CN1985990A - 一种防治女性宫颈病毒感染的新颖给药包的组成和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种防治女性宫颈病毒感染的新颖阴道给药包，包括一种新颖的药物组方、新颖剂型及新颖药物递送装置。用于治疗性传播的宫颈人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒II型(HSV－2)，巨细胞病毒(CMV)等感染引起的慢性宫颈炎或宫颈上皮发育不良，包括宫颈上皮内瘤形成I、II、III度(原位癌)，它具有抑制病毒繁殖，预防宫颈癌的作用。本发明独特的药物组方、特殊的药物递送方式和准确的宫颈病变部位给药，增加了局部的药物浓度和药物作用的持续时间，提高了药物的抗病毒效果。同时，又可结合宫颈Papanicolaou(Pap)涂片细胞学检查，考核效果，揭示了本发明的先进性和有效性。

Description

一种防治女性宫颈病毒感染的新颖给药包的组成和应用

技术领域：

本发明涉及一种预防和治疗妇女人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒II型(HSV-2)，巨细胞病毒(CMV)感染的新颖给药包的组成和应用。属于具有针对性治疗适应症的药物制剂领域。

技术背景：

1.乳头瘤病毒(HPV)感染

乳头瘤病毒病是全世界最常见的性传播疾病。最近报道，全球一半以上的成人被乳头瘤病毒所感染。人乳头瘤病毒(HPV)有许多型别，目前已鉴定的就有100个型别以上，它感染特定部位或引起特定临床症状，约有30％通过性传播。有报道指出，77％HIV阳性妇女同时也是HPV阳性。与其它性传播疾病不同，HPV很容易通过与感染的皮肤或与污染的物品直接接触而传播。美国的研究资料表明，大约有1,000万美国妇女具有活动性HPV感染，其中大多数是10多岁和20多岁。

目前，从不同的人的病灶组织中，已克隆的HPV达100个型别以上。HPV病毒颗粒的形态如说明书附图1所示。HPV与人类疾病的关系见下表：

表1 HPV与疾病关系-览表

疾病	致癌性	HPV型别
			生殖器粘膜的高度发育不良症，上皮内瘤形成和宫颈癌鼻腔乳头瘤，上皮发育异常和癌肛门、生殖器尖锐湿疣(Condylomataacuminata)(性疣)慢性宫颈炎(上皮发育异常，上皮内瘤形成(I和II度)阴茎疣口腔寻常疣口腔灶性上皮增生(Heck氏病)青年人和成人突发性喉乳头瘤唇部疣性病灶结膜乳头瘤深部趾和掌蚁冢状疣皮肤寻常疣青少年扁平疣(Verrucae planae)疣状表皮发育不良症(Epidemodysplasiaverruciformis)趾疣和寻常疣花斑糠疹斑(Pityriasis versicolormacules)肉类与动物管理人员的寻常疣Bowen氏病样丘疹；喉、食道癌，某些支气管癌	A：致癌性高B：致癌性中C：致癌性低常是良性6、11常是良性16致癌性高常是良性常是良性可能演变成癌常是良性常是良性常是良性良性良性很少恶化至少12、17和20可以恶化良性有30％可以恶化常是良性恶性	A：16、18 B：31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 C：6、11、26、40、42、43、44、53、54、55、62、666、11、576、11、2、40、576、11、166、116，11，5713、3211、626、1112、3、10、28、40、573、10、283、5、8、9、10、12、14、15、17、19、25、28、36、4045、8716、18、31、35、3916、18、31、35、39

皮肤疣，免疫缺陷患者皮肤疣，接受肾移植者皮肤、中间疣喉癌非生殖器Bowen氏病角化棘皮瘤(Kerato-acanthoma)在一黑色素瘤内Bowenoid病灶多发性湿疣和皮肤扁平疣生殖器疣

未知未知未知原位癌良性恶性良性良性良性

26272930，40343738404142

2.慢性宫颈炎的主要病原是人乳头瘤病毒(HPV)、人单纯疱疹病毒II型(HSV-1)和人巨细胞病毒(CMV)等

在上述HPV引起的人类疾病中，妇女宫颈的HPV感染最为常见，危害性也最大。在宫颈粘膜柱状上皮和鳞状上皮转变的区带处，是嗜粘膜性乳头瘤病毒繁殖的部位，也是慢性宫颈炎的好发部位。HPV是慢性宫颈炎的主要病原。(炎症宫颈形态如说明书附图4所示，病理切片如说明书附图5、6所示)

1989年，中国病毒基因工程国家重点实验室和北京天坛医院合作研究发现，慢性宫颈炎(宫颈糜烂)与乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)和衣原体感染关系极为密切。从慢性宫颈炎患者的宫颈中，三种病毒的检出率均明显地高于正常宫颈，说明这三种病毒与慢性宫颈炎的发生，特别是与乳头瘤病毒16型(HPV16)感染有关，因而是干扰素治疗的对象。

1987年钱止维等采用重组人干扰素治疗宫颈糜烂，发现干扰素对此常见病有十分明显的疗效。146例宫颈糜烂患者用人干扰素治疗的总有效率达93.8％，其中显效率为60％，与同剂量的自然白细胞干扰素相当；用常规药妇炎灵治疗的显效率为37.7％，干扰素治疗12个月后仍保持明显疗效。干扰素治疗后病毒的检出率也明显下降。

3.宫颈HPV感染与宫颈癌关系密切

目前所知，人乳头瘤病毒是人类肿瘤病毒病因中最为重要的一类病毒，它与人类皮肤与粘膜的良性与恶性肿瘤关系最为密切。

宫颈HPV感染不仅是慢性宫颈炎的主要病因，还是宫颈癌的原始病因。目前，大量的研究表明，宫颈癌发生以前有一系列的不正常的细胞改变，这些不正常的细胞改变(dysplasia)称为CIN I，II，III(cervicai intraepithelial neoplasia)，其中CIN III即是原位癌。过去就认为HPV感染与CIN I，II，III关系密切，称为HPV-associated CIN I，II，III.

检查宫颈HPV感染和宫颈癌的癌前变化的常规方法为Pap涂片检查，如说明书附图7所示。近年来有许多证据说明HPV可以引起CIN，在辅助因子的作用下，可以发展成宫颈癌：

①组织的癌前变化有规律地与某些型别的乳头瘤病毒有关，如肛门生殖器的Bowen氏病，子宫颈上皮内肿瘤形成(CIN)等。

宫颈Pap涂片检查将CIN分为3度：主要是依据不正常细胞进入宫颈上皮层的深度，有丝分裂的活跃程度和不典型的核：

CIN 1：仅侵犯宫颈表层的1/3厚度；

CIN 2：侵犯宫颈表层的2/3厚度；

CIN 3：侵犯宫颈表层的全厚度。

但是所有CIN I，II，III常侵犯宫颈的一小部分。CIN I，II相当于轻、中度的发育异常(dysplasia)；CIN III相当于严重的发育异常或称为原位癌(carcinoma-in-situ)；但不是宫颈癌。宫颈涂片能说明是否存在CIN，但有时不能肯定不正常细胞侵犯的深度，必要时需进行宫颈活体检查。

②在子宫癌、阴颈癌、外阴和肛门周围癌组织中可以有规律地检出HPV DNA序列。有97.9％的宫颈癌组织中可以发现HPV DNA序列，主要是HPV16或HPV18，但有地区性的差异。世界卫生组织报导全世界宫颈癌的年发病数为45万人。

钱止维等(1986年)发现，慢性宫颈炎患者的宫颈组织和洗液中，HPV16的检出率可高达20-50％。

③不仅是宫颈癌组织而且来自宫颈癌的细胞株如HeLa、SIHA和CASKI均含有HPV16、HPV18或其它型别的HPV DNA，后者于染色体上一个位点或多个位点处整合并有转录。

④人类生殖器的癌前组织学病理改变与动物乳头瘤病毒感染时所引起的病理改变是相一致的，如常有凹空细胞(Koilocytosis)。

⑤HPV DNA的存在方式与癌变过程有一定联系。在癌前病灶中，HPV DNA呈游离状态，在浸润癌组织细胞中则呈整合状态，而且有一定的整合部位，即在E1-E2之间。

⑥宫颈癌的高发区阴茎癌的发生也较高。

据此，诊断为CIN后，有足够的时间进行治疗干预，及时治疗宫颈的HPV感染也可以认为是预防宫颈癌的一种措施。

近年来研究者鉴定了有18个型别的HPV与宫颈癌有关。大部分型别过去是知道的，其中有3个型别列为″可能″的名单中。资料发表在2005年2月6日出版的″The New England Journal ofMedicine″杂志上。

事实上所有的宫颈癌都是由HPV引起的，后者是性传播的。目前已经鉴定的型别超过了80个，其中仅有30个左右与癌变有关。由Columbia大学内科和外科研究所的Dr.Thomas Wright同时发表的文章指出，绝大部分宫颈癌都含有18个型别的HPV DNA中的一种。

宫颈癌是世界上妇女第二位最常见的癌症，在发达国家多见。

1995年癌症研究国际机构(IARC)指出，有足够的证据将HPV 16和18列为致癌物质。去年11月，研究者宣称已开发一种疫苗对抑制HPV 16高度有效，对50％的宫颈癌均有效。

现在研究的作者，除过去的4篇外(IARC的1995年公告的基础)，又收集了7篇研究论文，加以归纳分析，这11份研究报告来自9个国家和1,918名确证的宫颈癌妇女以及1,928名宫颈癌妇女。结果表明，91％的宫颈癌患者可检出HPV DNA，而对照妇女为13％。

癌症患者最常见的型别依次为：16、18、45、31、33、52、58和35。对照组妇女最常见的检出型别是：16、18、45、31、6、58、35和33。

根据这些资料，有15个型别的HPV划归为高危。这些是：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82。另3个型别：26、53和66列为可能高危的型别。12个型别划分为低危型别。

4.人干扰素

根据干扰素(interferons，IFNs)的定义，干扰素是一类至少在同种细胞上具有广谱抗病毒、抗细胞分裂、免疫调节活性和在不同途径上影响细胞的代谢、生长和分化的蛋白质，其活性的发挥需新合成RNA和蛋白质，它是一类重要的细胞素。经过近半个世纪的基础和临床研究，说明它是一种重要的广谱抗病毒、抗肿瘤治疗药物。

干扰素首先与特异性细胞受体结合，通过信号传递，激活细胞基因表达，从而发挥干扰素的生物学活性：

①抗病毒活性：抑制病毒基因的复制。

②抗细胞增殖活性：细胞膜的改变；细胞骨架的改变；刺激细胞分化；调节生长因子的表达；抑制癌基因的表达；逆转恶化细胞的表型；激活p53基因的表达。

③免疫调节活性：诱导其它细胞素的表达；激活巨噬细胞、NK细胞；上调HLA I和II的表达；调节肿瘤相关抗原的表达。

迄今所知，人干扰素存在多个型别：干扰素-α，β，δ，γ，ε，κ，λ，τ，ω，limitin等型别，它们的主要特点和可能的临床应用各异。

目前，研究较多并用于临床治疗的有α、β、γ，其它型别干扰素是否有临床应用价值尚在研究之中。

5.人白细胞介素-2(IL-2)

IL-2由TH1细胞产生，能促进T细胞生长，增强NK细胞活性，诱导或促进多种细胞毒性的活性，协同刺激B细胞增殖及分泌Ig等。美国FDA批准IL-2/125S突变体治疗晚期肾癌和黑色素瘤。中国SDA批准远策欣(IL-2/125C)治疗晚期肾癌、黑色素瘤、癌性腹水和结核病。

基因定位：人：4q26-28；鼠：3B-C。

6.胸腺素β4(Thymosin-beta-4，TB4)：

TB4由43个氨基酸组成，N端乙酰化，最早是从牛胸腺提取的。某些细胞系也可产生TB4，包括成肌细胞、成纤维细胞；某些人髓质甲状腺癌也可产生。由GM-CSF诱导的骨髓细胞的分化过程中可诱生TB4。人TB4与人干扰素诱生的6-26同源，也与涉及肌动蛋白聚合的Fx同源。

TB4与TNF的融合蛋白注入带有实验肿瘤的动物后，观察到明显的抗肿瘤作用。融合蛋白在血清中的半衰期比TNF要长，在TNF无活性的浓度下还能引起肿瘤的缩小。

TB4可以明显地促进表皮创伤愈合，机制不同于表皮生长因子，不引起癌变。

7.干扰素治疗性传播的HPV感染

迄今为止，国内外已发表诸多文献报道，证明干扰素对治疗慢性宫颈炎、宫颈上皮内瘤形成和预防宫颈癌具有一定效果。

申请者发表的文献：

1.钱止维，侯云德：人rαD型干扰素治疗慢性宫颈炎的疗效  中华妇产科杂志22：335，19872.钱止维，侯云德：人重组αD型干扰素与黄芪联合应用治疗宫颈糜烂  中西医结合杂志7：268.1987

3.钱止维，侯云德：慢性宫颈炎的病毒病因  病毒学报3：18，1987

4.Qian Zhiwei.Hou Yunde et al：A study on the efficacy of a recombinant human alphaD type interferon in treatment of chronic cervicitis J.Interferon Res.6：suppl.1：34，1986

5.钱止维，侯云德：宫颈HPV病毒感染对黄芪干扰素的治疗反应  中华实验与临床病毒学杂志1：60，1987

6.Qian Zhiwei，Hou Yunde et a1：Viral Etiology of Chronic Cervicitis and itsTherapeutic Response to A Recombinant Interferon Chinese Medical Journal103(8)：647-651，1990

7.干扰素协作组：外用人α1型基因工程干扰素治疗慢性宫颈炎673例疗效观察  中国免疫学杂志1990，6：21

8.钱止维，侯云德等：子宫颈常见病毒及沙眼衣原体感染的研究  中华妇产科杂志25(5)：266，1990

9.钱止维，李玉英，侯云德等：宫颈病毒及沙眼衣原体感染的病原研究  性医学与性传播疾病研究进展，p.1-2，1990

10.钱止维，李玉英，杨新科，侯云德等：慢性宫颈炎的病毒病因及其对重组干扰素的治疗反应  性医学与性传播疾病研究进展，p.3-6，1990年

11.钱止维，张景华，吴广芹，侯云德：子宫颈人乳头瘤病毒16型感染的母婴传播中华妇产科杂志，28(45)：242-2

12.张秀龙，钱止维：子宫颈糜烂面积测算方法的研究成果  中华妇产科杂志32(1)，1997

13.舒利利，侯云德等：在妇女宫颈湿疣中发现一种HPV相关序列  病毒学报5：268，1989

18.王大婉等：外用α1型基因工程干扰素治疗慢性宫颈炎的疗效观察  中国生物制品学杂志6：(专辑1)，24，1993

19.胡敏华，张景华，钱止维，侯云德等：重组人α1b干扰素对宫颈人乳头瘤病毒16型母婴传播的阻断作用  北京医学20(4)：276-278，1998

20.李玉英，杨新科，侯云德等：慢性宫颈炎的病毒病因及其对重组干扰素的治疗反应性医学与性传播疾病研究进展，p.3-6，1990年

21.段淑敏，杨新科，郭津津等：人乳头瘤病毒16型和巨细胞病毒在母婴间的感染与传播中华实验和临床病毒学杂志，10(4)：389，1996

22杨新科，段淑敏，侯云德：孕妇-新生儿HPV-16产道传播研究  中华实验和临床病毒学杂志，6(4)：334-336，1992

23.杨新科，段淑敏，郭津津等：干扰素对孕妇产道病毒的抑制作用  中华实验和临床病毒学杂志，10(2)：122-123，1996

24.段淑敏，杨新科，郭津津：干扰素治疗对足月孕妇宫颈人乳头瘤病毒16型经产道传播的影响  中华实验和临床病毒学杂志10，2：189，1996

25.张丽兰，刘永清，俞志爱等：黄芪和干扰素合剂抗单纯疱疹病毒的作用  中华实验和临床病毒学杂志12，3：269-271，1998

8.当前干扰素治疗宫颈HPV感染存在的问题

在80年代发明人的临床试验中，鉴于嗜粘膜性HPV感染主要发生在宫颈的柱状上皮和磷状上皮的交接处(也是宫颈癌的好发部位)，为了准确地判断疗效，采用医院医生给药的方式，借助阴道扩张器，将浸润有1毫升干扰素液(100万单位)的纱布直接贴敷在宫颈上，用一根棉线露出在阴道外，次日由病人自己拉出。但是，这一给药方式不成为药物的一种剂型。所以，我们一直在考虑要开发合适的剂型，能将干扰素直接投放到宫颈局部。

在我们的工作发表之后，90年代以来，我国有许多厂家，相继开发了干扰素治疗慢性宫颈炎的多种剂型，包括栓剂，凝胶剂，泡腾剂等。但是上述剂型不很理想，根据我们在80年代进行的一系列研究工作(另见文献)，还存在如下问题：

①阴道从前庭到前穹隆约为7-9厘米；从前庭到后穹隆约为10-12厘米；上述剂型用手指推入阴道时，大部分在阴道的中部，由于阴道上端的面积最大，给药的大部分不易直接到达宫颈。

②患者自己用手指推进给药，如果病人不用消毒手套或指套，易于发生污染。

③目前的剂型中，干扰素剂量偏低：一次剂量所含干扰素大多在50万单位以下；而我们在80年代所进行的研究表明，一次50万单位干扰素全部贴敷在宫颈的效果仅为100万单位的一半。

④干扰素与其他细胞因子的作用机理类同，它不是直接阻断病毒的复制，而是通过与细胞受体结合，经过信号传递，激活一系列基因，使细胞再产生一系列所谓抗病毒蛋白质，发挥抗病毒复制的作用。栓剂、凝胶剂型缓慢释放小量干扰素，就有可能产生生理性的低反应期，不利于治疗。

在国际文献中虽有作者报道干扰素治疗宫颈HPV感染有一定效果，但是效果并不很理想，主要是给药方式不理想。

发明内容：

1、一种防治女性宫颈病毒感染的新颖阴道给药包

本发明的目的在于为了克服当前各种给药形式在防治女性宫颈病毒感染中的给药剂量不足、药物作用时间短、药物不能直接到达病变部位，直接起作用等缺点而设计的一种新颖的阴道给药包。

1.1.所述的阴道给药包，其特征在于是一种特制的、适合于宫颈解剖结构的，一次性、定量阴道给药的新颖剂型，使用时由医务人员借助阴道扩张器，用特制的工具将给药包直接贴敷在宫颈部位，用一根细线连接，一端露出阴道外，次日由病人自己拉出。这一给药方式，能将足量的药物直接递送到宫颈病变部位，即宫颈柱状上皮和阴道鳞状上皮的交界处(病毒感染和宫颈癌的好发部位)，而直接发挥作用，且给药持续时间长。

1.2.给药包由无刺激性的特种敷料组成，浸润有1ml含300万单位干扰素的组方药物(简称YM)。由于本发明中药物组方存在着十分有效的协同作用，特殊的药物递送方式，增加了宫颈局部的药物浓度，从而显著地增强了药物的抗病毒效果。同时，由于医务人员给药，既保证了给药部位的准确性，又可结合宫颈Papanicolaou(Pap)涂片细胞学检查，考核效果，揭示了本发明的先进性和有效性。

1.3.如发明内容1.所述的阴道给药包治疗生殖器病毒感染，预防宫颈癌系国际首创。

2、一种防治女性宫颈病毒感染的新颖阴道给药包的药物组方

本发明为克服当前干扰素治疗宫颈乳头瘤病毒感染存在的问题，提供了一种新颖的阴道给药包的药物组方。用于治疗慢性宫颈炎，宫颈上皮发育不良，包括宫颈上皮内瘤形成I、II、III度(原位癌)，抑制HPV、单纯疱疹病毒II型(HSV-2)，巨细胞病毒(CMV)等的繁殖，预防宫颈癌。所述的新颖复方干扰素阴道给药包YM含有以下组分：人干扰素，人白蛋白质，天然多糖等，可含有或不含有其它人细胞因子和缓冲液。

2.1.如发明内容2.所述的给药包YM，其特征在于，所述的人干扰素为天然或重组的各型干扰素及其亚型，如α1b，α2a，α2b，β1a，β1b，γ等。

2.2.如发明内容2.所述的阴道给药包YM，其特征在于，所述的人白蛋白为从人周围血提取纯化的人白蛋白或由重组技术生产的人白蛋白。

2.3.如发明内容2.所述的阴道给药包YM，其特征在于，所述的天然多糖包括羟丙甲纤维素、透明质酸、纤维素、淀粉、几丁质、壳聚糖及其衍生物，可为其中一种或者是这些天然多糖的任意组合。

2.4.如发明内容2.所述的阴道给药包YM，其特征在于还可以含有其它细胞因子，包括能促进局部免疫反应和促进创伤愈合的各类细胞因子，包括天然的或重组的人白细胞介素-2，12，天然的或重组的胸腺肽-β4，天然的或重组的乳铁蛋白等。

2.5.如发明内容2.所述的阴道给药包YM，其特征在于还可以含有一定浓度的雌激素，如雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚等。

2.6.如发明内容2.所述的阴道给药包YM，其特征在于还可以含有一定浓度的缓冲溶液，这些包括醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液等，pH为3.5～5.5，与阴道的酸性环境相匹配。

2.7.如发明内容2.所述的阴道给药包，其特征在于该产品为无菌产品，其中含有人血白蛋白，而不含任何对阴道粘膜有刺激性的防腐剂。

3.新颖的给药方式提高了药物的防治效果

由于本发明中的人干扰素，其它细胞因子和人白蛋白及天然多糖在药物的组方中存在着十分有效的协同作用，再加之采用的特殊的药物递送方式，增加了干扰素在宫颈和阴道上皮的停留时间，从而显著的增加了干扰素抗病毒的有效性。揭示了本发明YM组成方案能够很好的应用于阴道递送生物大分子药物，对人乳头瘤病毒感染具有很好的防治效果。

4.本发明所述的阴道给药包的适应症，其特征为预防和治疗女性生殖器的人乳头瘤病毒、人单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒等感染。

4.1.如发明内容4.所述的阴道给药包的适应症，其特征为包含所有型别的HPV，特别是与宫颈癌和尖锐湿疣相关的6，11，16，18，26，31，33，35，39，40，42，43，44，45，51，52，53，54，55，56，58，59，62，66，68等型别。

4.2.如发明内容4.1.所述的HPV感染，其特征为HPV感染的部位在女性宫颈、阴道壁、前庭、阴唇、会阴等部位。

4.3.如发明内容4.1.所述的适应症，其特征还在于与HPV密切相关的宫颈上皮内瘤形成(Cervical Intraepithelial Neoplasia，I、II、III)。

4.4.如发明内容4.所述的适应症，其特征还在于由HPV、HSV、CMV等引起的宫颈慢性感染或称慢性宫颈炎或宫颈糜烂。

本发明特点：

1.新颖阴道给药包的药物组方特点为：

(1)干扰素的剂量有科学依据：根据1985-89年我们的临床试验；在宫颈直接贴敷，每次至少为100万单位。

(2)药物组方中含有一定浓度IL-2，其作用有：

①扩张毛细血管，利于药物的作用；

②刺激机体细胞免疫反应，后者与病毒感染密切有关.

(3)药物组方含有0.1％的壳聚糖或其它多糖，增加了药物的粘稠度，延长了药物在粘膜表面停留的时间，同时可以扩展上皮细胞层的细胞间隙，使干扰素进入粘膜上皮内，充分发挥干扰素的作用。

(4)药物组方中含有一定浓度的TB4，可以促进宫颈上皮的修复。

(5)药物组方为酸性，不破坏阴道的酸性环境；

(6)药物组方中不含任何可能对阴道黏膜有刺激性的防腐剂；

(7)阴道给药包在无菌条件下生产包装，一次性使用，排除了因反复使用而发生污染的可能。

2.阴道给药包的给药特点：

(1)阴道给药包根据阴道和子宫解剖学的特点而设计，可以将药物直接递送到宫颈，即病毒繁殖的部位。

(2)一次性使用的给药包，不仅安全，而且投药剂量准确。

(3)如果在阴唇和会阴部同时有HPV感染时，易于扩展新适应症。

(4)阴道给药包直径为2～5厘米，由医护人员借助阴道扩张器在截石位给药，可以保证给药包能完全覆盖整个宫颈的病变部位。

具体实施方式：

实施例1：根据女性阴道解剖学特点设计的给药包

女性内生殖器是由阴道、子宫颈、子宫、输卵管和卵巢所组成，如说明书附图2所示。

阴道：阴道呈圆柱形，是一个具有高度扩张性的、肌肉的管腔，分前后壁，上下两端；前壁较短，约为7-9厘米；后壁较长，约10-12厘米。上端较宽，包围宫颈。围绕宫颈的部分称为阴道穹隆，分前、后、左、右4部分，子宫颈阴道部凸出于阴道上端，下端开口于阴道前庭后部，较上端窄。平时阴道前后壁相贴，使阴道下部横断面呈H形。从前庭直到子宫，阴道管腔覆盖的粘膜，色淡红，由复层鳞状上皮所覆盖。

子宫腔与子宫颈：宫腔为一上宽下窄的三角形。在子宫体与子宫颈之间形成最狭窄的部分称为子宫峡部，在非孕期长约1厘米，其下端与宫颈内腔相连。子宫峡部的上端，因在解剖学上较狭窄，又称为解剖学内口。峡部的下端组织在此由子宫颈内膜转变为子宫颈粘膜，又称组织学内口。宫颈内腔呈梭形，称子宫颈管，成年妇女长约为3厘米，其下端称为子宫颈外口，连接阴道顶端。所以宫颈以阴道附着部为界，分为两部分：即阴道上部和阴道部，子宫的下部分突出于阴道管腔中，中间有口，经血可以流出，精子可以进入子宫。宫颈的柱状上皮与鳞状上皮交接处是HPV繁殖的所在地，如说明书附图3所示。

当人体卧床，处于截石位时，宫颈与后穹隆最为接近，处于这一体位时，给药包可覆盖整个宫颈周围。

根据宫颈以上的解剖特点，我们开发了阴道给药包，示意图见说明书附图8。给药特制工具示意图见附图9。

实施例2：我们发明的阴道给药包每包含组方药物标示量1.0ml，处方如下：

重组人干扰素α2b(大肠杆菌)：    300万IU/ml

人血白蛋白：                    0.5％

氯化钠：                        0.7％

壳聚糖：                        0.1％

醋酸盐缓冲液(pH4.5)：           50mM

将壳聚糖溶解，配制成1％的母液，并配制1M的醋酸盐缓冲液(pH4.5)，然后根据处方浓度将各组分混匀，除菌过滤后，分装至已灭菌的上述含给药包的袋中，密封。

实施例3：阴道给药包每包含组方药物标示量1.0ml，处方可以如下：

重组人干扰素β：           300万IU/ml

人血白蛋白：               0.5％

重组人白介素-2             20万IU/ml

氯化钠：                   0.6％

羟丙基甲基纤维素：         0.5％

柠檬酸盐缓冲液(pH5.0)：    50mM

将羟丙基甲基纤维素溶解，配制成2％的母液，并配制1M的柠檬酸盐缓冲液(pH5.0)，然后根据处方浓度将各组分混匀，除菌过滤后，分装至已灭菌的上述含给药包的袋中，密封。实施例4：阴道给药包每包含组方药物标示量1.0ml，处方可以如下：

重组人干扰素α1b：        30μg/ml

人血白蛋白：              0.5％

胸腺素β4                 20μg/ml

氯化钠：                  0.6％

几丁质：                  0.5％

磷酸盐缓冲液(pH5.5)：    50mM

将几丁质溶解，配制成母液，并配制1M的磷酸盐缓冲液(pH5.5)，然后根据处方浓度将各组分混匀，除菌过滤后，分装至已灭菌的上述含给药包的袋中，密封。

实施例5：阴道给药包每包含组方药物标示量1.0ml，处方可以如下：

重组人干扰素α2b(CHO细胞)： 300万IU/ml

人血白蛋白：                0.5％

氯化钠：                    0.7％

天然乳铁蛋白                20μg

壳聚糖：                    0.05％

纤维素：                    0.1％

醋酸盐缓冲液(pH4.0)：       50mM

将壳聚糖和纤维素溶解，配制成母液，并配制1M的醋酸盐缓冲液(pH4.0)，然后根据处方浓度将各组分混匀，除菌过滤后，分装至已灭菌的上述含给药包的袋中，密封。

实施例6：阴道给药包每包含组方药物标示量1.0ml，处方可以如下：

重组人干扰素α2a：         300万IU/ml

人血白蛋白：               0.5％

胸腺素β4                  20μg/ml

人IL-2：                   20万IU/ml

氯化钠：                   0.6％

透明质酸：                 0.1％

醋酸盐缓冲液(pH3.8)：      50mM

将各固体成分分别溶解，配制成母液，并配制1M的醋盐缓冲液(pH3.8)，然后根据处方浓度将各组分混匀，除菌过滤后，分装至已灭菌的上述含给药包的袋中，密封。

实施例7：本给药包的使用方法为：每周2-3次；每次一包；连续2-3周为一疗程。由医护人员借助阴道扩张器，利用特制的工具给药。每晚在睡前，撕开给药包包装外膜，取出给药包。采取截石位将给药包直接覆盖于宫颈。每包均为一次性使用，次日用滞留在阴道外的细线，将给药包拉出，弃掉。一个疗程使用6包。

实施例8：本给药包使用疗效判断标准：

宫颈糜烂病例：

痊愈：子宫颈光滑，糜烂面缩小2度(即由III度好转为I度)或以上。

显效：糜烂面积缩小1度(即由□度好转为□度，□度好转为□度)；

有效：糜烂面积缩小或好转不足□度。或糜烂面积无缩小而颗粒变为单纯型，乳头型变为颗粒型。

无效：糜烂面积未缩小或扩大；

计算两组痊愈率，显效率。

CIN病例：

痊愈：HPV阴转，Pap涂片阴转。

显效：HPV阴转，Pap涂片：CIN级别降低I度；或HPV未阴转，CIN级别降低II度

有效：HPV阴转，Pap涂片：CIN级别无改变；或HPV未阴转，但Pap涂片：CIN级别降低I级.

无效：HPV持续阳性和Pap涂片检查，CIN级别无变化或加重。

兼有宫颈糜烂和CIN患者，两种情况分别统计。

说明书附图说明：

图1HPV病毒颗粒的形态

图2女性生殖器示意图

图3宫颈结构示意图(黑色处为鳞状上皮和柱形上皮交界处，是HPV感染的好发部位)

图4具有生殖能力的正常成人妇女的阴道粘膜，具有明显的皱折外观(左)。宫颈开放显示内宫颈管道至下子宫部分(右)，后者呈现红斑状外观，直延伸到有慢性炎症的宫颈孔。

图5在宫颈的的柱状上皮和鳞状上皮的交界处，粘膜下可见小、圆深染的淋巴细胞，还常见出血.

图6左侧正常的宫颈鳞状上皮转化成右侧的发育异常。这同样是一种潜在的宫颈炎症，因为不正常的上皮表面不能如正常上皮那样提供对感染的保护屏障。

图7Pap涂片。在中央的顶部和底部可见正常鳞状上皮细胞的细胞学形态，有柑色到浅兰色盘样鳞状上皮细胞，带有小固缩核。由中央延伸到右上部是发生改变的细胞，形态较小，较暗色，核不规则。

图8阴道给药包示意图

图9.特制给药包递送工具示意图(侧、左视图。比例1∶2)。

①药包托(Φ3cm，深1cm)②工具柄(长18cm，Φ1cm)③.药包托(圆槽为放置给药包时取出线预留通道)

Claims (17)

1、一种新颖的防治女性宫颈病毒感染的阴道给药包，其特征在于给药包浸药敷料材质为特制的脱脂纱布，还可以是无粘膜刺激性的无纺布、各种纤维、各种天然或化学合成的具有类同性质的材料。经适当加工制成适合于宫颈解剖结构、方便使用的方型、圆型或球面型，直径(边长)为2～5cm，上连一根便于拉出的细线。所述的敷料可为单层、双层或多层，浸润1ml含有100-500万单位干扰素的组方药物后采用聚乙烯、铝箔、聚氯乙烯等适当无毒副作用的材质无菌密封制成的单一包装的阴道给药包。

2、如权利1所述的给药包的使用方法，其特征在于使用时由医务人员借助阴道扩张器，用特制的工具，将给药包直接贴敷在宫颈上，用一根细线连接，一端露出阴道外，次日由病人自己拉出。

3、如权利2所述的特制工具，其特征在于是由一种表面圆滑、无毒的塑料制成，还可以为不锈钢制品，柄长10～30cm。

4、如权利1所述阴道给药包的药物组方(YM)，其特征在于含有以下组分：人干扰素、人白蛋白、天然多糖等。用以治疗由于性传播的人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的宫颈上皮发育不良，包括宫颈上皮内瘤形成I、II、III度(原位癌)，以及HPV、单纯疱疹病毒II型(HSV-2)，巨细胞病毒(CMV)引起的宫颈慢性感染(慢性宫颈炎或宫颈糜烂)，预防宫颈癌。

5、如权利要求4所述的阴道给药包YM，其特征在于，所述的人干扰素为天然人干扰素各型和亚型或通过基因重组技术构建、制备的重组人干扰素所有各型和亚型，如α1b，α2a，α2b，β1a，β1b，γ、ω等。

6、如权利要求4所述的阴道给药包YM，其特征在于，所述的人白蛋白为从人周围血提取纯化的人白蛋白或由重组技术生产的人白蛋白。

7、如权利要求4所述的阴道给药包YM，其特征在于，所述的天然多糖包括羟丙甲纤维素、透明质酸、纤维素、淀粉、几丁质、壳聚糖及其衍生物，可为其中一种，或者是这些天然多糖的任意组合。

8、如权利要求4所述的阴道给药包YM，其特征在于还可以含有其它细胞因子，包括能促进局部免疫反应和促进创伤愈合的各类细胞因子，包括天然的或重组的人白细胞介素-2，12，天然的或重组的胸腺肽-β4，天然的或重组的乳铁蛋白等。

9、如权利要求4所述的阴道给药包YM，其特征在于还可以含有一定浓度的雌激素，如雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚等。

10、如权利要求4所述的阴道给药包YM，其特征在于还可以含有一定浓度的缓冲溶液，包括醋酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液等，pH为3.5～5.5，与阴道的酸性环境相匹配。

11、如权利要求1所述的阴道给药包，其特征在于该产品为无菌产品，YM主要含100-500万单位的干扰素，而不含任何对阴道粘膜有刺激性的成分或防腐剂。

12、如权利要求1所述的给药包，其特征在于，其形状为适合于宫颈解剖结构，可完全覆盖在宫颈上，可将药物直接递送到宫颈病变局部。一次性使用，定量给药。

13、如权利要求1所述的给药包，特征为其适应症是预防和治疗女性生殖器的人病毒感染，包括HPV、HSV、CMV等。

14、如权利要求13所述的人乳头瘤病毒(HPV)感染，其特征为包含所有型别的HPV，特别是与宫颈癌和尖锐湿疣相关的6，11，16，18，26，31，33，35，39，40，42，43，44，45，51，52，53，54，55，56，58，59，62，66，68等型别。

15、如权利要求14所述的HPV感染，其特征为HPV感染的部位在女性宫颈、阴道壁、前庭、阴唇、会阴等部位。

16、如权利要求13所述的适应症，其特征还在于治疗与HPV密切相关的宫颈上皮内瘤形成(Cervical Intraepithelial Neoplasia，I、II、III)以及预防宫颈癌。

17、如权利要求13所述的适应症，其特征还在于由HPV、HSV、CMV等引起的宫颈慢性感染或称慢性宫颈炎或宫颈糜烂。

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