包括以下:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸;甘氨酸、丙氨酸;天冬酰胺、谷酰胺;丝氨酸、苏氨酸;苯并氨酸、酪氨酸。其它保守氨基酸的取代是本领域中所熟知的。
【0231】对于完全或部分地通过化学合成而得到的c-Kit,对可用于取代或添加的氨基酸的选择并不仅限于遗传编码的氨基酸。实际上,本文中所述的突变体可以包含非遗传编码氨基酸。用许多普遍已知的非遗传编码氨基酸进行的保守氨基酸取代是本领域中所熟知的。相比于遗传编码氨基酸的特性,其它氨基酸的保守取代可以根据其物理特性加以确定。
【0232】在一些实例中,为了在编码多肽的cDNA中提供方便的克隆位点、为了有助于纯化该多肽,以及为了该多肽的结晶,在天然激酶上取代、缺失和/或添加氨基酸残基可能是特别有益的或便利的。这样基本不改变该天然激酶结构域的三维结构的取代、缺失和/或添加对于本领域的普通技术人员来说是明显的。
【0233】应当注意,本文中所预期的突变体并不需要都表现激酶活性。实际上,本发明特别考虑了那些影响激酶活性但并未显著改变该结构域的三维结构的氨基酸取代、添加或缺失。这样的晶体多肽,或由它们得到的原子结构坐标,可以用于鉴定结合于天然结构域的化合物。这些化合物可以影响天然结构域的活性。
【0234】本发明的衍生物晶体可以包括与一种或多种重金属原子共价连接的晶体 激酶多肽。该多肽可以对应于天然的或突变的激酶。对于提供衍生晶体有用的重金属原子包括,例如但并不限于,金、汞、硒等。
【0235】本发明的共晶体一般包括与一个或多个化合物相结合的晶体激酶结构域多肽。这种结合可以是共价的或者非共价的。这样的化合物包括,但不限于,辅因子、底物、底物类似物、抑制物、变构效应物等。
III.用X-射线晶体学测定三维结构
【0236】X射线晶体学是解析分子三维结构的方法。应用晶体作为衍射光栅从X射线衍射图计算出分子的结构。蛋白质分子的三维结构从该蛋白质的浓缩水溶液中生长出的晶体得到。X射线晶体学方法可以包括下列步骤:
(a)合成和分离(或者以其它方式获得)多肽;
(b)在含有调节物或不含有调节物的情况下,从含有所述多肽的水溶液中生长出晶体;和
(c)收集来自所述晶体的X线衍射图,确定晶胞大小和对称性,测定电子密度,拟合所述多肽的氨基酸序列和电子密度,和精修该结构。
多肽的制备
【0237】本文中所述的天然和突变的激酶多肽可以使用本领域所熟知的技术完全地或部分地化学合成(参见例如Creighton(1983)Biopolymers 22(1):49-58)。
【0238】可选地,本领域技术人员所熟知的方法可以用于构建包含天然或突变激酶多肽编码序列和适当的转录/翻译调控信号的表达载体。这些方法包括体外重组DNA技术、合成技术和体内重组/遗传重组。参见,例如Maniatis,T(1989)所描述的技术,Molecular cloning:A laboratory Manual.Cold Spring Harbor Laboratory,NewYork.Cold Spring Harbor Laboratory Press;和Ausubel,F.M.等(1994)CurrentProtocols in Molecular Biology.John Wiley & Sons,Secaucus,N.J.。
【0239】各种宿主表达载体系统可以被用来表达该激酶编码序列。这些系统包括但不限于微生物,诸如用包含该激酶结构域编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌;用包含该激酶结构域编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母;用包含该激酶结构域编码序列的重组病毒表达载体(例如杆状病毒)感染的昆虫细胞系统;用包含该激酶结构域编码序列的重组病毒表达载体(例如花椰菜花叶病毒,CaMV;烟草花叶病毒,TMV)感染的或者用包含该激酶结构域编码序列的重组质粒表达载体(例如Ti质粒)转化的植物细胞系统;或者动物细胞系统。这些系统的表达元件在其效力和特异性上会有所变化。
【0240】取决于所利用的宿主/载体系统,许多合适的转录元件和翻译元件中的任意元件,包括组成型启动子和诱导型启动子,都可以被用在表达载体中。例如,当在细菌系统中进行克隆时,可以应用诱导型启动子如噬菌体λ的pL、plac、ptrp、 ptac(ptrp-lac杂合启动子)和类似启动子;当在昆虫细胞系统中进行克隆时,可以应用启动子如杆状病毒多角体蛋白启动子;当在植物细胞系统中进行克隆时,可以应用来自植物细胞基因组的启动子(例如,热激启动子;RUBISCO小亚基的启动子;叶绿素a/b结合蛋白的启动子)或来自植物病毒的启动子(例如,CaMV的35S RNA启动子;TMV的包被蛋白启动子);当在哺乳动物细胞系统中进行克隆时,可以应用来自哺乳动物细胞基因组的启动子(例如,金属硫蛋白启动子)或来自哺乳动物病毒的启动子(例如,腺病毒晚期启动子;痘苗病毒7.5K启动子);当产生出含有多拷贝的激酶结构域DNA的细胞系时,基于SV40、BPV和EBV的载体可与适当的选择标记一起使用。
【0241】描述DNA操作方法、载体、应用的各种细胞类型、将载体整合入细胞的方法、表达技术、蛋白纯化和分离方法以及蛋白浓缩方法的示范性方法在PCT出版物WO 96/18738中详细公开。该出版物以整体并入本文作为参考,包括任何附图。本领域技术人员将理解,这样的描述可以用于本发明,并且可以容易地根据本发明进行调整。
晶体的生长
【0242】通过多种技术,从含有纯化和浓缩多肽的水溶液生长晶体。这些技术包括分批法、液滴法、桥接、透析、蒸汽扩散法和悬滴法。McPherson(1982)John Wiley,New York;McPherson(1990)Eur.J.Biochem.189:1-23;Webber(1991)Adv.ProteinChem.41:1-36,上述被全部引入作为参考,包括所有图、表和附图。
【0243】一般而言,通过向多肽的浓缩溶液中加入沉淀剂来生长本发明的天然晶体。在恰好低于沉淀蛋白质必需的浓度下加入沉淀剂。通过受控制的蒸发去除水,产生沉淀条件,该沉淀条件被保持到晶体生长停止为止。
【0244】对于本发明的晶体,在实施例中描述了示例性结晶条件。本领域普通技术人员将意识到,该示例性结晶条件可以被改变。这样的改变可以被单独或组合使用。另外,可以发现其它结晶条件,例如通过使用结晶筛选板(crystallizationscreening plate)来鉴定这样的其它条件。如果需要提供较大的或较好质量的晶体,则可以最优化这些可选的条件。
【0245】通过将天然晶体浸在含有重金属原子的盐的母液中,可以获得本发明的衍生晶体。已经发现,将天然晶体浸在含有大约O.1mM至大约5mM硫柳汞、4-氯高汞苯甲酸或KAu(CN)2的溶液中大约2hr至大约72hr提供了适合用作测定X射线晶体结构的同晶置换的衍生晶体。
【0246】本发明的共晶体可以通过将天然晶体浸入含结合于激酶的化合物的母液中而获得,或者可以通过在存在结合化合物的条件下该激酶多肽的共晶体而获得。
【0247】一般而言,激酶与结合化合物的共结晶可以采用已确定为用于在无结合化合物的条件下使相应的激酶晶体的条件来完成。如果对于该激酶而言,多种不 同的晶体条件都已确定,这将是有利的,可以测试这些条件以确定出哪种条件将提供最好的共晶体。最优化共结晶的条件也可以是有益的。可选地,可以确定出新的晶体条件以获得共晶体,例如通过对共晶体的筛选,以及随后对这些条件进行优化。在实施例中提供了示例性的共结晶条件。
测定多肽或多肽复合物的晶胞大小和三维结构
【0248】一旦晶体生长,可以将其放置在玻璃毛细管中或其它固定设备(mountingdevice)中,并将其固定到与X射线发生器和X射线检测设备连接的夹具上。X射线衍射图形的收集被本领域技术人员充分记录。例如参见Ducruix and Geige,(1992),IRL Press,Oxford,England,以及其中所引用的参考文献。X射线束进入晶体,然后从晶体衍射。X射线检测设备可以被用于记录从晶体发射的衍射图形。尽管在这些仪器的较老型号上的X射线检测设备是一片膜,而现代的仪器则数字化地记录了X射线衍射散射。X射线源可以是各种类型的,但有利地,使用高强度源,例如同步加速器束源(synchrotron beam source)。
【0249】用于获得多肽分子或分子复合物的晶形的三维结构的方法在本领域中是熟知的。例如参见Ducruix and Geige,(1992),IRL Press,Oxford,England,以及其中所引用的参考文献。下面是在从X射线衍射数据测定分子或复合物的三维结构的过程中的步骤。
【0250】在从晶体收集X射线衍射图形之后,可以测定晶体中的晶胞大小和方向。根据衍射发射之间的间隔以及由这些发射而形成的图形可以测定它们。晶胞大小以埃(1_=10-10米)为单位在三维上表征,以及通过每一个顶点上的角度表征。在晶体中的晶胞的对称性也在该阶段被表征。通过鉴定重复图形,在晶体中的晶胞的对称性简化了所收集的数据的复杂性。晶胞对称性和大小的应用在下面予以描述。
【0251】每一个衍射图形发射被表征为向量(vector),并且在本方法的该阶段所收集的数据测定了每个向量的振幅。使用多种技术可以测定向量的相位。在一种方法中,重金属原子可以被浸泡在晶体中,该方法被称为同晶置换,通过使用这些重原子作为X射线分析中的参考点,可以测定这些向量的相位。(Otwinowski,(1991),Daresbury,United Kingdom,80-86)。同晶置换法通常利用不止一种重原子衍生物。
【0252】在另一种方法中,来自具有已测定结构的晶体多肽的向量的振幅和相位可以被应用于来自结构未知的晶体多肽的向量的振幅,并继而测定这些向量的相位。该第二种方法被称为分子置换,被用作参比的蛋白质结构必须具有与感兴趣的蛋白质密切相关的结构。(Naraza(1994)Proteins 11:281-296)。因此,来自已知结构的激酶的向量信息,诸如本文中所报道的那些,对于对具有未知结构的另一种激酶的分子置换分析是有用的。
【0253】一旦测定了描述晶体的晶胞的向量的相位,向量振幅和相位、晶胞大小以及晶胞对称性可以被用作傅立叶转换函数中的术语。根据这些测量,傅立叶转 换函数计算晶胞中的电子密度。描述晶胞中的分子之一或分子复合物之一的电子密度可以被称为电子密度图。然后,使用各种计算机程序,可以使序列的氨基酸结构或与该晶状多肽络合的化合物的分子结构被拟合到电子密度。所述过程的这一步骤有时被称为模建,并且可以通过使用计算机程序例如Turbo/FRODO或“O”来完成。(Jones(1985)Methods in Enzymology 115:157-171)。
【0254】然后根据与试验测定的电子密度拟合的氨基酸结构,可以计算理论电子密度图。可以相互比较理论电子密度图与试验电子密度图,并且通过被称为R因子的参数可以描述这两种图之间的一致。低R因子值描述了理论与试验电子密度图之间的高度重叠。
【0255】然后,通过使用精修理论电子密度图的计算机程序最小化R因子。计算机程序例如X-PLOR可以被本领域技术人员用于进行模型精修。(Brünger(1992)Nature 355:472-475.)。可以以迭代法实现精修。第一步需要更改在电子密度图中定义的原子的构象。通过模拟温度升高可以改变原子的构象,该温度升高将增加键的振动频率,并且修改原子在结构中的位置。在原子干扰过程中的具体点上,可以将力场应用于原子的系统,该力场一般用允许的键角与键长、范德华相互作用、氢键、离子相互作用和疏水相互作用定义了原子之间的相互作用。可以用自由能来描述有利的相互作用,并且在多次迭代中所述原子可以移动位置,直到获得自由能最小值。可以迭代该精修过程,直到R因子达到最小值。
【0256】该分子或分子复合物的三维结构是通过原子来描述的,所述原子拟合于以最小R-值为特征的理论电子密度。然后可以生成该三维结构的文件,所述三维结构用三维结构中的坐标定义了每一个原子。
IV.c-Kit结合位点的结构
【0257】已测定了带有结合化合物的c-Kit激酶结构域晶体的高分辨率三维结构和原子结构坐标。
【0258】本领域技术人员将会认识到通过X-射线晶体学所测定的原子结构坐标并非没有误差。因此,应当理解,一般而言,所获得的激酶晶体的任何组的结构坐标,不论是天然晶体、激酶结构域晶体、衍生物晶体还是共晶体,当使用骨架原子(N、Cα、C和O),叠加在本文的坐标表所列的结构坐标上时,具有小于或等于大约1.5_的均方根偏差(“r.m.s.d.”)的结构坐标组便被认为是与在所述表中所列的结构坐标相同,此时至少大约50%至100%的结晶蛋白质骨架原子被包括在该重叠中。
V.晶体和原子结构坐标的用途
【0259】本发明的晶体,特别是由其得到的原子结构坐标,具有各种广泛的用途。例如,本文中所描述的晶体可以被作本领域已知的或以后开发的激酶的应用方法 中的起点。这样的应用方法包括,例如,鉴定结合于天然的或突变的激酶催化结构域的分子。晶体和结构坐标作为开发新型治疗剂的一种途径,对于鉴定调节激酶活性的配体特别有用。具体而言,晶体和结构信息在使用分子骨架进行配体开发的方法中是有用的。
【0260】本文所述的结构坐标可以用作用于测定其它激酶的晶体结构以及这样的激酶与配体诸如抑制物、激动剂、拮抗剂和其它分子的共晶体结构的相位模型。所述结构坐标,以及由其得到的三维结构模型也可以用于帮助阐明天然的或突变的激酶基于溶液的结构,诸如通过NMR所得的结构。
VI.c-Kit结构的电子表示
【0261】激酶或激酶某些部分(例如激酶活性位点)的结构信息可以以许多不同的方式表示。特别有用的是电子表示(electronic representation),因为这样的表示允许快速及方便的数据操作和结构修改。电子表示可以被嵌入许多不同的存储(storage)或存储(memory)介质,经常是计算机可读式介质。例子包括而不限于计算机随机访问存储器(RAM)、软盘、磁盘、磁带(模拟的或数字的)、压缩盘(CD)、光盘、CD-ROM、存储卡、数字视盘(DVD)以及其它。存储介质可以是单独的或是计算机系统的一部分。这样的计算机系统可以是专用的、特殊目的或嵌入的系统,例如构成X射线晶体学系统的一部分的计算机系统,或者可以是通用计算机(其具有与其它设备例如X射线晶体学系统中的传感器件的数据连接)。在许多情况下,由此类电子表示提供的信息也可以被物理呈现,或者以两维或三维方式视觉地呈现在例如纸上,作为视觉展示(例如在计算机监视器上,作为两维或伪三维图像),或者作为三维物理模型。也可以单独使用此类物理表示或结合电子表示使用此类物理表示。示例性的有用的表示包括但不限于以下:
原子坐标表示
【0262】一种类型的表示是原子坐标的列表或表格,其表示出分子结构中特定原子、结构的某些部分或复合物(例如共晶体)的位置。这样的表示也可包括其它信息,例如有关特定坐标的占有情况的信息。
能量表面或相互作用表面的表示
【0263】另一种表示是能量表面表示,例如活性部位或其它结合部位的能量表面表示,其表示电子或空间相互作用的能量表面。此类这样的表示也可以包括其它特征。一个例子是包括在具体氨基酸残基上的具体氨基酸残基或基团的表示,例如可以参与H键或离子相互作用的残基或基团的表示。使用众多可得的计算机程序的任何一种,从原子坐标表示可以容易地产生此类能量表面表示。
结构表示
【0264】另一种表示是结构表示,即,物理表示或这样的物理表示的电子表示。这样的结构表示包括分子或复合物的具体特征的相对位置的表示,经常是具有结构特征之间的连接。例如,结构可以被这样表示:其中所有原子是连接的;非氢原子是连接的;主链原子是连接的,含有或不含有可以参与重要的电子相互作用的侧链原子的表示;以及其它。然而,并非所有的特征需要被连接。例如,对于分子或复合物的部分的结构表示,对该特征重要的结构特征可以被表示(例如,氨基酸残基的原子,其与结合部位上的配体可能具有重要的结合相互作用)。这些氨基酸残基可以不被彼此连接。
【0265】结构表示也可以是图示。例如,图示可以以图解方式表现二级结构和/或三级结构。具体的氨基酸残基或在残基上的基团可以被包括在多肽的这类图示中,例如在结合部位中的保守残基和/或可以与结合化合物相互作用的残基或基团可以被包括。例如,使用针对该功能而设计的计算机程序和/或通过基于对另一种形式的结构信息的理解用手动输入而构建电子表示,可以从原子坐标信息产生电子结构表示。可以产生物理表示,例如通过打印由计算机产生的图像的图,或者通过构建3D模型。这样的打印表示的实例是图2中所示的带状图。
VII.用结构坐标对具有未知结构的激酶进行结构测定
【0266】结构坐标,诸如那些可获得的c-Kit的结构坐标,可以被用于测定具有未知结构的激酶的三维结构。以下所描述的方法可以将具有已知结构的多肽的结构坐标应用于另一数据组,诸如氨基酸序列、X-射线晶体学衍射数据或核磁共振(NMR)数据。本发明优选的实施方案涉及测定经修饰的激酶、其它天然激酶以及相关多肽的三维结构。
使用氨基酸同源性的结构
【0267】同源建模法(homology modeling)是将已知结构的多肽的结构坐标应用于未知结构的多肽的氨基酸序列的方法。使用多肽或多肽复合物的三维结构的计算机表示、具有已知结构和未知结构的多肽的氨基酸序列的计算机表示以及氨基酸的结构的标准计算机表示完成该方法。同源建模法一般包括(a)比对具有和没有已知结构的多肽的氨基酸序列;(b)将在已知结构中的保守氨基酸的坐标转移至未知结构的多肽的相应氨基酸;精修得到的三维结构;和(d)构建多肽的剩余部分的结构。本领域技术人员将意识到,可以从步骤(a)中的序列比对步骤确定两种蛋白质之间的保守氨基酸。
【0268】上述方法对本领域技术人员而言是熟知的。(Greer(1985)Science 228:1055;Blundell et al.A(1988)Eur.J.Biochem.172:513。可以被本领域技术人员使用进行同源模拟法的示例性计算机程序是由Accelerys Inc发布的Insight II建模包
中的Homology模块。
【0269】通过首先将具有已知结构的多肽的氨基酸序列的计算机表示放置在未知结构的多肽的氨基酸序列上,完成氨基酸序列的比对。然后比较序列中的氨基酸,并将同源的氨基酸组(例如,化学性质一脂族的、芳香的、极性的或带电的—类似的氨基酸)分在一起。该方法将检测多肽的保守区,并且考虑了氨基酸插入或缺失。使用序列比对和分析软件,也可以完全通过电子化实现这样的比对。
【0270】一旦比对了具有已知和未知结构的多肽的氨基酸序列,则将具有已知结构的多肽的计算机表示中的保守氨基酸的结构转移至其结构是未知的多肽的相应氨基酸。例如,在已知结构的氨基酸序列中的酪氨酸可以被苯丙氨酸取代,其为未知结构的氨基端序列中的相应的同源氨基酸。
【0271】通过使用标准肽几何学或分子模拟技术,例如分子动力学,位于非保守区中的氨基酸的结构将被人工操作指定。通过使用分子动力学和/或能量最小化精修完整的结构,完成该过程中的最后一步。同源建模法是对于本领域技术人员而言是熟知的,并且已经使用不同的蛋白质分子被实践。例如,对应于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的催化结构域的多肽,肌球蛋白轻链蛋白激酶的三维结构从cAMP依赖性蛋白激酶催化亚基同源模拟而得。(Knighton et al.(1992)Science 258:130-135.)
使用分子置换法的结构
【0272】分子置换是将已知结构的多肽的X射线衍射数据应用于未知序列的多肽的X射线衍射数据的方法。当仅有振幅已知时,可以利用该方法定义描述未知结构的多肽的X射线衍射数据的相位。X-PLOR是普遍被使用的用于进行分子置换的计算机软件包。Brünger(1992)Nature 355:472-475。AMORE是用于分子置换的另一种程序。Navaza(1994)Acta Crystallogr.A50:157-163。优选地,所形成的结构不表现出大于3_的均方根偏差。
【0273】分子置换的目标是通过匹配来自两种晶体的电子衍射数据而比对在晶胞中的原子的位置。程序例如X-PLOR可以包括四个步骤。第一步可以是测定在晶胞中的分子的数目,并且定义它们之间的角度。第二步可以包括旋转衍射数据以定义晶胞中的分子的方向。第三步可以是翻译三维的电子密度,以正确地定位分子在晶胞中的位置。一旦确定了X射线衍射数据的振幅和相位,通过比较从参考数据组实验上计算而得的电子衍射图与从新数据组计算的电子衍射图,可以计算R因子。30-50%之间的R因子表示,在晶胞中的原子的方向通过该方法被合理地确定。在该方法中的第四步可以是通过使用在此所述的且为本领域普通技术人员已知的迭代精修技术(iterative refinement techniques)精修新电子密度图而将R因子减小至大约20%。
使用NMR数据的结构
【0274】由X射线晶体学技术得到的多肽或多肽复合物的结构坐标可以被用于阐明来自核磁共振(NMR)数据的多肽的三维结构。该方法被本领域技术人员使用。(Wuthrich,(1986),John Wiley and Sons,New York:176-199;Pflugrath et al.(1986)J.Mol.Biol.189:383-386;Kline et(1986)J.Mol.Biol.189:377-382)。尽管通过使用二维NMR数据,经常容易地确定多肽的二级结构,然而,各个部分的二级结构之间的空间连接并非是容易确定的。定义由X射线晶体学技术得到的多肽三维结构的坐标可以指导NMR光谱分析人员理解在相关结构的多肽中的二级结构元件之间的这些空间相互作用。
【0275】了解二级结构元件之间的空间相互作用可以极大地简化来自二维NMR试验的核欧沃豪斯效应(NOE)数据。另外,在通过NMR技术确定二级结构之后,应用晶体学坐标仅简化了与在多肽序列中的具体氨基酸有关的NOEs的指定,而不会严重地给多肽结构的NMR分析带来负面影响。相反,当确定多肽的二级结构时使用晶体学坐标来简化NOE数据将会使蛋白质结构的NMR分析产生偏差。
VIII.使用结构坐标对c-Kit功能的调节物进行基于结构的设计
【0276】基于结构的调节物设计和鉴定方法是强有力的技术,其可以包括搜索计算机数据库,该数据库含有众多潜在的调节物和化学官能团。调节物的计算机化设计和鉴定是有用的,因为计算机数据库含有比化学文库多的化合物,经常有数量级的差别。关于基于结构的药物设计与鉴定的综述(参见Kuntz et al.(1994),27:117;Guida(1994)Current Opinion in Stuc.Biol.4:777;Colman(1994)CurrentOpinion in Struc.Biol.4:868)。
【0277】这些设计方法可以使用由结构坐标定义的多肽三维结构。而且,通过本文中所述的同源技术、分子置换和NMR技术测定的激酶三维结构也可以被应用于调节剂的设计和鉴定方法。
【0278】为鉴定调节物,可以使用天然激酶的结构信息,尤其是该激酶的活性位点的结构信息。但是,使用来自该激酶与一种或多种结合化合物的一种或多种共晶体的结构信息可能是有利的。如果该结合化合物具有与测试化合物相同的结构核心也可以是有利的。
通过检索分子数据库进行设计
【0279】一种合理设计方法是通过对接(docking)分子数据库中的化合物的计算机表示来搜索调节物。公众可得的数据库包括,例如:
a)来自Molecular Designs Limited的ACD
b)来自国家癌症中心(National Cancer Institute)的NCI
c)来自剑桥晶体学数据中心(Cambridge Crystallographic Data Center)的 CCDC
d)来自Chemical Abstract Service的CAST
e)来自Derwent Information Limited的Derwent
f)来自Maybridge Chemical Company LTD的Maybridge
g)来自Aldrich Chemical Company的Aldrich
h)来自Chapman & Hall的天然产物目录(Directory of Natural Products)。
【0280】一种此类数据库(由Molecular Designs Limited Information Systems发布的ACD)含有合成而得的化合物或为天然产物的化合物。本领域技术人员可利用的方法可以将以二维表示的数据组转化为以三维表示的数据组。通过此类计算机程序如来自Tripos Associates的CONCORD或来自Molecular Simulations Limited的DE-Converter可以实现这些方法。
【0281】多种基于结构的调节物设计方法是本领域技术人员已知的。(Kuntz等,(1982),J.Mol.Biol.162:269;Kuntz等,(1994),Acc.Chern.Res.27:117;Meng等,(1992),J.Compt.Chem.13:505;Bohm,(1994),J.Comp.Aided Molec.Design 8:623.)
【0282】合理的调节物设计领域中的技术人员广泛使用的一种计算机程序是来自加利福尼亚大学旧金山分校的DOCK。在下面的三个应用中描述了被本计算机程序以及与它类似的程序所利用的一般方法。关于部分这些技术的更详细信息可以在Accelerys User Guide,1995中找到。用于该目的的典型的计算机程序可以执行包括下述步骤或功能的过程:
(a)从蛋白质去除存在的化合物;
(b)使用计算机程序(例如DOCK),或通过交互式地将化合物移动到活性部位中,将另一个化合物的结构对接(dock)到所述活性部位中;
(c)表征化合物与活性部位原子之间的空间;
(d)搜索文库,寻找分子片段,其(i)可以拟合到化合物与活性部位之间的空的空间内,和(ii)可以与化合物连接;和
(e)将上面所发现的片段连接到所述化合物,并评价新的修饰化合物。
【0283】(c)部分指的是表征在所述活性部位的原子与所述化合物之间所形成的几何学和互补相互作用。当在化合物与活性部位原子之间共享显著的表面积,而不形成不利的空间相互作用时,可以获得有利的几何拟合。本领域技术人员将注意到,通过忽略(d)部分和(e)部分和筛选许多化合物的数据库可以执行本方法。
【0284】激酶功能调节物的基于结构的设计与鉴定可以与筛选试验联合使用。由于可以在大约数小时或者甚至更短的时间内检索大型的计算机化合物数据库(大约10,000种化合物),所以基于计算机的方法可以缩小在生物化学或者细胞学试验中作为潜在的激酶功能调节物的受试化合物的范围。
【0285】以上基于结构的调节物设计的说明并未涵盖所有内容,其它的方法在文 献中也有报道并可以被使用,例如:
(1)CAVEAT:Bartlett等,(1989),in Chemical and Biological Problems inMolecular Recognition,Roberts,S.M.;Ley,S.V.;Campbell,M.M.eds.;Royal Society of Chemistry:Cambridge,pp.182-196。
(2)FLOG:Miller等,(1994),J.Comp.Aided Molec.Design 8:153。
(3)PRO Modulator:Clark等,(1995),J.Comp.Aided Molec.Design 9:13。
(4)MCSS:Miranker and Karplus,(1991),Proteins:Structure,Function,andGenetics 11:29。
(5)AUTODOCK:Goodsell and Olson,(1990),Proteins:Structure,Function,and Genetics 8:195。
(6)GRID:Goodford,(1985),J.Med.Chem.28:849。
通过修改与c-Kit复合的化合物进行设计
【0286】另一种鉴定作为潜在调节物的化合物的方法是对该多肽活性位点中已存在的调节剂进行修改。例如,调节物的计算机表示可以在c-Kit活性位点的计算机表示中被加以修改。此项技术的详细说明可以在例如the Accelerys User Manual,1995in LUDI中查到。该调节物的计算机表示一般是通过删除一个或多个化学基团或者通过添加一个或多个化学基团来修改的。
【0287】在对化合物进行每一个修饰之后,修饰化合物和活性部位的原子可以在构象上被变化,并且可以对调节物与活性部位原子之间的距离以及在两个分子之间形成的任何互补相互作用进行评分。当获得有利的几何配合和有利的互补相互作用时,评分可以完成。具有有利得分的化合物是潜在的调节物。
通过修改结合c-Kit的化合物的结构进行设计
【0288】基于结构的调节剂设计的第三个方法是筛选通过调节剂建立或调节剂搜索计算机程序而设计的化合物。在Molecular Simulations Package,Catalyst中可以找到这些类型的程序的例子。关于使用该程序的描述被记录在MolecularSimulations User Guide(1995)中。在该应用中使用的其它计算机程序是来自Molecular Designs Limited的ISIS/HOST、ISIS/BASE、ISIS/DRAW和来自TriposAssociates的UNITY。
【0289】这些程序可以在化合物的结构上进行操作,该化合物已从化合物-激酶复合物的三维结构的活性位点上移走。由于其处于生物学活性构象,因此在这样的化合物上运行此程序是优选的。
【0290】构建调节剂的计算机程序是这样的计算机程序,其可以被用于用计算机数据库的基团取代化学基团的计算机表示,所述化学基团是与激酶或其它生物分子络合的化合物中的化学基团。调节剂搜索的计算机程序是可以被用于搜索来自计算机数据库的化合物的计算机表示的计算机程序,所述化合物具有与结合于特 定生物分子的化合物相似的三维结构和相似的化学基团。
【0291】通过使用下列一般步骤,典型的程序可以运行:
(a)通过化学特征,例如通过氢键供体或受体、疏水/亲脂部位、阳离子化部位或阴离子化部位,绘制化合物;
(b)对所绘制的特征添加几何约束;和
(c)用在(b)中产生的模型搜索数据。
【0292】本领域技术人员也将意识到,并非化合物的所有可能化学特征都必须出现在(b)的模型中。人们可以使用该模型的任何亚部分(subset)产生不同的模型用于数据库搜索。
使用分子骨架进行调节剂设计
【0293】本发明也可以有利地利用设计可以广泛作用于分子家族的化合物的方法,所述化合物被指定为分子骨架,和/或使用分子骨架设计配体的方法,所述配体以那些家族的单独或多个成员为靶标。使用分子骨架的此类设计在Hirth和Milburn的美国专利申请10/377,268中得以描述,该申请在此被全部引入作为参考。使用分子骨架的此类设计和开发被部分描述如下。
【0294】在优选的实施方案中,分子可以是蛋白质和可以被组装的一组化学化合物,其具有的性质使得它们1)化学上被设计为对一些蛋白质家族起作用和/或2)表现为更像分子骨架,这意味着它们具有使它们特异性结合感兴趣家族中的一种或多种蛋白质的化学亚结构。可选地,可以设计优先对单独的靶分子起作用的分子骨架。
【0295】分子骨架的有用的化学性质可以包括一种或多种下列特征,但并不限于此:平均分子量小于大约350道尔顿,或在大约150至大约350道尔顿之间,或从大约150至大约300道尔顿之间;具有小于3的clogP;可旋转键数目小于4;氢键供体和受体数目低于5或低于4;极性表面积小于50_2;以一个方向在蛋白质结合部位处进行结合,以使来自组合文库的附着于骨架的化学取代基可以被伸入到蛋白质结合部位的口袋中;和在其可以被修饰的取代基附着点处具有化学上易处理的结构,因此能够进行快速的文库构建。
【0296】“clog P”是指化合物的计算出的log P,“P”是指辛醇与水之间的分配系数。
【0297】术语“分子极性表面积(Molecular Polar Surface Area(PSA))”指的是在分子中的极性原子(通常是氧、氮和附着的氢)的表面份额(surface contribution)的总和。极性表面积已经显示与药物转运性质例如肠吸收或血脑屏障穿透具有相当关联。
【0298】包括在组合文库中的不同化合物的另外的有用的化学性质包括将化学部分附着于该化合物的能力,这不会干扰所述化合物与至少一种感兴趣的蛋白质的结合,并且对文库成员提供期望的性质,例如,使文库成员被活性转运到细胞和/ 或感兴趣的器官,或附着于设备的能力,例如附着于层析柱(例如,通过分子例如生物素的链霉抗生物素柱),用于诸如组织和蛋白质组学的谱图表征目的。
【0299】本领域普通技术人员将意识到,也可以以类似的方式搜寻和鉴定其它的性质,以及具有这些性质的化合物,所述性质可以是骨架或文库成员期望拥有的,这取决于用途的特定要求。选择化合物进行试验的方法是本领域普通技术人员已知的,例如描述在美国专利6,288,234、6,090,912、5,840,485中的方法和化合物,所述每一个在此被全部引入作为参考,包括所有图表和附图。
【0300】在各种各样的实施方案中,本发明提供了设计与分子家族众多成员结合的配体的方法,其中所述配体含有共同的分子骨架。因此,可以测定分析化合物组与分子家族例如蛋白质家族的众多成员的结合。与众多家族成员结合的一个或多个化合物可以被鉴定为分子骨架。当在靶分子的结合部位上的骨架的方向已经被确定,并且化学上易处理的结构已经被鉴定时,可以用一个或几个分子骨架开始合成一组配体,以获得众多配体,其中,每一个配体与分子家族的单独的靶分子结合,其相对于所述骨架具有更改或变化的结合亲和性或结合特异性。因此,基于相同的分子骨架,众多的药物前导分子可以被设计为优先以分子家族的单独分子为靶标,并且以特异性的方式对它们起作用。
IX.结合分析
【0301】本发明的方法可以包括能够检测化合物与靶分子的结合的分析试验。此类结合处于统计学上显著的水平,优选具有至少90%的置信水平,更优选至少95%、97%、98%、99%或更大的置信水平,试验信号表示与靶分子的结合,即不同于背景。优选地,对照被用于区分目标结合与非特异性结合。本发明的测定也可以包括测定与靶分子低亲和性结合的化合物。很多指示结合的试验是已知的,可用于不同的靶类型,并且可以用于本发明。广泛作用于蛋白质家族的化合物不太可能具有针对单独目标的高亲和性,原因在于其广泛的结合本质。因此,在此所述的试验允许鉴定低亲和性、非常低的亲和性和极低亲和性下结合的化合物。因此,效价(potency)(或结合亲和性)不是鉴定潜在有用的结合化合物时的第一位的指标,或甚至不是最重要的指标。更确切的是,甚至那些在低亲和性、非常低的亲和性或极低亲和性情况下结合的化合物可以被认为是可以继续配体设计过程的下一阶段的分子骨架。
【0302】在“低亲和性(low affinity)”下的结合意指在标准条件下与靶分子的结合具有1μM以上的解离常数(kd)。在“非常低亲和性(very low affinity)”下的结合意指在标准条件下具有大约100μM以上的kd的结合。在“极低亲和性(extremely low affinity)”下的结合意指在标准条件下在大约1mM以上的kd下的结合。“中等亲和性(moderate affinity)”是指在标准条件下具有大约200nM至1μM的kd的结合。“适度高亲和性(moderately high affinity)”是指在大约1nM至大约 200nM的kd下的结合。在“高亲和性(high affinity)”下的结合是指在标准条件下在低于大约1nM的kd下的结合。例如,低亲和性结合可以发生,是因为相对于发生较高亲和性结合的情况,与靶分子的结合部位的拟合较差,或者因为导致骨架或配体与靶分子的结合部位发生结合的非共价键数量较少或共价键较弱。结合的标准条件是在pH 7.2,在37℃下1小时。例如,100μl/孔可以被用于pH 7.2的HEPES 50mM缓冲液、NaCl 15mM、ATP 2μM和牛血清白蛋白1ugl/孔中,37℃,1小时。
【0303】结合化合物也可以以它们对靶分子的活性的影响来表征。因此,“低活性(low activity)”化合物在标准条件下具有1μM以上的抑制浓度(IC50)或激发浓度(excitation concentration)(EC50)。“非常低的活性(very low activity)”是指在标准条件下100μM以上的IC50或EC50。“极低活性(extremely low activity)”是指在标准条件下1mM以上的IC50或EC50。“中等活性(moderate activity)”是指在标准条件下200nM至1μM的IC50或EC50。“适度高活性(moderately highactivity)”是指1nM至200nM的IC50或EC50。“高活性(high activity)”是指在标准条件下低于1nM的IC50或EC50。IC50(或EC50)被定义为化合物的浓度,在该浓度下,相对于无化合物存在时的活性,被测靶分子(例如酶或其它蛋白质)活性的50%的活性损失(或得到)。使用本领域普通技术人员已知的方法可以测量活性,例如通过测量由酶反应的发生而产生的任何可检测产物或信号,或者通过被测蛋白质的其它活性。
【0304】关于结合试验的“背景信号(background signal)”是指在不存在与靶分子结合的试验化合物、分子骨架或配体的情况下,在标准条件下记录的具体测定的信号。本领域普通技术人员将意识到,存在已被接受的方法,并且它们对测定背景信号而言是广泛可得的。
【0305】“标准偏差(standard deviation)”是指方差的平方根。方差是分布如何被展开的量度。它被计算为每一个数与其平均值的平方差之平均值。例如,对于数1、2和3,平均数为2,方差为:
σ 2 = ( 1 - 2 ) 2 + ( 2 - 2 ) 2 + ( 3 - 2 ) 2 3 = 0.667 .
【0306】为了设计或发现对蛋白质家族广泛起作用的骨架,可以针对化合物集合或化合物组分析感兴趣的蛋白质。分析试验可以优选是酶试验或结合试验。在一些实施方案中,可以期望的是,提高被筛选化合物的溶解度,然后分析在试验中显示活性的所有化合物,包括那些在低亲和性下结合或者产生具有比背景信号的标准差高约三倍的信号的化合物。分析试验可以是任何合适的试验,例如测量两个结合伴侣之间的结合亲和性的结合试验。可以对本发明的实践有帮助的各种类型的筛选试验在本领域中是已知的,例如那些在美国专利5,763,198、5,747,276、5,877,007、6,243,980、6,294,330和6,294,330中所述的测定,所述每一个在此被全部引入作为参考,包括所有图表和附图。
【0307】在分析试验的各种各样的实施方案中,至少一种化合物、至少大约5%、至少大约10%、至少大约15%、至少大约20%或至少大约25%的化合物可以在低亲和性下结合。一般而言,可达大约20%的化合物可以在筛选试验中显示活性,然后用高通量共晶体法(high-throughput co-crystallography)、计算分析法直接分析这些化合物,以将所述化合物归入具有共同结构性质(例如结构核心和/或形状和极性特征)的组中,并鉴定显示活性的化合物之间的共同化学结构。
【0308】本领域普通技术人员将意识到,决策可以基于适合具体情况需要的标准,并且决策可以通过计算机软件程序作出。可以建立含有几乎任何数目的骨架的组,并且所选择的标准可以基于愈加严格的标准,直到对于每组达到被认为是有利的任意数目的骨架。
表面等离子体共振
【0309】结合参数可以用表面等离子体共振加以测量,例如用以固定化结合组分包被的BIAcore_芯片(Biacore,Japan)。表面等离子体共振用于表征sFv或其它配体与靶标分子间反应的显微缔合与解离常数。这样的方法一般性地在以下以引用方式并入本文的参考文献中被加以描述。Vely F.等,(2000)BIAcore_analysis to testphosphopeptide-SH2 domain interactions,Methods in Molecular Biology.121:313-21;Liparoto等,(1999)Biosensor analysis of the interleukin-2 receptor complex,Journalof Molecular Recognition.12:316-21;Lipschultz等,(2000)Experimental design foranalysis of complex kinetics using surface plasmon resonance,Methods.20:310-8;Malmqvist.,(1999)BIACORE:an affinity biosensor system for characterization ofbiomolecular interactions,Biochemical Society Transactions 27:335-40;Alfthan,(1998)Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibody engineering,Biosensors & Bioelectronics.13:653-63;Fivash等,(1998)BIAcore for macromolecularinteraction,Current Opinion in Biotechnology.9:97-101;Price等,(1998)Summaryreport on the ISOBM TD-4 Workshop:analysis of 56 monoclonal antibodies against theMUC1 mucin.Tumour Biology 19 Suppl 1:1-20;Malmqvist等,(1997)Biomolecular interaction analysis:affinity biosensor technologies for functionalanalysis of proteins,Current Opinion in Chemical Biology.1:378-83;O’Shannessy等,(1996)Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in thecharacterization of ligand binding by biosensor technology,Analytical Biochemistry.236:275-83;Malmborg等,(1995)BIAcore as a tool in antibody engineering,Journal ofImmunological Methods.183:7-13;Van Regenmortel,(1994)Use of biosensors tocharacterize recombinant proteins,Developments in Biological Standardization.83:143-51;和O’Shannessy,(1994)Determination of kinetic rate and equilibriumbinding constants for macromolecular interactions:a critique of the surface plasmonresonance literature,Current Opinions in Biotechnology.5:65-71。
【0310】BIAcore_利用表面等离子共振(SPR)的光学性质检测结合于葡聚糖基质的蛋白质浓度的变化,所述葡聚糖基质平放在金/玻璃传感器芯片表面上,即为葡聚糖生物传感器基质。简言之,蛋白质以已知的浓度与葡聚糖基质共价结合,而蛋白质的配体被注入通过葡聚糖基质。定向于传感器芯片表面的相反面的近红外光被反射,并且还在金膜中诱导出消散波,该消散波又引起反射光在特定角度上的强度最低(intensity dip),该角被称为共振角。如果传感器芯片表面的折射率被改变(例如通过与结合蛋白结合的配体),则共振角发生改变。这个角的变化可以被测量,并以共振单位(RUs)表示,1000Rus相当于1ng/mm2的表面蛋白质浓度的变化。沿传感图的y轴,这些变化相对于时间而被显示,所述传感图描述了任何生物反应的缔合和解离。
高通量筛选(HTS)试验
【0311】HTS一般使用自动化分析来搜索大量化合物寻求期望的活性。一般地,通过筛选作用于特定酶或分子的化学品,HTS分析被用于发现新药。例如,如果化学品钝化酶,它可以证明对预防细胞中引起疾病的过程是有效的。使用机器人处理系统(robotic handling system)和自动化的结果分析,高通量方法使研究人员能够非常迅速地针对每一个靶分子测定数千种不同的化学品。
【0312】如此处所用,“高通量筛选”或“HTS”指的是大量化合物(文库)的快速的体外筛选;一般而言为数十至几十万化合物,其中使用机器人筛选分析。超高通量筛选(uHTS)一般指的是被加速为大于每天100,000次检测的高通量筛选。
【0313】为了实现高通量筛选,将样品放置在多容器载体或平台上是有利的。多容器载体有利于同时测定众多候选化合物的反应。多孔微孔板可以被用作载体。此类多孔微孔板以及它们在很多试验中的使用方法在本领域中都是熟知的,并且是商业可得的。
【0314】筛选试验可以包括对照,目的是对试验的组分的适当操作进行校准和确认。含有所有反应物而不含化学文库成员的空白孔通常被包括在内。作为另一个实施例,其调节物被寻求的酶的已知抑制剂(或激活剂)可以与试验的一个样品温育,并且在酶活性上产生的减少(或增加)被用作比较或对照。应当意识到,调节物也可以与酶激活剂或抑制剂组合,以发现抑制酶活化或阻遏的调节物,所述酶活化或阻遏是另外由已知的酶调节物的存在而引起的。同样,当寻找针对鞘脂靶标的配体时,所述靶标的已知配体可以存在于对照/校准试验孔中。
筛选试验期间测量酶促反应和结合反应
【0315】用于测量酶促和结合反应进程的技术,例如在多容器载体(multicontainercarriers)中,是本领域已知的,并且包括但不限于以下。
【0316】分光光度和荧光分光光度试验是本领域所熟知的。这样试验的实例包括 使用比色测定来检测过氧化物,如Gordon,A.J.和Ford,R.A.,(1972)The Chemist′sCompanion:A Handbook Of Practical Data,Techniques,And References,John Wileyand Sons,N.Y.,Page 437中所述。
【0317】荧光分光光度计可被用于监测反应产物的生成。一般而言,荧光法比吸收法更灵敏。荧光探针的使用是本领域技术人员所熟知的。综述,参见Bashford等,(1987)Spectrophotometry and Spectrofluorometry:A Practical Approach,pp.91-114,IRL Press Ltd.;和Bell,(1981)Spectroscopy In Biochemistry,Vol.I,pp.155-194,CRC Press。
【0318】在荧光分光光度法中,酶被暴露于当被靶酶加工时会改变它们的固有荧光的底物。一般地,底物是非荧光的,并且通过一个或多个反应被转化为荧光团。作为一个非限定的例子,使用Amplex_Red试剂(Molecular Probes,Eugene,OR)可以检测SMase活性。为了使用Amplex_Red测量鞘磷脂酶活性,下面的反应发生了。首先,SMase水解鞘磷脂,产生神经酰胺和磷酸胆碱。第二,碱性磷酸酶水解磷酸胆碱产生胆碱。第三,胆碱被胆碱氧化酶氧化为甜菜碱。最后,在辣根过氧物酶存在下,H2O2与Amplex_Red反应生成荧光产物,Resorufin,使用分光荧光法检测其中的信号。
【0319】荧光偏振(FP)基于荧光团的分子旋转速度的降低,这发生在与较大分子例如受体蛋白结合之后,这使得通过结合配体发生偏振荧光发射。在用平面偏振光激发之后,通过测量荧光团发射的垂直和水平分量,FP被经验性地确定。当荧光团的分子旋转减少时,偏振发射增加。当荧光团与较大分子(即受体)结合时,减缓了荧光团的分子旋转,荧光团产生较大的偏振信号。偏振信号的量级与荧光配体结合的程度在数量上相关。因此,“结合”信号的偏振取决于高亲和性结合的保持。
【0320】FP是均相技术,且反应非常迅速,达到平衡需数秒至数分钟。试剂是稳定的,可以制备大批量,这导致高的可重复性。因为这些性质,FP已经证明是高度可自动化的,经常用与单一试剂、预混合的试剂、示踪物-受体试剂的单温育进行。有关综述,参见Owickiet et al.,(1997),Application of Fluorescence PolarizationAssays in High-Throughput Screening,Genetic Engineering News,17:27。
【0321】FP是特别有利的,因为其读数不依赖发射强度(Checovich,W.J.,et al.,(1995)Nature 375:254-256;Dandliker,W.B.,et al.,(1981)Methods in Enzymology 74:3-28),因此对淬灭荧光发射的有色化合物的存在不敏感。FP和FRET(参见下文)非常适合鉴定阻断鞘脂受体与它们的配体之间相互作用的化合物。例如,参见Parker et al.,(2000)Development of high throughput screening assays usingfluorescence polarization:nuclear receptor-ligand-binding and kinase/Phosphataseassays,J Biomol Screen 5:77-88。
【0322】可以被用于FP分析中的来自鞘脂的荧光团是商业可得的。例如MolecularProbes(Eugene,OR)目前出售鞘磷脂和一种神经酰胺荧光团。这些分别是N-(4,4- 二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-indacene-3-戊酰基)鞘氨基(sphingosyl)磷酸胆碱(BODIPY_FL C5-鞘磷脂);N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-indacene-3-十二酰基)鞘氨基磷酸胆碱(BODIPY_FL C12-鞘磷脂);和N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-indacene-3-戊酰基)鞘氨醇(BODIPY_FL C5-神经酰胺)。美国专利4,150,949(庆大霉素的免疫测定(Immunoassay for gentamicin))公开了荧光素标记的庆大霉素,包括荧光素硫代氨基甲酰庆大霉素。使用本领域技术人员熟知的方法,可以制备另外的荧光团。
【0323】示例性的正交偏振荧光读数器包括POLARION_荧光偏振系统(Tecan AG,Hombrechtikon,瑞士)。用于其它分析的普通多孔板读数器是可得的,例如VERSAMAX_读数器和SPECTRAMAX_多孔板分光光度计(均来自MolecularDevices)。
【0324】荧光共振能量转移(FRET)是用于检测相互作用的另一种有用的测定,并且已经被描述。例如参见Heim et al.,(1996)Curr.Biol.6:178-182;Mitra et al.,(1996)Gene 173:13-17;和Selvin et al.,(1995)Meth.Enzymol.246:300-345。FRET检测紧密靠近的两种荧光物质之间的能量转移,其具有已知的激发波长和发射波长。举例来说,蛋白质可以被表达为与绿色荧光蛋白(GFP)的融合蛋白。当两种荧光蛋白靠近时,例如当蛋白质与靶分子特异性相互作用时,共振能量可以从一个受激发的分子转移到另一个分子。结果,样品的发射光谱移动了,这可以通过荧光计来测量,例如fMAX多孔荧光计(Molecular Devices,Sunnyvale Calif.)。
【0325】闪烁亲近测定法(SPA)是用于检测与靶分子的相互作用的特别有用的分析方法。SPA被广泛用于制药行业,并且已经被描述(Hanselman et al.,(1997)J.LipidRes.38:2365-2373;Kahl et al.,(1996)in proximity 243:282-283;Undenfriend et al.,(1987)Anal.Biochem.161:494-500)。也可参见美国专利4,626,513和4,568,649和欧洲专利0,154,734。一种商业可得的系统使用了闪烁体包被板(scintillant-coatedplates)(NEN Life Science Products,Boston,MA)。
【0326】通过多种熟知的方法,靶分子可以与闪烁剂板结合。被衍生化处理以结合融合蛋白例如GST、His6或Flag融合蛋白的闪烁剂板是可得的。当靶分子为蛋白质复合物或多聚体时,一种蛋白质或亚基首先可以被附着到板上,然后在结合条件下,复合物的其它组分被加入,导致结合复合物。
【0327】在一个典型的SPA测定中,将表达库中的基因产物进行放射性标记,然后加入孔中,并使其与固相相互作用,所述固相为固定的靶分子和在孔中的闪烁体涂层。该试验可以立刻被测量,或允许达到平衡。任何方式下,当放射性标记与闪烁体涂层充分接近时,其产生了由例如TOPCOUNT NXT_微板闪烁计数器(Packard BioScience Co.,Meriden Conn.)的装置可检测的信号。如果放射性标记的表达产物与靶分子结合,则放射性标记保持与闪烁体接近足够长时间,这足以产生可检测的信号。
【0328】相反,不与靶分子结合或者仅仅短暂结合的标记蛋白质不会保持在闪烁体的附近足以产生高于本底的信号的长时间。由随机的布朗运动引起的在闪烁体附近所耗用的任何时间也不会导致显著量的信号。同样,在表达步骤过程中所使用的残留的未掺入的放射性标记可能存在,但不会产生明显的信号,因为它处于溶液中,而不是与靶分子相互作用。因此,这些非结合性相互作用会引起某一水平的本底信号,所述本底信号在数学上可以被去除。如果得到太多的信号,可以直接向测定板中加入盐或其它改性剂,直到获得期望的特异性(Nichols et al.,(1998)Anal.Biochem.257:112-119)。
测定用化合物和分子骨架
【0329】骨架的优选特征包括具有低分子量(例如350Da以下,或从大约100至大约350道尔顿,或从大约150至大约300道尔顿)。优选地,骨架的clog P为-1至8,更优选为6、5或4以下,最优选为3以下。在具体的实施方案中,clogP在-1至上限为2、3、4、5、6或8的范围内;或在0至上限为2、3、4、5、6或8的范围内。优选地,可旋转键的数目为5以下,更优选为4以下。优选地,氢键供体和受体的数目低于6,更优选低于5。可以有用的另外的标准是5以下的极性表面积。在Lipinski et al.,(1997)Advanced Drug Delivery Reviews 23 3-25中可以找到对鉴定具体应用的标准有帮助的手册,其在此被全部引入作为参考。
【0330】骨架可以优选与构型中的特定的蛋白结合部位结合,该构型使得骨架的取代基部分位于该蛋白结合部位的口袋中。同样,具有化学上易处理的基团可以是骨架的一个优选的特征,所述化学上易处理的基团可以被化学修饰,特别是通过合成反应,从而可以容易地建立组合文库。同样,在骨架上具有其它的部分可以被附着其上的位置可以是优选的,这不干扰骨架与感兴趣蛋白质(一种或多种)的结合,却使得所述骨架获得期望的性质,例如骨架到细胞和/或器官的活性转运,使骨架能够附着于层析柱以方便分析,或另外的期望性质。分子骨架可以与靶分子在任何亲和性下结合,例如在高亲和性、中等亲和性、低亲和性、非常低亲和性或极低亲和性下的结合。
【0331】因此,上述标准可以被用于选择具有期望特征的许多化合物进行试验。许多具有所述标准的化合物在商业市场是可得的,并且可以被选择用于测定法中,这取决于所述方法所适用的特定需求。
【0332】“化合物文库”或“文库”为具有不同化学结构的不同化合物的集合。化合物文库是可筛选的,即,其中的化合物文库成员可以经受筛选分析。在优选的实施方案中,文库成员可以具有从大约100至大约350道尔顿的分子量,或者从大约150至大约350道尔顿的分子量。上文提供了文库的例子。
【0333】本发明的文库可以含有至少一种在低亲和性下与靶分子结合的化合物。通过很多不同的分析法可以分析候选化合物的文库,例如上文所描述的那些分析 测定,例如荧光偏振测定。文库可以由化学合成肽、肽模拟物(peptidomimetics)或者大的或小的、聚集的(focused)或非聚集(nonfocused)的组合化学品的阵列组成。“聚集的”,其意为化合物的集合是利用以前表征的化合物和/或药效团而制备的。
【0334】化合物文库可以含有从天然来源分离的分子、人工合成的分子或以使其可以具有一个或多个可变部分的方式合成、分离或另外制备的分子,例如所述部位是独立地分离的或随机合成的。在化合物文库中的分子的类型包括但不限于有机化合物、如那些在本文被使用的术语的多肽和核酸以及它们的衍生物、偶联物和混合物。
【0335】本发明的化合物文库可以在商业市场上购买、制备或通过任何方法获得,所述方法包括但不限于组合化学技术、发酵方法、植物与细胞提取程序以及类似方法(例如参见Cwirla et al.,(1990)Biochemistry,87,6378-6382;Houghten et al.,(1991)Nature,354,84-86;Lam et al.,(1991)Nature,354,82-84;Brenner et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89,5381-5383;R.A.Houghten,(1993)Trends Genet.,9,235-239;E.R.Felder,(1994)Chimia,48,512-541;Gallop et al.,(1994)J.Med.Chem.37,1233-1251;Gordon et al.,(1994)J.Med.Chem.,37,1385-1401;Carell etal.,(1995)Chem.Biol.,3,171-183;Madden et al.,Perspectives in Drug Discovery andDesign 2,269-282;Lebl et al.,(1995)Biopolymers,37177-198);装配在共用分子结构周围的小分子;通过各种商业基团和非商业基团、天然产物而被组合的化学品的集合;海洋生物、真菌、细菌和植物的提取物。
【0336】可以在均质反应混合物中制备优选的文库,并且在筛选之前,不需要将未反应的试剂与文库的成员分离。尽管许多组合化学方法基于固相化学,然而液相组合化学能够产生文库(Sun CM.,(1999)Recent advances in liquid-phasecombinatorial chemistry,Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening.2:299-318)。
【0337】制备多种类型的分子的文库是为了从中获得具有一个或多个预选特性的成员,其可以通过多种技术来制备,包括但不限于平行阵列合成(Houghton,(2000)Annu Rev Pharmacol Toxicol 40:273-82,Parallel array and mixture-based syntheticcombinatorial chemistry;溶液相组合化学(Merritt,(1998)Comb Chem HighThroughput Screen 1(2):57-72,Solution phase combinatorial chemistry,Coe等,(1998-99)Mol Divers;4(1):31-8,Solution-phase combinatorial chemistry,Sun,(1999)Comb Chem High Throughput Screen 2(6):299-318,Recent advances in liquid-phasecombinatorial chemistry);在可溶性聚合物上的合成(Gravert等,(1997)Curr OpinChem Biol 1(1):107-13,Synthesis on soluble polymers:new reactions and theconstruction of small molecules);以及类似技术。参见例如Dolle等,(1999)J CombChem 1(4):235-82,Comprehensive survey of combinatorial library synthesis:1998;Freidinger RM.,(1999)Nonpeptidic ligands for peptide and protein receptors,CurrentOpinion in Chemical Biology;和Kundu等,Prog Drug Res;53:89-156,Combinatorial chemistry:polymer supported synthesis of peptide and non-peptide libraries)。化合物可被临床标记以便于鉴定(Chabala,(1995)Curr Opin Biotechnol 6(6):633-9,Solid-phase combinatorial chemistry and novel tagging methods for identifying leads)。
【0338】含有寡糖的碳水化合物和文库的组合合成已经得以描述(Schweizer等,(1999)Curr Opin Chem Biol 3(3):8,Combinatorial synthesis of carbohydrates)。天然产物型化合物文库的合成已经得以描述(Wessjohann,(2000)Curr Opin Chem Biol 4(3):303-9,Synthesis of natural-product based compound libraries)。
【0339】通过各种技术制备核酸的文库,非限定性实例包括在此所述的技术,用于适配子(aptamers)的分离。在链霉抗生物素磁珠上展示的包括寡核苷酸和聚氨基寡核苷酸(polyaminooligonucleotides)的文库(Markiewicz等,(2000)Syntheticoligonucleotide combinatorial libraries and their applications,Farmaco.55:174-7)是已知的。可以与平行取样相偶联且无需复杂步骤即可去卷积的核酸文库是已知的,所述复杂步骤例如自动化质谱法(Enjalbal C.Martinez J.JL,(2000)Massspectrometry in combinatorial chemistry,Mass 19:139-61)和平行标记(Perrin DM.,Nucleic acids for recognition and catalysis:landmarks,limitations,and looking to thefuture,Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening 3:243-69)。
【0340】使用组合化学和固相合成鉴定肽模拟物(Kim HO.Kahn M.,(2000)Amerger of rational drug design and combinatorial chemistry:development andapplication of peptide secondary structure mimetics,Combinatorial Chemistry & HighThroughput Screening 3:167-83;al-Obeidi,(1998)Mol Biotechnol 9(3):205-23,Peptide and peptidomimetric libraries.Molecular diversity and drug design)。所述合成可以是完全随机的,或者部分基于已知的多肽。
【0341】多肽文库可以根据各种技术来制备。简言之,噬菌体展示技术可以被用于产生多肽配体(Gram H.,(1999)Phage display in proteolysis and signal transduction,Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening.2:19-28),其可以被用作合成肽模拟物的基础。多肽、约束肽(constrained peptides)、蛋白质、蛋白质结构域、抗体、单链抗体片段、抗体片段以及抗体组合区被展示在丝状噬菌体上用于选择。
【0342】人单链Fv抗体的各种变体的大文库已被制备。参见例如Siegel RW.AllenB.Pavlik P.Marks JD.Bradbury(2000)Mass spectral analysis of a protein complexusing single-chain antibodies selected on a peptide target:applications to functionalgenomics,Journal of Molecular Biology 302:285-93;Poul MA.Becerril B.UB.Morisson P.Marks JD.,(2000)Selection of tumor-specific internalizing humanantibodies from phage libraries.Source Journal of Molecular Biology.301:1149-61;Amersdorfer P.Marks JD.,(2001)Phage libraries for generation of anti-botulinumantibodies,Methods in Molecular Biology.145:219-40;Hughes-Jones NC.Bye JM.Gorick BD.Marks JD.Ouwehand WH.,(1999)Synthesis of Rh Fv phage-antibodiesusing VH and VL genes,British Journal of Haematology.105:811-6;McCall AM Amoroso AR.Sautes C.Marks JD.Weiner LM.,(1998)Characterization of anti-mouseFc gamma RII single-chain Fv fragments derived from human phage display libraries,Immunotechnoiogy.4:71-87;Sheets MD.Amersdorfer P.Finnern R.Sargent P.Lindquist E.Schier R.G.Wong C.Gerhart JC.Marks JD.Lindquist E..(1998)Efficient construction of a large nonimmune phage antibody library:the production ofhigh-affinity human single-chain antibodies to protein antigens(在Proc Natl Acad SciUSA 1999 96:795中公开的勘误表),Proc Natl Acad Sci USA 95:6157-62)。
【0343】在涉及计算化学的成熟策略(例如Kundu B.Khare SK.Rastogi SK.,(1999)Combinatorial chemistry:polymer supported synthesis of peptide and non-peptidelibraries,Progress in Drug Research 53:89-156)的帮助下,应用基于结构的配体,使用数据库搜索和对接(docking),从头的药物设计和配体结合亲和力的评估,(Joseph-McCarthy D.,(1999)Computational approaches to structure-based liganddesign,Pharmacology & Therapeutics 84:179-91;Kirkparick DL.Watson S.Ulhaq S.,(1999)Structure-based drug design:combinatorial chemistry and molecular modeling,2:211-21;Eliseev AV.Lehn JM.,(1999)Dynamic combinatorial chemistry:evolutionaryformation and screening of molecular libraries.Current Topics in Microbiology &Immunology 243:159-72;Bolger et al.,(1991)Methods Enz.203:21-45;Martin,(1991)Methods Enz.203:587-613;Neidle et al.,(1991)Methods Enz.203:433-458;美国专利6,178,384),可以设计聚集的(focused)或灵敏的化学品和药效团文库。
X.晶体学
【0344】在结合化合物已经被确定之后,测定与靶结合的化合物的方向。优选地,该测定涉及分子骨架化合物与靶的共晶体上的晶体学。大多数蛋白质晶体学平台可以优选被设计为分析可达大约500个与蛋白质靶结合的化合物、配体或分子骨架的共复合物,原因在于仪器的物理参数和操作的便利。如果具有结合活性的骨架的数目超过了便于应用晶体学方法的数目,则该骨架可以被置于基于具有至少一个共同化学结构或其它期望特征的组中,并且可以从一个或多个类中选择代表性的化合物。可以在愈加严格的标准下建立类,直到获得期望数量的类(例如500)。所述类可以基于在所述类中的分子骨架之间的化学结构相似性,例如,所有都具有吡咯环、苯环或其它化学特征。同样,类别可以基于形状特征,例如空间填充(space-filling)特征。
【0345】在筛选试验中显示出活性的骨架浓度下,通过共络合每个骨架和其靶标,可以进行共晶体学分析。该共络合可以在使用含有靶分子的低百分数有机溶剂,然后浓缩所述靶与每一个骨架来完成。在优选的实施方案中,这些溶剂为于水或另一种水性溶剂中的5%以下的有机溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、乙醇、甲醇或乙二醇。然后可以在4度和20度,在合适数量的结晶筛选条件下,筛选与靶分子络合的每一个骨架。在优选的实施方案中,可以执行大约96个结晶筛选条件,目的 是获取关于共络合和结晶条件以及在靶分子的结合部位处的骨架的方向的充分信息。然后可以分析晶体结构,以确定结合的骨架是如何在结合部位内或在分子家族成员的一个或多个结合口袋(binding pocket)内物理定向。
【0346】确定与靶蛋白结合的化合物的原子坐标是期望的,目的是确定哪个是蛋白质家族最合适的骨架。X射线晶体分析因此对测定原子坐标是最优选的。应用药物化学可以进一步试验所选择的化合物。基于化合物在靶分子中的结合位置可以选择用于药物化学试验的化合物。例如,当所述化合物在结合部位结合时,在靶分子的结合部位中的所述化合物的结合位置可以被考虑,被考虑的方面涉及在所述化合物的化学上易处理结构或亚结构上进行的化学术,以及所述化合物上的这类修饰可以如何与靶的结合部位上的结构或亚结构相互作用。因此,人们可以探究靶的结合部位和骨架的化学性质,以决定如何修饰该骨架以获得具有更高效价和/或更高选择性的配体。该方法通过利用从共复合物直接获取的结构和化学信息,使得可以更直接地设计配体,从而能够使人们更有效地和快速地设计可能导致有益的药物产品的前导化合物。在各种各样的实施方案中,可以期望的是,对结合的所有骨架进行共晶体分析法,或仅对那些在特定亲和性下结合例如仅对那些在高亲和性、中等亲和性、低亲和性、非常低的亲和性或极低亲和性下结合的骨架进行共晶体分析法。对在亲和性的任何组合下结合的骨架的选择进行共晶体分析也可以是有利的。
【0347】可以在共晶体上进行标准X射线蛋白质衍射研究,例如通过使用具有X射线成像板检测器或同步加速器光束线(synchrotron beam-line)的RigakuRU-200_(日本,东京,Rigaku),并且可以在标准X射线检测器例如CCD检测器或X射线成像板检测器上测量衍射数据。
【0348】在大约200个共晶体上进行X射线晶体分析法一般应当导致大约50个共晶体结构,其应当提供大约10个骨架,用于化学上确认,其最终应当导致针对靶分子的大约5个选择性前导物(lead)。
虚拟测定(Virtual Assays)
【0349】商业可得的软件可以被用于图解和研究当与靶结合时化合物是如何定向的,所述软件可以从所提供的一组坐标产生络合的靶与化合物的三维图形表示。(例如QUANTA_Accelerys,San Diego,CA)。因此,在本发明中,在所述靶的结合部位处的结合口袋的存在是特别有用的。这些结合口袋通过晶体学结构测定而被展现,并且显示了在化合物与靶的结合部位的结合中所涉及的精确的化学相互作用。本领域普通技术人员将意识到,通过考虑未占据空间在复合物中位于何处,以及哪些化学亚结构可能具有合适的大小和/或电荷特征来填充该未占据空间,所述图解也可以被用于决定在哪里可以将化学基团加入、取代或从骨架删除,以增强结合效应或另外的期望效应。本领域普通技术人员也将意识到,在结合部位中的区 域可以是柔性的,并且其性质可以因骨架结合而改变,并且化学基团可以特异性地靶向于那些区域以达到期望的效应。在分子骨架上的特定位点可以被考虑,其涉及合适的化学亚结构在何处以何种构象被附着,以及哪个位点具有可利用的最有利的化学性质。
【0350】对结合化合物与靶蛋白的作用力的理解揭示了哪些化合物可以最有利地被用作骨架,以及在配体的设计中哪些性质可以被最有效地操作。本领域普通技术人员将意识到,空间作用力、离子作用力、氢键作用力和其它作用力可以被认为是有助于靶-化合物复合物的保持或增强。用自动化计算方法,例如对接(docking)和/或自由能微扰法(Free Energy Perturbation)(FEP),可以获取另外的数据,以解释其它能量效应,例如去溶剂化障碍(desolvation penalties)。所选择的这些化合物可以被用于产生关于与靶的化学相互作用的信息,或者用于阐明可以提高化合物结合的选择性的化学修饰。
【0351】使用来自共晶体结构的数据可以构建计算机模型,例如同源模型(即,基于已知的、试验衍生出的结构)。当靶分子是蛋白质或酶时,用于制作同源模型的优选的共晶体结构在被建模的蛋白质序列的结合部位中含有高的序列同一性,并且所述蛋白质将优先在相同类和/或折叠家族(fold family)内。对蛋白质类的活性部位中的保守残基的了解可以被用于选择精确地表示结合部位的同源模型。同源模型也可以被用于绘制来自替代物蛋白质的结构信息,其中脱辅基(apo)或共晶体结构存在于该靶蛋白。
【0352】虚拟筛选方法,例如对接,也可以被用于在同源模型中预测骨架、化合物和/或组合文库成员的结合构型和亲和性。使用该数据,并且使用计算机软件执行“虚拟试验”可以节省大量的资源,并且允许本领域普通技术人员决定哪些化合物可能是合适的骨架或配体,而不必真正地合成配体和进行共结晶。因此可以决定哪些化合物值得真正合成和共结晶。对此类化学相互作用的理解有助于发现和设计药物,所述药物更有利地与靶蛋白相互作用和/或对一个蛋白质家族成员较其它更具有选择性。因此,应用这些原则,可以发现具有优良性质的化合物。
【0353】促进共结晶的添加剂当然可以被包括在靶分子制剂中,目的是增强共晶体的形成。在蛋白质或酶的情况下,待试验的骨架可以被加入蛋白质制剂中,其优选以大约1mg/ml的浓度存在。所述制剂也可以含有在0%-10%(v/v)之间的有机溶剂,例如DMSO、甲醇、乙醇、丙二醇或1,3-二甲基丙二醇(MPD)或这些有机溶剂的一些组合。化合物优选在大约10mM的浓度下溶解在有机溶剂中,并在大约100mM的浓度下被加入到蛋白质样品中。然后将蛋白质-化合物复合物浓缩为大约5mg/ml至大约20mg/ml的蛋白质的终浓度。使用96孔格式编排的浓缩设备(例如Amicon Piscataway,NJ),可以方便地进行络合与浓缩步骤。存在于被结晶的制剂中的缓冲液和其它试剂可以含有促进结晶或与结晶条件相容的其它成分,例如DTT、丙二醇、甘油。
【0354】通过将小等份试样的浓缩蛋白质-化合物复合物(1μl)放置在96孔格式中,并在96个结晶条件下取样,可以建立结晶试验。(可以使用其它筛选格式,例如具有多于96孔的板)。使用标准结晶步骤,其可以包括96孔结晶板被置于不同的温度下,一般可以获得晶体。如果需要的话,对于每一个蛋白质-化合物复合物,也可以考虑除了温度之外的共结晶变化因素。例如大气压、光或氧气的存在或缺乏、重力上的变化以及许多其它变量都可以进行试验。本领域普通技术人员将意识到,其它变量可以有利地被改变和考虑。
配体设计与制备
【0355】通过考虑一组活性骨架之间共有的化学结构,在有或没有结构和/或共结晶数据的情况下,可以进行配体的设计和制备。在该方法中,可以形成结构-活性假设,并且被发现存在于大量骨架中的那些化学结构,包括那些在低亲和性下结合的化学结构,可以被假定对骨架的结合有一些影响。当这种结合发生在生物体系(例如治疗的哺乳动物)中时,其可以被假定诱导期望的生化效应。可以试验衍生自骨架的新或修饰的骨架或组合文库,以反驳最大数量的结合和/或结构-活性假设。然后,保留的假设可以被用于设计实现期望的结合和生化效应的配体。
【0356】但是在许多情况下,具有共晶体学数据以便考虑如何修饰骨架以实现期望的结合效应(例如,在较高亲和性下或具有较高选择性的结合)是优选的。使用蛋白质和酶的情况,共晶体学数据显示了分子骨架结合于结合部位的蛋白质的结合口袋,并且对骨架上的化学易处理基团可以进行修饰是显而易见的。例如,在蛋白质结合部位或口袋处的小空间体积可以被填充,其通过修饰骨架以包括填充所述体积的小的化学基团。填充空隙体积可以有望导致更大的结合亲和性,或与蛋白质家族的其它成员的不期望的结合的丧失。同样,共晶体学数据可以显示删除骨架上的化学基团可能减少结合的阻碍,且导致更大的结合亲和性或特异性。
【0357】利用位于蛋白质的结合部位或口袋处的带电化学基团的存在可以是期望的。例如,带正电的基团可以用在分子骨架上引入的带负电的基团互补。这可以有望增加结合亲和性或结合特异性,从而导致更期望的配体。在许多情况下,已知的是,蛋白质结合部位区或口袋区从一个家族成员到另一个家族成员是变化的,该变化基于在这些区中的氨基酸差异。在这些区中的化学加合(chemical addition)可以导致某些相互作用(例如疏水、静电或熵)的建立或消除,这使得化合物对一个蛋白质靶标较另一个更具有特异性,或者在更大的亲和性下结合,因此使人们能够合成对特定的家族成员具有较大选择性或亲和性的化合物。另外,一些区可以含有已知比其它氨基酸更柔性的氨基酸。这经常发生在包含在蛋白质的二级结构例如α螺旋或β片的环连接元件的氨基酸中。化学部分的加合也可以定向于这些柔性区,目的是增加发生在感兴趣的蛋白质靶和化合物之间的特定相互作用的可能性。也可以在计算机上进行虚拟筛选方法,以评价在化合物上的化学加合、删 减、修饰和/或取代对蛋白质家族或类别的成员的影响。
【0358】可以用任何合适的化学部分进行针对骨架的化学结构或亚结构的加合、减去或修饰。例如可以使用下列的部分,其作为例子提供,并非意欲限定:氢、烷基、烷氧基、苯氧基、链烯基、炔基、苯基烷基、羟烷基、卤烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基硫代、苯基、苯基烷基、苯基烷硫基、羟烷基硫代、烷硫基氨基甲酰硫代、环己基、吡啶基、哌啶基、烷基氨基、氨基、硝基、巯基、氰基、羟基、卤原子、卤甲基、氧原子(例如形成酮或N-氧化物)或硫原子(例如形成硫醇、硫酮、二烷基亚砜或砜)都是可以使用的部分的例子。
【0359】可以使用的结构或亚结构的另外的例子是芳基,其可选地用一个、两个或三个取代基取代,所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、羧酸盐(酯)、甲酰胺、硝基和酯部分;式-NX2X3的胺,其中X2和X3独立选自氢、饱和或不饱和烷基,和同素环或杂环部分;卤素或三卤甲基;式-COX4的酮,其中X4选自烷基和同素环或杂环部分;式-(X5)nCOOH的羧酸或式-(X6)NCOOX7的酯,其中X5、X6和X7独立选自烷基和同素环或杂环部分,其中n是0或1;式(X8)nOH的醇或式-(X8)nOX9的烷氧基部分,其中X8和X9独立选自饱和或不饱和烷基和同素环或杂环部分,其中所述环任选地用一个或多个独立选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、羧酸盐(酯)、硝基和酯的取代基取代,其中n是0或1;式NHCOX10的酰胺,其中X10烷基、羟基和同素环或杂环部分,其中所述环任选地用一个或多个独立选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、羧酸盐(酯)、硝基和酯的取代基取代;SO2、NX11X12,其中X11和X12选自氢、烷基和同素环或杂环部分;同素环或杂环部分,其任选地用一个、两个或三个独立选自烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、羧酸盐(酯)、甲酰胺、硝基和酯部分的取代基取代;式-CHO的醛;式SO2X13的砜,其中X13选自饱和或不饱和烷基和同素环或杂环部分;和式-NO2的硝基。
分子骨架和配体上的连接位点的鉴定
【0360】除了鉴定和开发激酶和其它酶的配体之外,在结合位点处的分子骨架或其它结合化合物的方向的测定使得可以鉴定能量上允许的位点,所述位点可用于将所述结合分子连接于另一组分。对于此类位点,与所连接组分的存在有关的任何自由能变化应当不会使化合物与激酶的结合不稳定到破坏此结合的程度。优选地,由于该连接所致的结合能应当为至少4kcal/mol,更优选地,为至少6、8、10、12、15或20kcal/mol。优选地,在特定位点存在的连接导致结合能减少不超过3、4、5、8、10、12或15kcal/mol。
【0361】在许多情况下,合适的连接位点是那些当结合化合物结合在结合部位中时暴露于溶剂的部位。在一些情况下,可以使用将导致酶的一部分发生小的移位而没有过度能量损失的连接位点。可以以各种方式鉴定暴露部位。例如,使用图形显示或3维模型可以鉴定暴露部位。在图形显示例如计算机显示中,可以在视 觉上观察结合在结合部位中的化合物的图像,以展示在所述化合物上的原子或基团,所述原子或基团暴露于溶剂,并且被定向以使在这样的原子或基团上的连接不会阻碍酶和结合化合物的结合。基于由连接以及熵变引起的变化或扭变,可以计算出连接的能量损失。
【0362】可以连接许多不同种类的成分。技术人员熟悉各种各样的连接所使用的化学术。可以被连接的成分的例子包括而不限于:固相成分,例如珠子、板、芯片和孔;直接或间接标签;接头,其可以是无痕(traceless)的接头;以及其它。此类接头本身可以附着于其它组分,例如附着于固相介质、标签和/或结合部分。
【0363】使用众多可得的软件中的任何一种或通过手动计算,可以近似计算出化合物的结合能以及该分子与另一个成分连接对结合能的影响。例子如下:
【0364】进行计算,以估计不同有机分子对c-kit的结合能。所考虑的有机分子包括Gleevec、经鉴定结合PDE5A的化合物以及几种接头。
【0365】使用Tripos套装软件中的FlexX score(执行Bohm记分功能),得到计算出的蛋白质-配体复合物之间的结合能。该方程式的形式如下式表示:
            ΔG结合=ΔGtr+ΔGhb+ΔGion+ΔGlipo+ΔGarom+ΔGrot
【0366】其中:ΔGtr是说明配体的转动熵和平移熵的总损失的常数项,ΔGhb说明在配体和蛋白质之间形成的氢键,ΔGion说明配体与蛋白质之间的离子相互作用,ΔGlipo说明对应于蛋白质与配体接触表面的亲脂相互作用,ΔGarom说明在蛋白质和配体中的芳环之间的相互作用,ΔGrot说明在结合之后的配体中限制旋转键的熵减(entropic penalty)。
【0367】本方法评估了先导化合物针对具有晶体结构的靶蛋白应当具有的自由能,并且它说明了柔性接头的熵减。因此,它可以被用于评估由于使接头连接于被筛选的分子而引起的自由能减(free energy penalty),以及为了克服该接头的自由能减先导化合物应当具有的结合能。本方法不考虑溶剂化的因素,对于其中接头是通过另一个结合复合物例如生物素:链霉抗生物素复合物与固相结合的情况,熵减很可能被高估。
【0368】通过将c-Kit残基与FLT-3中相应的残基相叠加以比对共晶体。氢原子被添加到蛋白质上,并使用Sybyl中的AMBER95参数分配原子电荷。在来自Tripos的Sybyl建模套装软件中对所述化合物进行修饰。
【0369】这些计算表明,强烈结合到给定靶标的化合物的计算出的结合能可以低于-25kcal/mol.,而优良骨架或未最优化的结合化合物的计算出的结合亲和力可以在-15至-20的范围内。针对与接头例如乙二醇或己三烯的连接的自由能减被估计为一般在+5至+15kcal/mol的范围内。
接头
【0370】适合在本发明中使用的接头可以是很多不同类型。基于多种因素,例如 适宜连接至结合化合物和在具体应用中所用的其它成分的接头化学性质,接头可以被选择用于具体应用。另外的因素可以包括而不限于接头长度、接头稳定性和在适当时间去除接头的能力。示例性接头包括但不限于己基、己三烯基、乙二醇和肽接头。也可以使用无痕迹接头,如在Plunkett,M.J.,and Ellman,J.A.,(1995),J.Org.Chem.60:6006中所述。
【0371】被用于连接结合化合物(一个或多个)的典型的官能团包括但不限于羧酸、胺、羟基和硫羟基。(在Solid-supported combinatorial and parallel synthesis ofsmall molecular weight compound libraries;(1998)Tetrahedron organic chemistryseries Vol.17;Pergamon;p85中可以找到实例)。
标记物
【0372】如上所示,也可以将标记物连接于结合化合物或连接于连在结合化合物上的接头。这样的连接可以是直接的(直接连接于结合化合物)或间接的(被连接在直接或间接连于结合化合物的组分上)。此类标记允许直接或间接检测所述化合物。使用常规化学可以进行标记物的连接。标记物可以包括,例如,荧光标记物、放射性标记物、光散射颗粒、光吸收颗粒、磁性颗粒、酶和特异性结合剂(例如生物素或抗体靶标部分)。
固相介质
【0373】可以被直接或间接连接至结合化合物的成分的另外的例子包括各种固相介质。类似于接头和标记物的连接,使用常规化学可以进行与固相介质的连接。这样的固相介质可以包括,例如,小成分例如珠子、纳米颗粒和纤维(例如在悬浮液中或在凝胶或层析基质中)。同样,固相介质可以包括较大物体,例如板、芯片、载片和管。在许多情况下,结合化合物将仅仅连接在这样的物体的一部分上,例如在点上,或大致平面上的其它局部部位中,或在孔中或孔的一部分中。
生物制剂的鉴定
【0374】对关于蛋白质的结构信息的拥有也提供了对有用的生物试剂例如用于抗体开发的表位的鉴定,被期望影响活性的突变位点的鉴定,以及允许蛋白质与诸如标记物、接头、肽和固相介质的物质连接的连接位点的鉴定。
【0375】在众多领域中抗体(Abs)得到了多种应用,包括生物技术、医学和诊断,并且它们确实是生命科学研究的最强有力的工具之一。针对蛋白质抗原的抗体可以识别线性或天然三维(3D)表位。识别3D表位的Abs的获取要求使用全天然蛋白质(或使用呈现为天然构象的部分)作为免疫原。不幸的是,这并非总是可以选择的,原因在于各种技术原因:例如,天然蛋白质刚好是不可得的,蛋白质是有毒的,或使用高密度抗原呈递是期望的。在这样的情况下,用肽免疫是可供选择的办法。当然,以这种方式产生的Abs将识别线性表位,并且它们可以或不可以识别来源 天然蛋白质,然而它们对标准试验室应用例如蛋白质印迹是有用的。通过下面的具体选择规则和/或表位预测软件的使用,可完成对用作免疫原的肽的选择。
【0376】虽然预测抗原肽的方法并非总是可靠的,然而存在几种可以遵循的规则,以确定来自蛋白质的哪些肽片段有可能是抗原性的。这些规则也被规定以增加针对特定肽的Ab识别天然蛋白质的可能性。
·1.抗原肽应当位于溶剂可及区,且含有疏水和亲水残基。
о对于已知3D结构的蛋白质,使用多种程序例如DSSP、NACESS或WHATIF以及其它程序可以确定溶剂可及性。
о如果3D结构是未知的,使用以下任何一种网络服务器预测可及性:PHDJPREDPredAcc(c)ACCpro
·2.优选地,选择位于连接二级结构(SS)基序的长环中的肽,避免位于螺旋区中的肽。这将增加Ab识别天然蛋白质的几率。例如,可以根据晶体结构或基于晶体结构的同源模型识别这样的肽。
о对于具有已知3D坐标的蛋白质,可以从Brookhaven data bank的相关条目的序列链接中获取SS。PDBsum服务器也可以提供pdb记录的SS分析。
о当没有结构可利用时,可以从下列服务器的任何一个获得二级结构预测:PHDJPREDPSI-PREDNNSP等。
·3.当可能时,选择位于蛋白质的N-端区和C-端区的肽。因为蛋白质的N-端区和C-端区通常是溶剂可及且松散的。针对这些区的Abs也有可能识别天然蛋白质。
·4.对于细胞表面糖蛋白,从最初的肽中除出那些含有N-糖基化的共有位点(consesus site)的肽。
о使用ScanprositeNetNGlyc可以检测N-糖基化位点。
【0377】另外,几种基于实验测定表位的各种物理-化学性质(柔性、亲水性、可及性)的方法已经被公开,用于预测抗原决定簇,并且可以使用。The antigenic indexPreditop是例子。
【0378】或许用于预测抗原决定簇的最简便的方法是Kolaskar和Tongaonkar的方法,所述方法基于实验测定表位中的氨基酸残基的出现。(Kolaskar and Tongaonkar(1990)A semi-empirical method for prediction of antigenic determinants on proteinantigens.FEBBS Lett.276(1-2):172-174)。预测算法运行如下:
·1.计算每一个重叠7-mer的平均倾向(average propensity),并将此结果分配给7-mer的中央残基(i+3)。
·2.计算全蛋白质的平均值。
·3.(a)如果全蛋白质的平均值高于1.0,则平均倾向高于1.0的所有残基潜在地具有抗原性。
·3.(b)如果全蛋白质的平均值低于1.0,则具有高于全蛋白平均值的所有残基潜在地具有抗原性。
·4.找到8-mers,其中所有的残基通过上面的步骤3选择(在原始论文中为6-mers)。
【0379】Kolaskar和Tongaonkar方法也可从GCG包获得,并且它使用命令egcg运行。
【0380】晶体结构也允许残基的鉴定,在该残基上突变有可能改变蛋白质的活性。例如这样的残基包括与底物相互作用的残基、保守活性部位残基以及在三级相互作用中所涉及的有序二级结构的区域中的残基。有可能影响活性的突变将根据不同分子环境而变化。将影响活性的在活性部位中的突变一般为消除电荷-电荷相互作用或氢键相互作用或引入位阻干涉的取代或删除。有可能影响活性的在二级结构区或分子相互作用区中的突变包括,例如,取代,所述取代改变了接近或包括活性部位的区域的疏水性/亲水性,或者在该区域中引入足够的应变,从而使该活性部位中的关键残基(一个或多个)被置换。这样的取代和/或删除和/或插入被识别,并且使用常规软件,可以计算突变的预测的结构效应和/或能量效应。
XI.激酶活性的测定
【0381】可以使用大量不同的激酶活性试验,用于分析活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除在下面的实施例中所提及的测定外,本领域普通技术人员知道可以被使用的其它测定法,并且可以针对具体应用修改测定法。例如,涉及激酶的大量论文描述了可以被使用的测定法。
【0382】根据下面的步骤,使用纯化的c-Kit,使用在实施例中所述的步骤,可以进行可用于c-Kit的激酶活性测定。
【0383】另外的可选测定可以使用结合测定。例如,以荧光共振能量转移(FRET)形式,或者使用AlphaScreen(放大的发光的邻近均相测定(amplified luminescentproximity homogeneous assay))形式,通过使附着于链霉抗生物素或磷光体特异抗体的供体和受体试剂变化,该种测定被格式化。
XII.有机合成技术
【0384】基于计算机的调节剂设计和鉴定的多功能性在于由计算机程序所筛选的结构的多样性。计算机程序可以搜索含有非常大量的分子的数据库,并且可以用广泛的各种化学官能团修饰已经与酶络合的调节剂。该化学多样性的结果是潜在的激酶功能调节剂可以采取不可预测的化学形式。在本领域中存在大量的有机合成技术,以满足构建这些潜在调节剂的挑战。这些有机合成方法中的许多种在本领域技术人员所用的标准参考来源中被加以详细描述。这样的参考的一个实例是March,1994,Advanced Organic Chemistry;Reactions,Mechanisms and Structure, New York,McGraw Hill。因此,用于合成通过基于计算机的方法鉴定的潜在的激酶功能调节剂的技术对于有机化学合成领域的技术人员而言是方便可得的。
XIII.给药
【0385】所述方法和化合物一般将被用于人类患者的治疗中。然而,它们也可以被用于治疗在其它脊椎动物中的相似的或相同的疾病,所述其它脊椎动物例如其它灵长类、运动动物和宠物如马、狗和猫。
【0386】合适的剂型,部分地取决于给药的用途或途径,例如经口、经皮、经粘膜、吸入或通过注射(肠胃外)。此类剂型应当使该化合物能够到达靶细胞。其它因素在本领域中是熟知的,包括需要考虑的事项,诸如毒性和延迟化合物或组合物发挥其效应的剂型。技术和配方一般可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990(于此引入作为参考)中找到。
【0387】化合物可以被配制为前体药物。本文中所用的术语“前体药物”指当被代谢时,会产生期望的活性化合物的化合物。一般而言,前体药物是无活性的,或者比活性化合物具有较少的活性,但却可能提供有利的处置、给药或代谢特性。例如,一些前体药物是活性化合物的酯;在代谢过程中,该酯基团被切开以生成活性药物。同样,一些前体药物是被酶促活化以生成活性化合物,或者一旦进行进一步的化学反应将生成活性化合物的化合物。
【0388】化合物可以被配制为药物学可接受盐。药物学可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下,通过改变化合物的物理特性,这样的盐的制备可以促进药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以促进经粘膜给药,及增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。
【0389】药学上可接受的盐包括酸加成盐,例如那些含有硫酸盐、氯化物、氢氯化物、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐和奎尼酸盐的盐。药物学可接受盐可以从酸获取,例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
【0390】当酸性官能团例如羧酸或酚存在时,药学上可接受的盐也包括碱加成盐,例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。例如,参见Remington′sPharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,Vol.2,p.1457,1995。使用合适的相应的碱可以制备此类盐。
【0391】通过标准技术,可以制备药学上可接受的盐。例如,将自由碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中,例如含有适宜酸的水性溶液或水-醇溶液,然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中,通过使自由碱与在有机溶剂中的酸反应来制备盐。
【0392】不同化合物的药学上可接受的盐可以作为络合物存在。络合物的例子包括8-氯茶碱络化物(类似于,例如,茶苯海明∶苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)络合物;晕海宁)和各种各样的包合环糊精的络合物。
【0393】载体或赋形剂可以被用于产生药物组合物。所述载体或赋形剂可以被选择为促进化合物的给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖例如乳糖、葡萄糖或蔗糖、或淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理相容溶剂。生理相容溶剂的例子包括注射用水(WFI)无菌溶液、盐溶液和葡萄糖。
【0394】可以通过不同的路径施用化合物,包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经口、经粘膜、直肠、吸入或经皮。优选口服。对口服而言,例如,化合物可以被配制为常规口服剂型,例如胶囊、片剂,以及液体制剂,例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
【0395】可以获得口服用途的药物制剂,例如通过组合活性化合物与固体赋形剂,任选研磨所形成的混合物,以及加工颗粒的混合物,这在加入合适的辅剂之后,如果需要辅剂的话,从而获得片剂或糖衣丸。合适的赋形剂,具体而言是,填料例如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇;纤维素制剂,例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP:聚维酮(povidone))。如果需要的话,可以加入崩解剂,例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或它们的盐,例如藻酸钠。
【0396】糖衣丸被提供为具有合适的糖衣。对于此目的,可以使用浓缩糖溶液,其可以任选含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入片剂或糖衣丸糖衣中,用于识别或者表征活性化合物剂量的不同组合。
【0397】可以经口服用的药物制剂包括由明胶(“gelcaps”)制成的推合式(push-fit)胶囊,以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的、密封胶囊。推合胶囊可以含有活性成分,其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁,以及可选的稳定剂混合。在软胶囊中,活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。另外,可以加入稳定剂。
【0398】可选地,可以使用注射(肠胃外给药),例如肌内的、静脉内的、腹膜内的和/或皮下的。对于注射而言,本发明的化合物被配制为无菌液体溶液,优选在生理相容的缓冲液或溶液中,例如盐溶液、Hank′s溶液或Ringer′s溶液。另外,化合物可以被配制为固体形式,并在使用之前立刻被再溶解或悬浮。也可以生产冻干形式。
【0399】给药也可以通过经粘膜、经皮或吸入方式。对于经粘膜、经皮或吸入给药,在配方中使用适合待穿透的屏障的穿透剂。这样的穿透剂在本领域中是普遍 已知的,包括,例如,对于经粘膜给药,胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外,可以使用去垢剂以促进穿透。经粘膜给药,例如,可以通过鼻喷雾或栓剂(经直肠或阴道)。
【0400】对于吸入剂,可以将本发明的化合物配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可以和本领域已知的合适的添加剂配制。例如,粉末可以包括合适的粉末基质(powder base)如乳糖或淀粉,溶液可以包括丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂如酸、碱和缓冲盐。可以经喷雾、泵、喷雾器或雾化器等等通过吸入给予这种溶液或悬浮液。本发明的化合物也可以与其它吸入疗法联合应用,例如,皮质类固醇如氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯、丙炎松(triamcinolone acetonide)、布德松和莫米松糠酸酯(mometasone furoate);β受体激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗;抗胆碱能剂如异丙托溴胺(ipratropriumbromide)或噻托(tiotropium);血管扩张剂如treprostinal和伊洛前列素(iloprost);酶如DNA酶;治疗性蛋白;免疫球蛋白抗体;寡核苷酸如单链或双链DNA或RNA、siRNA;抗生素如妥布霉素;毒蕈碱受体拮抗剂;白三烯拮抗剂;细胞因子拮抗剂;蛋白酶抑制剂;色甘酸钠(cromolyn sodium);nedocril sodium和色甘酸钠(sodiumcromoglycate)。
【0401】应该理解,联合应用包括以任何制剂共同输送本发明化合物和一种或多种其它吸入治疗,包括两种化合物被化学连接的制剂,这样,在施用时它们保持其治疗活性。联合应用包括给予共制剂或化学连接化合物制剂,或共同给予单独制剂中的化合物。可以通过从相同的吸入设备传输共同给予单独的制剂,或者可以分开的吸入设备共同给予单独的制剂,这种情况下的共同给予是指在彼此的短时间内给予。本发明化合物和一种或多种附加吸入治疗的共制剂包括共同制备物质,由此,它们可以由一个吸入设备给予,所述设备含有组合在一种制剂中的单独化合物,或者被修饰以至于被化学连接而仍然保持其生物学活性的化合物。
【0402】通过标准程序可以确定待施用的各种化合物的量,考虑的因素例如所述化合物IC50、所述化合物的生物半衰期、患者的年龄、大小和体重以及与患者有关的病症。这些因素和其它因素的重要性对本领域普通技术人员而言是熟知的。一般而言,剂量将在被治疗的患者的大约0.01mg/kg与50mg/kg之间,优选在0.1mg/kg和20mg/kg之间。可以使用多次剂量。
XIV.c-Kit的操作
【0403】因为来自多种哺乳动物包括人的c-Kit的全长编码序列和氨基酸序列是已知的,所以重组c-Kit的克隆、构建、重组蛋白质的生产和纯化、将c-Kit导入其它生物体以及c-Kit的其它分子生物学操作可以容易地进行。
【0404】操作核酸的技术,诸如,如亚克隆、标记探针(例如使用Klenow聚合酶进行的随机-引物标记、切口平移、扩增)、测序、杂交以及类似技术被完整地公开 在科学文献和专利文献中,参见例如Sambrook,ed.,Molecular Cloning:a LaboratoryManual(2nd ed.),Vols.1-3,Cold Spring Harbor Laboratory,(1989);Current Protocolsin Molecular Biology,Ausubel,ed.John Wiley & Sons,Inc.,New York(1997);Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology:Hybridization WithNucleic Acid Probes,Part I.Theory and Nucleic Acid Preparation,Tijssen ed.Elservier,N.Y.(1993)。
【0405】使用扩增方法,诸如PCR、等温方法、滚环方法等,根据需要可以扩增核酸序列用于进一步的应用,这是技术人员熟知的。参见例如Saiki,“Amplificationof Genomic DNA”in PCR Protocols,Innis等,Eds.,Academic Press,San Diego,CA1990,pp 13-20;Wharam等,Nucleic Acids Res.2001 29(11):E54-E54;Hafner等,Biotechniques 2001 30:852-6,858,860;Zhong等,Biotechniques 2001 30:852-6,858,860)。
【0406】通过本领域技术人员熟知的大量一般方法中的任意方法,可以分析和定量核酸、载体、衣壳、多肽以及类似物。这些包括,例如,分析生化方法例如NMR、分光光度法、射线照相术、电泳、毛细管电泳、高效液相色谱(HPLC)、薄层层析(TLC)及超扩散层析,多种免疫学方法,例如流体或凝胶扩散沉淀反应、免疫扩散、免疫电泳、放射免疫测定(RIAs)、酶联免疫吸附测定(ELISAs)、免疫荧光测定、DNA分析、RNA分析、斑点印迹分析、凝胶电泳(例如SDS-PAGE)、核酸或靶或信号放大方法、放射性标记、闪烁计数和亲和层析。
【0407】通过从基因组样品克隆,以及如果需要的话,通过筛选和再克隆插入片段,可以获得用于在实践本发明的方法中使用的核酸并对其进行操作,所述插入片段例如从基因组克隆或cDNA克隆分离或扩增。在本发明的方法中使用的核酸的来源包括基因组或cDNA文库,其包含在例如哺乳动物人工染色体(MACs)中,例如参见美国专利5,721,118;6,025,155;人类人工染色体,例如参见Rosenfeld(1997)Nat.Genet.15:333-335;酵母人工染色体(YAC);细菌人工染色体(BAC);P1人工染色体,例如参见Woon(1998)Genomics 50:306-316;P1-衍生载体(PACs),例如参见Kern(1997)Biotechniques 23:120-124;黏粒、重组病毒、噬菌体或质粒。
【0408】本发明的核酸可以被操纵性地连接到启动子。启动子可以是一个基序或者指导核酸转录的核酸控制序列的阵列。启动子可以包括在转录的起始位点附近的必需的核酸序列,例如,在聚合酶II型启动子情况下,TATA元件。启动子也任选包括远端增强子或阻遏物元件,其可以位于距离转录的起始位点多达数千碱基对之处。“组成型”启动子是在大多数环境和发育条件下是活性的启动子。“诱导型”启动子是在环境或发育调节下的启动子。“组织特异性”启动子在生物体的某些组织类型中是活性的,但在相同生物体的其它组织类型中不是活性的。词语“操纵性连接(operably linked)”指的是在核酸表达控制序列(例如启动子或转录因子结合位点的阵列)与第二核酸序列之间的功能连接,其中表达控制序列指导对应于 第二序列的核酸的转录。
【0409】本发明的核酸也可以被提供在表达载体和克隆载体中,例如编码本发明的多肽的序列。本发明的表达载体和克隆载体可以包括病毒颗粒、杆状病毒、噬菌体、质粒、噬菌粒、黏粒、F黏粒、细菌人工染色体、病毒DNA(例如牛痘、腺病毒、foul痘病毒、伪狂犬病病毒和SV40的衍生物)、P1-型人工染色体、酵母质粒、酵母人工染色体和特异于特定的感兴趣宿主的任何其它载体(例如杆菌、曲霉属(Aspergillus)和酵母)。本发明的载体可以包括染色体DNA序列、非染色体DNA序列和合成的DNA序列。大量合适的载体是本领域技术人员已知的并且是商业可得的。
【0410】使用常规分子生物学方法,如果需要的话,本发明的核酸可以被克隆到多种载体中的任何一种中;克隆体外扩增的核酸的方法被公开在例如美国专利5,426,039中。为便于扩增序列的克隆,限制酶位点可以被“构建到”PCR引物对中。载体可以被引入到基因组或引入到胞质或细胞的核中,并且通过众多常规技术来表达,其在科学和专利文献中得以完整地描述。例如参见Roberts(1987)Nature328:731;Schneider(1995)Protein Expr.Purif.6435:10;Sambrook,Tijssen or Ausubel。也可以从天然来源分离载体,从来源例如ATCC或GenBank文库获得载体,或者通过合成或重组方法制备载体。例如,本发明的核酸可以被表达在表达盒、载体或病毒中,所述表达盒、载体或病毒在细胞中被稳定表达或瞬时表达(例如附加型表达系统)。可以将选择标记整入到表达盒和载体中,以使转化的细胞和序列具有可选择的表型。例如,选择标记可以编码用于附加型的维持和复制(episomalmaintenance and replication),以致于不需要整合到宿主基因组中。
【0411】在一方面,本发明的核酸被体内施用,用于在原位表达本发明的肽或多肽。核酸可以作为“裸DNA”施用(参见例如美国专利5,580,859),或者以表达载体的形式施用,例如重组病毒。可以通过任何途径施用核酸,包括肿瘤外周施用(peri-tumorally)或肿瘤内施用(intra-tumorally),如下所述。体内施用的载体可以来自病毒基因组,包括重组修饰的有包膜或无包膜的DNA病毒和RNA病毒,优选地选自杆状病毒科、细小病毒科、picornoviridae、疱疹病毒科、痘病毒科、腺病毒科或picornnaviridiae。也可以使用嵌合载体,其利用了每一个亲代载体性质的有利价值(参见例如Feng(1997)Nature Biotechnology 15:866-870)。通过重组DNA技术,此类病毒基因组可以被修饰以包括本发明的核酸;并且可以被进一步改造为复制缺陷型、条件复制型或可复制型。在可选的方面,载体来自腺病毒(adenoviral)(例如来自人类腺病毒基因组的不可复制型载体,参见例如美国专利6,096,718;6,110,458;6,113,913;5,631,236);腺相关病毒(adeno-associated viral)和反转录病毒基因组。反转录病毒载体可以包括基于小鼠白血病病毒(MuLV)、长臂猿白血病病毒(GaLV)、猿免疫缺陷病毒(SIV)、人免疫缺陷病毒(HIV)以及它们的组合的载体;参见例如美国专利6,117,681;6,107,478;5,658,775;5,449,614;Buchscher(1992) J.Virol.66:2731-2739;Johann(1992)Virol.66:1635-1640)。腺相关病毒(AAV)型载体可以被用于用目标核酸转导细胞,例如在核酸和肽的体外制备过程中,以及在体内基因治疗步骤和体外基因治疗步骤中;参见例如美国专利6,110,456;5,474,935;Okada(1996)Gene Ther.3:957-964。
【0412】本发明也涉及融合蛋白和编码它们的核酸。本发明的多肽可以被融合为异源的肽或多肽,诸如N端鉴别肽,其赋予了期望的特征,诸如增加的稳定性或简化的纯化。本发明的肽和多肽也可以被合成和表达为融合蛋白,在其上连有一个或多个额外的结构域,例如用于产生更具免疫原性的肽,以便更容易地分离重组合成肽、鉴定和分离抗体和表达抗体的B细胞等等。有利于检测和纯化的结构域包括例如金属螯合肽,诸如使得能够在固定化的金属上进行纯化的聚组氨酸区和组氨酸-色氨酸模块(histidine-tryptophan modules)、使得能够在固定化的免疫球蛋白上进行纯化的蛋白A结构域、以及用在FLAGS延伸/亲和纯化系统(ImmunexCorp,Seattle WA)中的结构域。在纯化结构域和含基序的肽或多肽之间引入可切割的接头序列,诸如因子Xa或肠激酶(Invitrogen,San Diego CA),以便于纯化。例如,表达载体可以包括表位编码核酸序列,其被连接于六个组氨酸残基,之后是硫氧还蛋白和肠激酶切割位点(参见例如Williams(1995)Biochemistry 34:1787-1797;Dobeli(1998)Protein Expr.Purif.12:404-414)。组氨酸残基有助于检测和纯化,而肠激酶切割位点提供了用于从融合蛋白的剩余部分中纯化表位的方法。在一方面,编码本发明的多肽的核酸与前导序列一起被装配在合适的位置,该前导序列能够指引翻译后的多肽或其片段的分泌。有关编码融合蛋白的载体以及融合蛋白的应用的技术被完整公开在科学文献和专利文献中,参见例如Kroll(1993)DNA Cell.Biol.12:441-53。
【0413】本发明的核酸和多肽可以被结合于固体支持物,例如用在筛选和诊断方法中。固体支持物可以包括例如膜(例如硝化纤维素或尼龙)、微量滴定盘(例如PVC、聚丙烯或聚苯乙烯)、试管(玻璃或塑料)、浸杆(例如玻璃、PVC、聚丙烯、聚苯乙烯、乳胶以及类似物)、微量离心管,或玻璃、硅石、塑料、金属或聚合物珠子,或其它基底例如纸。一种固体支持物使用含金属(例如钴或镍)的柱,其特异性结合通过工程手段连接于肽上的组氨酸标签。
【0414】将分子粘合到固体支持物上可以是直接的(即分子接触该固体支持物)或间接的(“接头”结合于该支持物,并且感兴趣的分子与该接头结合)。分子可以是被共价固定(例如,利用半胱氨酸残基的单反应性硫羟基(参见例如Colliuod(1993)Bioconjugate Chem.4:528-536)或者被非共价但是特异性地固定(例如,通过固定化的抗体(参见例如Schuhmann(1991)Adv.Mater.3:388-391;Lu(1995)Anal.Chem.67:83-87;生物素/链亲合素系统(参见例如Iwane(1997)Biophys.Biochem.Comm.230:76-80);金属螯合,例如Langmuir-Blodgett膜(参见例如Ng(1995)Languir 11:4048-55);金属螯合自组装单层(参见例如Sigal(1996)Anal.Chem.68:490-497), 用于聚组氨酸融合物的结合。
【0415】使用商业可得的众多接头可以实现间接结合。反应端可以是多种官能团中的任何一种,包括而不限于氨基反应端,例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活性酯、亚氨酸酯、醛、环氧化物、磺酰卤化物、异氰酸酯、异硫氰酸盐和硝基芳基卤化物(nitroaryl halides);和硫醇反应端,例如吡啶基二硫化物(pyridyl disulfides)、马来酰亚胺、硫代酞酰亚胺(thiophthalimides)和活性卤。异型双功能交联剂具有两个不同的反应端,例如氨基反应端和硫醇反应端,而同型双功能交联剂具有两个相似的反应端,例如双马来酰亚胺己烷(bismaleimidohexane)(BMH),其允许含硫氢基的化合物的交联。间隔子可以具有变化的长度,并且可以是脂族或芳香族的。商业可得的同型双功能交联剂的例子包括但不限于亚氨酸酯,例如己二亚氨酸二甲酯二盐酸盐(dimethyl adipimidate dihydrochloride)(DMA);庚二亚氨酸二甲酯二盐酸盐(dimethyl pimelimidate dihydrochloride)(DMP);和辛二亚氨酸二甲酯二盐酸盐(dimethyl suberimidate dihydrochloride)(DMS)。异型双功能交联剂包括商业可得的活性卤-NHS活性酯偶联剂,例如N-琥珀酰亚胺基溴乙酯(N-succinimidylbromoacetate)和N-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(N-succinimidyl(4-iodoacetyl)aminobenzoate)(SIAB),以及磺基琥珀酰亚胺基(sulfosuccinimidyl)衍生物,例如磺基琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(磺基-SIAB)(Pierce)。另一组偶联剂是异型双功能和硫醇可切割剂,例如N-琥珀酰亚胺基3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)(Pierce Chemicals,Rockford,IL)。
【0416】抗体也可以被用于将本发明的多肽和肽结合到固相支持物上。这可以直接通过将肽特异性抗体结合到柱来完成,或者可以通过产生融合蛋白嵌合体来完成,所述嵌合体包括连接到例如已知表位(例如标签(例如FLAG、myc)或者合适的免疫球蛋白的恒定区序列(“免疫黏附素(immunoadhesin)”,例如参见Capon(1989)Nature 377:525-531(1989))的含基序的肽。
【0417】本发明的核酸或多肽可以被固定到阵列或应用于阵列。阵列可以被用于筛选或监测组分的文库(例如小分子、抗体、核酸等),检测它们结合本发明的核酸或多肽或调节本发明的核酸或多肽的活性的能力。例如,在本发明的一个方面,被监测的参数是包括本发明的核酸的基因的转录体表达。通过杂交包括细胞的转录体的样品,或杂交代表细胞转录体的核酸或细胞转录体的互补核酸,或者通过与阵列或“生物芯片”上的固定化核酸杂交,可以测量细胞的一种或多种或者所有的转录体。通过使用在微芯片上的核酸的“阵列”,可以同时对细胞的一些或所有转录体进行定量。可选地,包括基因组核酸的阵列也可以被用于确定通过本发明的方法而制备的新工程菌株的基因型。多肽阵列也可以被用于同时对众多蛋白质进行定量。
【0418】如此处所用的术语“阵列(array)”或“微阵列(microarray)”或“生物芯片(biochip)”或“芯片(chip)”是多个靶标元件,每个靶标元件包括确定量的 一种或多种多肽(包括抗体)或核酸,所述多肽(包括抗体)或核酸被固定到基底表面的确定区域。在实践本发明的方法中,可以完全地或部分地引入任何已知的阵列和/或制作和使用阵列的方法,或者其变化形式,例如,如在美国专利6,277,628;6,277,489;6,261,776;6,258,606;6,054,270;6,048,695;6,045,996;6,022,963;6,013,440;5,965,452;5,959,098;5,856,174;5,830,645;5,770,456;5,632,957;5,556,752;5,143,854;5,807,522;5,800,992;5,744,305;5,700,637;5,556,752;5,434,049中所公开的;也参见例如WO 99/51773;WO 99/09217;WO 97/46313;WO 96/17958;也参见例如Johnston(1998)Curr.Biol.8:R171-R174;Schummer(1997)Biotechniques 23:1087-1092;Kern(1997)Biotechniques 23:120-124;Solinas-Toldo(1997)Genes,Chromosomes & Cancer 20:399-407;Bowtell(1999)Nature GeneticsSupp.21:25-32。也参见公开的美国专利申请20010018642;20010019827;20010016322;20010014449;20010014448;20010012537;20010008765。
宿主细胞和转化细胞
【0419】本发明也提供转化细胞,其包括本发明的核酸序列,例如编码本发明的多肽的序列,或本发明的载体。宿主细胞可以是本领域技术人员所熟悉的宿主细胞中的任何一种,包括原核细胞、真核细胞,例如细菌细胞、真菌细胞、酵母细胞、哺乳动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。示例性细菌细胞包括大肠杆菌(E.coli)、链霉菌(Streptomyces)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)和假单胞菌(Pseudomonas)属、链霉菌(Streptomyces)属和葡萄球菌(Staphylococcus)属的各个种。示例性昆虫细胞包括果蝇(Drosophila)S2和夜蛾(Spodoptera)Sf9。示例性动物细胞包括CHO、COS或Bowes黑素瘤或任何鼠或人细胞系。对合适的宿主的选择在本领域技术人员的能力范围之内。
【0420】使用众多技术中的任何一种,可以将载体引入宿主细胞中,所述技术包括转化、转染、转导、病毒感染、基因枪或Ti-介导的基因转移。具体方法包括磷酸钙转染、DEAE-葡聚糖介导的转染、脂转染或电穿孔。
【0421】可以在常规营养培养基中培养工程宿主细胞,所述培养基被改良为适合活化启动子、选择转化体或扩增本发明的基因。在合适的宿主菌株被转化并且该宿主菌株生长到适宜的细胞密度之后,被选择的启动子可以通过合适的手段(例如温度变动或化学诱导)被诱导,并且细胞可以被培养另外一段时间,以使它们产生期望的多肽或其片段。
【0422】通过离心可以收获细胞,通过物理方法或化学方法破裂细胞,并且保留所产生的粗提物用于进一步纯化。用于蛋白质表达的微生物细胞可以通过任何常规方法来破裂,所述方法包括冻-融循环、超声处理、机械破碎或使用细胞裂解剂。此类方法是本领域技术人员熟知的。通过包括硫酸铵或乙醇沉淀、酸萃取、阴离子或阳离子交换层析、磷酸纤维素层析、疏水作用层析、亲和层析、羟磷灰石层 析和凝集素层析的方法,表达的多肽或片段可以从重组细胞培养物中被回收且纯化。根据需要,可以使用蛋白质重折叠步骤来完成多肽的构型。如果需要的话,可以使用高效液相色谱(HPLC)进行最后的纯化步骤。
【0423】各种哺乳动物细胞培养系统也可以被用于表达重组蛋白。哺乳动物表达系统的例子包括猴肾成纤维细胞的COS-7系和能够表达来自相容载体的蛋白质的其它细胞系,例如C127、3T3、CHO、HeLa和BHK细胞系。
【0424】在宿主细胞中的构建物可以以常规的方式被用于生产被重组序列编码的基因产物。取决于在重组生产步骤中所使用的宿主,由含有载体的宿主细胞产生的多肽可以是糖基化的或者可以是非糖基化的。本发明的多肽也可以包括或不包括初始的甲硫氨酸氨基酸残基。
【0425】也可以使用无细胞翻译系统生产本发明的多肽。无细胞翻译系统可以使用转录自DNA构建物的mRNAs,该DNA构建物包括与编码多肽或其片段的核酸操纵性连接的启动子。在一些方面中,在进行体外转录反应之前,DNA构建物可以被线性化。然后用合适的无细胞翻译提取液,例如兔网织红细胞提取液,温育转录的mRNAs,以产生期望多肽或其片段。
【0426】表达载体可以含有一个或多个选择标记基因,以提供用于转化宿主细胞的选择的表型特性,例如真核细胞培养物的二氢叶酸还原酶抗性或新霉素抗性,或者例如在大肠杆菌中的四环素抗性或氨苄青霉索抗性。
【0427】对于在哺乳动物细胞中的瞬时表达,编码感兴趣多肽的cDNA可以被引入到哺乳动物表达载体中,例如pcDNA1,其商业供应自Invitrogen Corporation(SanDiego,Calif.,U.S.A.;目录号V490-20)。这是为真核系统中的cDNA表达以及原核生物中的cDNA分析而设计的多功能4.2kb质粒载体,整合在载体上的是CMV启动子和增强子、剪接片段和多腺苷酸化信号、SV40和多瘤病毒的复制起点、拯救用于测序和突变发生的单链DNA的M13起点、用于产生正义和反义RNA转录体的Sp6和T7RNA启动子以及Col E1样高拷贝质粒起点。多接头适宜地位于CMV启动子的下游(和T7启动子的3′)。
【0428】cDNA插入物首先可以从上述整合在pcDNAI多接头的合适的限制位点的噬粒释放。可以沿着衔接点进行测序,以证明在pcDNAI中的正确的插入方向。然后可以将所产生的质粒引入所选的哺乳动物细胞宿主,例如来自猴的COS-1谱系的成纤维样细胞(供应自美国典型培养物保藏中心,Rockville,Md.ATCC CRL1650),用于瞬时表达。
【0429】对于编码蛋白质的DNA的瞬时表达,例如,通过DEAE介导的DNA转染,可以用大约8μg DNA/106个COS细胞转染COS-1细胞,并用氯喹处理,如Sambrook et al,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,1989,Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor N.pp.16.30-16.37描述的步骤。示例性的方法如下。简言之,以5×106个细胞/盘的密度铺COS-1细胞,然后在FBS补充的 DMEM/F12培养基中生长24小时。然后移去培养基,在PBS中洗涤细胞,然后在培养基中洗涤细胞。将含有DEAE葡聚糖(0.4mg/ml)、100μM氯喹、10%NuSerum和DNA(0.4mg/ml)的DMEM/F12培养基的转染溶液以10ml体积施用于细胞上。在37℃温育3小时之后,如刚刚描述地在PBS和培养基中洗涤细胞,之后用含10%DMSO的DMEM/F12培养基短时作用1分钟。使细胞在10%FBS补充的培养基中生长2-3天,并在温育结束时将培养皿(dishes)置于冰上,用冰冷的PBS洗涤,然后通过刮擦(scraping)移除。然后通过在1000rpm离心10分钟收获细胞,并且将细胞团在液氮中冷冻,用于随后的蛋白质表达使用。可以使用冷冻细胞的解冻试样小份的RNA印迹分析来证明储存的细胞中的编码受体的cDNA的表达。
【0430】以同样的方式,也可以制备稳定转染的细胞系,例如,使用两种不同的细胞类型作为宿主:CHO K1和CHO Pro5。为构建这些细胞系,可以将编码相关蛋白质的cNDA整合到哺乳动物表达载体pRC/CMV(Invitrogen)中,这使稳定的表达得以发生。在该部位的插入将cNDA放置于巨细胞病毒启动子的表达调控下和聚腺苷酸化位点以及牛生长激素基因的终止子的上游,并且将cNDA置于包括作为选择标记的新霉素抗性基因(通过SV40早期启动子驱动)的载体背景(vectorbackground)中。
【0431】引入如上所述构建的质粒的示例性试验步骤如下。首先将宿主CHO细胞以5×105的密度接种在10%FBS补充的MEM培养基中。生长24小时之后,向板中加入新鲜培养基,三小时之后,使用磷酸钙-DNA共沉淀步骤转染细胞(Sambrooket al,supra)。简言之,在室温下,使3μg DNA与缓冲钙溶液混合且温育10分钟。加入等体积的缓冲磷酸盐溶液,并且在室温下将悬液温育15分钟。接下来,将温育的悬液施用于细胞4小时,去除,并且用含有15%甘油的培养基短时作用细胞。三分钟之后,用培养基洗涤细胞,并使其在正常生长条件下培养24小时。在含有G418(1mg/ml)的10%FBS补充的α-MEM培养基中选择具有新霉素抗性的细胞。大约2-3周之后,分离抗G418细胞的各个菌落,进行克隆选择,然后繁殖,用于分析测定目的。
实施例
【0432】本发明所涉及的大量实施例被描述如下。在大多数情况下,也可以使用其他可选的技术。这些实施例意为说明性的而并非限定或限制本发明的范围。
实施例1:式Ia化合物的合成,其中R1、R3、R4和R5是氢:
方案-1
Figure A20058002576603051
                                        其中R2是芳烷基或杂芳
                                        烷基且R24是芳基或杂芳
                                        基
步骤-1-化合物2的合成。
【0433】按文献上的方法(Robinson,J.Am.Chem.Soc.,1955,77,p.457),从商业可得的7-氮杂吲哚合成化合物2。
步骤-2-式II化合物的合成。
【0434】式II化合物是通过在质子惰性溶剂如THF或醚中使用碱(例如BuLi、NaH)进行脱质子化作用并将此阴离子与甲硅烷基氯化物(例如TIPS)或酸酐(例如Boc酐)反应而合成的。所述产物通过标准程序(用冰冷盐水淬灭、整理并用快速分离硅胶色谱进行纯化)分离。
步骤-3-式1a化合物的合成。
【0435】式Ia化合物是通过将式II化合物与氯甲酸异丙酯(或氯甲酸乙酯)室温下在甲苯中进行反应以提供3-氯甲基中间产物而合成的。此中间产物冷却至-78℃,并立即与有机铜试剂反应,该有机铜试剂是通过格氏试剂(Grignard reagent)(或有机锂试剂)与氰化铜和LiCl的溶液发生反应而生成的。在-78℃下,将所述混合物搅拌一小时,然后使之上升至室温。将所述反应用4∶1的氯化铵∶氢氧化铵溶液淬灭。以通常的方式整理(work up)所述反应,并通过快速分离硅胶色谱法将其纯化以提供氮保护产物。最终产物可以通过在室温下使用标准条件(TFA或NH4F)对所述保护基团(Boc、TIPS)进行脱保护而实现。
方案-2
Figure A20058002576603061
                                            其中R2是芳烷基或杂
                                            芳烷基且R24是芳基或
                                            杂芳基
步骤-1-化合物3的合成
【0436】化合物3是通过将商业可得的7-氮杂吲哚,化合物1,与六甲基四胺(hexamethyltetramine)和乙酸在水中反应,加热回流2小时而合成的。冷却之后,期望的产物被沉淀并过滤收集。
步骤-2-式III化合物的合成
【0437】式III化合物,其中P是保护基团,是通过将化合物3与为引入保护基团的适当试剂(例如叔丁氧基羰基二酐(tert-butyloxycarbonyl di anhydride))和碱(例如氢化钠)在溶剂中(例如THF)典型地在室温下反应12-18小时而合成的。产物可以通过常规方法分离(例如萃取)。
步骤-3-式IV化合物的合成
【0438】式IV化合物是通过使溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷)中的式III化合物与溶剂(例如THF)中的式R24MgCl(例如苯基溴化镁)的格氏试剂或者等效的亲核试剂在惰性气氛下反应而合成的,该反应典型地被冷却至-10℃。典型地使所述反应上升至室温并搅拌12-18小时。通过反相高压液相色谱纯化所述期望的产物。
步骤-4-式Ia化合物的中间产物的合成,其中R2是芳烷基或杂芳烷基,且R24是芳基或杂芳基
【0439】式Ia化合物的中间产物是通过将式IV化合物与还原剂(例如硼氢化钠)在溶剂(例如乙醇)中加热至80℃1-4小时,发生反应而合成的。所述反应通过加入甲醇而淬灭,浓缩并通过反相高效液相色谱纯化。
步骤-5-式Ia化合物的合成,其中R2是芳烷基或杂芳烷基,且R24是芳基或杂芳基
【0440】式Ia化合物,其中R2是芳烷基或杂芳烷基且R24是芳基或杂芳基,是通过使来自步骤4的中间产物与适当的试剂在适当溶剂(例如二_烷)中发生反应以除去保护基团,P(例如盐酸)而合成的。最终产物是通过标准方法(例如反相制备型高压液相色谱)分离的。
方案-3
                     其中R2是C(O)R24
                     R24是芳基或杂芳基
步骤-1-式Ib化合物的合成,其中R2是芳烷基或杂芳烷基,且R24是芳基或杂芳基
【0441】式Ib化合物,其中R2是芳烷基或杂芳烷基且R24是芳基或杂芳基,是通过使化合物1与活化剂(例如甲基溴化镁和二氯化锌或者无水氯化铝)和芳酰氯(例如苯甲酰氯)或杂芳酰氯(烟酸氯)在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中,在惰性气氛下(例如氩气),室温下或加热至回流的条件下反应18-24小时而合成的。所述产物通过标准方法(例如萃取和硅胶色谱)分离。
实施例2:关键中间产物二甲基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-胺(6)的合成
方案-4
Figure A20058002576603081
步骤-1-二甲基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-胺(2)的合成。
【0442】向三颈圆底烧瓶中加入异丙醇(320.0mL),随后加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1(7.10g,60.1mmol)、盐酸二甲基胺(5.4g,0.066mol)和甲醛(2.0g,0.066mol)。将所述反应混合物在室温下搅拌12小时,然后回流30分钟。将悬液真空蒸发至干燥。向残留物中加入水(60.0mL,3.33mol)和浓盐酸(6.0mL,0.20mol)。用醚萃取所述水层并用碳酸钾中和该水层。用二氯甲烷萃取该水层,在硫酸钠上干燥并浓缩以提供产物,然后用醚将其进一步洗涤并干燥以提供产物2(7.1g,收率=67.4%),为一种白色固体。
步骤-2-二甲基-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-胺(4)的合成。
【0443】向圆底烧瓶中加入7-氮杂芦竹碱(Azagramine)2(5.38g,30.7mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)和氢化钠(1.35g,33.8mol)。向所述反应中加入三异丙基甲硅基氯(6.8mL,0.032mol)。20℃下将该反应搅拌12小时。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,在硫酸钠上干燥,浓缩并用biotage纯化以提供产物3(6.0g,收率=58.8%),为一种无色的油。
步骤-3-3-氯甲基1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5)的合成。
【0444】在氮气氛下,向圆底烧瓶中加入化合物3(500.0mg,1.51mmol)和甲苯(5.0mL,0.047mol)。室温下,向反应混合物中缓慢加入1.0M的氯甲酸异丙酯的甲苯溶液(1.6mL)。将所述反应混合物另外搅拌2小时以提供所期望的产物5,不经纯化用于下一步骤。
步骤-4-3-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6,其中X=Cl)的合成。
【0445】在-40℃,氮气氛下,向圆底烧瓶中加入5-碘-2-氯-吡啶(315.0mg,1.32mmol)或5-碘-2-溴-吡啶和四氢呋喃(12.0mL,0.15mol)。向所述反应中加入2.0M的异丙 基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.72mL,1.44mmol)。将所述反应混合物在-40℃搅拌40分钟。TLC(己烷/乙酸乙酯2∶1)表明无起始物质。向该反应混合物中加入0.6M的CuCN.2LiCl的四氢呋喃溶液(2.4mL,1.44mmol)。使反应混合物升至室温5分钟并加入亚磷酸三甲酯(0.29mL,2.4mmol)。10分钟后,将此溶液加入圆底烧瓶,该烧瓶含有化合物5(315.0mg,由相应的芦竹碱4(323mg,0.98mmol)原位制备而成)和甲苯(8.0mL)。在20℃,将所述反应搅拌40小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩并用biotage(二氯甲烷/甲醇1∶10)纯化以提供产物6,其中X=Cl,(230mg,收率=59.0%),为白色固体。用于化合物6其中X=Br的反应条件、整理程序和纯化方法与用于合成化合物6其中X=Cl的相同。
实施例3:关键中间产物(6-氯-吡啶-3-基)-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(7)的合成
方案-5
【0446】在氮气氛下,向圆底烧瓶中加入三氯化铝(16.0g,0.12mol)和二氯甲烷(100.0mL)。向所述反应混合物中加入1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1(3.2g,0.027mol)的二氯甲烷溶液(20.0mL)。室温下,将该反应搅拌70.0分钟,然后加入6-氯吡啶-3-酰氯8(5.4g,0.031mol)的二氯甲烷溶液(10.0mL)。室温下将所述反应混合物搅拌3小时。将甲醇(10mL)加入反应混合物中,并使溶剂真空蒸发。将残留物倒入水中,并过滤除去沉淀的产物。用乙酸乙酯萃取水层,然后将有机层干燥浓缩,并与过滤分离的固体合并以提供7(6.2g,收率=88.6%),为白色固体(M+1=258)。
实施例4:苯甲基-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(9)(化合物1-1,表1)的合成
方案-6
步骤-1-苯甲基-[5-(1-三异丙基硅烷基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(10)的合成。
【0447】在氮气氛下,向圆底烧瓶中加入化合物6(160.0mg,0.40mmol)、苯甲胺(0.1mL,0.90mmol)、乙酸钯(17.0mg,0.076mmol)、甲苯(10.0mL)、叔丁氧钾(80.0mg,0.71mmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(31.4mg,0.11mmol)。回流状态下将所述反应搅拌3小时。TLC和MS表明无初始物质。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩并用biotage(二氯甲烷/甲醇1∶20)纯化以提供产物10(110mg,收率=58.5%),为白色固体(M+1=471)。
步骤-2-苯甲基-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(9)的合成。
【0448】向圆底烧瓶中加入化合物10(400.0mg,0.85mmol)、四氢呋喃(20.0mL)和氟化四-正丁铵(240mg,0.93mmol)。20℃下将所述反应混合物搅拌30分钟。TLC表明无起始物质。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩并用biotage(二氯甲烷/甲醇1∶10)纯化以提供产物9(表1化合物1-1)(220mg,收率=82.4%),为白色固体(M+1=315)。
实施例5:(6-苯甲基氨基-吡啶-3-基)-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(11)(化合物1-2,表1)的合成
方案-7
Figure A20058002576603102
【0449】在氮气氛下,向耐压管中加入化合物7(270.0mg,1.05mmol)、苯甲胺(0.7mL,0.006mol)和四氢呋喃(25.0mL)。将所述反应混合物加热至185℃60分钟。浓缩反应混合物以除去大部分溶剂,然后将残留物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将 有机层在硫酸钠上干燥,浓缩并用biotage(二氯甲烷/甲醇1∶20)纯化以提供产物11(表1化合物1-2)(30mg,收率=8.7%),为白色固体(M+1=329)。
【0450】通过此途径制成其它化合物,分别用4-氟苯甲胺、3-氟苯甲胺、4-三氟甲基苯甲胺和噻吩-2-基甲基胺代替苯甲胺以提供:
Figure A20058002576603111
化合物1-9
[6-(4-氟-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(M+1=347.0)
化合物1-10
[6-(3-氟-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(M+1=347.1)
化合物1-11
(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[6-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(M+1=396.9)
化合物1-12
(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-{6-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-吡啶-3-基}-甲酮(M+1=335.0)
实施例6:[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯甲基)-胺(12)(化合物1-3,表1)的合成
方案-8
Figure A20058002576603121
步骤-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[6-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]-甲酮(13)的合成。
【0451】向耐压烧瓶中加入化合物7(3.5g,0.014mol)、4-(三氟甲基)苯甲胺(9.0g,0.051mol)、四氢呋喃(30.0mL,0.37mol)、乙酸钯(200.0mg,0.890mmol)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(200.0mg,0.67mmol)。在180℃下将所述反应混合物搅拌过夜,倒入水中,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。向残留物中加入乙酸(15.0mL)和H2O(5.0mL)。在100℃下将反应混合物搅拌5小时并浓缩以去除乙酸。然后将该残留物用含水Na2HCO3处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤、干燥、浓缩并纯化以提供产物13(1.0g,收率=18.5%),为浅黄色固体(M+1=397)。
步骤-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[6-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-吡啶-3-基]-甲醇(14)的合成。
【0452】向圆底烧瓶中加入化合物13(210.0mg,0.53mmol)和四氢硼酸钠(80.0mg,2.11mmol),并溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和乙醇(20.0mL)中。室温下将所述反应搅拌过夜,倒入水中,并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩并用biotage(二氯甲烷/甲醇1∶20)纯化以提供产物14(63mg,收率=30%),为白色固体(M+1=399)。
步骤-3-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(4-三氟甲基-苯甲基)-胺(12)的合成。
【0453】向圆底烧瓶中加入化合物14(200.0mg,0.50mmol)、三氟乙酸(5.0mL,0.065mol)和三乙基硅烷(3.0mL,0.019mol)。室温下将所述反应搅拌30分钟,倒入含水碳酸氢钠中,并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用盐水洗涤、在硫酸钠上 干燥、浓缩并纯化以提供纯的产物12(表1化合物1-3)(120.0mg,收率=62.8%),为白色固体(M+1=383)。
实施例7:(4-甲氧基-苯甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(15)(化合物1-4,表1)的合成
Figure A20058002576603131
【0454】如方案6所示,用化合物6作为起始物质合成化合物15(表1化合物1-4),其中X=Br,并用4-甲氧基苯甲胺代替苯甲胺(M=344.4)。
实施例8:(4-氯-苯甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(16)(化合物1-5,表1)的合成
Figure A20058002576603132
【0455】如方案6所示,用化合物6作为起始物质合成化合物16(表1化合物1-5),其中X=Br,并用4-氯苯甲胺代替苯甲胺(M=348.8)。
实施例9:(4-氟-苯甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(17)(化合物1-6,表1)的合成
Figure A20058002576603133
【0456】如方案6所示,用化合物6作为起始物质合成化合物17(表1化合物1-6),其中X=Br,并用4-氟苯甲胺代替苯甲胺(M=332.4)。
实施例10:(4-甲基-苯甲基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-胺(18)(化合物1-7,表1)的合成
【0457】如方案6所示,用化合物6作为起始物质合成化合物18(表1化合物1-7),其中X=Br,并用4-甲基苯甲胺代替苯甲胺(M=328.4)。
实施例11:[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-噻吩-2-基甲基-胺(19)(化合物1-8,表1)的合成
Figure A20058002576603141
【0458】如方案6所示,用化合物6作为起始物质合成化合物19(表1化合物1-8),其中X=Br,并用2-噻吩基-甲基胺代替苯甲胺(M=330.4)。
实施例12:c-Kit激酶结构域和c-Kit序列的构建
【0459】c-Kit cDNA序列可从NCBI获得,例如,GenBank登记号NM_000222(SEQID NO:2)。使用此序列,可以从商业可得的文库中(例如cDNA文库)克隆出或者可以通过常规的克隆方法合成出c-Kit的DNA序列。
【0460】使用常规的克隆方法,制备了编码三种c-Kit多肽的构建物,并将其用于表达c-Kit激酶结构域多肽。一种这样的活性c-Kit激酶结构域序列包括残基P551-S948,并删除了残基Q694-T753。
实施例13:c-Kit激酶结构域的表达与纯化
【0461】纯化的c-Kit激酶结构域可以使用常规的表达和纯化方法获得。示例性的方法被描述,例如在Lipson等的美国专利20040002534(美国申请10/600,868,2003年6月23日提交),其以引用方式全文并入本文中。
实施例14:结合试验
【0462】可以用多种方法,包括本领域已知的各种方法进行结合试验。例如,如上所述,可以用荧光共振能量转移(FRET)方式或用AlphaScreen进行结合试验。
【0463】可选地,能够测定配体与ATP结合位点的结合的任何方法都可以被使用。例如,可以使用荧光配体。当与c-Kit结合时,发射的荧光发生偏振。一旦被抑制剂结合所替代,则偏振作用减少。
【0464】通过竞争性结合试验测定化合物的IC50。(注意KI是抑制剂结合的解离常数;KD是底物结合的解离常数)。对于本系统,IC50、抑制剂结合常数和底物结合常数可以根据下列公式相互关联:
【0465】当使用放射性标记的底物时,
Figure A20058002576603142
当存在小量的标记底物时,IC50约等于KI
实施例15:c-Kit活性试验
【0466】潜在的调节剂对c-Kit和其它激酶的激酶活性的作用可以用本领域已知的多种不同的试验,例如生化试验、基于细胞的试验以及体内测试(例如模型系统测试)加以测定。此类体外和/或体内试验或测试可以被用在本发明中。
【0467】在示例性生化试验中,c-Kit激酶活性可以按下面的试验方式进行测定:
示例性生化分析试验
【0468】关于c-Kit激酶活性的抑制,测定了IC50,其中肽底物磷酸化的抑制是作为化合物浓度的函数来加以测量。将化合物1-3、1-5、1-6和1-7(表1)以及1-9和1-12(实施例5)溶解于DMSO至20mM的浓度。将30μl的这些化合物溶液稀释入120μl DMSO(4mM)中,并取1μl加至试验板。然后将它们以1∶3(将50μl加入100μl DMSO)系列稀释共8个点。每次稀释后,将该板剧烈混合10秒。然后将所述稀释样品以1μl测试小样分配至试验板。将8μl底物(生物素-(E4Y)3,Open SourceBiotech,Inc.,0.2mg/ml的DMSO溶液)、PE alpha PY20(受体)和链霉抗生物素(供体)珠子(PY20 AlphaScreening kit,Perkin Elmer Life Science Inc.目录号676601M)混合于5.5mL激酶缓冲液(50mM HEPES,pH 7.2,5mM MgCl2,5mM MnCl2,0.1%NP-40,50μg/ml BSA)中。通过在大肠杆菌中表达质粒P1332(pET-N6 BI-PTP,N-末端非可切割的组氨酸标签和双顺反PTP)以制备c-Kit激酶结构域(起始氨基酸M551,终止氨基酸K949),将其加入上述溶液中并混匀。将此溶液以每孔50μl分配入聚丙烯板中,然后转移10μl到该试验板的每一孔中,振摇该板20秒以混合(最终c-Kit为50ng/孔)。将ATP(100mM储液)1μl稀释入5ml激酶缓冲液中并将该溶液混匀,以每孔50μl转移入聚丙烯板中,然后转移每孔10μl到该试验板(最终ATP 10μM)。振摇该板30秒,然后在30℃下温育30分钟。加入每孔5μl的终止缓冲液(50mM EDTA,在激酶缓冲液中)并在室温下温育30分钟,然后在AlphaQuest读数器上读取每孔的信号。磷酸化的底物导致PY20抗体的结合以及供体和受体珠子的缔合,从而信号与激酶活性相关联。所述信号与化合物浓度被用于确定IC50。对化合物1-3、1-5、1-6和1-7(表1)进行了相似的试验,使用的最终反应体积为25μl:c-Kit(h)(5-10mU)在8mM MOPS pH 7.0中、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、0.1mg/ml聚(Glu,Tyr)4∶1、10mM乙酸镁和γ-33P-ATP(大约500cpm/pmol)以及适当浓度的化合物。室温下温育40分钟并通过加入5μl的3%磷酸终止反应。在滤垫A(Filtermat A)上将每一样品点样10μl,并用75mM的磷酸清洗3次,用甲醇清洗一次,干燥并在闪烁计数器上测量(试验在Upstate USA,Charlottesville,VA进行)。所有化合物都具有1μM以下的IC50,如通过这些试验中的至少一个所测量的。
其它的生化和基于细胞的试验
【0469】一般而言,可以调整任何蛋白激酶试验以使其适用于c-Kit。例如,在Lipson等的美国专利公开20040002534(在此以其全部内容并入本文作为参考)中所述的试验(例如生化和基于细胞试验)可以被用于本发明。
【0470】作为一个实例,受SCF(干细胞因子)刺激,M-07e细胞系(DSMZ目录号ACC 104)扩增,所述SCF结合并激活c-Kit酪氨酸激酶受体。c-Kit激酶抑制物减少或者消除SCF介导的激酶活化作用,导致受SCF刺激的细胞扩增减少。这种抑制作用是通过化合物浓度对细胞生长的影响以评价IC50值来测量的。将M-07e细胞以96孔细胞培养板每孔5×104个细胞接种于50μl补充有10%FBS(HyClone目录号SH30071.03)的Iscove’s Medium 1X细胞培养基(MOD,CellGro Mediatech目录号15-016-CV)中。将化合物1-3和1-5(表1)以0.1mM的浓度溶解于DMSO并以1∶3系列稀释共8个点,并加入到细胞,化合物终浓度为1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.0041、0.0014和0.00046μM,在100μl细胞培养基(终浓度0.8%DMSO)中。还用星形孢菌素处理细胞作为阳性对照。通过在细胞培养基中加入20μl的600ng/ml SCF至终浓度100ng/ml(Biosource International SCF kit ligand目录号PHC2115),刺激细胞。将细胞在37℃,5%CO2下培养三天。将CellTiter-Glo缓冲液(Promega Cell Viability Assay目录号G7573)和底物平衡至室温,并将酶/底物重组萤火虫荧光素酶/甲虫荧光素进行重构。将所述细胞板平衡至室温30分钟,然后通过加入等体积的Celltiter-Glo试剂进行细胞裂解。将所述板在平板摇床上混合2分钟以裂解细胞,然后在室温下温育10分钟。在Victor Wallac II上使用被修改的荧光实验方案读取平板,每孔读取0.1s。荧光读数评估了ATP含量,其与细胞数直接相关以致该读数可作为化合物浓度的函数被用于确定IC50值。两种化合物都具有1μM以下的IC50
【0471】这种基于细胞的试验也被用于评估磷酸化作用。如生长抑制试验所述制备样品,仅将M-07e细胞以每孔2×105个细胞接种于96孔板中。用如上所述的化合物在37℃温育细胞1小时,然后通过加入SCF至终浓度50ng/ml进行刺激并在37℃温育10分钟。离心去除培养基并加入30μl裂解缓冲液(25mM Tris HCl pH7.5、150mM NaCl、5mM EDTA、1%Triton X100、5mM NaF、1mM钒酸钠、10mMβ-甘油磷酸、无EDTA(Boehringer-Roche目录号1873580))裂解细胞,并放置于冰上30分钟。取出15μl裂解物测试小样并按照Biosource免疫分析试剂盒:人c-Kit[pY823](目录号KHO0401)通过在试验板中用85μl稀释缓冲液稀释该测试小样,在室温下温育2小时并用清洗缓冲液清洗该板4次,对其加以分析。将检测用抗体(100μl)加入该板中并在室温下温育样品1小时,然后用清洗缓冲液清洗4次。加入HRP抗兔抗体(100μl)并在室温下温育样品30分钟,然后用清洗缓冲液清洗4次。加入稳定的生色团(100μl)并在室温下温育样品15-25分钟,然后用清洗缓冲液清洗4次。加入终止溶液(100μl)并在Wallac Victor读数器上在450nm读取所述样品。针对化合物的浓度为吸光度绘图并确定IC50浓度。两种化合物都具 有1μM以下的IC50
体内模型系统测试
【0472】对于体内试验而言,可以选择使用合适的动物模型系统。例如,对于多发性硬化,一般使用啮齿动物实验变应性脑脊髓炎(EAE)。此系统已为人们所熟知,并在例如Steinman,1996,Cell 85:299-302和Secor et al.,2000,J Exp.Med5:813-821中被描述,在此以其全部内容并入本文作为参考。
【0473】同样,其它模型系统可以被选择和用于本发明。
实施例16:c-Kit和其它激酶的定点诱变
【0474】如Molecular Biology:Current Innovations and Future Trends.Eds.A.M.Griffin and H.G.Griffin.(1995)ISBN 1-898486-01-8,Horizon Scientific Press,PO Box1,Wymondham,Norfolk,U.K.等中所述,按照下列方法,可以对c-Kit和其它激酶(和其它感兴趣的序列)进行诱变。
【0475】体外定点诱变是研究蛋白质结构-功能关联、基因表达和载体修饰的非常有价值的技术。几种方法已经在文献中出现,但是这些方法中的许多需要用单链DNA作为模板。从历史上而言,其原因在于需要分离互补链以防止退火。通过应用变性步骤分离互补链并使得PCR引物有效聚合,PCR在定点诱变中的应用实现了链分离。因而,PCR定点方法使得位点特异性突变能够掺入到实质上任何双链质粒;排除了对M13型载体或单链拯救(single strand rescue)的需求。
【0476】在进行基于PCR的定点诱变时,通常期望减少PCR中的循环数,以便防止任何(不期望的)第二位点突变的克隆扩充。增加模板起始浓度,弥补了会导致产量降低的受限的循环数。应用选择,以减少进入反应的亲代分子数目。另外,为了应用单一PCR引物组,需要优化长PCR方法。进一步地,由于一些热稳定聚合酶的延伸酶(extendase)活性,常常需要在PCR所生成的产物的端-端连接之前在程序中并入末端削齐(end-polishing)步骤,其中PCR所生成的产物含有在一个或两个PCR引物中掺入的突变。
【0477】通过并入如下步骤,下列方案提供了定点诱变的容易方法并且实现了上述期望的特性:(i)使模板浓度比传统的PCR条件增加约1000倍;(ii)使循环数从25-30降低到5-10;(iii)加入限制性内切核酸酶DpnI(识别目标序列:5-Gm6ATC-3,其中A残基被甲基化),以便针对亲代DNA进行选择(注意:分离自几乎所有大肠杆菌普通菌株的DNA的序列5-GATC-3被Dam-甲基化);(iv)在PCR混合物中应用Taq Extender,使PCR的可靠性增加至10kb;(v)应用Pfu DNA聚合酶使PCR产物的末端平齐,和(vi)在T4DNA连接酶存在的情况下,实现有效的分子内连接。
【0478】将质粒模板DNA(大约0.5pmol)加入PCR混合物中,所述混合物包含, 在25μl的1×诱变缓冲液中:(20mM Tris HCl,pH 7.5;8mM MgCl2;40μg/ml BSA);每种引物12-20pmol(其中的一种必须含有5’磷酸);每种dNTP250μM,2.5UTaqDNA聚合酶,2.5U的Taq Extender(Stratagene)。
【0479】PCR循环参数是,94℃4分钟、50℃2分钟和72℃2分钟,1个循环;随后是94℃1分钟、54℃2分钟和72℃1分钟,5-10个循环(步骤1)。。
【0480】用DpnI(10U)和Pfu DNA聚合酶(2.5U)处理亲代模板DNA和整入新合成DNA的线性诱变引物。这引起体内甲基化亲代模板和杂合DNA的DpnI消化,以及Pfu DNA聚合酶对线性PCR产物上的Taq DNA聚合酶延伸的碱基的去除。
【0481】将该反应在37℃下温育30分钟,然后将其转移至72℃温育另外30分钟(步骤2)。
【0482】将诱变缓冲液(1×,115μl,含有0.5mMATP)加入经DpnI消化的Pfu DNA聚合酶削齐的PCR产物中。
【0483】混合溶液,将10μl转移到新的微量离心管中,加入T4DNA连接酶(2-4U)。
【0484】37℃温育连接反应60分钟以上(步骤3)。
【0485】将处理过的溶液转化进感受态大肠杆菌中(步骤4)。
【0486】除了上述基于PCR的定点诱变,可以利用其它方法。实例包括Kunkel(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.82:488-492;Eckstein et al.(1985)Nucl.Acids Res.13:8764-8785中描述的那些;以及应用来自Promega的GeneEditorTM Site-Directed MutageneisSystem。
【0487】本说明书中引用的所有专利和其它参考文献指出了本发明所属领域的技术人员的水平,并且以整体并入本文作为参考,包括任何的表和图,并入的程度如同每一参考文献单独地以整体并入本文作为参考。
【0488】本领域的技术人员应当很容易意识到本发明很适合于获得所提到的结果和优势,以及其中所固有的结果和优势。此处所述的方法、变化和组合作为优选实施方案目前的代表,是示范性的,不意图于成为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将会实施其中的变化和其它应用,这包含在本发明的精神内,如权利要求书的范围所限定。
【0489】对于本领域的技术人员来说,应当很容易意识到在不背离本发明范围和精神的情况下,可对此处公开的本发明做出替代和修改。例如,可以做出改变以提供额外的式I化合物和/或可以使用各种施用方法。因此,这样的另外的实施方案也在本发明和权利要求书的范围之内。
【0490】本文中适当地例证性地描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下被实施。已使用的术语和表述是作为描述性术语而不是限定性术语使用的,并且不意图于在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物,而是认识到在要求保护的发明范围内 各种修改是可能的。因此,应该理解,尽管本发明已通过优选的实施方案和可选的特征被具体地公开,但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化,而这些修改和变化被认为包含在本发明的范围之内,如所附权利要求所限定的。
【0491】此外,当本发明的特征和方面根据马库什组或其它选择组进行描述时,本领域技术人员将会知道,本发明因而也是根据该马库什组或其它组的单独成员或亚组成员进行描述。
【0492】同时,如果没有另外指明,对实施方案给出各个数值时,通过采用两个不同值作为范围的端点,描述了其它实施方案。这样的范围也包含在所描述的发明的范围内。
【0493】因此,其它实施方案包含在本发明范围内和权利要求书的范围内。
                                序列表
                                序列表
SEQ ID NO:1 GenBank NP_000213
SEQ ID NO:2 GenBank NM_000222

Claims (36)

1.一种治疗患有或有风险患有c-Kit介导疾病或病症的对象的方法,包括给所述对象施用有效量的下式的化合物
                        式I
其中:
R1和R5独立地选自氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-C(X)NR16R17、-C(X)R20和-NR22R23
R3和R4独立地选自氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-C(X)R20、-C(X)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR22R23和-S(O)nR21
R2选自氢、卤素、羟基、取代的氧基、硫羟基、取代的硫羟基、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或者任选取代的杂芳烷基、-C(X)R20、-C(X)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR22R23、-S(O)nR21和-X1-X2-X3-X4
其中:
X1选自低碳亚烷基、取代的低碳亚烷基、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-C(S)-、-CH2C(S)-、-C(S)CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-和-NRa-,
其中:
Ra选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或者氨基取代的低碳烷基,但前提是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基未在与-NRa-的氮相结合的碳上发生取 代;
X2选自亚芳基和杂亚芳基;
X3选自
Figure A2005800257660003C1
其中:
每一种情形下的Rb都独立地选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或者氨基取代的低碳烷基,但前提是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基未在与-NRa-的氮相结合的碳上发生取代;和
Rc选自亚芳基和取代的亚芳基;和
X4选自烷基、取代的烷基和
其中
C2选自芳基和杂芳基;
Rd选自卤素、低碳烷基、取代的低碳烷基、任选取代的低碳烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的胺、任选取代的酰氨基、羧基、羟基、任选取代的芳基、芳氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基和磺酰氨基;和
m是在0-2的范围内;
R16和R17独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基,但前提是氮未连接于烯键的α碳上;任选取代的低碳炔基,但前提是氮未连接于炔键的α碳上;任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基;或者
R16和R17与该氮一起形成任选取代的5-7元杂环或杂芳基环;
R20选自羟基、取代的氧基、任选取代的胺、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基,但前提是-C(X)-未连接于烯键的α碳上;任选取代的低碳炔基,但前提是-C(X)-未连接于炔键的α碳上;任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基;
R21选自氢,前提是n=0;任选取代的低碳烷基、任选取代的胺、任选取代的低碳烯基,但前提是-S(O)n-未连接于烯键的α碳上;任选取代的低碳炔基,但前提是-S(O)n-未连接于炔键的α碳上;任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳烷基;
R22和R23独立地选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳烯基,但前提是氮未连接于烯键的α碳上;任选取代的低碳炔基,但前提是氮未连接于炔键的α碳上;任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-C(X)R20、-C(X)NR16R17和-S(O)2R21
或者
R22和R23与该氮一起形成任选取代的5-7元杂环或杂芳基环;
X选自O或S;和
n是0、1、或2;
前提是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢;或其药物学上可容许的盐、前体药物和异构体。
2.权利要求1所述的方法,其中所述c-Kit介导的疾病或病症与不适当调节的激酶信号转导有关。
3.权利要求2所述的方法,其中所述不适当调节的激酶信号转导是肥大细胞的。
4.权利要求1所述的方法,其中所述c-Kit介导的疾病或病症是肥大细胞增生病、哮喘、类风湿性关节炎或者慢性鼻炎。
5.权利要求1所述的方法,其中所述c-Kit介导的疾病或病症是细胞增生病、纤维变性病或代谢病。
6.权利要求5所述的方法,其中所述细胞增生病是癌症。
7.权利要求6所述的方法,其中所述癌症是白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺 癌、睾丸癌、胃肠道癌症、中枢神经系统癌症、女性生殖道癌症、神经外胚层起源的肉瘤或与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤变。
8.权利要求1所述的方法,其中所述c-Kit介导的疾病或病症是多发性硬化。
9.化合物,具有结构
Figure A2005800257660005C1
其中:
R2是X1-X2-X3-X4
X1选自低碳亚烷基、取代的低碳亚烷基、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-C(S)-、-CH2C(S)-、-C(S)CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-和-NRa-,
其中Ra选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或者氨基取代的低碳烷基,但前提是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基未在与-NRa-的氮相结合的碳上发生取代;
X2选自亚芳基和杂亚芳基;
X3选自
其中
每种情形中的Rb独立地选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或者氨基取代的低碳烷基,但前提是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基未在与-NRa-的氮相结合的碳上发生取代;和
Rc是选自亚烷基和取代的亚烷基;和
X4选自亚烷基、取代的亚烷基和
Figure A2005800257660006C1
其中
C2选自芳基和杂芳基;
Rd选自卤素、低碳烷基、取代的低碳烷基、任选取代的低碳烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的胺、任选取代的酰氨基、羧基、羟基、任选取代的芳基、芳氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基和磺酰氨基;和
m是在0-2的范围内;
但前提是R2不是
Figure A2005800257660006C2
但前提是R2不是
前提是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢;和其药物学上可容许的盐、前体药物和异构体。
10.权利要求9所述的化合物,前提是当-X1-X2-X3-X4
时,
则Rd不是选自F、Cl、CH3和CF3;和其药物学上可容许的盐、前体药物和异构体。
11.权利要求10所述的化合物,其中X1选自亚甲基和取代的亚甲基。
12.权利要求11所述的化合物,其中X1是二氟亚甲基。
13.权利要求10所述的化合物,其中X1是-C(O)-。
14.权利要求10所述的化合物,其中X2是亚苯基。
15.权利要求10所述的化合物,其中X2含有一个或两个氮原子。
16.权利要求15所述的化合物,其中X2选自吡啶二基、嘧啶二基、吡嗪二基和哒嗪二基。
17.权利要求15所述的化合物,其中X2
18.权利要求17所述的化合物,其中X4
19.权利要求18所述的化合物,
其中:
X3
Figure A2005800257660007C3
Rb选自氢或低碳烷基;和
Rc选自亚甲基或取代的亚甲基。
20.权利要求19所述的化合物,其中X3是-NHCH2-。
21.权利要求10所述的化合物,其中X3是-NHC(O)-。
22.权利要求21所述的化合物,其中X2是杂芳基。
23.权利要求10所述的化合物,
其中:
X3
Figure A2005800257660007C4
Rb选自氢或低碳烷基。
24.权利要求10所述的化合物,
其中:
X4
每一种情形中的Rd是独立地选自卤素、低碳烷基、取代的低碳烷基、任选取代的低碳烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的胺、任选取代的酰氨基、羧基、羟基、任选取代的芳基、芳氧基、任选取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基和磺酰氨基;和
m是在0-2的范围内。
25.权利要求10所述的化合物,
其中:
X4
Figure A2005800257660008C2
C2选自噻吩基、取代的噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基和呋喃基。
26.权利要求10所述的化合物,其中X4选自烷基和取代的烷基。
27.组合物,包括化合物,所述化合物具有结构
Figure A2005800257660008C3
其中:
R2是X1-X2-X3-X4
X1选自低碳亚烷基、取代的低碳亚烷基、-O-、-S-和NRa
其中Ra选自氢、低碳烷基和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或者氨基取代的低碳烷基,但前提是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基未在与-NRa-的氮相结合的碳上发生取代;
X2选自亚芳基和杂亚芳基;
X3选自
其中
每一种情形中的Rb独立地选自氢、低碳烷基和和由氟、羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或者氨基取代的低碳烷基,但前提是羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷氧基或氨基未在与-NRa-的氮相结合的碳上发生取代;和
Rc是选自亚烷基和取代的亚烷基;和
X4选自亚烷基、取代的亚烷基和
Figure A2005800257660009C2
其中
C2选自芳基和杂芳基;
Rd选自卤素、低碳烷基、取代的低碳烷基、任选取代的低碳烷氧基、任选取代的烷硫基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的胺、任选取代的酰氨基、羧基、羟基、任选取代的芳基、芳氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基和磺酰氨基;和
m是在0-2的范围内;
但前提是所述化合物不是
但前提是所述化合物不是
其药物学上可容许的盐、药物前体和异构体;和药物学上可容许的载体。
28.权利要求27的组合物,前提是当X1-X2-X3-X4
Figure A2005800257660010C2
时,
则Rd不是选自F、Cl、CH3和CF3;其药物学上可容许的盐、药物前体和异构体;和药物学上可容许的载体。
29.一种治疗患有或有风险患有c-Kit介导的疾病或病症的对象的方法,包括:
给所述对象施用有效量的权利要求28的组合物。
30.权利要求29所述的方法,其中所述c-Kit介导的疾病或病症与不适当调节的激酶信号转导有关。
31.权利要求30所述的方法,其中所述不适当调节的激酶信号转导是肥大细胞的。
32.权利要求30所述的方法,其中所述c-Kit介导的疾病或病症是肥大细胞增生病、哮喘或者慢性鼻炎。
33.权利要求30所述的方法,其中所述c-Kit介导的疾病或病症是细胞增生病、纤维变性病或代谢病。
34.权利要求33所述的方法,其中所述细胞增生病是癌症。
35.权利要求34所述的方法,其中所述癌症是白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道癌症、中枢神经系统癌症、女性生殖道癌症、神经外胚层起源的肉瘤或与神经纤维瘤病相关的施旺细胞瘤变。
36.权利要求30所述的方法,其中所述c-Kit介导的疾病或病症是多发性硬 化。
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