CN1980922A - 用于治疗cns病症的新苯并噻唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I的新化合物，及其制备方法和其中使用的新中间体，含有所述治疗活性化合物的药物制剂和所述活性化合物在治疗中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及游离碱形式的式I新化合物或其药物上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及制备式I化合物的方法和其中制备的新中间体。
本发明的目的在于提供治疗用途的式I化合物，尤其是用于预防和/或治疗与哺乳动物(包括人)的细胞周期蛋白依赖性激酶5(cdk5)相关的疾病的化合物。
本发明的另一个目的在于提供在口服给药后具有治疗作用的化合物。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶5(cdk5)为脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，它被称作p35和p39的非-细胞周期蛋白配偶体中的两种之一活化。由于激活物的受限定位，所以cdk5酶活性大部分限于有丝分裂后神经元前体和成熟神经元。该酶在CNS中具有相对广泛的底物特异性并且主要在发育的神经系统中具有其功能。通过与肌动蛋白-和微管相关蛋白(包括tau，τ)中的几种以及神经微丝网状构造的相互作用，与调节细胞支架和膜动力学的调节相关(Smith&Tsai 2002，Maccioni等，2001)。
阿尔茨海默氏病(AD)、痴呆和τ疾病(taupathies)
AD的特征在于认知能力下降、胆碱能功能紊乱和神经元死亡、神经原纤维缠结和由淀粉状蛋白-β沉积物组成的老年斑。AD中的这些情况的顺序尚不清楚，但是认为是相关的。特异性激酶，包括cdk5能够选择性地磷酸化神经元中微管相关的蛋白tau(τ)，所述神经元位于AD大脑中高度磷酸化的部位。高度磷酸化的蛋白τ对微管具有较低的亲合力，并且以配对螺旋丝(PHF)形式聚集，它们是构成AD大脑中神经原纤维缠结和神经纤维网线的主要成分。这使得微管解聚，从而导致轴突分支枯萎和神经炎性营养不良。神经原纤维缠结不断发现于如下疾病中：如AD、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(parkinsonism-dementia of Gaum)、皮质基质退化(corticobasal degeneration)、拳击员痴呆(dementia pugilistica)和头部创伤(head trauma)、唐氏综合征(Down’s syndrome)、脑炎后帕金森综合征(postencephalatic parkinsonism)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、尼曼-区克氏病(Niemann-Pick’s Disease)和皮克氏病(Pick’s Disease)。
Cdk5为两种定义的τ蛋白激酶(TPKs)之一，这两种蛋白激酶最初发现于大鼠或牛脑提取物中的微管蛋白部分中，被确定为能够将τ磷酸化为PHF状态(Imahori等1998)。随后被纯化和命名为TPKII，GSK3β被命名为TPKI(Omori等1991，Imahori等1998)。这两种激酶使部分重叠位点上的人AD物质中的PHFτ磷酸化(Hanger等1998，Morishima-Kawashima等1995)。此外，发现cdk5免疫反应性的明显增加与新皮质锥形神经元和AD的大脑神经元(cerebrellar neuron)中高度磷酸化的τ的明显增加重叠，并且免疫染色的增加在缠结前神经元中特别突出，表明相对早期涉及到该酶(Pei等1998)。
此外，在AD患者中，检测到激活物p25显著增加以及酶活性增加(Patrick等1999)。这与钙依赖性蛋白酶钙蛋白酶的存在相关，所述钙依赖性蛋白酶钙蛋白酶似乎是造成将激活物p35加工成p25的原因(Lee等2002)。P25在稳定性和亚细胞定位方面不同于p35。p25的半衰期约为p35的5-10倍，并且这减缓了周转率(turnover rate)，可能导致其集聚在AD大脑中。裂解也可能导致与细胞膜相关的豆蔻酰化减少，这可能将酶置于更好的位置上，以磷酸化胞质溶胶中的τ(Patrick等1999)。
显示出cdk5/p25在AD发病机理中的作用的另一份证据为有关诱导型p25转基因小鼠的近期报导。这些动物表现出在皮层和海马中的神经元损失，伴随有前脑萎缩和高度磷酸化聚集的τ，这逐渐发展成神经纤维病理情况(Cruz，J.C.等(2003)Neuron 40 471-483)。这些发现产生了明显的启示，即异常cdk5活性可以导致神经变性和在没有τ失调或突变存在下体内的τ原纤维病理情况。
肌萎缩性侧索硬化-ALS
肌萎缩性侧索硬化(ALS)为成年人发生的神经障碍，其特征在于运动神经元选择性变性，导致麻痹(paralysis)和3-5年内死亡。已经将SOD1(超氧化剂物歧化酶1)的基因中的特异性突变鉴定为ALS的家族性病例的原因之一，并且已经使用表达这些突变之一的转基因小鼠来研究该病的机理。在这些动物中观察到因p25/p35之比增加而导致的cdk5错误定位和活动过度，导致因活性cdk5使神经微丝高度磷酸化(Nguyen，M.D.等(2001)Neuron 30，135-147)。提示这种情况可能与ALS中运动神经元死亡相关，因为在ALS患者中，磷酸化NF-H的病理性蓄积部分与对cdk5的染色重叠(Bajai，N.P.等1999 Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatr.23，833-850)。
中风
某些类型的神经元，特别是海马中的CA1锥形神经元易经受局部缺血性损伤(ishemic insults)，如中风的损害。已经证实大鼠的局部缺血性损伤导致p25在CA1神经元中蓄积并且这种情况与cdk5活化延长有关。由此通过Ser 1232上的特异性磷酸化导致NMDA受体活性增加，从而使得大量Ca流入和神经元死亡。该作用可以通过抑制cdk5而得到减弱(Wanf，J.等2003Nature Neuroscience 6(10)1-9)。抑制cdk5由此可以构成用于治疗因心跳停止(cardiac arrest)而导致的全心缺血(global ischemia)的治疗策略。
帕金森病(Parkinson’s disease)
帕金森病(PD)为一种神经变性病症，其特征在于使运动异常(包括震颤和肌肉强直)致残(disabeling)。多巴胺能神经传递机能障碍被认为是PD的根本病理学机制。Cdk5已经显示了在两种水平的多巴胺信号传导级联上起作用，且此外，cdk5抑制剂能够增加多巴胺释放和多巴胺的突触后作用(Chergui，K.等2004 PNAS 101 2191-2196)。此外，cdk5抑制可以防止黑质神经元变性并且改善PD的1-甲基-4-苯基-1，2，4，6-四氢吡啶(MPTP)小鼠模型中的运动行为(Smith，P.D.等2003 PNAS 100 13650-13655)。这些发现强烈提示cdk5抑制剂可能具有抗抗帕金森病作用。
滥用(Abuse)
长期可卡因滥用(Chronic cocaine abuse)导致转录因子ΔFosB及其下游靶cdk5的表达增加，这似乎为伴随长期可卡因接触的稳定补偿性适应。这种增量调节可以用作自身稳定功能，以减缓对随后药物接触的响应，并且已经证实抑制cdk5可以强化体内可卡因作用(Bibb，J.A.等2001 Nature 410376-380)。Cdk5通过使DARPP-32(多巴胺和周期性AMP-调节的磷蛋白，相对分子32,000)特异性磷酸化而起作用，所述DARPP-32涉及调节多巴胺受体信号传导，并由此与可卡因滥用关联的补偿相关行为(reward-relatedbchavour)具有潜在相关性。
发明内容
本发明的目的在于提供对细胞周期蛋白依赖性激酶5具有抑制作用并且具有良好生物利用度的化合物。
因此，本发明提供了游离碱形式的式I化合物或其药物上可接受的盐：
其中：
R、R1和R2各自并且独立地选自氢、卤素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基、C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R3选自氢、卤素、C0-6烷基NR6R7、CO2R8、CONR6R7、NR6(CO)R6、O(CO)R6、(SO2)NR6R7、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以被一个或多个A取代；
R4和R5各自并且独立地选自氢、OH、OC1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、CO2R8、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环烷基、C1-6烷基NR6R7和C0-6烷基杂芳基，其中任意的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基杂环烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代；或其中R4和R5可以一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环，其中所述杂环可以任选地被A取代；
R6和R7各自并且独立地选自氢、C1-6烷基、(CO)OR8、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基；或R6和R7可以一起形成含有一个或多个选自N、O或S的4-、5-、6-或7-元杂环杂原子，该杂环可以任选地被A取代；
R8选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基；
A为卤素、硝基、CHO、CN、OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR6R7、OC1-6烷基NR6R7、C1-6(O)OR8、C1-6烷基OR6、CONR6R7、NR6(CO)R6、O(CO)R6、COR6、SR6、(SO2)NR6R7、(SO)NR6R7、SO3R6、SO2R6或SOR6。
本发明在一个方面中提供了式I的化合物，其中R和R1为氢。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物，其中R2选自氢、卤素、硝基、C(O)C1-4烷基和C1-6烷基。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物，其中R3选自氢、卤素和芳基，其中芳基可以被一个或多个A取代。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物，其中R4选自氢、OH、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中任意的C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物，其中R5为氢。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物，其中R4和R5一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环，其中所述杂环可以任选地被A取代。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物，其中A选自卤素、OR6、C1-6烷基和C1-6烷基OR6；R6选自氢和(CO)OR8；且R8为C1-6烷基。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物，其中R和R1为氢；R2选自氢、卤素、硝基、C(O)C1-4烷基和C1-6烷基；R3选自氢、卤素和芳基，其中所述芳基可以被一个或多个A取代；R4选自氢、OH、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中任意的C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代；R5为氢；且A选自卤素、OR6、C1-6烷基，和C1-6烷基OR6；R6选自氢和(CO)OR8；且R8为C1-6烷基。
本发明在另一个方面中提供了式I的化合物，其中R和R1为氢；R2选自氢、卤素、硝基、C(O)C1-4烷基和C1-6烷基；R3选自氢、卤素和芳基，其中所述芳基可以被一个或多个A取代；R4和R5一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环，其中所述杂环可以任选地被A取代，所述A为C1-6烷基OR6；且R6为氢。
本发明的另一个方面涉及选自如下的化合物：
6-硝基-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
6-甲基-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
6-氯-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
1-(2-噻吩-3-基-苯并噻唑-6-基)-乙酮；
7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑；
7-(4-氟-苯基)-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
2-溴-7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑；
4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酸；
4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酮；
2-溴-6-硝基苯并噻唑；
2-溴-6-甲基苯并噻唑；
2-溴-6-氟苯并噻唑；
2-溴-6-氯苯并噻唑；
1-(2-溴-苯并噻唑-6-基)-乙酮；
2-溴-7-氯-6-氟-苯并噻唑；
7-氯-6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑；和
7-溴-苯并噻唑。
本发明的另一个方面涉及选自如下的化合：
4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酰胺；
4-(7-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(2-氟-乙基)-酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸噻唑-2-基酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(3-羟基-吡啶-2-基)-酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
[1-(4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸羟基酰胺；
[2-(4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯；和
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺。
下文列举了用于描述本发明的说明书和权利要求中使用的各种术语的定义。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链或支链烷基。术语C1-6烷基带有1-6个碳原子且可以为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或异-己基。术语C1-3烷基带有1-3个碳原子且可以为甲基、乙基、正-丙基或异-丙基。术语C1-2烷基带有1-2个碳原子且可以为甲基或乙基。
类似的规定应用于其它基团，例如“C0-6烷基芳基”包括1-苯乙基和2-苯乙基。
就下标为整数0(零)的情况而言，该下标用以表示该基团的基团可以不存在，即基团之间存在直接键。
术语“环烷基”指的是任选取代的饱和环烃环系。术语“C3-6环烷基”可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烯基”指的是直链或支链烯基。术语C2-6烯基带有2-6个碳原子和1个双键并且可以为乙烯基、烯丙基、丙烯基、异-丙烯基、丁烯基、异-丁烯基、巴豆基、戊烯基、异-戊烯基或己烯基。术语C2-3烯基带有2-3个碳原子和1个或2个双键并且可以为乙烯基、烯丙基、丙烯基或异-丙烯基。
术语“炔基”指的是直链或支链炔基。术语C2-6炔基带有2-6个碳原子和1个三键并且可以为乙炔基、炔丙基、丁炔基、异-丁炔基、戊炔基、异-戊炔基或己炔基。术语C2-3炔基带有2-3个碳原子和1个三键并且可以为乙炔基或炔丙基。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”指的是任选取代的含有至少一个不饱和芳族环的单环或双环烃环系。“芳基”可以与C5-7环烷基环稠合，形成双环烃环系。实例包括苯基、萘基、茚满基或四氢萘基。
将本文所用的术语“杂芳基”定义为带有5-14个碳原子的一个或多个芳族环，包括单环和多环，如咪唑并吡啶，其中环碳原子中的一个或几个被氧、氮或硫取代，如呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。
术语“杂环烷基”和“含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环”可以任选地含有羰基官能团(carbonyl function)并且优选为5、6或7元杂环并且可以为咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷基(1-methyl-1，4-diazepane)、四氢吡喃基、硫吗啉基。就杂环含有选自S的杂原子而言，它任选地包括SO和SO2。
本发明涉及如上文所定义的式I的化合物及其盐。用于药物组合物的盐为药物上可接受的盐，但其它盐可以用于生产式I的化合物。
有机酸和无机酸可以用于形成本发明化合物的无毒性的药物上可接受的盐。药物上可接受的盐包括，但不限于盐酸盐和富马酸盐。这些盐易于由本领域公知的方法制备。
式I的某些化合物可以带有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应理解本发明包括所有这类旋光、非对映体和几何异构体。
药物组合物
本发明的一个方面提供了用于预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶5相关的疾病的药物组合物，它包括游离碱形式的式I化合物或其药物上可接受的盐。
该组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂，用于非胃肠道注射形式，为无菌溶液或混悬液。一般来说，可以按照常规方式，使用药物载体或稀释剂制备上述组合物。式I的化合物在治疗哺乳动物(包括人)中的合适每日剂量在口服给药时约为0.01-250mg/kg体重，并且在非胃肠道给药时约为0.001-250mg/kg体重。活性组分的典型每日剂量在宽范围内改变并且取决于各种因素，如相关适应征、给药途径、患者年龄、体重和性别并且可以由临床医师确定。
式I的化合物或其药物上可接受的盐可以单独使用，但通常以药物组合物的形式给药，其中式I的化合物/盐(活性组分)与药物上可接受的稀释剂或载体混合。随给药方式的不同，药物组合物可以包括0.05-99％w(重量百分比)，例如0.10-50％w的活性组分，所有重量百分比均基于总组成。
稀释剂或载体包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖(如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或可可脂。
本发明的组合物可以为片剂或注射剂。片剂还可以包括崩解剂和/或可以被包衣(例如肠溶包衣或用包衣剂，如羟丙基甲基纤维素包衣)。
本发明进一步提供了制备本发明药物组合物的方法，包括将如上所述式I的化合物或其药物上可接受的盐与药物上可接受的稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物的实例为注射液，其含有如上所述本发明化合物或其药物上可接受的盐和无菌水，以及如果必要，可以含有氢氧化钠或盐酸以便将最终组合物的pH达到约pH5，并且任选地含有辅助溶解的表面活性剂。
液体溶液包括溶于水的式I的化合物或其盐。
| 溶液 | mg/mL |
| 活性化合物 | 5.0％w/v |
| 纯水 | 至100％ |
医学应用
令人意外的是，已经发现本发明定义的游离碱形式的化合物或其药物上可接受的盐十分适合于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶5。因此，预期本发明的化合物用于预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶5活性相关的疾病，即所述化合物可以用于对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物(包括人)产生对细胞周期蛋白依赖性激酶5的抑制作用。
细胞周期蛋白依赖性激酶5在中枢和外周神经系统和其它组织中高度表达。因此，预期本发明的化合物十分适合于预防和/或治疗与中枢和外周神经系统中细胞周期蛋白依赖性激酶5相关的疾病。特别地，预期本发明的化合物适合于预防和/或治疗尤其是与下列疾病相关的情况：痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、进行性核上性麻痹和拳击员痴呆。
其它疾病选自肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病。
其它疾病选自中风和长期药物滥用(chronic drug abuse)。
本发明的一个实施方案涉及预防和/或治疗痴呆和阿尔茨海默氏病。
治疗或预防性治疗特定疾病所需的剂量必然根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度的不同而改变。
本发明还涉及如上文所述式I的化合物在制备用于预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶5相关的疾病的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，除非有相反的具体表述，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗(therapeutic)”和“治疗(therapeutically)”应相应解释。
本发明还提供了治疗和/或预防与cdk5相关的疾病的方法，包括对有这类治疗和/或预防需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的如上所述式I的化合物。
非医学应用
除用于治疗药物外，游离碱形式的式I化合物或其药物上可接受的盐还用作药理学工具，用于在实验动物，如猫、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中评价细胞周期蛋白依赖性激酶5相关活性的抑制剂作用的体外和体内测试系统的开发和标准化，作为寻找新治疗剂的组成部分。
制备方法
本发明的另一个方面提供了制备游离碱形式的式I化合物或其药物上可接受的盐的方法。
在遍及这类方法的下述说明中，应理解，如果合适，可以以有机合成领域普通技术人员易于理解的方式将合适的保护基添加到各种反应物以及中间体中且随后从其中除去它们。例如，使用这类保护基的常规操作步骤和合适的保护基的实例描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999中。
制备中间体的方法
制备中间体的方法由下列步骤组成，其中除非另有说明，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式I中所定义：
(i)可以通过使合适的苯胺II与溴和硫氰酸钾或硫氰酸铵反应形成式III的化合物。该反应可以在合适的溶剂，如乙酸中以及环境温度下进行。
(ii)可以通过形成式III化合物的重氮盐且随后用合适的卤化铜或试剂，如铜和HBr或HCl处理形成的重氮盐，使式III的化合物卤化-脱-重氮化(halo-de-diazoniation)而得到式IV的化合物。可以使用亚硝酸异戊酯或亚硝酸在如乙腈-聚乙二醇等合适的溶剂中获得重氮盐。
(iii)使式IV的化合物与3-噻吩基代硼酸反应而得到式V的化合物。可以使用合适的钯催化剂，如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2与合适的配体，如P(叔丁基)3或2-(二环己基膦基)联苯或镍催化剂，如镍/活性炭或Ni(dppe)Cl2与Zn和三苯膦三间磺酸钠(sodium triphenylphosphinetrimetasulfonate)进行反应。在该反应中可以使用合适的碱，如烷基胺，例如三乙胺或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氟化铯，该反应在+20℃至+160℃的温度下使用油浴或微波炉在合适的溶剂或溶剂混合物，如甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷/水或N，N-二甲基甲酰胺中进行。
(iv)还可以在+70℃至+230℃的反应温度下通过使合适的苯胺基硫醇VI与噻吩-3-甲酸在合适的溶剂，如多磷酸或二甲苯中反应而获得式V的化合物。
(v)可以使用合适的卤化试剂，如碘、溴、氯；卤盐，如ICl、BrCl或HOCl或其它合适的卤化试剂，如N-溴琥珀酰亚胺或三溴化磷对R3为氢的式VII的化合物进行卤化，从而得到式VIII的化合物。该反应可以由金属或酸，如Fe、Cu-盐、乙酸或硫酸催化或由氧化剂，如硝酸、过氧化氢或三氧化硫辅助。该反应可以在合适的溶剂，如水、乙酸或氯仿在-70℃至+100℃的温度下进行。
(vi)使式VIII化合物的重氮盐去重氮化而得到式IX的化合物。可以通过使用用亚硝酸异戊酯或亚硝酸形成重氮盐，随后用合适的试剂，如次磷酸、硼氢化钠或乙醇还原重氮基。
(vii)使式IX的化合物与合适的芳基代硼酸或代硼酸酯偶联而得到式X的化合物。可以使用合适的钯催化剂，如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2与合适的配体，如P(叔丁基)3或2-(二环己基膦基)联苯或镍催化剂，如镍/活性炭或Ni(dppe)Cl2与Zn和三苯膦三间磺酸钠进行反应。在该反应中可以使用合适的碱，如烷基胺，例如三乙胺，或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氟化铯，该反应在+20℃至+160℃的温度下使用油浴或微波炉在合适的溶剂或溶剂混合物，如甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷/水或N，N-二甲基甲酰胺中进行；
(viii)使式X的化合物与合适的碱，如丁基锂反应且随后使用合适的卤化试剂，如四溴化碳进行卤化，随后与3-噻吩基代硼酸偶联而得到式XI的化合物。可以使用合适的钯催化剂，如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2与合适的配体，如P(叔丁基)3或2-(二环己基膦基)联苯或镍催化剂，如镍/活性炭或Ni(dppe)Cl2与Zn和三苯膦三间磺酸钠进行偶联。在该反应中可以使用合适的碱，如烷基胺，例如三乙胺，或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氟化铯，该反应在+20℃至+160℃的温度下使用油浴或微波炉在合适的溶剂或溶剂混合物，如甲苯、四氢呋喃、二甲氧基乙烷/水或N，N-二甲基甲酰胺中进行；
(ix)可以通过使用合适的试剂，如氯磺酸、硫酸或三氧化硫在合适的溶剂，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳中或在纯净状态下在-15℃至+50℃的反应温度下处理式XI的化合物形成式XII的磺酸。
(x)可以通过用卤化试剂，如PCl5、PCl3、亚硫酰氯或草酰氯处理式XII的化合物，从而卤化式XII的化合物得到式XIII的化合物。该反应可以在纯净状态下或在合适的溶剂，如POCl3、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中以及-20℃至+140℃的温度下进行。
制备最终产物的方法
本发明的另一个目的为制备通式I的化合物的方法，其中除非另有说明，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式I中所定义，该方法由下列步骤组成：
通过使式XIII的化合物与合适的胺反应，使式XIII的化合物酰胺化得到式I的化合物。该反应可以使用合适的碱，如吡啶，它也可以用作溶剂。该反应可以在合适的溶剂，如四氢呋喃、二氯甲烷、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中以及0℃至+100℃的反应温度下进行。当将R4和R5定义为H时，可以在环境温度下将氨用于合适的溶剂，如甲醇中。
因此，本发明在一个方面中提供了制备权利要求1的式I化合物的方法，其中除非另有说明，R、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1的式I中所定义，
该方法包括：使用合适的胺在有合适的溶剂存在下使式XIII的化合物酰胺化而得到式I的化合物。
实施例
用下列非限制性实施例来解释下列实施例。
缩写
GC-MS 气相色谱质谱法
HPLC 高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱质谱法
NMR 核磁共振
δ 以ppm计的化学位移
br 宽峰
d 双峰
m 多重峰
q 四重峰
s 单峰
t 三重峰
一般方法
所有原料均为商购的或预先描述在文献中。
使用在400MHz操作的Brucker400或使用在300MHz下操作的BrukerAvance记录1H NMR光谱。以ppm给出化学位移。使用热喷雾(Finnigan MATSSQ 7000，缓冲剂：50nM在CH3CN：H2O中的NH4Oac；3∶7，电子碰撞(Finnigan MAT SSQ 710)或电喷射(LC-MS；LC：Waters 2790或LC-MS，Waters2690，柱XTerra MS C8 2.5μm 2.1×30mm，缓冲剂梯度H2O+0.1％TFA：CH3CN+0.04％TFA，MS：微型质量ZMD电离技术记录质谱。
使用应用5973N质量选择性检测器，在Agilent 6890N GC系统上进行GC-MS。
柱色谱法使用Merck硅胶60(40-63μm)。
使用带有质量触发的分级收集器Shimadzu QP 8000的半制备型HPLC(安装有XTerra 5μm C18 100mm×19mm柱)或使用带有质量触发的分级收集器的Waters FractionLynx HPLC(安装有Ace C8 5μm 100mm×21.2mm柱)进行纯化。
实施例1：6-硝基-2-噻吩-3-基苯并噻唑
将3-噻吩代硼酸(1.3g，10.1mmol)和饱和碳酸钠水溶液(12mL)加入到2-溴-6-硝基苯并噻唑(2.0g，7.72mmol，描述在Lópes-Calahorra等Tetrahedron，2004，60，285-289中)在甲苯/乙醇(29mL，9∶2)的溶液中，随后添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.254g，0.35mmol)，并且将该反应在80℃下和氮气环境中搅拌9小时。加入二氯甲烷和水并且分离各层。用二氯甲烷(2×15mL)提取水相并且用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并且蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用正-庚烷/乙酸乙酯(100至90∶10)作为洗脱剂而得到0.301g(产率15％)标题化合物：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.11(m，2H)，7.73(dd，1H)，7.49(m，1H)。
如对实施例1所述合成下列实施例2-7。
实施例2：6-甲基-2-噻吩-3-基苯并噻唑
原料：2-溴-6-甲基苯并噻唑，产率20％：1H NMR(CDCl3.300 MHz)δ7.98(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.29(dd，1H)和2.53(s，3H)。
实施例3：6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑
原料：2-溴-6-氟苯并噻唑，产率33％：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.38(d，1H)，8.05(m，2H)，7.79(m，1H)，7.71(d，1H)，7.40(dt，1H)。
实施例4：6-氯-2-噻吩-3-基苯并噻唑
原料：2-溴-6-氯苯并噻唑，产率23％：LC-MS(ES)m/z 252(M++1)。
实施例5：1-(2-噻吩-3-基-苯并噻唑-6-基)-乙酮
原料：1-(2-溴-苯并噻唑-6-基)-乙酮，产率66％：LC-MS(ES)m/z260(M++1)。
实施例6：7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑
原料：7-溴-苯并噻唑和4-氟苯基代硼酸，产率48％：LC-MS(ES)m/z230(M++1)。
实施例7：7-(4-氟-苯基)-2-噻吩-3-基苯并噻唑
原料：2-溴-7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑，产率69％：LC-MS(ES)m/z312(M++1)。
实施例8：2-溴-7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑
将正-丁基锂(0.2mL，2.5M己烷溶液，0.5mmol)加入到冷却的(-78℃)7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑(0.100g，0.44mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时并且加入四溴化碳(0.138g，0.42mmol)，除去冷却并且将该混合物温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液并且用乙酸乙酯稀释该混合物。用硫酸镁干燥有机层并且在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物而得到45mg(39％产率)标题产物，为白色固体：LC-MS(ES)m/z308(M++1)。
实施例9：4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸
在氮气环境中将氯磺酸(1.15mL)滴加到冷却的(0℃)6-硝基-2-噻吩-3-基苯并噻唑(0.301g，1.15mmol)在氯仿(0.7mL)中的混悬液中并且使该混合物在5小时过程中达到环境温度。将该反应体系倾倒在冰上并且过滤沉淀的产物，用水洗涤并且在真空中干燥而得到0.320g(90％产率)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。
如对实施例9所述合成下列实施例10-14：
实施例10：4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸
原料：6-甲基-2-噻吩-3-基苯并噻唑，产率81％。
实施例11：4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸
原料：6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑，产率87％。
实施例12：4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸
原料：6-氯-2-噻吩-3-基苯并噻唑，产率38％：LC-MS(ES)m/z332(M++1)。
实施例13：4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸
原料：1-(2-噻吩-3-基-苯并噻唑-6-基)-乙酮，产率96％：LC-MS(ES)m/z340(M++1)。
实施例14：4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酸
原料：7-(4-氟-苯基)-2-噻吩-3-基苯并噻唑，产率63％：LC-MS(ES)m/z392(M++1)。
实施例15：4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯
将五氯化磷(0.581g，2.79mmol)加入到4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸(0.554g，1.86mmol，描述在Vattoly，J.M.等Tetrahedron Lett.2003，44，8535-8537中)在磷酰氯(3.5mL)中的混悬液中。将该混合物在100℃下和氮气环境中进行2小时的加热。浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并且分离各相。用硫酸镁干燥有机相并且蒸发溶剂而得到0.533g(91％产率)标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
如对实施例15所述合成下列实施例16-20：
实施例16：4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯
原料：4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸，产率96％。
实施例17：4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯
原料：4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸，产率100％。
实施例18：4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯
原料：4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸，产率33％。
实施例19：4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯
原料：4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸，产率81％。
实施例20：4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酰氯
原料：4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酸，产物未分离。
实施例21：4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯
向4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸(0，10g，0.30mmol)在磷酰氯(0.8mL，8.8mmol)中的混悬液中加入五氯化磷(0.1g，0.5mmol)。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜并且在真空中蒸发溶剂而得到0.070g(产率66％)标题化合物，为粗品，将其不经进一步纯化用于下一步。
实施例22：1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酮
在10℃下和3小时内将溴(3.79mL，74.0mmol)在乙酸(50mL)中的溶液滴加到4-乙酰基苯胺(10g，74.0mmol)、硫氰酸钠(9.0g，111mmol)和乙酸(250mL)的混合物中。将所得混合物在50℃下加热2小时。在将该反应体系冷却至环境温度后，过滤出形成的固体，悬浮于温水中并且用氢氧化钠(片)碱化至pH 9-10。通过过滤除去产物，用水洗涤并且在真空中用五氧化磷干燥而得到5.86g(41％产率)标题产物，为黄色固体：LC-MS(ES)m/z193(M++1)。
实施例23：2-溴-6-硝基苯并噻唑
在氮气环境中将2-氨基-6-硝基苯并噻唑(2.2g，11.2mmol)在乙腈(169mL)和聚乙二醇(5.5g)中的溶液滴加到无水溴化铜(II)(6.05g，27mmol)和亚硝酸异戊酯(2.2mL，16.8mmol)在乙腈(55mL)和聚乙二醇(5.5g)中的混合物中。将该混合物在50℃下超声处理并且搅拌3小时。冷却该混合物(0℃)，将其倾入溴化氢(10％，500mL)，并且用乙醚提取(2×200mL)。用溴化氢(10％)洗涤合并的有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水中和，用硫酸镁干燥并且蒸发溶剂而得到2.08g(71％产率)标题化合物，为黄色固体：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.20(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.20(d，1H)。
如对实施例23所述合成下列实施例24-27：
实施例24：2-溴-6-甲基苯并噻唑
原料：2-氨基-6-甲基苯并噻唑，产率91％：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.88(m，2H)，7.35(dd，1H)，2.43(s，3H)。
实施例25：2-溴-6-氟苯并噻唑
原料：2-氨基-6-氟苯并噻唑，产率92％：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.04(m，2H)，7.43(m，1H)。
实施例26：2-溴-6-氯苯并噻唑
原料：2-氨基-6-氯苯并噻唑，产率89％：LC-MS(ES)m/z 250(M++1)。
实施例27：1-(2-溴-苯并噻唑-6-基)-乙酮
原料：1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酮，产率75％：LC-MS(ES)m/z256(M++1)。
实施例28：2-溴-7-氯-6-氟-苯并噻唑，2-溴-5-氯-6-氟-苯并噻唑
将溴化铜(II)(2.75 g，12.3mmol)在110℃下于真空中干燥1小时。在烧瓶达到环境温度后，加入乙腈(90mL)和聚乙二醇200(3g)，随后加入亚硝酸异戊酯(1.05mL，7.70mmol)。在20分钟内向该混合物中滴加7-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基胺和5-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基胺的异构体混合物(1.04g，3∶7之比，描述在Cecchetti，V.J.Med.Chem.1987，30，467-473)在乙腈(30mL)和聚乙二醇200(3g)中的溶液。将该反应混合物在50℃下和氮气环境中搅拌4小时。在冷却至环境温度后，将该反应混合物倾入冷却的(0℃)10％溴化氢(400mL)并且用乙醚(3x)提取。用10％溴化氢、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将粗物质悬浮于正-庚烷中并且过滤。收集的固体为纯的不合需要的异构体(0.738g，产率54％)。浓缩滤液并且在真空中干燥而得到0.481g(产率35％)的异构体混合物，根据GC，它含有70％的所需区域异构体(2-溴-7-氯-6-氟-苯并噻唑)和30％的不合需要的异构体。将该混合物不经分离用于下一步：GC-MS(EI)m/z 267(M+)。
实施例29：7-氯-6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑
将噻吩-3-代硼酸(0.255g，1.97mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.066g，0.09mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加入到2-溴-7-氯-6-氟-苯并噻唑和2-溴-5-氯-6-氟-苯并噻唑的异构体混合物在甲苯/乙醇(10∶1)中的溶液中并且将该反应体系在80℃下和氮气环境中搅拌6.5小时。根据GC-MS发现反应并不完全。将该反应混合物在环境温度下保持18小时，然后再加入噻吩-3-代硼酸(0.070g，0.541mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(0.066g，0.09mmol)并且将该反应体系在80℃下和氮气环境中搅拌5小时。加入二氯甲烷和水，分离各层并且用二氯甲烷(3x)提取水相。用水和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，使用正-庚烷/乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱剂而得到0.196g(40％产率)所需的区域异构体(7-氯-6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑)，为白色固体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ.8.03(m，1H)，7.89(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.46(m，1H)，7.31(t，1H)；GC-MS(EI)m/z 269(M+)。
实施例30：7-溴-苯并噻唑
将亚硝酸钠(0.229g，3.3mmol)加入到7-溴-苯并噻唑-6-基胺(0.380g，1.66mmol，描述在WO 97/31636中)在硫酸(10mL)中的溶液中并且将所得混合物在室温下搅拌20分钟。加入次磷酸(10mL)并且将该混合物在50℃下加热过夜。通过添加碳酸钠将pH调节至9-10，并且通过过滤除去粗产物且用水洗涤。通过制备型-HPLC纯化而得到0.265g(75％产率)标题化合物，为白色固体：LC-MS(EI)m/z213(M++1)。
实施例31：4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺
将氨水甲醇(1.2mL，7M)加入到4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯粗品(0.060g，0.21mmol)中并且将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发溶剂并且通过制备型-HPLC纯化残余物而得到0.030g(48％产率)标题化合物，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.54(d，1H)，8.12(d，1H)，8.08(d，1H)，7.97(d，1H)，7.82(brs，2H)，7.50(t，1H)，7.42(t，1H)。
如对实施例31所述合成下列实施例32-37：
实施例32：4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺
原料：4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯，产率10％：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.25(d，1H)，8.77(d，1H)，8.40(m，2H)，8.22(d，1H)，8.15(d，1H)，7.91(brs，2H)。
实施例33：4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺
原料：4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯，产率25％：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)
8.55(d，1H)，8.08(d，1H)，7.93(m，2H)，7.38(d，1H)，2.44(s，3H)。
实施例34：4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺
原料：4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯，产率11％：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.60(d，1H)，8.03-8.12(m，2H)和7.23-7.59(m，4H)。
实施例35：4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺
原料：4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯，产率63％：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.33(d，1H)，8.10(s，1H)，8.04(d，1H)，7.86(brs，2H)，7.58(dd，1H)；MS(TSP)m/z331(M++1)。
实施例36：4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺
原料：4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯，产率6％：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.86(s，1H)，8.70(1H)，8.11(m，3H)，7.84(brs 2H)，3.30(s，3H)；LC-MS(ES)m/z339(M++1)。
实施例37：4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酰胺
原料：4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酰氯，产率63％：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.63(d，1H)，8.14(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.89(brs，2H)，7.81(m，2H)，7.69(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.42(t，2H)；LC-MS(ES)m/z391(M++1)。
实施例38：4-(7-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺
在氮气环境中将氯磺酸(2.0mL)滴加到冷却的(0℃)7-氯-6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑(0.192g，0.712mmol)在氯仿(0.70mL)中的混悬液中。使该混合物达到环境温度并且搅拌5.5小时。将该反应体系倾倒在冰上，过滤出沉淀的产物，用水和乙醚洗涤并且用五氧化磷干燥而得到0.225g所需的磺酸和一些磺酰氯。将该物质悬浮于磷酰氯(2.0mL)中，加入五氯化磷(0.214g，)并且将该混合物在100℃下和氮气环境中加热2小时。浓缩该反应混合物并且在真空中干燥。向粗混合物中滴加氨(7M甲醇溶液，2.5mL)并且将该反应体系搅拌19小时。在真空中浓缩该反应混合物并且通过制备型-HPLC纯化而得到0.042g(3步内的产率为17％)标题化合物，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)
8.70(d，1H)，8.10(m，2H)，7.90(brs，2H)，7.67(t，1H)；LC-MS(ES)m/z346.9(M--1)。
实施例39：4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(2-氟-乙基)-酰胺
将2-氟乙胺盐酸盐(0.039g，0.35mmol)加入到4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯(0.092g，0.29mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中并且将所得混合物在50℃下和氦气环境中加热20小时。将该混合物冷却后，加入水和二氯甲烷并且分离各层。用二氯甲烷(3x)提取水相并且用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并且蒸发而在通过制备型-HPLC纯化后得到0.030g(30％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.67(d，1H)，8.16(d，1H)，8.12(d，1H)，8.06(d，1H)，7.57，(m，1H)，7.48(m，1H)，4.53(t，1H)，4.37(t，2H)，3.28(t，1H)，3.19(t，1H)。
实施例40-43：
一般探作步骤MPS：
将4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯(0.5mmol)和合适的氨基杂环(2当量)溶于吡啶(1mL)，并且将所得混合物在100℃下加热过夜。蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0至l00％乙酸乙酯)作为冼脱剂。
实施例44-46：
一般操作步骤MPS：
使用与对实施例40-43所述相同的操作步骤，但在50℃下加热。
实施例47：[2-(4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯
将吡啶(0.75mL)加入到4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯(0.3mmol)和(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯(2当量)的混合物中并且将该混合物在50℃下加热过夜。蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0至60％乙酸乙酯)作为洗脱剂而得到0.043g(30％产率)标题化合物，为固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：
13.06(brs，1H)，8.60(d，1H)，8.17(d，1H)，8.07(d，1H)，8.04(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.49(dd，1H)，6.75(s，1H)，4.11(q，2H)，3.68(s，2H)，1.19(t，3H)；MS(ES)m/z 465.0(M++1)。
实施例48：4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
将吡啶(0.75mL)加入到4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯(0.3mmol)和4-甲基-吡啶-2-基胺(2当量)的混合物中并且将该混合物在100℃下加热过夜。蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0至60％乙酸乙酯)作为洗脱剂而得到0.041g(40％产率)标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：
13.27(brs，1H)，8.53(s，1H)，8.17(d，1H)，8.06(d，1H)，8.04(s，1H)，7.87(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.22(brs，1H)，6.75(d，1H)，2.33(s，3H)；MS(ES)m/z387.9(M++1)。
药理学
闪烁亲近测定法中的Cdk5/p25蛋白激酶的抑制测定
Cdk5/p25闪烁亲近测定法
在透明底部的384-孔微量滴定板(Corning，US，Item No 3706)中使用10种不同浓度的抑制剂按照一式两份进行测定实验。加入重组人Cdk5/p25(细胞周期蛋白依赖性激酶5)(AstraZeneca Biotech Laboratory，Sdertlje，Sweden)，使其在测定缓冲液中的最终浓度为3.3nM，所述测定缓冲液含有23.3mM羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.35、0.2mM乙二胺四乙酸(cthylenedinitriotetraacetic acid)(EDTA)、12.5mM KCl、10mMβ-磷酸甘油、0.02％β-巯基乙醇、0.007％Brij35、0.8％甘油和0.05％牛血清白蛋白。15分钟后，通过添加2.95μM最终浓度的生物素化的肽底物，生物素-Ala-Lys-Lys-Pro-Lys-Thr-Pro-Lys-Lys-Ala-Lys-Lys-Leu-OH (Bachem，switzerland)、0.07μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)、2μM未标记的ATP和10mM MgCl2启动反应，最终测定体积为21μL。40分钟后，在室温下温育40分钟后，添加30μl停止溶液终止各反应，所述停止溶液含有24mMEDTA、2.2mM ATP和0.225mg链霉抗生物素包被的闪烁亲近测定(SPA)的小珠(Amersham，UK)。以200g将微量滴定板离心2分钟并且用液体闪烁计数器(1450 MicroBeta Trilux，Wallac，Finland)测定放射性。通过非-线性回归，使用xL-拟合分析抑制曲线。对于Cdk5/p25，用于计算各化合物抑制常数(Ki)的ATP的Km值为10μM。
结果
本发明化合物的典型Ki值在约275nM-10000nM的范围。
Claims (26)
1.游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐：
其中：
R、R1和R2各自并且独立地选自氢、卤素、硝基、CHO、CN、OC1-6烷基、C(O)C1-4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；
R3选自氢、卤素、C0-6烷基NR6R7、CO2R8、CONR6R7、R6(CO)R6、O(CO)R6、(SO2)NR6R7、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基可以被一个或多个A取代；
R4和R5各自并且独立地选自氢、OH、OC1-6烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、CO2R8、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂环烷基、C1-6烷基NR6R7和C0-6烷基杂芳基，其中任意的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基杂环烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代；或其中R4和R5可以一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环，其中所述杂环可以任选地被A取代；
R6和R7各自并且独立地选自氢、C1-6烷基、(CO)OR8、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基；或R6和R7可以一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环，该杂环可以任选地被A取代；
R8选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基；
A为卤素、硝基、CHO、CN、OR6、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C0-6烷基NR6R7、OC1-6烷基NR6R7、C1-6(O)OR8、C1-6烷基OR6、CONR6R7、NR6(CO)R6、O(CO)R6、COR6、SR6、(SO2)NR6R7、(SO)NR6R7、SO3R6、SO2R6或SOR6。
2.权利要求1的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中R和R1为氢。
3.权利要求1或2的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中R2选自氢、卤素、硝基、C(O)C1-4烷基和C1-6烷基。
4.权利要求1-3中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中R3选自氢、卤素和芳基，其中芳基可以被一个或多个A取代。
5.权利要求1-4中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中R4选自氢、OH、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中任意的C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代。
6.权利要求1-5中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中R5为氢。
7.权利要求1-4中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中R4和R5一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环，其中所述杂环可以任选地被A取代。
8.权利要求1-7中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中A选自卤素、OR6、C1-6烷基和C1-6烷基OR6；R6选自氢和(CO)OR8；且R8为C1-6烷基。
9.权利要求1-8中任一项的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中R和R1为氢；R2选自氢、卤素、硝基、C(O)C1-4烷基和C1-6烷基；R3选自氢、卤素和芳基，其中所述芳基可以被一个或多个A取代；R4选自氢、OH、C1-6烷基、C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基，其中任意的C1-6烷基、C0-6烷基芳基或C0-6烷基杂芳基可以被一个或多个A取代；R5为氢；且A选自卤素、OR6、C1-6烷基和C1-6烷基OR6；R6选自氢和(CO)OR8；且R8为C1-6烷基。
10.权利要求9的游离碱形式的式I化合物、或其药物上可接受的盐，其中R4和R5一起形成含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的4-、5-、6-或7-元杂环，其中所述杂环可以任选地被A取代，所述A为C1-6烷基OR6；且R6为氢。
11.化合物，为：
6-硝基-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
6-甲基-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
6-氯-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
1-(2-噻吩-3-基-苯并噻唑-6-基)-乙酮；
7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑；
7-(4-氟-苯基)-2-噻吩-3-基苯并噻唑；
2-溴-7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑；
4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酸；
4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酸；
4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酰氯；
4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰氯；
1-(2-氨基-苯并噻唑-6-基)-乙酮；
2-溴-6-硝基苯并噻唑；
2-溴-6-甲基苯并噻唑；
2-溴-6-氟苯并噻唑；
2-溴-6-氯苯并噻唑；
1-(2-溴-苯并噻唑-6-基)-乙酮；
2-溴-7-氯-6-氟-苯并噻唑；
7-氯-6-氟-2-噻吩-3-基苯并噻唑；或
7-溴-苯并噻唑。
12.化合物，为：
4-(苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-(6-乙酰基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-[7-(4-氟-苯基)-苯并噻唑-2-基]-噻吩-2-磺酰胺；
4-(7-氯-6-氟-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-磺酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(2-氟-乙基)-酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸噻唑-2-基酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(3-羟基-吡啶-2-基)-酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；
[1-(4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酰基)-比咯烷-2-基]-甲醇；
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸羟基酰胺；
[2-(4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯；或
4-苯并噻唑-2-基-噻吩-2-磺酸(4-甲基-吡啶-2-基)一酰胺.
13.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-12中任一项的化合物作为活性组分与药物上可接受的载体或稀释剂。
14.权利要求13所述药物组合物，用于预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶5相关的疾病。
15.权利要求1-12中任一项所定义的化合物在治疗中的用途。
16.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶5相关的疾病的药物中的用途。
17.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、进行性核上性麻痹和拳击员痴呆的药物中的用途。
18.权利要求17的化合物的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
19.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病的药物中的用途。
20.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗中风或长期药物滥用的药物中的用途。
21.预防和/或治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶5相关的疾病的方法，包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项所定义的式I的化合物。
22.预防和/或治疗如下疾病的方法：痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病、进行性核上性麻痹和拳击员痴呆，包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项所定义的化合物。
23.权利要求22所述方法，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
24.预防和/或治疗如下疾病的方法：肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病，包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项所定义的化合物。
25.预防和/或治疗中风或长期药物滥用的方法，包括对有这类预防和/或治疗需要的哺乳动物，包括人给药治疗有效量的权利要求1-12中任一项所定义的化合物。
26.制备权利要求1的式I的化合物的方法，其中除非另有说明，R、R1、R2、R3、R4 R5权利要求1的式I中所定义：
该方法包括：在有合适的溶剂存在下用合适的胺使式XIII的化合物酰胺化，得到式I的化合物。
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