CN1982289A - 苄基利多卡因卤化铵的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苄基利多卡因卤化铵的生产方法，包括如下步骤：利多卡因和苄卤在有机溶剂中于60－160℃反应，反应结束后冷却结晶即得苄基利多卡因氯化铵；所述的有机溶剂选自下列之一或一种以上的任意组合：C5－C10环烷烃、C6－C10卤代芳香烃、C4－C8的酮。本发明选用的溶剂和反应条件适合于大规模生产、溶剂用量少、反应时间短，反应结束后直接冷却结晶而不需要重结晶即可分离得到高纯度的产品苄基利多卡因卤化铵；结晶分离所得母液及洗液可继续用于下一批反应，从而使苄基利多卡因氯化铵极易于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明属于一种苄基利多卡因卤化铵的生产方法。
(二)背景技术
60年代英国、美国申请了苯酸苄铵酰胺的应用专利(T.E.Hag GB955309)，专利中涉及到该化合物的合成方法，即用过量的苄卤与利多卡因在110℃下反应36小时，中间产物苄基利多卡因卤化铵经二次重结晶后与甲醇苛性钾碱反应，过滤沉淀，与苯甲酸反应得到熔点为155-157℃的苯酸苄铵酰胺粗产品(固体)。1998年中国科学院化工冶金研究所申请了其合成方法专利(ZL98100785.6)，其中提到苄卤与利多卡因在50-105℃下反应10-30小时，反应结束后用溶剂洗涤中间体苄基利多卡因卤化胺。2002年中国科学院过程工程研究所又申请了苯酸苄胺酰胺的工业生产方法(ZL02146253.4)，其中涉及苄基利多卡因卤化铵合成，它采用醚类、酯类及它们的混合溶剂，在50-70℃下反应45-70小时，滤液循环套用。该生产方法使用的反应溶剂沸点很低，易形成过氧化物且极易爆炸，溶剂消耗大，成本高，反应时间长，不利于工业规模生产。
(三)发明内容
为了消除苄基利多卡因卤化铵生产过程中的安全隐患，克服溶剂消耗大、生产成本高的缺陷，本发明提供了一种苄基利多卡因卤化铵的生产方法。
所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，包括如下步骤：利多卡因和苄卤在有机溶剂中于60-160℃反应，反应结束后冷却结晶即得苄基利多卡因氯化铵；所述的有机溶剂选自下列之一或一种以上的任意组合：C5-C10环烷烃、C6-C10卤代芳香烃、C4-C8的酮。
所述的苄卤优选为氯化苄。
所述的有机溶剂优选为氯苯。
所述的有机溶剂还优选为环己烷。
所述的有机溶剂还优选为环己酮或甲基异丁基甲酮。有机溶剂采用C4-C8的酮较之丙酮可以使得反应时间大大缩短，还可以大大降低溶剂消耗并提高生产的安全性。
所述的有机溶剂还优选为体积比1∶1混合的环己酮和环己烷或甲基异丁基甲酮和氯苯或甲基异丁基甲酮和环己烷或环己烷和氯苯。
所述的反应温度优选为80-140℃。
所述的利多卡因与苄卤的物质的量比一般为1∶0.8-2，优选为1∶1-1.4；有机溶剂的用量一般为利多卡因和苄卤质量和的20％-300％，优选为30％-150％。
本发明选用的溶剂和反应条件适合于大规模生产、溶剂用量少、反应时间短，反应结束后直接冷却结晶而不需要重结晶即可分离得到高纯度的产品苄基利多卡因卤化铵；结晶分离所得母液及洗液可继续用于下一批反应，从而使苄基利多卡因氯化铵极易于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
将400Kg利多卡因和240Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg环己烷，搅拌下加热回流反应12小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量环己烷洗涤，烘干得到530Kg苄基利多卡因氯化铵，收率86.0％，含量99.3％。过滤所得母液和洗液合并。
实施例2
将400Kg利多卡因和240Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入实施例1中合并的母液和洗液，其它操作条件同实施例1，得到561Kg苄基利多卡因氯化铵，收率91.0％，含量99.4％。
实施例3
将400Kg利多卡因和250Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg氯苯，搅拌下加热回流反应4小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量氯苯洗涤，烘干得到521Kg苄基利多卡因氯化铵，收率84.5％，含量99.5％。过滤所得母液和洗液合并。
实施例4
将400Kg利多卡因和250Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入实施例3中合并的母液和洗液，其它操作条件同实施例3，得到555Kg苄基利多卡因氯化铵，收率90.1％，含量99.4％。
实施例5
将400Kg利多卡因和255Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg环己酮，搅拌下135-140℃加热反应4小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量环己酮洗涤，烘干得到533Kg苄基利多卡因氯化铵，收率86.5％，含量99.2％。过滤所得母液和洗液合并。
实施例6
将400Kg利多卡因和255Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入实施例5中合并的母液和洗液，其它操作条件同实施例5，得到567Kg苄基利多卡因氯化铵，收率92.0％，含量99.4％。
实施例7
将400Kg利多卡因和260Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg甲基异丁基甲酮，搅拌下加热回流反应7小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量甲基异丁基甲酮洗涤，烘干得到528Kg苄基利多卡因氯化铵，收率85.7％，含量99.2％。过滤所得母液和洗液合并。
实施例8
将400Kg利多卡因和260Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入实施例7中合并的母液和洗液，其它操作条件同实施例7，得到563Kg苄基利多卡因氯化铵，收率91.4％，含量99.3％。
对比例1
将400Kg利多卡因和260Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg丙酮，搅拌下加热回流反应30小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量丙酮洗涤，烘干得到388Kg苄基利多卡因氯化铵，收率63.0％，含量99.2％。
实施例9
将400Kg利多卡因和250Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg环己酮和环己烷(体积比1∶1)的混合溶剂，搅拌下加热回流反应11小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量环己酮和环己烷(体积比1∶1)的混合溶剂洗涤，烘干得到517Kg苄基利多卡因氯化铵，收率83.9％，含量99.5％。过滤所得母液和洗液合并。
实施例10
将400Kg利多卡因和250Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入实施例9中合并的母液和洗液，其它操作条件同实施例9，得到544Kg苄基利多卡因氯化铵，收率88.3％，含量99.3％。
实施例11
将400Kg利多卡因和235Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg环己烷和氯苯(体积比1∶1)的混合溶剂，搅拌下加热回流反应12小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量环己烷-氯苯(体积比1∶1)的混合溶剂洗涤，烘干得到522Kg苄基利多卡因氯化铵，收率84.7％，含量99.4％。过滤所得母液和洗液合并。
实施例12
将400Kg利多卡因和235Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入实施例11中合并的母液和洗液，其它操作条件同实施例11，得到547Kg苄基利多卡因氯化铵，收率88.8％，含量99.3％。
实施例13
将400Kg利多卡因和240Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg甲基异丁基甲酮-氯苯(体积比1∶1)的混合溶剂，搅拌下加热回流反应8小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量甲基异丁基甲酮-氯苯(体积比1∶1)的混合溶剂洗涤，烘干得到521Kg苄基利多卡因氯化铵，收率84.6％，含量99.6％。过滤所得母液和洗液合并。
实施例14
将400Kg利多卡因和240Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入实施例13中合并的母液和洗液，其它操作条件同实施例13，得到553Kg苄基利多卡因氯化铵，收率89.8％，含量99.3％。
实施例15
将400Kg利多卡因和250Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入300Kg甲基异丁基甲酮和环己烷(体积比1∶1)的混合溶剂，搅拌下加热回流反应9小时，然后冷却到室温，过滤，固体用适量环己酮和环己烷(体积比1∶1)的混合溶剂洗涤，烘干得到524Kg苄基利多卡因氯化铵，收率85.1％，含量99.5％。过滤所得母液和洗液合并。
实施例16
将400Kg利多卡因和250Kg氯化苄加入1000L反应釜中，再加入实施例15中合并的母液和洗液，其它操作条件同实施例15，得到566Kg苄基利多卡因氯化铵，收率91.9％，含量99.3％。
Claims (9)
1、一种苄基利多卡因卤化铵的生产方法，包括如下步骤：利多卡因和苄卤在有机溶剂中于60-160℃反应，反应结束后冷却结晶即得苄基利多卡因氯化铵；所述的有机溶剂选自下列之一或一种以上的任意组合：C5-C10环烷烃、C6-C10卤代芳香烃、C4-C8的酮。
2、如权利要求1所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，其特征在于所述的苄卤为氯化苄。
3、如权利要求1所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，其特征在于所述的有机溶剂为氯苯。
4、如权利要求1所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，其特征在于所述的有机溶剂为环己烷。
5、如权利要求1所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，其特征在于所述的有机溶剂为环己酮或甲基异丁基甲酮。
6、如权利要求1所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，其特征在于所述的有机溶剂为体积比1∶1混合的环己酮和环己烷或甲基异丁基甲酮和氯苯或甲基异丁基甲酮和环己烷或环己烷和氯苯。
7、如权利要求1所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，其特征在于所述的反应温度为80-140℃。
8、如权利要求1～7之一所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，其特征在于所述的利多卡因与苄卤的物质的量比为1∶0.8-2，有机溶剂的用量为利多卡因和苄卤质量和的20％-300％。
9、如权利要求8所述的苄基利多卡因卤化铵的生产方法，其特征在于所述的利多卡因与苄卤物质的量比为1∶1-1.4，有机溶剂的用量为利多卡因和苄卤质量和的30％-150％。
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