CN1985987A - 甘草酸或其盐和还原型谷胱甘肽的药物组合物 - Google Patents

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CN1985987A CN 200510045378 CN200510045378A CN1985987A CN 1985987 A CN1985987 A CN 1985987A CN 200510045378 CN200510045378 CN 200510045378 CN 200510045378 A CN200510045378 A CN 200510045378A CN 1985987 A CN1985987 A CN 1985987A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种用于制备治疗肝脏疾病的药物组合物及其制备方法和用途，该组合物主要由下列重量份的原料药制成：甘草酸或其药学上可接受的盐4～800份、还原型谷胱甘肽75～1500份，甘草酸药学上可接受的盐为金属盐或有机氮盐；该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型；组合物在用于制备治疗肝脏疾病方面具有协同增效作用，且稳定性好，比单用同剂量的甘草酸二铵或甘草酸单铵或还原型谷胱甘肽的效果大大提高，产生了意想不到的效果，具有广泛的应用前景。

Description

甘草酸或其盐和还原型谷胱甘肽的药物组合物
l、技术领域
本发明涉及一种主要由甘草酸或其药学上可接受的盐和还原型谷胱甘肽制成的药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
2、背景技术
肝炎是常见的严重传染病之一，其中以病毒性肝炎为主。据不完全统计，目前我国人群中有8～10％为乙肝病毒携带者，且每年仍有相当数量的新患者增加。病毒性肝炎从类型上可分为：急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎和胆性肝炎，肝炎严重可导致肝硬化、肝癌等疾病。目前虽然治疗肝病的药物有许多种，但由于肝病的发病机制未完全阐明，多为改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏的解毒能力等功能的药物。目前迫切需要一种标本兼治，攻补兼施的药物。
甘草酸为豆科植物甘草、光果甘草、胀果甘草的根及根茎的精制提取物。由甘草精制提取的甘草酸有皮质激素样作用，能提高肝炎病人血清氢化可的松的浓度，降低慢性肝炎患者血清及外周单个核细胞中自介素一6和肿瘤坏死因子，减轻免疫病理反应，促进肝功能恢复，清除症状，缩小肝脾肿大，降酶快，退黄疸显著。甘草酸单铵和甘草酸二铵分别为甘草酸的单铵盐和二铵盐，甘草酸单铵对各型急慢性肝炎、肝纤维化，中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。甘草酸二铵为20β-羧基-11氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二铵盐，分子式C42H68N2O16，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。
还原型谷胱甘肽(GsH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，为人类细胞中能够自然合成的肽类，广泛存在于机体各器官内，是一种重要的细胞内代谢调节物质，在维持组织细胞的生命活动，抗损伤及各器官代谢调节中起着重要作用。GSH能提供活性巯基(-SH)，是其发挥主要功能的基团，是细胞内自然抗氧化剂，能与亲电子基、氧自由基等有害物质结合，使细胞免受损害，并参与体内γ-谷氨酸循环转甲基及转丙基反应，促进能量代谢，保护肝细胞，抑制脂肪肝形成，同时还具有抗炎、抗血栓、抗癫痫及血管保护等多种作用。GSH在药物性肝损伤、急性病毒性肝炎、酒精性肝病、急性肾功能损害、急性中毒及感染性休克等急危重症的治疗中已得到广泛使用。其结构式如卜所示：
Figure A20051004537800031
目前利用甘草酸或其药学上可接受的盐和还原型谷胱甘肽的相互作用，配伍组方，用于治疗肝脏疾病方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的治疗肝脏疾病，提高人民健康水平，本发明提供了一种药物组合物及其制备方法，主要由甘草酸或其约学上可接受的盐和还原型谷胱甘肽制备而成，在用于治疗肝炎、肝损伤、肝纤维化等方面，产生了意想不到的效果。
本发明药物组合物，主要由甘草酸或其药学上可接受的盐和还原型谷胱甘肽制备而成，其重量份数为：甘草酸或其药学上可接受的盐4～800份、还原型谷胱甘肽75～1500份；优选为：甘草酸或其药学上可接受的盐10～400份、还原型谷胱甘肽150～600份；最优为：甘草酸或其药学上可接受的盐20～200份、还原型谷胱甘肽300份。
甘草酸药学上可接受的盐可以为金属盐或有机氮盐，金属盐可以是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐，有机氮盐优选甘草酸单铵和甘草酸二铵。甘草酸二铵与还原型谷胱甘肽的最佳配比为：甘草酸二铵150份，还原型谷胱甘肽300份；甘草酸单铵与还原型谷胱甘肽的最佳配比为：甘草酸单铵40份，还原型谷胱甘肽300份。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成100～10000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成100～10000支，每次用晕1～lO支。如作为片剂，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明提供了一种用于制备治疗肝脏疾病等方面的药物组合物。本发明药物组合物具有抗肝炎、肝损伤作用，甘草酸能提高肝炎病人血清氢化可的松的浓度，降低慢性肝炎患者血清及外周单个核细胞中自介素-6和肿瘤坏死因子，减轻免疫病理反应，促进肝功能恢复，清除症状，缩小肝脾肿大，降酶快，退黄疸，其衍生的盐甘草酸单铵对各型急慢性肝炎、肝纤维化，中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用，甘草酸二铵具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类同醇样作用，但无皮质激素的不良反应，还原型谷胱甘肽能保护肝细胞，抑制脂肪肝形成，改善中毒性肝炎和感染性肝炎的症状。两药配伍组方用于治疗肝炎、肝损伤、肝纤维化、酒精肝等方面有意想不到的效果。
本发明药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选的剂型是注射剂或口服制剂。
本发明药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明经过药效动物实验研究结果表明，由甘草酸单铵或甘草酸二铵和还原型谷胱甘肽制成的药物，对四氯化碳(CCl4)中毒致大鼠急性肝损伤有保护作用，使肝脏的ALT和AST有明显的恢复作用，对鸭感染的DHBV病毒有明显的抑制作用，对小鼠肝纤维化后的血清生化指标有明显的恢复作用，使血清ALT、AST、TP含量降低，Alb、A/G明显升高，有明显的抗肝纤维化的作用，对DEN大鼠肝癌模型肝脏有保护作用，使肝脏系数恢复。药理药效实验研究结果表明，甘草酸单铵或甘草酸二铵和还原型谷胱甘肽合并用药呈协同作用，有很好的抗肝炎、肝损伤、肝纤维化作用，药效明显增强。
本发明组合物具有以下优点：
(1)提供了一种用于治疗肝脏疾病的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需；
(2)对本发明组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比；
(3)首次对本发明组合物的相互作用和配伍组方进行了药效学研究，发现了组合物具有明显的抗肝炎、肝损伤、肝纤维化作用，对四氯化碳(CCl4)中毒致大鼠急性肝损伤有保护作用，使肝脏的ALT和AST有明显的恢复作用，对鸭感染的DHBV病毒有明显的抑制作用，对小鼠肝纤维化后的血清生化指标有明显的恢复作用，使血清ALT、AST、TP含量降低，Alb、A/G明显升高，有明显的抗肝纤维化的作用，对DEN大鼠肝癌模型肝脏有保护作用，使肝脏系数恢复；上述各实验组中，组合物实验组与甘草酸二铵或甘草酸单铵组或还原型谷胱甘肽组相比，统计学差异均显著(p＜0.05)，表明甘草酸单铵或甘草酸二铵和还原型谷胱甘肽两药合用抗肝炎、肝损伤、肝纤维化效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的；
(4)本发明制备工艺简单，药品质量均匀稳定；
(5)进行的稳定性实验表明本发明药物组合物注射液各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全；
(6)本发明组合物两药合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实验例中：甘草酸二铵或单铵、还原型谷胱甘肽的组合物以下简称 甘谷组合物。
实验例1  甘谷组合物合并用药药效研究一对四氯化碳(CCl4)致大鼠急性肝损伤的保护作用
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
模型组：CCl4注射液，自制；
甘草酸二铵组：甘草酸二铵注射液10ml:150mg，自制；
还原型谷胱甘肽组：注射用还原型谷胱甘肽，300mg，市购；
甘谷组合物注射液组，自制(制备方法参见实施例2)。
受试动物：Wistar大鼠，体重200～220g，130只，随机分为13组。
试剂盒：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)试剂盒，市购，卫生部上海生物制品研究所。
实验方法：取大鼠130只，随机分为13组，分别为空白对照组、模型组、甘草酸二铵组、还原型谷胱甘肽组、甘谷组合物注射液不同剂量配比组，每组10只。空白对照组腹腔注射0.9％生理盐水10ml/kg，其余各组大鼠连续给药3天(腹腔注射)，禁食5.5h，末次给药2h后分别给予25％CCl4花生油溶液，给药剂量见表1，给予四氯化碳后大鼠进食，于给予四氯化碳24小时禁食12小时，颈静脉取各大鼠血，3000r/min离心10min分离血清，按ALT，AST测定说明书，进行谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性测定。结果见表1。
表1 甘谷组合物注射液对四氯化碳(CCl4)致大鼠急性肝损伤的保护作用
组别 重量配比 给药剂量(mg/kg) ALT(n mol/s.L) AST(n mol/s.L)
空白对照组 - - 236.45±20.52 225.75±23.54
模型组 - 20 367.36±78.66** 373.56±38.76**
甘草酸二铵组 - 100 309.43±35.84*# 342.55±33.35*#
还原型谷胱甘肽组 - 100 292.46±30.26*# 338.62±32.64*#
甘谷组合物注射液组(甘草酸二铵+还原型谷胱甘肽) 10mg+150mg 100 263.36±26.45##&★ 284.54±29.66##&★
20mg+200mg 100 261.65±26.09##&★ 277.46±28.51##&★
50mg+250mg 100 256.42±25.36##&★ 270.34±26.41##&★
100mg+300mg 100 253.55±23.82##&★ 259.63±24.16##&★
150mg+300mg 100 243.61±20.76##&★ 248.15±22.36##&★
200mg+300mg 100 248.96±21.45##&★ 255.62±23.40##&★
250mg+400mg 100 256.46±23.64##&★ 262.75±25.58##&★
300mg+500mg 100 262.65±25.15##&★ 269.09±26.79##&★
400mg+600mg 100 250.52±24.36##&★ 253.84±23.25##&★
注：*p＜0.05，**p＜0.01与空白对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与模型组相比；&p＜0.05，与甘草酸二铵组相比；★p＜0.05，与还原型谷胱甘肽组相比。
实验结果：模型组与空白对照组相比有显著差异(**p＜0.01)，说明造模成功。各给药组都对四氯化碳(CCl4)中毒致大鼠急性肝损伤有保护作用，肝脏的ALT和AST有明显的恢复作用(#p＜0.05和##p＜0.01)。其中不同剂量配比的甘谷组合物注射液与单用甘草酸二铵或还原型谷胱甘肽相比，差别显著(&p＜0.05和★p＜0.05)。表明甘草酸二铵和还原型谷胱甘肽联合应用呈协同作用；与空白组相比，没有显著差异(p＞0.05)，对四氯化碳中毒致大鼠急性肝损伤有保护作用，使肝脏的ALT和AST水平恢复正常，表明恢复肝功的效果显著，其疗效与组合物的剂量配比有关，甘谷组合物注射液中甘草酸二铵+还原型谷胱甘肽＝150mg+300mg时作用最好。
实验例2  甘谷组合物对DHBV-DNA的抑制作用
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
阳性对照组：阿昔洛韦(ACV)注射液，自制；
甘草酸二铵组：甘草酸二铵注射液，规格：10ml:150mg，自制；
还原型谷胱甘肽组：注射用还原型谷胱甘肽，300mg，市购；
甘谷组合物注射液组(甘草酸二铵+还原型谷胱甘肽＝150mg+300mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例2)。
受试动物：市售1日龄北京鸭。
病毒：DHBV阳性血清。
实验方法：(1)动物模型  北京鸭经足静脉注射0.2ml DHBV阳性血清，7d后取血，分离血清，-20℃保存检验。
(2)药物治疗  筛选出感染成功的阳性鸭42只，随机分为7组，每组6只。分别为空白对照组、阳性对照组、甘草酸二铵组、还原型谷胱甘肽组、甘谷组合物注射液低、中、高三个剂量组，给药剂量见表2。静脉注射给药，给药2周。分别于药前、用药第7天、用药第14天和停药后第3天，自鸭腿静脉抽血，分离血清，-20℃保存待验。
(3)检测方法  采用DHBV-DNA Dot Blot法，以杂交斑点吸光度值(A)作为标本DHBV-DNA水平值。
(4)统计学处理  用药组不同时间DNA含量与用药前比较，采用配对t检验；给药组同一时间DNA含量与空白对照组比较，采用t检验。结果见表2。
实验结果：各给药组都明显抑制DHBV病毒(&p＜0.05和&&p＜0.01)。其中甘谷组合物注射液与单用甘草酸二铵或还原型谷胱甘肽相比作用增强，差别显著(#p＜0.01和△p＜0.05)，且停药后无反跳与给药前比较差异显著(*p＜0.05和**p＜0.01)，而阳性对照组在停药后与给药前比较无显著差异(p＞0.05)。且与组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。
表2 甘谷组合物对DHBV-DNA的抑制作用(X±SD)
组别 给药剂量(mg/kg)   治疗前DHBV-DNA滴度   治疗后7dDHBV-DNA滴度   治疗后14dDHBV-DNA滴度     停药后3dDHBV-DNA滴度
空白对照组   1.59±0.05   1.60±0.04   1.58±0.05     1.60±0.03
阳性对照组 50   1 61±0.04   0.82±0.15**&&   0.79±0.16**&&     1.59±0.03
甘草酸二铵组 60   1.57±0.05   1.30±0.07*&   1.29±0.07*&     1.39±0.06*&
还原型谷胱甘肽组 100   1.60±0.04   1.28±0.09*&   1.30±0.09*&     1.38±0.07*&
甘谷组合物注射液组(低剂量) 60   1.58±0.05   1.00±0.12**&&#△   0.95±0.10**&&#△     1.02±0.09**&&#△
甘谷组合物注射液组(中剂量) 80   1.59±0.03   0.96±0.13**&&△   0.91±0.14**&&#△     1.00±0.09**&&△
甘谷组合物注射液组(高剂量) 100   1.57±0.04   0.90±0.15**&&#△   0.83±0.16**&&△     0.93±0.14**&&#△
注：*p＜005，**p＜0.01，与同组治疗前相比；&p＜0.05，&&p＜0.01，与空白对照组相比：#p＜0.05，与甘草酸二铵组相比；△p＜0.05，与还原型谷胱甘肽组相比。
实验例3  甘谷组合物抗小鼠肝纤维作用
供试品：空白对照组：0.9％生理盐水注射液，市购；
模型组：CCl4注射液，自制；
甘草酸单铵组：甘草酸单铵注射液10ml：40mg，自制；
还原型谷胱甘肽组：注射用还原型谷胱甘肽，300mg，市购；
甘谷组合物注射液组(甘草酸单铵+还原型谷胱甘肽＝40mg+300mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例2)。
受试动物：健康昆明种小鼠，体重24～28g，雌雄兼用，70只，随机分为7组。
实验方法：取小鼠70只，随机分为7组，分别为空白对照组、模型组、甘草酸单铵组、还原型谷胱甘肽组、甘谷组合物注射液低、中、高三个剂量组，每组10只。空白对照组皮下注射NS10mg/kg，首剂加倍，5d注射1次，连续5周，其余各组动物均皮下注射40％CCl4花生油10mg/kg，首剂加倍，5d注射1次，连续5周，除空白对照组、模型组外的各给药组皮下注射给药，给药剂量见表3，5d注射1次，连续5周。在实验过程中每天观察各组小鼠进食、饮水、活动情况及皮毛变化，每周称重1次，第五周全部停用CCl4，继续给药治疗1周，于末次给药后第2天摘眼球取血，分离血清检测血中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)的含量和A/G(白蛋白/球蛋白)的比值。结果见表3。
实验结果：模型组各项指标与空白对照组相比有极显著差异(**p＜0.01)，说明造模成功。各给药组与模型组相比血清ALT、AST、TP都有明显的降低，而Alb、A/G明显升高，差异显著(#p＜0.05和##p＜0.01)。其中甘谷组合物注射液与单用甘草酸单铵或还原型谷胱甘肽相比，差别显著(&p＜0.05和★p＜0.05)。表明甘草酸单铵和还原型谷胱甘肽配伍对小鼠肝纤维化后血清生化指标有明显的恢复作用，使血清ALT、AST、TP含量降低，Alb、A/G明显升高，与空白对照组相比没有明显差异(p＞0.05)。且与组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。
表3 甘谷组合物注射液对小鼠肝纤维化后血清生化指标的影响(X±SD，n＝10)
组别 给药剂量(mg/kg) ALT/U·L-1 AST/U·L-1 TP/g·L-1 Alb/g·L-1 A/G
空白对照组 10 53.5±12.6 81.6±16.3 51.9±5.6 24.6±2.5 0.90±0.35
模型组 10 109.6±15.3** 103.9±12.2** 88.1±9.7** 15.6±3.3** 0.22 ±0.08**
甘草酸单铵组 40 79.3±136*# 92.4±13.8*# 73.8±8.9*# 18.7±3.0*# 0.34±0.15*#
还原型谷胱甘肽组 100 78.6±12.5*# 93.1±12.9*# 74.1±9.0*# 18.9±2.8*# 0.34±0.13*#
甘谷组合物注射液组(低剂量) 20 59.5±10.6##&★ 84.6±15.2##&★ 61.6±7.1##&★ 22.3±2.7##&★ 0.57±0.29##&★
甘谷组合物注射液组(中剂量) 40 58.4±9.8##&★ 83.7±15.6##&★ 58.5±6.4##&★ 23.1±2.6##&★ 0.65±0.31##&★
甘谷组合物注射液组(高剂量) 80 55.8±10.3##&★ 82.5±15.9##&★ 53.8±6.0##&★ 23.9±2.8u 0.80±0.34##&★
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与空白对照组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与模型组相比；&p＜0.05，与甘草酸单铵组相比；★p＜0.05，与还原型谷胱甘肽组相比。
实验例4  甘谷组合物对二乙基硝胺(DEN)诱发鼠肝癌的保护作用
供试品：模型组：DEN注射液，市购，Sigma公司；DEN+甘草酸二铵组：DEN+甘草酸二铵注射液，规格：10ml，自制；DEN+还原型谷胱甘肽组：DEN+注射用还原型谷胱甘肽，300mg市购；DEN+甘谷组合物注射液组(甘草酸二铵+还原型谷胱甘肽＝150mg+300mg)：分为低、中、高三个剂量组，自制(制备方法参见实施例2)。
受试动物：Wistar大鼠，体重167±25g(x±s)，70只，随机分为7组。
实验方法：取大鼠70只，随机分为7组，分别为正常大鼠组、模型组、DEN+甘草酸二铵组、DEN+还原型谷胱甘肽组、DEN+甘谷组合物注射液低、中、高三个剂量组，每组10只。除正常大鼠组外，其余各组每天定时给予DEN，腹腔注射。除正常大鼠组、模型组外的各给药组腹腔注射给药，给药剂量见表4，各组动物于16周末处死取出肝脏，称重，肝重除以体重得肝脏系数。结果见表4。
表4 甘谷组合物注射液对DEN大鼠肝癌模型肝脏系数的影响(x±s)
组别 给药剂量(mg/kg) 体重(g) 肝脏重(g) 肝脏系数
正常大鼠组 - 178 10.680 0.060±0.005
模型组 5 151 12.835 0.085±0.012**
DEN+甘草酸二铵组 60 162 12.474 0.077±0.009*#
DEN+还原型谷胱甘肽组 100 159 11.925 0.075±0.008*#
DEN＋甘谷组合物注射液组(低剂量) 60 168 11.088 0.066±0.006##&★
DEN+甘谷组合物注射液组(中剂量) 80 173 11.072 0.064±0.005##&★
DEN+甘谷组合物注射液组(高剂量) 100 175 10.675 0.061±0.004##&★
注：*p＜0.05，**p＜0.01与正常大鼠组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与型组相比；&p＜0.05，与甘草酸二铵组相比；★p＜0.05，与还原型谷胱甘肽组相比。
实验结果：模型组各项指标与空白对照组相比有极显著差异(**p＜0.01)，说明造模成功。各给药组与模型组相比肝脏系数明显降低，差异显著(#p＜0.05和##p＜0.01)。甘谷组合物注射液与单用甘草酸二铵或还原型谷胱甘肽相比，差别显著(&p＜0.05和★p＜0.05)。表明甘草酸二铵和还原型谷胱甘肽配伍对DEN大鼠肝癌模型肝脏有保护作用，使肝脏系数恢复，与正常大鼠相比没有明显差异(p＞0.05)。且与组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。
实验例5  小鼠注射给药急性毒性实验
(1)实验方法
供试品：甘谷组合物注射液(自制，10ml：甘草酸单铵+还原型谷胱甘肽＝40mg+300mg)；
(自制，10ml：甘草酸二铵+还原型谷胱甘肽＝150mg＋300mg)。
受试动物：小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
观察项目：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死量。
(2)实验结果
按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.3ml/10g，腹腔注射0.3ml/10g，一日2次。
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天、给药日、给药后1、3、7、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
本实验中未出现死亡，推测甘谷组合物注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量均为0.6ml/10g，相当于50kg体重人日最大用量30ml的100倍。表明本品低毒，安全性高。
实验例6  甘谷组合物注射液稳定性实验
供试品：甘谷组合物注射液(自制，10ml甘草酸单铵+还原型谷胱甘肽＝40mg+300mg)；
(自制，10ml甘草酸二铵+还原型谷胱甘肽＝150mg+300mg)。
考察项目：性状、pH值、澄明度。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品组合物注射液长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1  甘谷组合物粉针剂的制备
1、处方：
甘谷组合物处方1
甘草酸单铵            40g
还原型谷胱甘肽        300g
甘氨酸                400g
盐酸半胱氨酸          20g
甘露醇                300g
无菌注射用水          加至3000ml
                                        
共制备                1000支
甘谷组合物处方2
甘草酸二铵            150g
还原型谷胱甘肽        300g
甘露醇                300g
无菌注射用水          加至3000ml
                                        
共制备                1000支
2、具体步骤：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取配液量80％的无菌注射用水，将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)和还原型谷胱甘肽加入，根据处方需要加入氨基酸，加热搅拌溶解完全。再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例2  甘谷组合物针剂的制备
1、处方：
甘谷组合物处方1
甘草酸单铵         40g
还原型谷胱甘肽     300g
甘氨酸             400g
盐酸半胱氨酸       20g
注射用水           加至10000ml
                                      
共制备             1000支
甘谷组合物处方2
甘草酸二铵         150g
还原型谷胱甘肽     300g
注射用水           加至10000ml
                                      
共制备             1000支
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量80％的注射用水，加入处方量的甘草酸单铵(或甘草酸二铵)和还原型谷胱甘肽，根据处方需要加入氨基酸，加热搅拌溶解完全，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
8)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
9)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例3  甘谷组合物氯化钠输液的制备
1、处方：
甘谷组合物处方1
甘草酸单铵          40g
还原型谷胱甘肽      300g
甘氨酸              400g
盐酸半胱氨酸        20g
氯化钠              900g
注射用水            加至100000ml
                                        
共制备              1000瓶
甘谷组合物处方2
甘草酸二铵                150g
还原型谷胱甘肽            300g
氯化钠                    900g
注射用水                  加至100000ml
                                               
共制备                    1000瓶
2、具体步骤：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)和还原型谷胱甘肽加入，根据处方需要加入氨基酸，加热搅拌溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4  甘谷组合物葡萄糖输液的制备
1、处方：
甘谷组合物处方1
甘草酸单铵            40g
还原型谷胱甘肽        300g
甘氨酸                400g
盐酸半胱氨酸          20g
葡萄糖                5000g
注射用水              加至100000ml
                                           
共制备                1000瓶
甘谷组合物处方2
甘草酸二铵            150g
还原型谷胱甘肽        300g
葡萄糖                5000g
注射用水              加至100000ml
                                            
共制备                1000瓶
2、具体步骤：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取配液量20％的注射用水将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)和还原型谷胱甘肽加入，根据处方需要加入氨基酸，加热搅拌溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5  甘谷组合物片剂的制备
1、处方：
甘谷组合物处方1
甘草酸单铵        40g
还原型谷胱甘肽    300g
蛋氨酸            40g
甘氨酸            40g
淀粉              120.0g
微晶纤维素        40.0g
2％HPMC水溶液     适量
硬脂酸镁          2.0g
羧甲淀粉钠        4.0g
                               
共制备            1000片
甘谷组合物处方2
甘草酸二铵        150g
还原型谷胱甘肽    300g
淀粉              120.0g
微晶纤维素        40.0g
2％HPMC水溶液     适量
硬脂酸镁          2.0g
羧甲淀粉钠        4.0g
                               
共制备            1000片
2、具体步骤：
1)将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)和还原型谷胱甘肽粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)、还原型谷胱甘肽、淀粉、微晶纤维素混合均匀，根据处方需要加入氨基酸，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例6  甘谷组合物胶囊剂的制备
1、处方：
甘谷组合物处方1
甘草酸单铵        40g
还原型谷胱甘肽    300g
蛋氨酸            40g
甘氨酸            40g
淀粉              60.0g
微晶纤维素        20.0g
2％HPMC水溶液     适量
硬脂酸镁          2.0g
                              
共制备            1000粒
甘谷组合物处方2
甘草酸二铵        150g
还原型谷胱甘肽    300g
淀粉              60.0g
微晶纤维素        20.0g
2％HPMC水溶液     适量
硬脂酸镁          2.0g
                              
共制备            1000粒
2、具体步骤：
1)将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)和还原型谷胱甘肽粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)、还原型谷胱甘肽、淀粉、微晶纤维素混合均匀，根据处方需要加入氨基酸，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例7  甘谷组合物颗粒剂的制备
1、处方：
甘谷组合物处方1
甘草酸单铵                 40g
还原型谷胱甘肽             300g
蛋氨酸                     40g
甘氨酸                     40g
糖粉                       1000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液        适量
                                        
共制备                     1000包
甘谷组合物处方2
甘草酸二铵                 150g
还原型谷胱甘肽             300g
糖粉                       1000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液  适量
                                         
共制备                     1000包
2、具体步骤：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)、还原型谷胱甘肽粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将甘草酸单铵(或甘草酸二铵)、还原型谷胱甘肽与糖粉以等量递加的方法混合均匀，根据处方需要加入氨基酸，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于该组合物主要由下列重量份的原料药制成：甘草酸或其药学上可接受的盐4～800份、还原型谷胱甘肽75～1500份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于原料药的重量份数为：甘草酸或其药学上可接受的盐10～400份、还原型谷胱甘肽150～600份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于原料药的重量份数为：甘草酸或其药学上可接受的盐20～200份、还原型谷胱甘肽300份。
4.如权利要求1～3所述的任一药物组合物，其特征在于，其中的甘草酸药学上可接受的盐为金属盐或有机氮盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其中的甘草酸药学上可接受的金属盐为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其中的甘草酸药学上可接受的有机氮盐为甘草酸二铵或甘草酸单铵。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，甘草酸二铵与还原型谷胱甘肽的重量份数为：甘草酸二铵150份，还原型谷胱甘肽300份；甘草酸单铵与还原型谷胱甘肽的重量份数为：甘草酸单铵40份，还原型谷胱甘肽300份。
8.如权利要求1、2、3、7所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物临床上或药学上可接受的剂型为注射剂。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物临床上或药学上可接受的剂型为口服剂型。
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