CN1982327B - 甾醇类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了结构式为通式(II)的甾醇类化合物，R1为HOOCR’COO-、-COOH、-OH、-H、-R’或-COOR’，R2为-OH、-H、-R’或-R’COOR’，但不包括R1为-OH和R2为-H；R’为饱和烷烃、不饱和烷烃或取代烷烃。本发明通过对现有化合物进行修饰即可制备得到，该类化合物对癌细胞KB、BEL-7402、HCT-8具有良好抑制作用，而本身高效低毒，为甾醇类化合物的综合利用及新型高效、低毒抗癌药物研制提供新的药物前体。
Description
技术领域
本发明涉及系列甾醇类化合物及其用途。
背景技术
大多植物中都含有甾醇类化合物，且具有多种生理活性，但大多资源被浪费，如血竭总黄酮已被开发成为二类抗高血压药，但其大量的脂溶性成分如甾醇类化合物被丢弃，这不仅造成经济上的损失，而且面临巨大的资源浪费和环境的污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于避免上述现有技术中的不足，而提出对血竭中脂溶性成分甾醇类化合物进行修饰得到一系列的新化合物，该目标化合物对癌细胞KB、BEL-7402、HCT-8具有良好抑制作用。
本发明所提供的技术方案是：一种结构式为通式(II)的甾醇类化合物，
其中，R1为HOOCR’COO-、-COOH、-OH、-H、-R’或-COOR’，R2为-OH、-H、-R’或-R’COOR’，但不包括R1为-OH和R2为-H；R’为饱和烷烃、不饱和烷烃或取代烷烃。
进一步地，如通式(II)所示的甾醇类化合物在制备抗癌药物中的应用。
还有一种结构式为通式(III)的甾醇类化合物，
其中，R1为R’COO-或-OH，R2为-H，R3为R’COO-、R’O-或-OH；R’为饱和烷烃、不饱和烷烃或取代烷烃。
进一步地，如通式(III)所示的甾醇类化合物在制备抗癌药物中的应用。
一种结构式为通式(IV)的甾醇类化合物
其中，R1为R’COO-；R’为饱和烷烃、不饱和烷烃或取代烷烃。
进一步地，如式(IV)所示的甾醇类化合物在制备抗癌药物中的应用。
上述三种结构式的化合物都是通过结构式(I)的化合物1衍生反应制备而得到，而化合物1可从血竭的脂溶性部分中分离出，具体步骤如下：
将5kg广西血竭用甲醇溶解，加水分散(V醇∶V水＝1∶8)，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯萃取，减压蒸去溶剂，分别得到石油醚提取物238g(4.76％)，氯仿提取物1050g(21.00％)，乙酸乙酯提取物2200g(44.00％)。将石油醚提取物105g经多次柱层析纯化，丙酮重结晶得到白色絮状固体14.599g，即为胆甾-4α-甲基-7-烯-3β-醇(化合物1)。
化合物1通过结构修饰得到化合物(II)、(III)、(IV)这三类甾醇衍生物，这三类甾醇衍生物对癌细胞KB、BEL-7402、HCT-8具有良好抑制作用，该抑制作用活性实验是通过常规的MTT法进行测试的，具体操作如下：
一、受试药物配制：
取1mg溶于DMSO 10mL配成100μg/mL的母液，在一定药量范围内递增药量确定一组梯度数值：①100μg/mL、②10μg/mL、③1μg/mL、④0.1μg/mL、⑤0.01μg/mL、⑥0μg/mL。
二、细胞培养：
将细胞培养至对数生长期，胰酶消化计数，倍比稀释到2～5×104/mL，将细胞悬液加到96孔板中，每孔200uL共计4000～10000个细胞(根据后面MTT检测数值决定每孔细胞数)，在其贴壁生长进入对数生长期时加药，一般在接种后24-48小时之内。
三、试验分组：
分六组：①100μg/mL、②10μg/mL、③1μg/mL、④0.1μg/mL、⑤0.01μg/mL每个剂量组设四个时间点，分别为24h、48h、72h和96h，每个时间点设四个重复孔；⑥为正常对照，每个时间点设四个重复孔。
四、MTT处理：
到时间后从每孔吸取100mL培养基弃之再加MTT 12μL(5mg/mL)，4小时后加100μL 10％SDS-0.01mol/LHCL裂解液，然后过夜培养，用枪头吹匀后移至酶标板中，4℃冰箱保存，酶标仪测定。
结果分析：抑制率＝(空白对照OD值-加药组OD值)/空白对照OD值×100％
本发明有如下优点：通过对现有化合物进行修饰即可制备得到，对癌细胞KB、BEL-7402、HCT-8具有良好抑制作用，而本身高效低毒，为血竭的充分利用提供新的途径。
具体实施方式
下面结合具体的实施例来详细说明本发明。
实施例1
胆甾-4α-甲基-7-烯-3β-羟基己二酸酯(化合物2)，其结构式为：
化合物2的合成路线为：
化合物1 化合物2
制备方法：将200mg(0.499mmol)化合物1溶于30mL干燥的THF中，加入0.72mL己二酰氯，加热回流28h，冷却，加入20ml蒸馏水，搅拌过夜，CHCl3萃取(30mL×5)，有机层用无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂得粗品。经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1为洗脱剂)纯化，丙酮重结晶得白色片状晶体148mg，即为化合物2，产率56.1％。
化合物2的理化性质及波谱数据：
m.p 147.5-147.8℃；
IR(KBr)V 3431，2952，2869，1731，1709，1465，1382，1324，1268，1186，1078，735，972cm-1；
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：0.55(3H，s，H-18)，0.86(3H，s，H-19)，0.87(3H，d，J＝5.2Hz，H-21)，0.89(6H，d，J＝6.6Hz，H-26，27)，0.94(3H，d，J＝6.4Hz，H-28)，1.72(4H，m，-(CH2)2-CH2C＝O)，2.36(2H，t，J＝6.6Hz，-CH2-COO)，2.42(2H，t，J＝6.4Hz，-CH2-COO)，4.44(1H，dt，J＝4.0，10.7Hz，H-3)，5.20(1H，d，J＝5.4Hz，H-7)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：11.8(C-18)，14.0(C-19)，18.8(C-21)，21.4，22.6(C-26)，22.8(C-27)，22.9，23.9(CH2CH2COOH)，24.1(CH2CH2COOH)，24.4，26.6，27.2，27.9，28.0，33.5(CH2COO)，34.3(CH2COOH)，34.7，36.1，36.2，36.6，37.0，39.4，39.5，43.4，46.7，49.4，54.9，56.1，78.5(C-3)，117.2(C-7)，139.2(C-8)，173.1(COO)，178.4(COOH)；
HREIMS(m/z)：计算值C34H56O4(M)+528.4179，测定值528.4181；
[α]D 20+16.2(c 1.00，CHCl3)。
该化合物2的活性：对KB细胞有一定的抑制作用，对KB细胞的IC50为20.5ug/mL。
实施例2
胆甾-4α-甲基-7-烯-3β-羟基丁二酸酯(化合物3)，其结构式为：
化合物3的合成路线为：
化合物1 化合物3
制备方法：将113mg(0.282mmol)化合物1溶于2mL干燥的吡啶中，冰水浴冷却下逐滴加入到3mL含0.55mL(5.030mmol)丁二酰氯的吡啶溶液中，并于1h滴加完毕，撤去冰浴，室温反应2h后，于60℃左右反应23h，冷却，向反应瓶中加入2mL蒸馏水，搅拌，减压蒸除水及吡啶，用CH2Cl2多次洗涤残余黑色固体，合并洗液，旋干得粗品，硅胶柱层析纯化(石油醚∶AcOEt∶HCOOH＝5∶0.3∶0.025)得白色片状晶体86mg为化合物3，产率60.9％。
该化合物3的理化性质及波谱数据：
m.p.176.3-177.0℃；
IR(KBr)V3432，2954，2869，1709，1444，1383，1294，1254，1174，1039，973，651cm-1；
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：0.55(3H，s，H-18)，0.86(6H，m，H-19，21)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz，H-26)，0.89(3H，d，J＝6.6Hz，H-27)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz，H-28)，2.67(2H，t，J＝5.7Hz，-CH2COO)，2.73(2H，t，J＝5.7Hz，-CH2COOH)，4.47(1H，dt，J＝4.0Hz，H-3)，5.19(1H，d，J＝5.4Hz，H-7)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：11.9(C-18)，14.0(C-19)，15.1(C-28)，18.8(C-21)，21.4，22.6(C-26)，22.8(C-27)，22.9，23.9，26.6，27.1，27.9，28.0，28.9(CH2COO)，29.2(CH2COOH)，34.7，36.1，36.2，36.6，37.0，39.5，43.4，46.7，49.4，54.9，56.2，79.1(C-3)，117.2(C-7)，139.2(C-8)，171.9(COO)，177.4(COOH)；
元素分析的计算值：C32H52O4：C 76.75，H 10.47，O 12.78；测定值：C 76.56，H 10.66，O 12.60；
EIMS m/z(％)：500.25(M+：C32H52O4 +，100)，485.22(33)，382.03(41)，367.23(46)；
[α]D 20+25.6(c 1.00，CHCl3)。
化合物3的活性：对肠癌细胞HCT-8、肝癌细胞BEL-7402及KB细胞有一定的抑制作用，其对三种细胞的IC50分别为8.7ug/mL，18.4ug/mL，7.6ug/mL。
实施例3
胆甾-4α-甲基-7-烯-3β-羟基反丁烯二酸酯(化合物4)，其结构式为：
化合物4的合成路线：
化合物1 化合物4
制备方法：将150mg(0.374mmol)化合物1和147mg(1.500mmol)顺丁烯二酸酐溶于5mL干燥吡啶中，并于85℃左右反应10h，减压除去溶剂，用CH2Cl2多次洗涤残余黑色固体，洗液合并，旋干，硅胶柱层析(石油醚∶AcOEt＝3∶1)纯化，丙酮重结晶的白色针状固体112mg，为化合物4，产率60.0％。
化合物4的理化性质及波谱数据：
m.p.220.5-221.0℃；
IR(KBr)V 3422，2949，2868，2679，2567，1704，1643，1467，1425，1382，1174，983，932，661cm-1；
1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ：0.56(3H，s，H-18)，0.88-0.90(12H，m，H-19，21，26，27)，0.94(3H，d，J＝6.4Hz，H-28)，4.56(1H，dt，J＝4.3，11.0Hz，H-3)，5.21(1H，d，J＝4.2Hz，H-7)，6.88(1H，d，J＝15.7Hz，CHCOO)，6.97(1H，d，J＝15.7Hz，CHCOOH)；
13C NMR(CD3COCD3，500MHz)δ：11.9(C-18)，14.1(C-19)，15.2(C-28)，18.8(C-21)，21.4，22.6(C-26)，22.8(C-27)，22.9，23.9，26.6，27.0，27.9，28.0，34.7，36.1，36，2，36.6，37.0，39.4，39.5，43.4，46.7，49.4，54.9，56.1，80.1(C-3)，117.2(C-7)，132.1(＝CHCOO)，136.4(＝CHCOOH)，139.2(C-8)，164，4(COO)，169，2(-COOH)；
HREIMS(m/z)：计算值：C32H50O4(M)+498.3709，测定值：498.3709；
[α]D 20+26.7(c 0.50，CHCl3)。
该化合物4的活性：对癌细胞HCT-8和KB细胞有一定的抑制作用，其对两种细胞的IC50分别为21.1ug/mL，27.6ug/mL。
实施例4
胆甾-4α-甲基-7-烯-3α-乙炔基-3β-醇(化合物6)，其结构式为：
化合物6合成路线为：
化合物1 化合物5 化合物6
制备方法：将1g(2.496mmol)化合物1溶于110mL CH3COCH3-HOAc(v/v＝40/1.4)中。于7分钟内慢慢滴入1.41mL CrO3-H2SO4溶液(1g CrO3溶于0.86mL浓硫酸，再加入2.8mL蒸馏水稀释)。N2保护下反应5h，原料点消失。将反应混合物倾入冷的蒸馏水中，析出白色固体，抽滤得粗品。丙酮重结晶得无色针状晶体842mg，为化合物5，产率84.6％。
再于干冰-丙酮浴冷却，N2保护下，向含2.0g(288.2mmol)金属锂的30ml绝对乙醚中缓缓滴加13.5g(98.5mmol)n-C4H9Br和15mL绝对乙醚的混合溶液，30min滴加完毕，反应3h，静置得正丁基锂的乙醚溶液。
然后于100mL反应瓶中加入15ml新制备的THF，干冰-丙酮浴下通入乙炔气2h，缓缓加正丁基锂的乙醚溶液20ml，并在-78℃左右继续通入乙炔气，反应2h，慢慢加入180mg(0.452mmol)化合物5的THF溶液5mL，反应3h，停止反应，加入15mL饱和NaCl溶液，用AcOEt多次萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，旋干得220mg粗品。以石油醚∶AcOEt＝40∶1硅胶柱层析纯化、丙酮重结晶的白色针状晶体108mg，为化合物6，产率56.3％。
化合物6的理化性质和光谱数据；
m.p.133.1-134.2℃；
IR(KBr)V 3450，3308，2951，2870，1630，1467，1443，1381，1048，10291004，978，652cm-1；
1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ：0.57(3H，s，H-18)，0.86(3H，s，H-19)，0.87(6H，d，J＝6.6Hz，H-26，27)，0.96(3H，d，J＝6.5Hz，H-21)，1.02(3H，d，J＝6.5Hz，H-28)，2.86(1H，s，≡CH)，5.20(1H，d，J＝4.0Hz，H-7)，5.63(1H，s，OH)；
13C NMR(CD3COCD3，125MHz)δ：11.3(C-18)，12.2(C-19)，13.6(C-28)，18.4(C-21)，21.2，22.0(C-26)，22.2(C-27)，22.7，23.7，26.2，27.7，27.8，29.5，34.6，36.0，36.1，36.4，39.3，39.4，42.1，43.2，45.0，49.8，54.8，56.0，72.5(C-3)，73.8(CH≡)，85.6(CH≡C)，117.5(C-7)，138.9(C-8)；
元素分析的计算值：C30H48O：C 84.84，H 11.39，O 3.77；测定值：C 84.53，H11.81，O 3.40；
EIMS m/z(％)：424.65(M+：C30H48O+，33)，409.67(8)，56.96(30)，42.97(100)；
[α]D 20+32.2(c 0.95，AcOEt)。
化合物6的活性：对KB细胞有一定的抑制作用，其IC50为11.1ug/mL。
实施例5
胆甾-4α-甲基-7-烯-3α-乙酸乙酯基-3β-醇(化合物7)，其结构式为：
化合物7的合成路线为：
化合物5 化合物7
制备方法：向50ml二口瓶中加入105mg镁屑，装上回流冷凝管及恒压滴液漏斗，冷凝管上口装CaCl2干燥管。由恒压滴液漏斗向反应瓶中慢慢滴加0.48mLBrCH2CO2C2H5及5mL绝对乙醚的混合溶液，制得格氏试剂。然后由恒压滴液漏斗住滴加入185mg(0.464mmol)化合物5(制备方法见实例4)的乙醚溶液5mL，于20min滴加完毕，室温反应10h后，加入NH4Cl饱和溶液，分出有机层，依次用NaCl饱和溶液、蒸馏水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝100∶1为洗脱剂)纯化、丙酮重结晶得白色粉末状固体83mg，为化合物7，产率45.3％。
其理化性质及波谱数据：
m.p.114.0-115.2℃；
IR(KBr)V3542，2949，2870，1731，1704，1467，1381，1336，1310，1190，1098，1024，943cm-1；
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：0.55(3H，s，H-18)，0.81(3H，s，H-19)，0.89(6H，d，J＝6.5Hz，H-26，27)，0.93(3H，d，J＝6.0Hz，H-21)，0.94(3H，d，J＝5.9Hz，H-28)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz，CH3CH2)，2.29(1H，d，J＝14.9Hz，-COCH2-)，2.76(1H，d，J＝14.9Hz，-COCH2-)，4.20(2H，m，-CH2-CO-)，5.19(1H，d，J＝4.0Hz，H-7)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：11.9(C-18，CH3CH2O)，13.4(C-19)，14.2(C-28)，18.8(C-21)，21.2，21.6，22.6(C-26)，22.8(C-27)，22.9，23.9，26.9，27.9，28.0，33.0，33.3，34.6，36.1，36.2，39.5，39.7，42.3，43.4，45.0，49.4，54.9，56.1，60.6(CH3 CH2O)，71.9(C-3)，117.5，139.1(C-8)，173.4(C＝O)；
元素分析的计算值：C32H54O3：C 78.96，H 11.18，O 9.86；测定值：C 78.92，H 11.35，O 9.58；
EIMS m/z(％)：486.34(M+：C32H54O3 +，99)，468.22(31)，453.23(28)，398.30(67)，42.78(100)；
[α]D 20+0.8(c 0.30，AcOEt)。
该化合物7的活性：对KB细胞有一定的抑制作用，其IC50为13.2ug/mL。
实施例6
胆甾-4α-甲基-8-烯-7α-乙酰氧基-3-酮(化合物8)，其结构式为：
化合物8的合成路线为：
化合物5 化合物8
制备方法：向50mL反应瓶中加入400mg(1.003mmol)化合物5(制备方法见实例4)和30mL Et2O-HOAC(v/v＝5/4)，缓慢滴加9mL 0.1N的硒酸，室温搅拌过夜。TLC跟踪反应完全，过滤，滤液依次用1N NaOH、饱和NaHCO3及蒸馏水洗涤，无水Na2SO4干燥，40℃以下水浴减压蒸除溶剂，经快速硅胶柱层析纯化得白色固体170mg，为新化合物8，产率37.1％。
该化合物的理化性质及波谱数据：
m.p.98.1-99.2℃；
IR(KBr)V2959，1719，1467，1438，1373，1239，1194，1177，1014，937cm-1；
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：0.88(6H，d，J＝6.6Hz，H-26，27)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz，H-21)，0.94(3H，s，H-19)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz，H-28)，1.04(3H，s，H-18)，1.96(3H，s，-COCH3)，2.37(1H，m，H-2)，2.52(2H，m，H-2，4)，5.63(1H，t，J＝3.2Hz，H-7)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：10.9(C-18)，11.9(C-19)，17.3(C-28)，18.6(C-21)，19.4，20.4(CH3CO)，22.0(C-26)，22.2(C-27)，23.7，24.9，26.6，27.8，31.2，34.3，35.7，36.6，37.5，37.6，38.2，39.3，43.0，44.1，44.7，47.5，56.6，69.1(C-7)，124.0(C-14)，150.2(C-8)，169.5(CH3 CO)，211.2(C＝O)；
元素分析的计算值：C30H48O3：C 78.90，H 10.59，O 10.51；测定值：C 79.31，H 10.58，O 10.01；
EIMS m/z(％)：396.31([M-HOAC]+，87)，381.29(74)，283.15(100)，269.17(82)；
[α]D 20-16.5(c 0.45，AcOEt)。
其活性：对癌细胞HCT-8、癌细胞BEL-7402及KB细胞有一定的抑制作用，其对三种细胞的IC50分别为13.6ug/mL，30.7ug/mL，9.3ug/mL。
实施例7：
胆甾-4α-甲基-8-烯-3β，7α-二醇(化合物11)，其结构式为：
其合成路线为：
化合物1 化合物9
化合物10 化合物11
制备方法：将150mg(0.347mmol)化合物1及60mg(0.314mmol)对甲苯磺酸溶于1mL干燥的吡啶中，加入40mg(0.403mmol)新蒸馏的Ac2O，室温搅拌1h后逐渐升温至95℃反应8h，反应体系由无色变成浅黄色。将反应混合物倾入10mL蒸馏水中，析出白色固体，抽滤得粗产品150mg，经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝150∶1为洗脱剂)纯化得白色固体140mg，为胆甾-4α-甲基-7-烯-3β-羟基乙酸酯(化合物9)，产率84.5％。
将415mg(0.937mmol)化合物9溶于20mL Et2O-HOAc(v/v＝5/4)中，慢慢加入10mL硒酸(437mg SeO2溶于20ml HOAc-5ml H2O中配制而成)，室温搅拌过夜。停止反应，加入50ml乙酸乙酯稀释，过滤除红色硒，然后依次用蒸馏水、饱和Na2CO3溶液洗涤有机层至中性，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，经快速柱层析纯化得白色固体210mg，为胆甾-4α-甲基-8-烯-3β，7α-二羟基二乙酸酯(化合物10)，产率45.0％。
将74mg(0.148mmol)化合物10溶于2mL干燥THF，慢慢加入含23mg(0.592mmol)LiAlH4的THF溶液2mL，室温搅拌3.5h，反应完全，加AcOEt分解过量的LiAlH4。再加两滴水，搅拌，出现白色乳状沉淀，过滤，滤液旋干得粗品。以石油醚∶AcOEt＝3∶1为洗脱剂，经快速硅胶柱层析纯化得白色固体50mg，为化合物11，产率81.2％。
化合物11的理化性质及波谱数据：
m.p.170.8-172.9℃；
IR(KBr)V 3370，2931，2868，1468，1378，1368，1163，1019，943，919，885cm-1；
1H NMR(CD3COCD3，500MHz)δ0.70(3H，s，H-18)，0.86-0.87(9H，m，H-19，26，27)，0.95-0.96(6H，m，H-21，28)，3.03(1H，m，3-H)，4.46(1H，s，H-7)，5.63(1H，s，OH)；
13C NMR(CD3COCD3，125MHz)δ：12.6(c-18)，14.8(C-19)，17.5(C-28)，18.6(C-21)，19.3，22.0(C-26)，22.2(C-27)，23.6，24.6，26.8，27.8，31.1，32.2，34.3，35.8，36.3，36.9，37.1，39.2，39.4，42.6，43.5，44.2，56.4，65.2(C-7)，75.3(C-3)，128.8(C-14)，145.8(C-8)；
HREIMS(m/z)：计算值：C28H48O2(M)+416.3654，测定值：416.3659；
[α]D 20-15.6(c 0.35，AcOEt)。
其活性：对KB细胞有极好的抑制活性，IC50值为1.32×10-9ug/mL，对癌细胞HCT-8、BEL-7402也有很好的抑制活性，IC50值均为1.2ug/mL。
Claims (3)
1.一种结构式为通式(II)的甾醇类化合物，
其中，R1为HOOC(CH2)4COO-和R2为-H、R1为HOOC(CH2)2COO-和R2为-H、R1为HOOCCH＝CHCOO-和R2为-H、R1为-OH和R2为CH≡C-、R1为-OH和R2为-CH2COOCH2CH3。
2.如权利要求1所述的甾醇类化合物在制备抗癌药物中的应用。
3.一种结构式为通式(IV)的甾醇类化合物，
其中，R1为-OAc。
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