CN1980671A - 含有水难溶性喜树碱的脂质体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种水难溶性喜树碱脂质体制剂，所述脂质体制剂能够长时间稳定地保持水难溶性喜树碱化合物，由此抑制血中的α－羟基内酯环水解，使水难溶性喜树碱化合物保持作为抗肿瘤活性的药物有效的不开环结构的同时，改善该药物从脂质体中的易脱离性，具有优异的血中滞留性，能够长时间维持给药后血浆中药物浓度。通过如下所述的脂质体制剂实现上述目的。本发明涉及的脂质体制剂含有作为形成膜的脂质成分的磷脂和脂肪酸，并且含有作为药物的水难溶性喜树碱化合物。

Description

含有水难溶性喜树碱的脂质体制剂
技术领域
本发明涉及一种含有水难溶性喜树碱化合物作为药物的脂质体制剂。
背景技术
近年，正积极研究将药物安全且高效地转运·分布到目标病灶部位的药物输送系统(DDS)，作为其方法之一，人们正在研究利用脂质体作为药物搬运工具(载体)的方法。脂质体是通过磷脂的脂质双层(lipid bilayer)膜形成的封闭囊泡的水性分散液，囊泡的中心室内为水性环境(内水相)。目前为止，正在进行多种药物脂质体化的研究。在药物的脂质体化中，水溶性药物主要被保持在水性环境的中心室内，而水难溶性药物主要被载带并保持在油性环境的脂质膜层中。同时也正在进行关于脂质体膜的研究，例如公开了为了改善包埋于脂质体囊泡中的尿激酶等水溶性药物的保持率，使膜成分中含有高级脂肪酸，优选含有油酸的方案(参见专利文献1)。
此外，拓扑异构酶抑制剂是一类用于癌症治疗的医药品，例如有喜树碱(camptothecin)。喜树碱是1966年由美国Wall等从中国原产植物：喜树(Camptotheca acuminata)中提取、分离得到的五环生物碱，具有较高的抗肿瘤活性和较广的抗肿瘤谱(参见非专利文献1)。现有的癌症化疗制剂通过抑制II型拓扑异构酶显示抗肿瘤活性，而喜树碱通过抑制I型拓扑异构酶，抑制在DNA复制、修复、基因重组及转录中发挥作用的拓扑异构酶的作用。
目前也已知有一些具有抗肿瘤活性的喜树碱类似化合物，例如喜树碱(参见下述的化学式(1))的7-位具有取代基的喜树碱衍生物如7-(β-三甲基甲硅烷基)乙基喜树碱(参见专利文献2)、7-(叔丁氧基)亚氨甲基喜树碱(参见专利文献3)、还有伊立替康(CPT-11)通过羧基酯酶生成的活性代谢物(活性体)7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。其本身为抗肿瘤活性物质的上述喜树碱类似化合物，与水溶性药物前体伊立替康不同，为水不溶性或水难溶性。但是，上述分子内带有的α-羟基内酯环对水性环境具有敏感性，在血液中等pH高的水性环境中可以水解开环。当α-羟基内酯环开环时喜树碱及其类似化合物失去本来的抗肿瘤活性(参见非专利文献2)。
为了解决上述课题，作为用于稳定且高效地将喜树碱或水不溶性或难溶性类似化合物(以下有时也将其统称为水难溶性喜树碱化合物)转运至病灶部位、在目标病灶部位呈现抗肿瘤活性的一个途径，可以考虑上述脂质体化。
关于喜树碱的脂质体化也有一些报道，报道指出，通过使脂质体中含有喜树碱，可以抑制α-羟基内酯环水解(参见非专利文献3～4、专利文献4等)。
在喜树碱的脂质体化中，对于与水性环境无亲和性的水难溶性喜树碱化合物，可以考虑将其如上所述地载带在脂质膜层中。但是抗肿瘤活性类的喜树碱化合物存在下述难题：不论将其制成亲油性或脂溶性，都对脂质膜的亲和性较差，在膜中难于稳定，因此，存在此脂质体制剂的药物保持性差，血中滞留性差的问题。将上述脂质体制剂进行血液给药时，水难溶性喜树碱化合物不仅迅速地从脂质体中脱离释放到血液中，而且通过附着在血管壁等从血中迅速消失，因此难于长时间维持血浆中浓度。
作为喜树碱的脂质体化的一例，公开了添加N-戊二酸单酰磷脂酰乙醇胺(N-glutaryl phosphatidyl ethanolamine)，使脂质复合体(lipidcomplex)化的方案(参见专利文献5、非专利文献5)，由此，虽然能够使对脂质膜缺乏亲和性的喜树碱高载带化，但显示该脂质复合体给与小鼠后从血中消失速度快。
另外，关于伊立替康的活性体上述SN-38的脂质体化制剂的血中滞留性已有报道。有报道指出：以小鼠为例，刚给与SN-38脂质体后，血中的SN-38浓度急剧减小，难于维持血浆中SN-38浓度(参见非专利文献6)。
也有报道指出：通过采用高效液相色谱法定量分析SN-38血浆中浓度可知，难于维持SN-38在犬血浆中的浓度(参见非专利文献7)。
专利文献1：特开昭60-155109号公报
专利文献2：特表2001-511807号公报
专利文献3：特表2002-539128号公报
专利文献4：特表平9-504517号公报
专利文献5：美国专利第5834012号说明书
非专利文献1：Hans-Georg Lerchen，Drugs Fut，27(9)，2002，869-878
非专利文献2：Am.Chem.Soc.，94，1966，388
非专利文献3：Tomas G.Burke等，J.Am.Chem.Soc.114，1992，8318-8319
非专利文献4：Tomas G.Burke等，Biochemistry，32，1993，5352-5364
非专利文献5：Cancer Chem.Pharm.37，1996，531-538
非专利文献6：Joshua Williams等，Journal of Controlled Release 91，2003，167-172
非专利文献7：W.Guo等，Journal of Chromatography B，791，2003，85-92
发明内容
人们期望获得一种水难溶性喜树碱脂质体制剂，该脂质体制剂能够长时间稳定地保持水难溶性喜树碱化合物，由此抑制血中的α-羟基内酯环水解，使水难溶性喜树碱化合物保持作为抗肿瘤活性药物有效的不开环结构，同时改善该药物从脂质体中的易脱离性，具有优异的血中滞留性，能够长时间维持给药后的血浆中药物浓度。
本发明人在研究特别含有水难溶性喜树碱化合物作为药物的脂质体制剂的药物保持性及血中滞留性时，发现通过使脂质体含有脂肪酸，能够极大地改善水难溶性喜树碱化合物的保持性，改善药物的缓释性。认为上述现象是由于此脂肪酸在血中受到血中蛋白质的夺取作用，因此竞争抑制由相同机制引起的水难溶性喜树碱化合物的被夺取，结果极大地改善了水难溶性喜树碱化合物的保持性。脂质体制剂中的上述脂肪酸量比药物多时，竞争抑制的效果更加显著。另外，推断由于通过含有脂肪酸可赋予膜柔软性，由此能够实现原来对脂质膜稳定性差的水难溶性喜树碱化合物对膜的稳定化，从而提高保持性。
并且，可知在此脂质体制剂中，亲水性高分子链特别是聚乙二醇对膜表面的修饰有助于提高血中滞留性。此外，作为现有的改善脂质体血中动态、提高血中滞留性的方法，对于包含在脂质体中、实质上被保持在囊泡内的水溶性药物而言，已知通过亲水性高分子链对膜表面进行修饰的方法。对于水难溶性药物而言，只要为与脂质膜具有亲和性、即使在血中药物也被保持在脂质体中的药物，即可获得提高血中滞留性的效果，例如，有报道指出：对于水难溶性药物紫杉醇(Paclitaxel)的脂质体制剂，通过聚乙二醇一磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的膜修饰，可以显著地(约5倍)提高血中滞留性(J.of ControlledRelease 63，2000，19-30)。但是，在水难溶性喜树碱化合物的脂质体化中，PEG-PE膜修饰在由不含脂肪酸的一般的膜组成的脂质体中产生的血中滞留性的提高，作为比较例，如后所述并不显著，不仅如此，还发现在制剂实施化上不能得到充分的效果。
另外，将含有水难溶性喜树碱化合物的脂质体制剂小粒径化时，作为脂质体整粒法如果使用一般的膜通过法，则载带的药物在通过膜时易于从脂质膜脱离，特别是挤压机的孔径约300nm以下时，整粒时药物具有脱离的倾向。根据上述知识，进一步研究发现，在药物特别是水难溶性喜树碱化合物的脂质体制剂时，通过高压喷射流化得到的脂质体制剂(分散液)之间的液-液冲击(剪切)等的能够外加高乳化能量的整粒化法，适用于获得稳定地保持药物的小粒径脂质体制剂。由此，作为解决上述课题的方法，提供如下的本发明。
(1)一种脂质体制剂，该脂质体制剂含有作为形成膜的脂质成分的磷脂和脂肪酸，并且含有作为药物的水难溶性喜树碱化合物。
上述水难溶性喜树碱化合物为20(S)-喜树碱或其7-位具有取代基的水难溶性衍生物。具体而言，如下述(2)举例所示。
(2)如上述(1)所述的脂质体制剂，其中所述水难溶性喜树碱化合物为20(S)-喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)、7-(β-三甲基甲硅烷基)乙基喜树碱或7-(叔丁氧基)亚氨甲基喜树碱。
(3)如上述(1)或(2)所述的脂质体制剂，其中所述脂肪酸为饱和脂肪酸。
(4)如上述(3)所述的脂质体制剂，其中所述饱和脂肪酸的烷基链长为14～18。
在本发明中，特别优选的脂肪酸为硬脂酸。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的脂质体制剂，其中所述磷脂为氢化磷脂。
作为上述磷脂，也可以优选举出鞘氨醇磷脂。
(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的脂质体制剂，其中作为所述脂质成分，含有磷脂及脂肪酸，同时还含有至少一种其他脂质。
(7)如上述(6)所述的脂质体制剂，其中所述其他脂质为胆固醇。
本发明中作为构成膜的脂质成分的优选组成例，可以优选举出，磷脂为氢化磷脂，含有该氢化磷脂及脂肪酸，同时还含有胆固醇的方案。
(8)如上述(1)～(7)中任一项所述的脂质体制剂，其中所述膜具有修饰基团。
(9)如上述(8)所述的脂质体制剂，其中所述修饰基团为亲水性高分子链及/或羧酸。
(10)如上述(9)所述的脂质体制剂，其中所述亲水性高分子链为聚乙二醇链。
上述聚乙二醇(PEG)链，通常为约500～10000道尔顿。
作为导入亲水性修饰基团的脂质衍生物的具体例，可以举出连接聚乙二醇的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、连接聚乙二醇的胆固醇(Chol-PEG)等。
在本发明的脂质体制剂中，药物和组成膜的脂质成分的含量比、脂质成分中的脂肪酸的含量比，特别优选如下所示比例。
(11)如上述(1)～(10)中任一项所述的脂质体制剂，其中所述脂质体制剂的药物/脂质摩尔比为0.001～0.1。
(12)如上述(1)～(11)中任一项所述的脂质体制剂，其中在所述脂质成分的总摩尔中含有1～30mol％所述脂肪酸。
上述脂肪酸的含量优选在5mol％以上，较优选在10mol％以上，更优选在12mol％以上。另外，其上限优选在26mol％以下。
(13)如上述(1)～(12)中任一项所述的脂质体制剂，其平均粒径优选为50～300nm，较优选为70～200nm，更优选为90～150nm。平均粒径特别优选在140nm以下。
(14)如上述(1)～(13)中任一项所述的脂质体制剂，其中，对在甘油存在下冰冻的所述脂质体制剂进行透射电子显微镜观察，所述脂质体制剂为非球形的异形粒子。
(15)如上述(1)～(14)中任一项所述的脂质体制剂，其中所述脂质体制剂是，对将所述脂质成分和所述水难溶性喜树碱化合物搅拌后配制而成的脂质体分散液，通过高压液流化的该脂质体分散液间的冲击，实施整粒化处理所得的制剂。
(16)一种药物组合物，含有如上述(1)～(15)中任一项所述的脂质体制剂。
(17)一种疾病的预防及/或治疗方法，所述方法为给与宿主预防及/或治疗有效量的(1)～(15)中任一项所述的脂质体制剂。
(18)一种方法，所述方法为给与宿主(1)～(15)中任一项所述的脂质体制剂，在宿主内释放有效量的药物及/或其盐。
(19)一种方法，所述方法为给与宿主(1)～(15)中任一项所述的脂质体制剂，在目标部位暴露有效量的药物及/或其盐。
如上所述的本发明的脂质体制剂，能够稳定地保持包含在其中的活性形态的药物(抗肿瘤活性剂)水难溶性喜树碱化合物，并且该脂质体制剂具有优异的血中滞留性。因此，本发明脂质体制剂的药物缓释性优异，给药后抑制α-羟基内酯环水解，即能够以具有药物活性的结构状态长时间存在于血液中，给药后能够长时间维持血浆中药物浓度。
附图说明
[图1]为表示采用冰冻断裂复膜(freeze-fracture Replica)法通过电子显微镜观察本发明的含有SN-38的脂质体(HSPC∶Chol∶SA＝7∶7∶5)得到的摄像的图。
[图2]为表示采用冰冻断裂复膜法通过电子显微镜观察比较例1中配制的含有SN-38的脂质体(HSPC∶Chol∶SA＝7∶7∶0)得到的摄像的图。
[图3]为表示小鼠静脉注射含有SN-38的脂质体后的经过时间和血浆中SN-38浓度的关系的图。
[图4]为表示对本发明的含有SN-38的脂质体(HSPC∶Chol∶SA＝7∶7∶5)进行2周制剂加速稳定性试验的结果的图。
具体实施方式
下面，更加详细地说明本发明。
本发明的脂质体制剂含有作为形成膜的脂质成分的磷脂和脂肪酸，并且含有作为药物的水难溶性喜树碱化合物。
脂质体为封闭囊泡的水性分散液，该封闭囊泡由磷脂双层膜构成，具有通过基于脂质的疏水性基团和亲水性基团的极性生成的膜形成与外界相隔的空间的结构。以膜相隔的封闭囊泡的内外水相，分别称为内水相和外水相。脂质体制剂以脂质体为载体，使其载带药物。本发明中，使此脂质体载带作为药物的水难溶性喜树碱化合物。此外，本发明中的脂质体结构可以为多种形态，其结构没有特殊的限定。
本发明中，“水难溶性喜树碱化合物”是不溶于水或难溶于水的具有喜树碱骨架的化合物的总称。具体而言，可以举出下述式(1)表示的20(S)-喜树碱或7-位具有取代基的水难溶性衍生物，特别是显示亲油性或脂溶性的衍生物。作为上述衍生物，例如可以举出下述式(2)表示的7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)(称为SN-38)、下述式(3)表示的7-(β-三甲基甲硅烷基)乙基喜树碱(有时也称为BNP-1350)、下述式(4)表示的7-(叔丁氧基)亚氨甲基喜树碱(有时也称为Gimatecan或ST-1481)等。
Figure A20058001978500111
喜树碱
Figure A20058001978500112
7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)
Figure A20058001978500113
7-(β-三甲基甲硅烷基)乙基喜树碱(BNP-1350)
7-(叔丁氧基)亚氨甲基喜树碱(Gimatecan、ST-1481)
已知上述化合物是其自身具有抗肿瘤活性的药物。另外，作为本发明的药物还可以举出上述专利文献2～3及非专利文献2等中记载的亲油性或脂溶性的喜树碱衍生物。
各化合物本身可以参照上述专利文献的记载进行制备，也可以作为市售品购入。
上述化合物中优选7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。SN-38可以从Yakult本社(株)购入。下面，将水难溶性喜树碱化合物代称为药物。
作为载带上述药物的脂质体的膜基材的磷脂，是生物体膜的主要构成成分，是分子内具有由长链烷基构成的疏水性基团和由磷酸基团构成的亲水性基团的两亲性物质。作为磷脂，可以举出磷脂酰胆碱(有时也称为卵磷脂)、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、以及神经鞘磷脂等鞘氨醇磷脂、心磷脂等天然或合成的磷脂或其衍生物、结合糖类的衍生物(糖脂质)及将上述物质通过常用方法氢化得到的氢化磷脂等。
其中，优选氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)等氢化磷脂、神经鞘磷脂(Sphingomyelin，SM)等。
作为膜基材，可以只含有一种磷脂，也可以含有多种磷脂。
本发明的脂质体含有作为膜脂质成分的上述磷脂，同时特别含有脂肪酸作为必须成分。此脂肪酸优选为碳原子数为10～20的高级脂肪酸，具体而言可以举出癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等。其中优选举出饱和脂肪酸。特别优选烷基链长为14～18的饱和脂肪酸。特别优选硬脂酸。脂肪酸可以使用一种或2种以上。此外，当碳原子数超过28时对生物体的适合性有可能降低，因此优选脂肪酸的碳原子数在28个以下。
上述脂肪酸的含有率，在脂质成分的总(总脂质)摩尔中，一般为1～30mol％。为了更加确实地实现水难溶性喜树碱化合物在膜中的稳定化保持效果，脂肪酸的含有率优选在5mol％以上，较优选在10mol％以上，更优选在12mol％以上。从脂质体膜稳定性的方面来看，含有率的上限优选在26mol％以下。
需要说明的是，在本说明书中，所谓“总脂质”，在脂质体含有如下所示的其他脂质时，所述其他脂质也包含在其中。
在不损害本发明的目的的范围内，本发明可以含有其他成分。例如，在含有上述磷脂及脂肪酸的同时，可以含有能够保持上述膜结构的、脂质体中含有的其他膜成分。作为其他膜成分没有特别的限定，可以举出分子内具有由长链烷基等构成的殊水性基团、分子内不含磷酸基团的脂质，例如甘油糖脂质、神经鞘糖脂质及胆固醇或其衍生物及上述物质的氢化衍生物等。其他膜成分可以含有一种，也可以含有多种。
胆固醇衍生物是具有环戊并氢菲(cyclopentanohydrophenanthrene)环的固醇类，例如可以举出胆甾烷醇。
上述物质中，胆固醇具有膜稳定化效果，期待通过胆固醇量能够调节脂质体制剂在血浆中的药物释放率。因此，优选含有胆固醇，脂质成分的总(总脂质)摩尔中，一般优选含有约至50mol％的量。胆固醇的含有率优选为20～50mol％，较优选30～50mol％，更优选35～50mol％。
另外，为了改变构成膜的脂质的物性，赋予膜所期望的特性，可以对膜进行修饰。具体而言，在膜中可以含有在对脂质膜具有亲和性的疏水性本体上连接修饰基团的衍生物，疏水性本体通常为脂质。此脂质部分可为磷脂或磷脂以外的脂质的任意一者，或同时含有二者，没有特殊的限定。例如可以举出磷脂、长链脂肪族醇、固醇、脂肪醇聚氧丙烯醚(polyoxypropylene alkyl)、或甘油脂肪酸酯等。
作为修饰基团，没有特殊的限定，可以举出亲水性高分子链、带电基团、水溶性多糖类等亲水性基团，上述物质可以使用一种或2种以上组合使用。
作为亲水性高分子，无特殊的限制，可以举出聚乙二醇、聚蔗糖(Ficoll)、聚乙烯醇、苯乙烯-顺丁烯二酸酐交替共聚物、二乙烯醚-顺丁烯二酸酐交替共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羟丙基噁唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟乙酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚天冬酰胺、合成聚氨基酸等。
其中，聚乙二醇(PEG)具有提高血中滞留性的效果，作为优选。PEG的分子量无特殊的限制，通常为500～10,000道尔顿，优选1,000～7,000道尔顿，更优选2,000～5,000道尔顿。
此外，在本发明中所谓“血中滞留性”是指，在给与了载带有药物的脂质体制剂的宿主中，该脂质体制剂中载带的药物在血液中存在的性质。药物从脂质体中释放后从血液中迅速消失，作用于药物暴露的部位。血中滞留性优异时，可以给与较少量的药物。
通过上述亲水性高分子的膜修饰，可以防止脂质体在生物体内出现的问题，即可以防止与血液中调理素蛋白或血浆蛋白质的相互作用(吸附)引起的凝聚、或避免在肝脏、脾脏等细胞网状内皮系统组织(RES)中被捕捉，能够提高血中稳定性，高选择性地向目标组织或细胞转运。即，可得到较高的血中滞留性。由此，可以被动地集聚在肿瘤组织的血管通透性亢进的组织中。
如上所述PEG产生的膜修饰，可以通过使用含有PEG的修饰剂或具有官能团的膜构成脂质与PEG反应引起的加成等进行，没有特殊的限定，但优选通过使用含有PEG的修饰剂、例如PEG的磷脂衍生物及/或胆固醇衍生物进行导入。
具体而言，可以举出连接聚乙二醇的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、连接聚乙二醇的胆固醇(Chol-PEG)等。另外，脂质部分为磷脂时，磷脂的酰基链优选为饱和脂肪酸，且酰基链的链长优选C14-C20，进一步优选C16-C18。作为酰基链，具体可以为二棕榈酰基、二硬酯酰基、棕榈酰基硬酯酰基。
其中，PEG-PE为通用化合物，容易购买。
上述亲水性高分子链的膜修饰率，相对于不含该亲水性高分子链的总脂质的比率，通常为0.1～20mol％，优选为0.1～5mol％，更优选为0.5～5mol％。
带电性基团，没有特殊的限定，可以举出具有氨基、脒基、胍基等碱性官能团、酸性官能团等，通过含有上述基团的带电物质导入。
作为具有碱性官能团的带电物质，可以举出特开昭61-161246号公开的DOTMA、特表平5-508626号公报公开的DOTAP、特开平2-292246号公报公开的阳离子脂质体(Transfectam)、特开平4-108391号公报公开的TMAG、国际公开第97/42166号说明书公开的3，5-双十五烷氧基苯甲脒盐酸盐、DOSPA、TfxTM-50、DDAB、DC-CHOL、DMRIE等。
作为具有酸性官能团的带电物质，可以举出神经节苷脂GM1、神经节苷脂GM3等具有唾液酸的神经节苷脂类、N-酰基-L-谷氨酰胺等酸性氨基酸类表面活性剂等。
上述带电物质为具有碱性官能团的化合物与脂质结合的物质时，称为阳离子化脂质。阳离子化脂质的脂质部分被稳定于脂质体的脂质双层膜中，碱性官能团部分能够存在于载体的脂质双层膜的膜表面上(外膜表面上及/或内膜表面上)。通过用阳离子化脂质修饰膜，能够提高脂质体膜与细胞的粘合性等。
作为水溶性多糖类，无特殊的限定，可以举出例如葡糖醛酸、唾液酸、葡聚糖、茁霉多糖(pullulan)、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖(chitosan)、甘露聚糖、环糊精、果胶、角叉菜聚糖(carrageenan)等水溶性多糖类等。水溶性多糖类的衍生物可以举出糖脂质等。
上述带电物质、水溶性多糖类引起的膜修饰率可以根据需要适当地设定。
在本发明中，水难溶性喜树碱化合物在上述脂质体中的载带量，即脂质体制剂的药物/脂质摩尔比，由于水难溶性喜树碱化合物被包含在脂质体膜中，因此，从脂质体的稳定性及包封率的观点来看，通常为0.1以下，优选为0.001～0.03。另外，水难溶性喜树碱化合物/脂肪酸摩尔比低于1.0时，基于上述血中蛋白质引起的夺取作用，竞争抑制的效果更加明确。
此脂质体载带药物或脂质体制剂含有药物是指，脂质体制剂(分散液)中，药物被载带、保持于脂质体中而存在的状态，本质上不包括未保持于脂质体中的药物，即自由存在于分散液外水相部分、与脂质体无关的药物。以水难溶性喜树碱化合物作为药物的本发明的脂质体制剂，实质上在脂质膜中也包含至少部分的药物，载带于膜上，本发明的脂质体制剂，只要在外水相部分不存在自由的药物，对药物的载带状态没有特殊的限定。例如可以将药物与膜无关地包封于内水相，也可以同时由膜载带/内封的两种状态。
本发明的脂质体制剂的特征为，当在甘油存在下进行冰冻，通过透射电子显微镜观察时，可观察到非球形的异形粒子。此外，不含脂肪酸的脂质体(制剂)，通过相同的方法可观察到原态的球形。
脂质体的脂质双层膜结构可以为单层囊泡(Small UnilamellarVesicle，SUV，Large Unilamellar Vesicle，LUV)及由复数层构成的多层囊泡(Multilamellar Vesicle，MLV)的膜结构的任意一种，优选MLV。
在利用25％甘油存在下的冰冻断裂复膜法观察的电子显微镜照片中，本发明的脂质体制剂呈非球形，其大小可以由通过光散射衍射式粒度分布计测定的所有粒子的平均粒径表示。此平均粒径优选为50～300nm，较优选为70～200nm，更优选为90～150nm。如果考虑为了在细胞内显示抗肿瘤活性而向细胞内的药物导入效率，则特别优选平均粒径在140nm以下。
本发明的脂质体制剂，根据给药途径还可以含有医药上允许的稳定剂及/或抗氧化剂。对稳定剂无特殊的限制，可以举出甘油或蔗糖等糖类。对抗氧化剂无特殊的限制，可以举出抗坏血酸、尿酸或生育酚同系物如维生素E等。生育酚有α、β、γ、δ4种异构体，本发明中均可使用。
本发明的脂质体制剂，根据给药途径，也可以含有医药上允许的添加物。作为上述添加物的例子，可以举出水、生理盐水、医药上允许的有机溶剂、胶原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、藻酸钠、水溶性葡聚糖、羧甲基淀粉钠、果胶、甲基纤维素、乙基纤维素、黄原胶(xanthan gum)、阿拉伯胶、酪蛋白、明胶、琼脂、双甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蜡、硬脂醇、人血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、PBS、生物体内分解性聚合物、无血清培养基、作为医药添加物允许的表面活性剂或生物体内允许的生理pH缓冲液等。所用的添加剂可以根据剂型从上述物质中适当地选择或组合使用，但并不限定于上述物质。
本发明可以提供含有上述添加物形态的脂质体制剂作为药物组合物。本发明的药物组合物，可按照通常方法例如在0～8℃下冷藏或1～30℃的室温下保存。
如上所述的脂质体制剂，在能够稳定地载带药物的范围内，可以广泛地采用公知的脂质体制剂化方法。此外，优选下述说明的分散、整粒的各工序都在膜形成脂质的相转移温度以上的温度下进行。
在本发明中，脂质体制剂(分散液)的配制方法，没有特殊的限定，但优选预先配制药物和脂质的混合材料，从而配制脂质体分散液。此分散液，可以为混合材料的超声波分散物、机械的搅拌物等。还可以为使用产品名为Clearmix single等的均化器的喷射流分散物。
本发明中，要求平均粒径小粒径化、或粒径均质化时，可以采用下述方法：在配制上述脂质体分散液(下面，有时称为预备分散)之后，通过高压均化器施加液-液剪切的同时，对该脂质体制剂(分散液)进行整粒化。具体而言，为高压排出脂质体分散液，通过高压流之间的冲击，进行湿式粉碎的高压排出型乳化法(寺田、吉村等“LifeScience中的脂质体”，Springer·Verlag东京，1992：可引用其中的说明作为本说明书中记载的说明)。高压排出型乳化机，例如可以使用产品名：微射流机(Microfluidizer)(Microfluidics社)。另外，除高压排出型乳化机之外，可以使用喷射流乳化机、例如产品名为Clearmix Double motion(M Technique社)等的高压均化器。
平均粒径的期望值在300nm以下，更优选在200nm以下，特别优选达到150nm以下的小直径，优选通过上述高压均化器进行整粒化。
在脂质体分散液的整粒化中，使用高压均化器时必须注意以下几点。水难溶性喜树碱化合物由于实质上与脂质膜的相互作用较弱，为了确实地将其封入脂质膜使其保持，必需较高的乳化能量。在不能施加高能量的乳化法中，例如作为脂质体整粒化方法，使用一般的挤压机等的膜乳化法、醚注入法、逆相蒸发法中，具有乳化时发生药物沉淀等难以高效地保持于脂质膜的倾向。另外，脂质体制剂一般优选经整粒化处理的制品，但特别在要得到小粒径化或均质化的粒径的脂质体制剂时，必须有高乳化能量。作为乳化能量较高的方法，可以举出高压排出型乳化法、喷射流乳化法，特别优选能够施加高剪切力的乳化·整粒化方法。
本发明的脂质体制剂，从其药物性能来看，优选外水相不含未被脂质体载带的药物的制品。因此，一般需要经过用于从脂质体制剂中除去未被脂质体载带的药物的工序，此工序一般于整粒化处理后实施。具体而言，可以将配制的脂质体制剂通过凝胶过滤、透析、膜分离及离心等精致方法，除去未被脂质体载带的药物。
本发明的脂质体制剂，在含有药物的状态下，到达目标部位，结果将其中含有的药物转运至目标部位。药物向目标部位的转运，可以向目标部位导入脂质体制剂中含有的药物，也可以不导入目标部位、使药物影响目标部位或其附近区域。
本发明中所谓“目标部位”是脂质体制剂中含有的药物被释放发挥作用的特定部位，是指每一部位的特定的细胞、组织、器官或脏器及其内部。细胞、组织、器官或脏器及其内部等目标部位可以是成为药物治疗对象的部位，通过暴露释放的药物，发挥其效果。作为目标部位无特殊的限定，可以举出肿瘤。
作为治疗对象的肿瘤，无特殊的限定，为固体肿瘤，具体而言可以举出食道癌、胃癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、胰脏癌、肝脏癌、喉癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳癌、子宫癌或卵巢癌。目标部位为肿瘤细胞、组织、器官或脏器及其内部等。所以，在本发明中，所谓疾病是指上述肿瘤，期待药物对其具有抗肿瘤效果。
本发明中所谓“暴露”是指释放至脂质体外部的药物对外部环境发挥作用。具体而言，释放的药物通过接近、接触目标部位发挥其作用，即抗肿瘤效果。通过药物作用于目标部位，局部作用于目标部位的处于进行DNA合成的细胞周期的细胞，显示被期待的效果。为显示上述效果，必须保持药物从脂质体制剂的释放率与脂质体制剂的血中滞留性的均衡。
本发明中，所谓的“释放”是指脂质体制剂中含有的药物经穿过脂质体的脂质膜、或通过改变脂质膜一部分的结构，从脂质体脱离。
本发明的脂质体制剂中含有的药物，在血浆中，通过长时间高浓度地被暴露于目标部位从而显示较强的抗肿瘤活性，因此控制释放十分重要。
所谓“释放率”是指从载带药物的脂质体中脱离的药物与被脂质体载带的原有药物的比率(重量比或mol比)。所谓“释放率低”是指每单位时间从脂质体脱离的药物的量少。
通过将本发明的载体经离心沉淀，测定上清(血浆)中存在的药物的量和载体，可以计算释放率。
如下述实施例所示，可确认本发明的脂质体制剂在规定时间内的药物的释放率低。
本发明的脂质体制剂能够以高浓度维持血浆中药物浓度。现有的脂质体制剂，由于从血液中迅速地消失，因此在目标部位暴露的时间短，难于获得所期望的充分的效果。另外，由于从血液中迅速消失使得药物高浓度地暴露于作为代谢器官的肝脏、脾脏等脏器，从而在该部位引发副作用，因此不优选。本发明的脂质体制剂，能够以高浓度维持血浆中的药物浓度，相应地可以减少给药量，将药物长时间地暴露于目标部位，减轻副作用，因此为优选。
在本发明中，给药后1小时的血浆中药物浓度为最初值的10％以上，优选在15％以上。所谓的“最初值”是指刚给与本发明的脂质体制剂后的理论浓度，一般假设利用根据宿主体重计算出的全血浆量稀释给药液量而计算得到。另外，各时间点的血浆中浓度以相对于最初值的比率表示，一般表示为“剂量的百分比(％)”。
本发明用于使药物在所期望的目标部位长时间暴露。因此，本发明中，为预防及/或治疗宿主的疾病，通过给与宿主载带有效量药物的脂质体制剂，在宿主内释放有效量的药物，为了长时间高浓度暴露于目标部位，可以对宿主(患者)非口服性地全身或局部给药。作为给药对象的宿主，可以举出哺乳动物，优选为人、猴、鼠、家畜等。
非口服给药途径可选择例如点滴等静脉内注射(静脉注射)、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射，可根据患者的年龄、症状适当地选择给药方法。为了治愈或至少部分地抑制已被疾病困扰的病人的疾病症状，能够给与充分量的本发明的载体。例如，包埋于载体中的药物的有效给药量，可以在每天每1kg体重为0.01mg至100mg的范围内选择。但本发明的载体并不限定于上述给药量。给药时间可在病症发生后给药，或预测疾病发作时为缓和发病时的症状而预防性地给药。需要说明的是，给药时间可根据患者的年龄、症状适当地选择。
作为具体的给药方法，能够通过注射器或点滴给与药物组合物。另外，也可以将导管插入患者或宿主的体内，例如管腔内、血管内，将其前端导入至目标部位附近，通过该导管，从所希望的目标部位或其邻近部位或可期待向目标部位供给血流的部位进行给药。
实施例
下面通过实施例更详细地说明本发明，以下实施例用于说明本发明，但本发明并不仅限于此实施例。
(实施例1～3)
(1)混合材料的配制
按照表1所示的规定摩尔比，称量氢化大豆磷脂酰胆碱(Lipoid社)(以下称为HSPC)、胆固醇(Solvay社)(以下称为Chol)、硬脂酸(日本油脂社)(以下称为SA)及7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38、yakult本社)(以下称为SN-38)，将其溶解于200ml加热至60℃的叔丁醇(关东化学)中后，冰浴冷却，冻结干燥。
(2)分散
在上述所得的干燥物中加入200ml生理盐水，在68℃下加热，同时使用Clearmix single(M Technique社制)使其预备分散后，采用微射流机(Microfluidics社)进行粒径控制。
(3)PEG-PE的导入
在50mL所得的脂质体分散液中加入11.32mL聚乙二醇(分子量5000)-磷脂酰乙醇胺(Genzyme社)(以下称为PEG-PE)的36.74mg/mL的生理盐水溶液，使相当于总脂质的PEG-PE导入率为约2mol％，在60℃下加热30分钟后，冰浴冷却。将PEG-PE导入后的脂质体分散液，通过采用生理盐水充分置换的凝胶柱进行外水相置换，除去未包埋的药物。
上述所得的SN-38脂质体制剂的膜组成、药物载带量(药物/脂质比、药物浓度)、粒径如表1所示。
另外，实施例3所得的脂质体制剂，通过在25％甘油存在下的冰冻断裂复膜法所得的电子显微镜照片如图1所示。可确认脂质体制剂为非球形的异形。
(比较例1)
在上述工序(1)中，除不使用硬脂酸(SA)外，与实施例1相同地配制脂质体制剂。即，将表1所示称量值的HSPC、Chol及SN-38，溶解于200ml 60℃的叔丁醇(关东化学)后，冰浴冷却，冻结干燥。然后，加入200ml生理盐水，在68℃下加热的同时使用Clearmix使其预备分散后，采用微射流机进行粒径控制。
在50mL所得的脂质体分散液中加入11.32mL PEG-PE的36.74mg/mL的生理盐水溶液，60℃下加热30分钟后，冰浴冷却。将PEG-PE导入后的脂质体分散液，通过采用生理盐水充分置换的凝胶柱进行外水相置换，除去未包埋的药物。
上述所得的SN-38脂质体制剂的膜组成、药物载带量(药物/脂质比、药物浓度)、粒径如表1所示。
比较例1所得的脂质体制剂，通过在25％甘油存在下的冰冻断裂复膜法所得的电子显微镜照片如图2所示。可确认脂质体制剂球形。
(比较例2～3)
与比较例1相同地不使用硬脂酸(SA)，配制膜组成(脂质比及PEG-PE导入率)及药物载带量不同的脂质体制剂。即，将表1所示称量值的HSPC、Chol及SN-38，溶解于200ml 60℃的叔丁醇(关东化学)后，冰浴冷却，冻结干燥。然后，加入300mL生理盐水，在68℃下加热，同时使用Clearmix使其预备分散后，采用微射流机进行粒径控制。
在50mL所得的脂质体分散液中加入2.916mL(PEG-PE导入率约0.75mol％)或7.776mL(PEG-PE导入率约2mol％)PEG-PE的36.74mg/mL的生理盐水溶液，60℃下加热30分钟后，冰浴冷却。将PEG-PE导入后的脂质体分散液，通过采用生理盐水充分置换的凝胶柱进行外水相置换，除去未包埋的药物。
上述所得的SN-38脂质体制剂的膜组成、药物载带量(药物/脂质比、药物浓度)、粒径如表1所示。
[表1]
    实施例1     实施例2     实施例3     比较例1     比较例2     比较例3
称量值/g     HSPC     4.835     4.557     4.078     5.534     6.000
    Chol     2.366     2.231     1.996     2.708     2.504
    SA     0.504     0.703     1.049     -
    SN-38     0.040
膜     HSPC∶Chol∶SAmol比     7∶7∶2     7∶7∶3     7∶7∶5     7∶7∶0     54∶46∶0
    SA含有率mol％     12.25     17.25     25.78     0     0     0
    PEG-PE导入率mol％     1.96     0.744
制剂     药物*/脂质摩尔比     0.0069     0.0098     0.0099
    药物*浓度μg/mL     84     85 73     68     68     72
    粒径nm     87.4     100 122     114     91.6     93.7
血浆中药物*浓度ng/mL给药后1小时 1994 2278 2222 669 535 439
6小时     1152     1133 988     390     265     113
24小时     214     185 155     81     66     10
剂量的百分比(％)给药后1小时 19.17 21.90 21.37 6.43 5.14 4.22
6小时     11.08     10.89 9.50     3.75     2.55     1.09
24小时     2.06     1.78 1.49     0.78     0.63     0.10
*药物：SN-38
表中“脂质”是指还含有SA及PEG-PE的PE部分的混合脂质(HSPC+Chol+SA+PE)。
SA含有率用mol％表示混合脂质的总(总脂质)量中SA量。
PEG-PE导入率用mol％表示相对于混合脂质总量的PEG-PE量的比率。
制剂的药物载带量：药物/脂质摩尔比为SN-38：混合脂质的摩尔比，药物浓度为每毫升脂质体制剂的SN-38量(μg)。
可使用分光荧光光度计，测定SN-38的荧光强度，求出制剂中或血液中的药物浓度。具体而言，用甲醇稀释样品10倍，在20μL此稀释液中加入2ml甲醇，对所得溶液测定激发波长为380nm、荧光波长为430nm的荧光，求出药物浓度。
粒径为采用光散射衍射式粒度分布计(Coulter LS230、BeckmanCoulter)测定脂质体制剂的值，含义为平均粒径。
(试验例1)血中滞留性
以按SN-38量计为0.4mg/kg的剂量给小鼠(BALB/c，雌性，5周龄，日本Clea)尾静脉注射按上述配制的SN-38脂质体制剂。注射后，在1、6、24小时采血，经离心(3,000rpm，10分钟，4℃)收集血浆。血浆在测定如下的荧光强度前保存于冷冻库中。
测定各血浆中的SN-38浓度。结果如表1及图3所示。
如图3所示，膜成分中含有SA的本发明的脂质体制剂，与不含SA的脂质体制剂相比，血浆中SN-38浓度在1小时达到约3～4倍的值，24小时达到约2～3倍的值。另外，用“剂量的百分比(％)”表示时，含有SA的本发明的脂质体制剂，血浆中SN-38浓度在1小时为约19～21％，与其相对，不含SA的脂质体制剂为约4～6％，可确认含有SA的本发明的脂质体制剂能够长时间高浓度地维持血浆中SN-38浓度。
在含有SN-38的脂质体制剂中，通过增加PEG-PE的导入率，能够改善血中滞留性，但仅导入PEG-PE的情况下血中滞留性依然较低。
(实施例4)
作为实施例3的其他方式，重复操作实施例3。称量值、所得的SN-38脂质体制剂的膜组成、药物载带量(药物/脂质摩尔比、药物浓度)、粒径如表2所示。
[表2]
表2
     称量值/g   脂质混合比   PEG-PE导入率 SN-38：脂质   SN-38浓度   粒径
  HSPC  Chol   SA   SN-38   HSPC∶Chol∶SN-38   mol％     Mol比     Mg/ml   nm
  实施例4   4.078   1.996   1.049   0.040   7∶7∶5   1.96     0.0069     33.6   99.7
(试验例2)保存稳定性
按照上述配制的SN-38脂质体制剂(HSPC∶Chol∶SA＝7∶7∶5)，在25℃下进行制剂的加速稳定性试验，采用分光荧光光度计测定制剂中SN-38的含量。结果如图4所示。
如图4所示，可确认SN-38的含量在2周内不会降低，本发明的SN-38脂质体制剂具有优异的制剂稳定性。

Claims (15)

1、一种脂质体制剂，所述脂质体制剂含有作为形成膜的脂质成分的磷脂和脂肪酸，并且含有作为药物的水难溶性喜树碱化合物。
2、如权利要求1所述的脂质体制剂，其中所述水难溶性喜树碱化合物为20(S)-喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)、7-(β-三甲基甲硅烷基)乙基喜树碱或7-(叔丁氧基)亚氨甲基喜树碱。
3、如权利要求1或2所述的脂质体制剂，其中所述脂肪酸为饱和脂肪酸。
4、如权利要求3所述的脂质体制剂，其中所述饱和脂肪酸的烷基链长为14～18。
5、如权利要求1～4中任一项所述的脂质体制剂，其中所述磷脂为氢化磷脂。
6、如权利要求1～5中任一项所述的脂质体制剂，其中作为所述脂质成分含有所述磷脂及脂肪酸，还进一步含有至少一种其他的脂质。
7、如权利要求6所述的脂质体制剂，其中所述其他的脂质为胆固醇。
8、如权利要求1～7中任一项所述的脂质体制剂，其中所述膜具有修饰基团。
9、如权利要求8所述的脂质体制剂，其中所述修饰基团为亲水性高分子链。
10、如权利要求9所述的脂质体制剂，其中所述亲水性高分子链为聚乙二醇链。
11、如权利要求1～10中任一项所述的脂质体制剂，其中所述脂质体制剂的药物/脂质摩尔比为0.001～0.1。
12、如权利要求1～11中任一项所述的脂质体制剂，其中在所述脂质成分的总摩尔中含有1～30mol％所述脂肪酸。
13、如权利要求1～12中任一项所述的脂质体制剂，其中所述脂质体制剂的平均粒径为50～300nm。
14、如权利要求1～13中任一项所述的脂质体制剂，其中所述脂质体制剂是如下得到的：搅拌所述脂质成分和所述水难溶性喜树碱化合物，调制成脂质体分散液，在该分散液中通过高压液流化的该脂质体分散液间的冲击实施整粒化处理，得到脂质体制剂。
15、一种药物组合物，含有如权利要求1～14中任一项所述的脂质体制剂。
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