CN1979124B - 用于多孔材料完整性测试的方法和系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用多种气体对多孔材料进行完整性测试以及实施所述测试的设备和系统。

Description

用于多孔材料完整性测试的方法和系统

相关申请的交叉引用

本临时专利申请涉及2005年10月11日提交的美国临时专利申请No.60/725,238和2006年5月22日提交的美国临时申请60/802,457，在此将它们以参考的形式全文引入。

技术领域

本发明总体涉及检验测试(validation testing)领域。在具体实施方案中，本发明涉及多孔材料的完整性(integrity)测试。

背景技术

多孔材料在大量工业应用中发挥了重要作用，这些工业应用包括处理例如过滤、封装、容纳以及运输生产的产品和原材料。使用多孔材料的工业设施例如包括制药产业和生物技术产业、石油和天然气工业以及食品加工和封装工业。

在这些产业中的几个，比如制药产业和生物技术产业和食品加工工业中，多孔材料例如膜可用作过滤装置，以减少不期望的和潜在的来自适于销售的最终产品的有害污染。质量控制和质量保证需要这些过滤装置符合预期的性能标准。完整性测试提供了一种用于确保具体装置符合其预期性能标准的装置。典型地，在膜的情形中，完整性测试确保了该膜没有缺陷，例如膜中的裂口超过预期尺寸限制，这将损坏膜的功能，因而使得最终产品被有害的或不期望的材料污染。

适于确保膜例如过滤装置的性能指标的多种完整性测试在以前描述过。这些包括颗粒检验测试、液-液多孔性(porometry)测试、起泡点(bubble point)测试、气-水扩散测试和测量示踪组分的扩散测试(参见例如，美国专利6,983,505、6,568,282、5,457,986、5,282,380、5,581,017；Phillips和DiLeo，1996年，Biologicals 24：243；Knight和Badenhop，1990年第八期Annual Membrane Planning Conference，Newton，MA；Badenhop；Meitzer和Jorritz，1998年，Filtration in theBiopharmaceutical Industry，Marcel Dekkar Inc，New York，N.Y.)。适于测试膜完整性的许多装置同样已经描述过了(参见例如，美国专利4,701861、6,907,770、4,881,176、)。

先前描述的完整性测试具有明显的缺点。例如，颗粒挑战测试是破坏性的，因此对于给定的样品仅能进行一次。尽管它可用于用后的完整性测试，但是它不适于使用之前的检验，除了检验生产批次的性能。然而，批次检验对于生产批次内的单个膜的完整性仅能提供很少的保证。而且，测试步骤和分析可能是困难且复杂的。基于流动的测试比如液-液多孔性(porometry)测试和起泡点测试不提供直接的膜保留性能的通用测量，而是基于完整性测试数据(例如气体或液体扩散)和膜保留性能之间的关系来测定性能。一些基于流动的测试也受限于它们的灵敏度，例如膜缺陷的尺寸检测限制。另外，基于流动的测试限于单层膜装置，因而仅仅存在于多层装置的一层中的缺陷使用这些测试将无法检测。

因此，需要适于任何多孔材料包括例如单层和多层装置的完整性测试，例如包括膜的装置且其提供用于测定材料性能的非相关的通用标准。所述测试应快速、灵敏、非破坏性、便宜且易于实施。所述测试还应能够用于表征缺陷(例如通过尺寸和密度)，来确定多孔材料的预期性能指标是否受到缺陷的损害，或者就性能指标而言该缺陷是否是无关紧要的。同样，需要可实施所述测试的装置和系统。

发明内容

本发明某些实施方案提供了一种方法，例如混合气体测试，用于测定多孔材料的完整性，该方法快速、灵敏、非破坏性、便宜且易于实施，并且还提供了用于测定多孔材料性能完整性的通用标准。该多孔材料可包括单层或多层膜装置。这里使用的通用标准意味着所述测试结果提供了性能标准的直接测量，该直接测量与多孔材料特性的相关性或外推无关。因此，从所述测试获得的结果值与这些特性无关。因此，在一些实施方案中，本发明提供了多孔材料完整性测试的方法，该方法基于多孔材料的渗透物中的一种或多种气体的浓度。在一些实施方案中，所述测试是二元气体测试，即与两种气体有关，然而，也可考虑多于两种气体。所述测试与经由该多孔材料的流动特性无关。本发明其它实施方案提供了用于表征多孔材料中缺陷的方法，例如通过尺寸或密度来表征多孔材料中的缺陷，以确定多孔材料的预期性能指标是否受到缺陷的损害，或者就性能指标而言该缺陷是否是无关紧要的。还有其它实施方案提供了可实施这些完整性测试的装置和系统。

在本发明的一个实施方案中提供了一种测定多孔材料完整性的方法，其包括：a)用液体湿润该多孔材料；b)用包括两种或更多气体的混合物接触多孔材料的第一表面，其中所述混合物中的至少一种气体与所述混合物中的其它气体相比对所述液体具有不同的渗透性；c)对所述多孔材料的第一表面施加压力；d)测定接近所述多孔材料第二表面的区域中这些气体的至少之一的浓度。该方法可选地还包括步骤e)，即比较d)中测定的浓度与预定浓度，其中d)中测定浓度与预定浓度之差指示该多孔材料不完整。

例如，所述预定浓度可为在给定温度压力下扩散通过完整且湿润的多孔材料时所计算的浓度。当在此用于指多孔材料时，“完整”表示没有缺陷。给定温度和压力可为实施所述测试时的温度和压力。

在另一实施方案中，本发明提供了一种测定多孔膜完整性的方法，其包括：a)用水湿润该多孔膜；b)用CO₂接触该膜的第一表面；c)用六氟乙烷接触该膜的第一表面；d)对所述多孔材料的第一表面施加压力；e)测定接近该膜第二表面的区域中六氟乙烷的浓度；以及f)比较六氟乙烷在e)中测定的浓度与预定浓度，其中六氟乙烷的测定浓度超过预定浓度指示该膜不完整。

在又一实施方案中，本发明提供了测定至少包括一个缺陷的多孔膜完整性的方法，其中所述方法包括：a)用液体湿润该多孔材料；b)用包括两种或更多气体的混合物接触多孔材料的第一表面，其中所述混合物中的至少一种气体与所述混合物中的其它气体相比对所述液体具有不同的渗透性；c)对所述多孔材料的第一表面施加压力；d)随时间增加c)中施加的压力的浓度(concentration)；e)测定接近所述多孔材料第二表面的区域中这些气体的至少之一的浓度；g)计算缺陷密度；h)计算缺陷直径；i)确定缺陷尺寸分布；和j)比较缺陷尺寸分布与该多孔材料的预定保留值，其中缺陷尺寸分布大于预定保留值表示该多孔材料不完整。该保留值例如可为对数保留值(LRV)。

在又一实施方案中，本发明提供了用于寻找多孔材料中至少一个缺陷的方法，其包括：a)用液体湿润该多孔材料；b)用包括两种或更多气体的混合物接触多孔材料的第一表面，其中所述混合物中的至少一种气体与所述混合物中的其它气体相比对所述液体具有不同的渗透性；c)对所述多孔材料的第一表面施加压力；d)测定接近所述多孔材料第二表面的区域中至少一种气体的浓度；以及e)比较d)中测定的浓度与预定浓度，其中d)中的测定浓度与预定浓度之差指示该多孔材料具有至少一个缺陷。

在又一实施方案中，本发明提供了用于表征多孔材料中缺陷的方法，其包括：a)用液体湿润该多孔材料；b)用包括两种或更多气体的混合物接触多孔材料第一层的第一表面，所述两种或更多气体中至少一种气体与该混合物中另一气体相比时，具有不同的渗透性；c)对所述多孔材料的第一表面施加压力；d)随时间增加c)中施加的压力；e)测定接近所述多孔材料第二表面的区域中这些气体的至少之一的浓度；f)计算该多孔材料中的缺陷密度，从而表征多孔材料中的缺陷。

在又一实施方案中，本发明提供了用于表征多孔材料中缺陷的方法，其包括：a)用液体湿润该多孔材料；b)用包括两种或更多气体的混合物接触多孔材料第一层的第一表面，其中所述混合物中的至少一种气体与所述混合物中的其它气体相比对所述液体具有不同的渗透性；c)对所述多孔材料的第一表面施加压力；d)随时间增加c)中施加的压力；e)测定接近所述多孔材料第二表面的区域中这些气体的至少之一的浓度；f)计算该多孔材料中的缺陷直径，从而表征多孔材料中的缺陷。

在又一实施方案中，本发明提供了用于测定多孔材料完整性的设备，其包括：a)气源；b)气体进料压力调节器；c)进料室中容纳的多孔材料样品；和d)渗透物取样口。所述设备可选地还包括下述的至少之一：e)进料取样口；f)渗透压力测量装置；g)进料压力测量装置；h)用于饱和进料气体的气-液接触器；i)进料室上的放气阀(purge valve)；j)渗透气体流量计；k)用于测量吹扫气(purge gas)流速的装置；l)用于测量进料气体流速的装置；m)以及用于测量渗透气流温度和水温的温度计。

在又一实施方案中，本发明提供了用于测定多孔材料完整性的系统，其包括：a)气源；b)气体进料压力调节器；c)进料室中容纳的多孔材料样品；d)第一和第二气体；e)液体；以及f)用于测量至少一种气体浓度的装置。所述系统任选还包括下述的至少之一：g)进料取样口；h)渗透压力测量装置；i)进料压力测量装置；j)用于饱和进料气体的气-液接触器；k)进料室上的放气阀；渗透气体流量计；l)用于测量吹扫气流速的装置；m)用于测量进料气体流速的装置；以及用于测量渗透气流温度的温度计。

在又一实施方案中，本发明提供了测定包括不止一层多孔材料的多层装置的完整性的方法，其中每一层包括第一和第二表面，且其中施用到所述装置的样品将从多孔材料第一表面流经该多孔材料到达第二表面，其中所述方法包括：a)用液体湿润该多孔材料；b)用包括两种或更多气体的混合物接触多孔材料第一层的第一表面，其中所述混合物中的至少一种气体与所述混合物中的其它气体相比对所述液体具有不同的渗透性；d)施加压力到该多孔材料第一层的第一表面；e)测定接近多孔材料最后层的第二表面的区域中至少一种气体的浓度；以及f)比较e)中测定的浓度与预定浓度，其中e)中的测定浓度与预定浓度之差指示该多孔材料不完整。

本发明的其它目的和优点将在下面的说明书中部分地阐述，部分在说明书中是明显的或者通过实施本发明可了解。通过所附的权利要求书中具体限定的部件和组合，可实现和获得本发明的上述目的和优点。

可以理解，前述的概要描述和下面的详细描述都是实例性的且仅仅为了说明，而不是对要求保护的发明进行限制。

附图说明

图1所示为六氟乙烷气体出口浓度与流速的关系图。

图2A、2B和2C所示为用于过滤和完整性测试的多层膜的实例。

图3是适于实施多孔材料的完整性测试的装置示意图。

图4所示为缺陷流速与压力的关系图。

图5所示为缺陷尺寸分布图。

图6所示为气水扩散测试的结果。

图7所示为流量比与压力的关系图。

图8所示为3英寸PES滤芯(cartridges)的估计缺陷尺寸分布图。

图9所示为比较使用不同原料组成的二元气体组成与缺陷尺寸的关系图。

图10表示对数保留值(LRV)与10英寸单层滤芯的渗透物组成的关系。

图11表示V180样品的缺陷尺寸分布。

图12比较了对于单层膜装置与多层膜装置，六氟乙烷的渗透浓度与时间的关系。

图13表示完整的和有缺陷的单层和多层膜装置。阴影区域代表孔缺陷。

图14表示各种单层和多层膜装置的保留与渗透浓度的关系，所述单层和多层膜装置是完整的或具有一个或多个缺陷。

图15a和b表示各种气体的渗透性。

具体实施方案

本发明方法

本发明的某些实施方案提供了一种方法，例如混合气体方法，比如二元气体测试，用于测定多孔材料的完整性。所述测试依靠测量多孔材料渗透物中的至少一种气体的浓度。二元气体测试使用在用于湿润多孔材料的液体中具有不同的渗透性的两种气体。在其它实施方案提供的测试中使用多种气体，其中至少两种气体在用于湿润多孔材料的液体中具有不同的渗透性。作为实例，两种气体可用于直接确定多孔材料的完整性，而第三气体可用作为内部标准。本发明的其它实施方案提供了用于实施在此描述的这些方法的系统和设备。

实施本发明的这些方法的条件可以由本领域普通技术人员选择。作为实例，可在约0℃到约100℃范围内的温度下实施本发明的这些方法。在一个实施方案中，可在约20℃下实施本发明。在另一实施方案中，可在约4℃下实施本发明。可在压力例如进料压力从约1PSI到约100PSI的范围内实施本发明的这些方法。在另一实施方案中，可在约30-50PSI的压力下实施本发明的这些方法。在一个实施方案中，可在约50PSI的压力下实施本发明的这些方法。在另一实施方案中，可在约30PSI的压力下实施本发明的这些方法。在又一实施方案中，可在约15PSI的压力下实施本发明的这些方法。在又一实施方案中，可在正好在多孔材料的起泡点的压力下实施本发明。在又一实施方案中，在测量流速和浓度的同时，可以逐步提高压力，例如以小增量缓慢增加。在又一实施方案中，在测量流速和浓度的同时，可以缓慢降低压力，例如以小增量缓慢降低。所述压力可以步进增量增加或降低。该步进增量可在在0.5psi到100psi的范围内，或者在1psi到25psi，或在5psi到10psi。

在使用多种气体的情况下，混合物中每一气体的百分率可由本领域普通技术人员选择。作为实例，在使用两种气体的情况下，第一气体的体积百分比可在约0.001％到约99.999％的范围，第二气体的体积百分比可为约0.001％到约99.999％的范围。

1.由本发明的某些实施方案提供的改进

本发明的某些实施方案中提供了测定多孔材料完整性的方法，该方法包括用液体填充(例如浸透)多孔材料，并且通过增加多组分气体进料压力来测试多孔材料，同时测量渗透物中的稳定状态气体组分。在其它实施方案中，例如其中所述装置是多层装置，可能达不到稳定状态，但是可获得准稳定状态。在准稳定状态下，浓度随时间慢慢改变，从而允许测量气体组分浓度。一旦获得稳定状态就可在单一压力点获得数据点，或者在如下所述的多个压力递变点(multiple pressureramping points)获得数据点，。本领域普通技术人员将理解，在实施本发明中，测试变量比如工作压力、溶剂、气体种类和气体组分可改变以符合材料要求、灵敏度限制和操作者方便。本领域普通技术人员还可理解，功能特性例如目标物质比如病毒的保留可与根据在此公开的方法做出的完整性测量相关联。

在本发明的一些实施方案中，湿润的多孔材料与第一和第二气体接触，其中在用于湿润多孔材料的液体中，第一和第二气体每个具有不同的渗透性。已知第一和第二气体以及所述液体的组成，假定所述材料是完整的，本领域普通技术人员可容易地预测可渗透穿过湿润的多孔材料的气体混合物的组成。然后可以施加压力到多孔材料，以使多孔材料中的可能的缺陷不再由液体占据，从而允许气体混合物快速流入，并且与气体混合物组成的预测值相比渗透气体混合物的组成会有改变。在一些实施方案中，可观察到渗透性较低的气体的稳态浓度大于其预测值。因此，本发明的这些方法不取决于气体在多孔材料中花费的驻留时间，也不取决于多孔材料的流动特性。在一些实施方案中，渗透物中发现的气体混合物组成可用于测定多孔材料的完整性。因此，所述测试对下面的条件均不敏感：操作压力的小变化；多孔材料的物理特性；膜或测试罩的体积变化。在某些实施方案中，本发明提供了测定多孔材料例如膜的完整性的方法，该方法不依赖于膜的特殊性质比如多孔性、弯曲性以及湿润液体的厚度。在一些实施方案中，本发明因此提供了用于测定多孔材料完整性的通用的先验性标准。

在某些实施方案中，本发明提供了一种测定多孔材料例如膜的完整性的方法，该方法是简单、快速、可重复且无损的。可在所述多孔材料用于其预定目的之前或之后实施所述方法，并且如果需要，该方法可不止一次地重复。所述方法允许本领域普通技术人员根据各自需要选择液体、气体和多孔材料的组合。而且，与在前所述的方法相比，该方法增加了完整性测定的灵敏度。从而，本发明某些实施方案提供了检测比通过气-水扩散测试检测到的那些缺陷小1-100、2-50、10-50倍的缺陷的方法。

对于许多多孔材料例如膜、过滤器器件来说，测定缺陷对该材料保留特性的影响可能是有用的。当希望量化缺陷尺寸和/或缺陷总体密度时，本发明的方法可在压力递变模式(pressure ramping mode)下实施，从而随着压力增加测量多个数据点，包括例如渗透流速。另外的实施方案提供了作为尺寸的函数量化缺陷的方法。因此，本发明某些实施方案提供了识别和量化处于200nm-2000nm、200nm-10000nm、10nm-10000nm范围内缺陷的方法。本领域普通技术人员可理解，过滤器面积、气体选择、湿润液体、测试压力和使用的检测器类型会影响检测范围。

2.通用标准

如上所述，与气-水扩散测试相比，本发明方法(例如混合气体测试)的一个优点在于其对许多测试和材料特性的不变性。因此，它可提供测定膜完整性的通用标准。对于浸透的材料，气体组分通过充满液体的孔从高压进料侧扩散到低压渗透侧。对于组分i菲克定律给出了扩散摩尔流量n_i，对于对称膜来说其是：

$n_i=\frac{\mathrm{\ϵ}{D}_i{S}_i(y_{i,f}{P}_f-y_{t,p}{P}_p)}{\mathrm{\τt}}---\left(1\right)$

其中ε为多孔性；D_i和S_i分别为气体组分i在液体填充的材料孔中的扩散系数和溶解性系数；y_i是气体组分摩尔百分数；下标f和p分别代表进料和渗透流；τ为孔的弯曲度；以及t为组分必须扩散穿过的液体层厚度。注意，液体层厚度并非始终等于材料厚度。例如，折叠膜在褶之间可具有液体弯液面，该液体弯液面产生的液体层厚度大于膜厚度。

将上述等式用于摩尔流量，直观地表示了对于无缺陷膜来说渗透气体的组成(即流量比)与多孔性、弯曲度以及水层厚度无关。对于本领域普通技术人员来说同样明显地是，摩尔流速(即摩尔流量和面积之积)将取决于这些变量中的每一个。摩尔流量是气-水扩散测试的基础，作为折叠变形和运动、从膜孔排水以及影响摩尔流量的其它因素的结果，其表示了随时间的变化，但是其与过滤器的固有完整性无关。气-水扩散测试结果同样随着膜特性比如多孔性和弯曲度改变而变化。相反，在此描述的这些方法，例如混合气体测试，提供了基于气体组成的结果。因此这些结果对于完整膜的变量是不变的。因此，本发明方法的一个优点是它们提供了单一点测量法，以测定多孔材料的完整性，该方法对于所有材料是通用的，并且不随液体排放情况而改变。这一事实可大大简化材料完整性的测试和验证。

3.量化缺陷尺寸和密度分布

如上所述，在某些情况下，除了仅仅注意到其存在或不存在外，还期望可表征多孔材料中的缺陷或者多个缺陷。本发明的某些实施方案提供了一种计算缺陷直径和分布密度的方法，这两种方法对于测定材料的完整性都是有用的，尤其是在涉及保留时。

气体流经缺陷是由于对流而不是扩散移动。有研究人员认为可以适用Hagen-Poiseuille等式，对缺陷中的气体流动进行模型化。然而，本领域普通技术人员可理解，该等式仅仅在贯穿该膜的压差非常低的限制下是有效的(R.Prud′homme，T.Chapma，and J.Bowen，1986，AppliedScientifec Research，43：67，1986)。在典型的完整性测试条件下，例如通常超过20psi(英镑每平方英寸)，尤其是当缺陷直径相对于所述膜内的保留区域的厚度为大时，流经缺陷的气流更接近节流。通常，从Hagen-Poiseuille流动到湍流再到节流的转换是渗透压力对进料压力比的函数。当磨擦力损失忽略不计时，在达到临界压力比时发生向节流的转换，这取决于比热比参数k，并且其是气体组分的一种特性：

$P_{\mathrm{cr}}=\frac{P_p}{P_f}={\left(\frac{2}{k+1}\right)}^{\frac{k}{k-1}}---\left(2\right)$

对于多孔材料完整性测试中使用的普通气体，在进料压力超过约15psig且下游压力为环境压力时发生向节流的转换。因此，前面一些作者在描述完整性测试时讨论的缺陷流动可能是在节流状态中。

现有技术中已知，当气体压力超过保持这些孔中液体的毛细管力时，充满液体的多孔材料中的缺陷打开。缺陷直径和贯穿所述材料的压差之间的关系典型地通过拉普拉斯(Laplace)等式模拟：

$d=\frac{4\mathrm{\γ}\cos \left(\mathrm{\θ}\right)}{\mathrm{\ΔP}}---\left(3\right)$

其中d是缺陷直径，γ填充膜孔的气体和液体的表面张力，且θ是接触角。因此，不同尺寸的缺陷可通过改变测试的工作压力来打开。因为物质的保留取决于其相对该缺陷尺寸的尺寸，所以该特征是有用的。在固定压力下可实施在此描述的方法，其中所述压力足够打开大于残留物质的所有缺陷，从而测定缺陷对保留的影响。可替换地，所述测试可在多种压力下运行，允许打开不同尺寸的缺陷。

假设稳定状态、一致的上游和下游液体特性、理想气体和亨利定律，那么出口处的气体组成为操作变量和流经膜装置中缺陷的流速的函数。为了简化公式，方便地定义了下面的比率：

fr＝流速＝气体经过缺陷的流速/总气体流速

Pr＝压力比＝渗透压力/进料压力

Φ＝气体组分i的渗透性/气体组分j的渗透性

$\mathrm{\φ}=\frac{D_i{S}_i}{D_j{S}_j}---\left(4\right)$

对于二元气体混合物，这些测试变量由下面的二次方程式关联：

$y_{i,p}^2\left[\mathrm{Pr}(1-\mathrm{\Φ})\right]+y_{i,p}[1-\mathrm{Pr}+y_{i,f}(\mathrm{\Φ}-1)(1+\mathrm{frPr})+(1-\mathrm{fr})\mathrm{Pr\Φ}]-y_{i,f}\mathrm{\Φ}-\mathrm{fr}[\mathrm{\Φ}{y}_{i,f}^2-\mathrm{\Φ}{y}_{i,f}-y_{i,f}^2$

$+y_{i,f}(1-\mathrm{Pr})]=0---\left(5\right)$

通过测量入口和出口气体组成，可以求解等式(5)，以确定流速。通过定义，流速为0的膜是完整的。如上所述，对于完整的膜(即fr＝0)来说出口气体组成是不随膜特性变化的，并且其取决于工作压力和气体组成的选择。本领域普通技术人员了解，存在缺陷(即fr大于0)将导致出口浓度不同于完整膜情况下的值。因此，单独的组分测量对于确定膜是否完整是足够的。

为确定缺陷密度，求解等式(5)得出流速。缺陷流速＝fr*渗透流速。为了确定缺陷密度，对于这些缺陷中流动必需使用模型。如上所述，对于膜来说，缺陷流在许多情况下可描述为节流。

关于压力求用于缺陷流的等式的导数，假定为节流，根据等式(6)得到缺陷密度：

$\frac{N_j}{A}=\frac{q_{\mathrm{pj}+\mathrm{\Δp}}-q_{\mathrm{pi}}\left(\frac{P_j+\mathrm{\ΔP}}{P_j}\right)}{\left(\frac{P_j+\mathrm{\ΔP}}{P_e}\right){\left[\frac{\mathrm{RT}}{\mathrm{MW}}k{\left(\frac{2}{k+1}\right)}^{\frac{k+1}{k-1}}\right]}^{1/2}}---\left(6\right)$

其中N_j/A为当进料压力从P_j递增到P_j+ΔP时打开的单位面积上尺寸为j的孔数；R是气体常数；T是温度；MW是分子量；其它符号和下标在前面描述过。然后，等式(3)可用于计算缺陷直径。

压力比(Pr)也是一个重要的变量。图1示出了当压力比下降时出口浓度与流量比一起更快地变化。因此，当压力比下降时，所述测试可检测更小的流量比(假定在所述测试压力下打开了所有缺陷)。所述测试压力比对于气体来说可在临界压力之上，或者当压力比在临界压力之上时，可对其进行设置以使横跨膜的压差正好低于该膜的起泡点。

多孔材料比如膜可包含“缺陷”，该“缺陷”不影响其保留性能，其中尺寸排除是用于该膜的主要分离机理。“缺陷”不影响保留有几种可能的原因。作为实例，该缺陷可小于被保留的物质。因此，该缺陷不允许该物质通过。作为另一实例，该缺陷大于被保留的物质，但是缺陷的总量太小而不足以影响完整性。多孔材料比如膜，其包括由膜构成的过滤器，其通常被设计为去除目标物质到指定程度。通常应用于膜和由膜构成的过滤器的一个标准是对数去除值(LRV)：

$\mathrm{LRV}=-{\log }_{10}\left[\frac{C_p}{C_f}\right]---\left(7\right)$

其中，C是由该膜保留的目标物质浓度。缺陷可降低LRV，但仍旧允许LRV处于该膜的指定范围内。例如，病毒过滤器可具有4个LRV的病毒清除保障。本发明的方法比如混合气体测试可指示200-400nm范围中的缺陷的存在。然而，如果完整的过滤器的固有保留为5LRV，则这些缺陷可能仅仅将实际保留降到4.5LRV，这可能仍是可接受的。与先前描述的完整性测试相比，这里描述的这些方法的另一优点是能够将缺陷浓度作为尺寸的函数予以量化，因此缺陷对保留的影响可独立地测定。这允许在具有缺陷的多孔材料中更好地鉴别，因此可用材料不会错误地被完整性测试所否决。

多孔材料

使用本发明的这些方法、装置和系统可测定任何多孔材料的完整性。作为实例，但不作为限制，多孔材料可采取容器、瓶、帽、圆柱体、管、软管、滤芯、柱、片、珠子、盘片、薄片或单块(monolith)。

多孔材料可包括有机或无机分子或有机和无机分子的组合。该多孔材料可包括亲水化合物、疏水化合物、疏油化合物、亲油化合物或其任何组合。多孔材料可包括聚合物或共聚物。这些聚合物可以是交联的。

多孔材料可包括任何合适的材料，其包括但不限于聚醚砜、聚酰胺例如尼龙、纤维素、聚四氟乙烯、聚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯，碳氟化合物例如四氟乙烯-全氟代(烷基乙烯醚)共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯、玻璃纤维、聚碳酸酯、陶瓷和金属。该多孔材料可为单层或多层膜的形式。该多孔材料例如可为中空纤维、管状形式、平板或螺旋缠绕。

在某些实施方案中，多孔材料可以是膜，例如过滤器或包括膜的过滤装置。多孔材料可以基于溶解物的一种或多种特性例如溶解物的尺寸排除溶解物。作为实例，材料的孔可能太小而不能通过特定尺寸例如直径或特定分子量的颗粒的通过。

所述膜可包含在容器例如圆柱体、滤芯中。该膜可为单层膜或多层膜。所述膜可为平片、多层片、折叠片或它们的任何组合。膜孔结构可以是对称的或不对称的。所述膜可用于不希望的材料的过滤，所述不希望的材料包括污染物比如有传染性的生物体和病毒以及环境毒素和污染物。在一些实施方案中，该多孔材料包括不止一层，可提供出口或孔以获取来自缝隙空间或间隙的样品。

多层膜装置

本发明还提供了用于实施多层装置的完整性测试的方法、系统和装置。多层装置包括由多于一层的多孔材料例如膜组成的器件，在一些实施方案中将该装置配置或容纳在壳体或盒体中。该多层装置可包括2、3、4、5或更多层多孔材料。该多层装置的第一层可为样品进入该装置所首先接触的层。该多层装置的最后层可为样品从其离开该装置的层。

该多孔材料的每一层可包括第一和第二表面。第一表面可指定为样品进入该多孔材料所首先接触的表面，且第二表面可指定为所述样品从其离开所述多孔材料的表面。在一些实施方案中，该多层装置可包括在多孔材料的相邻或堆叠层之间设置的间隔物，其可有利于多层装置的完整性测试。例如，所述间隔物可为多孔无纺织物支撑。

在另一些实施方案中，在多层装置的多个多孔材料层例如膜之间没有间隔物。在一些实施方案中，该多孔材料可以层堆叠，以使这些层紧靠每一相邻层。在一些实施方案中，这些堆叠层可与相邻层相连。在某些实施方案中，空气或气体孔穴可自然地形成在这些层之间。在其它实施方案中，例如其中所述装置的至少一层包括非对称膜，空气或气体孔穴可形成在该多层装置的至少一层内。该空气或气体孔穴可形成在膜中，该膜是高度多孔的，比如微过滤膜。在某些实施方案中，与相邻层相连地堆叠的多层可优选地用于维持所述装置的保留。例如，装置的一层中的裂口或缺陷对该装置的保留能力可能具有最小的影响，其中所述装置中这些材料层是紧紧相邻的。

在一些实施方案中，本发明提供了单独地测试包括多孔材料的多层装置的每一单个层的完整性的方法。该方法可包括实施这里描述的混合气体测试，例如二元气体测试。多层装置例如包括多个膜，其允许单个层的完整性测试，在Rautio等人于今天提交的名为“IntegrityTestable Multi-layered Filter Device”的未审专利申请中描述了该多层装置。下面提供了多层装置的单个层的完整性测试的简述。

图2a中示出了多层装置的实例，其表示了常规流通过该装置。液体进入入口6到第一层的开口18，然后进入芯部20。然后液体经过滤掉任何污染物的过滤元件14，所述过滤器通过已知的工艺如尺寸排除、吸收、亲水性/疏水性或电荷排斥被指定用于去除这些污染物。液体离开第一元件并且进入壳体30的内腔。然后液体进入第二过滤层14B，流经芯部20B，从开口18B出来，进入出口8，通过出口8离开壳体4。可理解，50代表不可渗透层。如同第一层一样，流经过滤器元件14B的液体留下了所有污染物，所述过滤器通过已知的工艺如尺寸排除、吸收、亲水性/疏水性或电荷排斥被指定用于去除这些污染物。该过滤器可与第一层相同，或者如果期望，它可以在尺寸排除特性、吸收能力等方面是不同的。

为了测试第一层的完整性，使用了图2B的装配。这里通过合适于所使用气体的液体来湿润第一过滤层14。然后如所示地通过帽7B关闭出口8，但是也可使用其它装置比如阀门(未示出)等。打开排气孔(vent)10并将其连接到合适的检测装置(未示出)。在预定压力下或系列压力下使一种或多种选择的气体流经入口6，并且流量或气体浓度的变化可通过检测装置测量，该检测装置已经连接到排气孔10。

为了测试第二层14B的完整性，使用了图2C的装配。这里通过合适于所使用气体的液体来湿润第二过滤层14B。然后关闭入口6(如所示地通过帽7但是也可使用其它装置比如阀门(未示出)等)。打开排气孔10并将其连接到合适的检测装置(未示出)。在预定压力下或系列压力下使一种或多种选择的气体流经出口8，并且流量或气体浓度的变化可通过检测装置测量，该检测装置已经连接到了该排气孔10。

本领域普通技术人员可理解，通过附加的一个或多个通道和/或管，可以将图2所示的装置用于提供吹扫气(sweep gas)。

本发明还提供了一种将多层装置作为一个整体的完整性测试方法，即不需要单独测试构成该多层装置的每一材料层，所述多层装置包括不止一层多孔材料例如膜。与测试单个层相比，作为一个整体测试多层装置，可以简化该多层装置的设计，这是因为不需要专门的工程以便于进行构成该多层装置的每一单独层的完整性测试。

意外地，已发现当将多层膜装置作为一个整体来测试时，与在相同条件下测试的单层膜相比，混合气体测试的灵敏度提高，这是因为更少量的更慢、渗透性更少的气体可渗透该多层装置的所有层(图12和下文的实例8)。例如，包括90/10 CO₂/C₂F₆的气体混合物等可用于根据本发明测试多层装置。因为存在更少的C₂F₆，所以与单层装置相比，指示更小或更少膜缺陷的C₂F₆浓度变化将更加容易检测。从而增加了混合气体测试的灵敏度且更容易辨别缺陷的影响。通过二元气体测试，由于一部分进料气体经由缺陷流入渗透气体，结果污染了渗透气体并引起浓度变化，从而检测到缺陷。当该膜是完整的时，所述测试的灵敏度与进料气体和渗透气体之间的浓度差相关。因为当该膜是以多层形式进行二元气体测试时，增强了浓度差，所以同样增加了缺陷检测中测试的灵敏度。作为假定的实例，考虑其中10/90六氟乙烷/CO₂混合气体经过完整的单层膜的渗透流速为100cc/min且该渗透的六氟乙烷浓度为200ppmv的情形。如果发生泄漏，导致0.01cc/min的进料气体流入渗透气体，渗透物浓度将增加至210ppmv，表现在整体值上有5％的增加。对于完整的双层膜，其中测量氟里昂浓度为50ppmv(低于单层，这可能是由于因层间的气体层引起的台阶效应(staging effect))，并且其将具有约50cc/min的渗透流速(单层的一半)，同样0.01cc/min的进料气体泄漏进渗透气体将导致70ppmv的渗透浓度，表现在整体值上有40％的增加。该结果是意外的，这是因为渗透物组成与膜材料的厚度无关。不受任何具体理论的束缚，据信多层膜装置的渗透物中发现的低的六氟乙烷水平可能是由于隔开这些层的空气或气体组成，因为该气体隔离(即用于完整性测试的混合气体的气体隔离)变成了多阶段分离方法，该多阶段分离方法增加了测试混合物中这些气体分离的程度。

液体

本发明的方法中可以使用任何合适液体作为多孔材料的湿润剂。湿润剂的选择在本领域普通技术人员的常规技能的范围内，并且可基于多孔材料的化学和物理特性确定。多孔材料在它们的可湿性方面不同，其通常用接触角θ表示。例如通过选择非水溶剂或将其用低表面张力液体预湿润(比如30％异丙醇和70％水的混合物)且用水交换低表面张力液体，本发明的这些方法例如混合气体测试可适于疏水膜。通过选择具有合适的表面张力γ的液体可调整工作压力，表面张力γ一般从约74达因/cm的水到约10的全氟化溶剂。因此，本领域普通技术人员可理解，可通过考虑待测试的多孔材料的化学特性来选择液体。作为实例，其中多孔材料包括亲水材料，合适的液体包括水或包括水的溶液。所述溶液举例来说可为包含盐和含氧烃类的含水溶液(例如醛类或醇类或纯醇例如异丙醇)。其中所述多孔材料包括疏水材料，合适的液体可包括任何有机溶剂比如十二烷、全氟化化合物、四氟化碳、己烷、丙酮、苯和甲苯。

气体

对于液体和气体组分以及组合物的选择，本发明提供了灵活性。在某些实施方案中，期望挑选在被选择用于湿润待测多孔材料的液体中具有不同的渗透性的气体。在一些实施方案中，可使用多种气体。通常可考虑在所述液体中最具渗透性的气体作为载气。可用示踪气体(tracer gas)来检测缺陷的存在。该示踪气体可为比载气在所述液体中更少渗透的任何气体。所述测试灵敏度可通过在进料组成中选择气体对(gas pairs)(在一些实施方案中)和具有适当的Φ的液体来最优化。在使用稀释的示踪气体的限制下，气体测量的灵敏度为进料组成和Φ的函数。

$\frac{{\mathrm{dy}}_{i,e}}{\mathrm{dfr}}=-\frac{(1-1/\mathrm{\φ})(1/y_{i,f}-1)}{{[1+(1/y_{i,f}-1)/\mathrm{\φ}+\mathrm{fr}/y_{i,f}]}^2}---\left(8\right)$

通常，选择具有大的渗透性差异的气体对，并且气体组成中包含痕量浓度的一种物质和大量存在的另一种物质是有用的。例如，对于使用普通物质比如氮、氧、二氧化碳、氦、氢和六氟乙烷的二元气体混合物，并且以水为孔填充液体，Φ可从约0.001变化到1。对于使用疏水液体比如十二烷进行测试来说，气体对(gas pairs)可包括与低渗透性气体(比如He、H₂和N₂)配对的高渗透性气体比如乙烷、丙烷、丁烷。在一些实施方案中，这些气体的至少之一可为氟里昂，例如六氟乙烷。在另一些实施方案中，至少一种气体是惰性气体。在又一其它实施方案中，至少一种气体为CO₂。在又一实施方案中，至少一种气体包括混合气体。其中以不止一种气体的混合物的形式提供这些气体，该混合物可在接触该多孔材料之前预先混合。可以使用宽范围的气体组成；例如，六氟乙烷在CO₂中的进料气体混合物可从小于0.1％变化到大于99.9％。基于已知的特性比如渗透性，本领域普通技术人员可选择合适的气体和气体混合物(图15a和b)。

设备和系统

图3中示出了适于在本发明这些方法中使用的设备实例。该设备可包括气源(1)和进气压力调节器(2)。根据填孔溶液的挥发性，理想的是任选地在气液接触器(3)中充满进料气体以防止溶液从膜样品(4)中过早蒸发。任选地提供进料压力测量装置(5)和渗透压力测量装置(6)，并且如果渗透压力不是大气压力时进料压力测量装置(5)和渗透压力测量装置(6)是有用的。在它们各自的取样点测量该进料(7)和渗透物(8)的气体组成。根据所述测试的持续时间、所述测试设备的表面与体积比以及这些气体的渗透性，有利的是在进料室上包括放气阀(9)，以确保在所述测试期间进料浓度保持恒定。如果进行放气，进气取样点可在吹扫气流中。如果需要计算孔密度，则可使用渗透气体流量计(10)。作为一种选择，吹扫气体流速(11)和进料气体流速也可测量，或者通过测量进料气体、吹扫气体和渗透气体的组成以及进料气体或吹扫气体任何一种的流速，可计算渗透流速。应测量过滤装置的温度(12)，例如在渗透气体流中使用温度计测量。

本发明还提供了用于测定多孔材料完整性的系统。该系统可包括前述装置且还包括多种气体和传感器装置，例如取样和/或分析渗透流的装置。选择传感器装置在本领域普通技术人员能力范围内。合适的传感器装置可包括质谱仪、气相色谱仪柱、红外检测器、紫外检测器、傅立叶变换红外检测器、容积起泡器/滴定仪。因为气体组成可在4个数量级上变化，所以理想的是使用具有宽工作范围的检测器。该系统任选地包括计算机例如个人电脑。该计算机可用于控制自动测试且还可用来存储和/或分析数据。

该系统可任选地包括适于测定壳体完整性的装置，该壳体用于容纳多孔材料。壳体缺陷不会必然影响多孔材料例如过滤器的保留特性。然而，它们可导致过程流体泄漏，并且由于提供了外来污染物的进入路线，所以损害过程的整体无菌性。在多孔材料壳体外部结合气体探测器有利于对完整性和壳体泄漏的并行气体检测，节省了时间和设备。用于实施壳体完整性测试的过程实例可包括下面的步骤：

1.以填孔液体浸透所述膜，然后排出多余的液体。

2.通过进料气体以最小的测试压力对该系统加压。注意，如果测试仅仅在一个压力下进行，那么进料压力应设为打开所有足的以影响保留的孔。

3.根据需要设定排气速率(purge rate)以确保恒定的进料组成。

4.测量稳定态的进料气体组成和压力。

5.根据需要，测量稳定态的渗透气体组成、压力、温度和流速。

6.增加压力和重复步骤3-5。

7.停止气流，并冲洗系统以去除气体饱和的液体。

实施例

实施例1：作为用于完整性的通用的和先验的标准的二元气体测试。

使用在CO₂中包含10+/-3％的六氟乙烷的进料气体测试几个膜。这些测试在环境温度下以30+/-5psig的进料压力和0+/-0.5psig的渗透压力进行。通过Cirrus质谱仪(MKS，Methuen，MA)测量进料和出口气体组成。六氟乙烷在膜的渗透气体中的浓度在表1中列出了。这些样品的完整性通过独立的测试来核实。

这些膜都是由Millipore(Bedford，MA)制造的，且其中包括：0.22微米由聚偏二氟乙烯(PVDF)制成的对称膜，其在15褶10英寸的滤芯中测试；由PVDF制成的非对称超滤膜且在2个平片样品中测试；以及非对称超滤膜，其由聚醚砜(PES)制成且在5个平片样品中测试。

这些膜具有显著不同的结构特征，比如非对称程度、孔尺寸分布、厚度以及多孔性、渗透性和材料构造。如理论所预测的一样，渗透的六氟乙烷浓度对于不同的完整膜来说全部落入了非常窄的范围中，并且其接近根据六氟乙烷和CO₂扩散性和溶解性的参考值预测的理论值，且没有可调整的参数。

表1：六氟乙烷对于完整的膜和过滤器的渗透浓度

这里描述的本发明的这些方法比如混合气体测试对于膜完整性来说可建立通用的先验性标准。其它完整性测试比如气-水测试、CorrTest^TM和Betjlich瞬时测量法依靠所述测试测量法与独立的保留测试之间的相关性来建立用于所述测试的完整性标准。所述相关性的精度取决于所述测试和膜材料固有的可变性，并且只要对膜或测试方法、材料、硬件等做出显著改变，就必须对其重新确认。通过混合气体测试，可与膜结构、保留测试方法等任何细节无关地建立绝对的完整性标准。

实施例2：确定缺陷尺寸分布和对保留的影响

导致渗透浓度与完整膜的预测值不同的缺陷的存在可能并不会给膜性能带来不利的影响。混合气体测试允许对缺陷的尺寸和数量(每单位面积的数量)进行量化，并且在本实施例中所述的压力递变方法工作模式中对其进行说明。

浇铸两个由PES制成的非对称超滤膜，控制浇铸条件以使得产生相同的孔尺寸分布，孔尺寸分布通过液-液多孔测量法(porometry)测得。然而，改变浇铸条件以使一个膜(201)存在缺陷，而另一膜(205)是完整的。因此，除了这些缺陷的影响以外，预期这两个膜具有相同的病毒保留。

以水作为填孔液体实施混合气体测试，且以CO₂中10％六氟乙烷作为进料气体。在所述测试的过程中，该压力从约20psi增加到约90psi。通过质谱仪测量渗透浓度，并且通过排水量测量渗透流速。基于这些结果，根据等式5计算fr，并且从等式(6)计算出缺陷流速。

在下面的表2中给出了具有缺陷的膜的测试结果。

表2

进料压力(psig)	渗透氟里昂浓度(摩尔分数)	渗透流速(cc/min)	流速(calc)	缺陷流速(cc/min)
					10	4.92E-03	BLD	4.66E-02	0.00E+00
21	4.03E-03	BLD	3.88E-02	0.00E+00
					31	1.78E-03	BLD	1.63E-02	0.00E+00
41	2.31E-04	BLD	7.34E-04	0.00E+00
					62	1.68E-03	0.74	1.56E-02	1.15E-02
73	1.69E-02	1.88	1.69E-01	3.18E-01
					81	3.66E-02	3.26	3.69E-01	1.20E+00
91	6.93E-02	8.2	7.00E-01	5.74E+00

对于具有缺陷的膜，图4中示出了作为压力的函数的缺陷流速；另一膜是完整的且具有小于10^-2cc/min的缺陷流速。如对该类型非对称膜所预期的那样，这些缺陷在压力大于约60psi时出现，指示这些缺陷存在于薄的超滤层中，且在下面的微过滤支撑结构中终止。缺陷流量随着压力呈指数增加，指示附加的缺陷随着压力增加连续打开。

缺陷密度或单位面积内的缺陷数量作为压力的函数从等式(6)中计算。等式(3)用于计算作为压力的函数的缺陷直径。缺陷尺寸分布(缺陷密度比缺陷直径)通过组合等式(3)和等式(6)的结果来获得，这在图5中示出。

用包含抗菌素病毒ΦX-174(标称直径为28nm)和Φ-6(标称直径为90nm)的缓冲溶液测试这两个膜。下面表3中示出了结果。结果表明201中的缺陷降低了膜的有效性，但如果对于Φ-6的目标清除为4LRV，该膜仍适于其预期的使用。因此，混合气体测试可提供缺陷尺寸分布而不仅仅是给出通过/失效结果，从而可以在具有缺陷的过滤器中作出区分。

表3

这些缺陷对保留的影响可使用测量的缺陷尺寸分布推理计算。对于病毒过滤，其中保留主要取决于尺寸排除，LRV与下面的缺陷尺寸分布相关：

$\mathrm{LRV}=-{\log }_{10}({10}^{{-\mathrm{LRV}}^{*}}+\frac{\frac{\mathrm{\π}}{32\mathrm{\τt}}\underset{j=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}(N/A_j)d_j^4}{\frac{\mathrm{\π}}{32\mathrm{\τt}}\underset{j=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}(N/A_j)d_j^4+1/r})---\left(9\right)$

其中LRV^*是完整膜的固有保留，且r是膜流体阻力，d为缺陷直径，其它符号之前已有描述。

等式(9)是有用的，因为它表明一旦缺陷尺寸分布已知，其对保留的影响就与溶液的粘性、浓度、温度等无关。因此，来自该混合气体测试的结果可直接应用到多种膜完整性应用，其中尺寸排除是主要的分离模式。

假设对205膜测量的保留是固有的LRV^*，通过等式(9)计算201膜的LRV。表3中的结果表明缺陷分布对ΦX-174的保留的影响极小，但是影响更高保留的Φ-6的LRV。这些计算结果与测量结果在数量上是高度一致的，这表明混合气体测试可提供缺陷对保留影响的定量测定。

实施例3：比较二元气体测试与气-水扩散测试

本实施例的结果表明混合气体测试具有更高灵敏度，并且比气-水扩散测试更少受外来测试变量影响。三个单层3英寸非对称PES折叠超滤过滤器由单卷膜组成。该过滤器的制造工艺会将缺陷引入到这些过滤器中。因此，考虑到在模型制造过程中由引入的随机缺陷引起的任何差异，期望这些过滤器具有相同的LRV。用水湿润这三个过滤器，并且紧跟着气-水扩散测试在三个压力下测试这三个过滤器。图6中示出的结果表明所有的这三个过滤器具有相同的空气流速。

然后，使用CO₂中的10％六氟乙烷作为进料气体，通过混合气体测试来运转这三个过滤器。图7中示出了作为压力的函数的流速。110-P1-1和110-P1-2这两个过滤器在40psig以上表现出流速fr的增加，表明在超滤层中具有缺陷。过滤器110-P1-1具有最多缺陷，而110-P1-3缺陷最少。因此，混合气体扩散测试可以区分这些过滤器，而气-水扩散测试不能(图6和7)。

随着实施例2的方法，确定这三个过滤器的缺陷尺寸分布。图8中示出的结果表明110-P1-1比110-P1-2多约50％的缺陷，110-P1-2又比110-P1-3多50X的缺陷。

使用包含lgG和ΦX-174的缓冲溶液测试这三个过滤器和用于制造所述膜的膜的双平片样品(duplicate flat sheet)。下面的表4中示出了保留数据。这些结果表明与假定的完整平片样品的保留相比，缺陷减少了所有三个过滤器的保留。

表4

过滤器	初始LRV	75％沾污的RV
			110-P1-1	1.7	1.6
110-P1-2	3.6	3.0
			110-P1-3	5.0	4.0
膜	5.4	4.7

本实施例展示了二元气体测试的灵敏度。其可区分通过气-水测试无法辨别的三个过滤器(图6)。而且，二元气体测试可量化缺陷分布，这表明过滤器110-P1-3中的缺陷比其它过滤器对LRV的影响显著更小(图8)。

实施例4：气体混合物的比较

通过评价使用不同的气体混合物的测试的灵敏度，可说明混合气体测试的灵活性。对于两种不同病毒具有内在的LRV的对称膜通过使用上述等式来模拟，并且假设仅仅存在单一缺陷。对于10％六氟乙烷/90％CO₂和10％SF₆/90％CO₂在90psig进料压力和0psig出口压力下，图9中示出了缺陷尺寸对渗透浓度的影响。结果表明两种示踪物质将随着缺陷尺寸增加而增加浓度，尽管六氟乙烷对于测量最小尺寸更加敏感。

实施例5：病毒保留和渗透物组成之间的相关性

用于建立测试结果(浓度或流速)和保留之间关系的混合气体测试的效用可通过对病毒过滤器的计算来展示(图10)。对于过滤器的最坏情况是给定尺寸的单一缺陷，这是因为单一缺陷对保留的影响比以相同体积流速泄漏的几种缺陷的影响更差。因此，在假设单一缺陷的情况下模拟混合气体测试给出了对保留影响的最保守估计。在计算中，假设对于直径分别为80、40和30nm的病毒，实施例5的过滤器的固有LRV^*(即无缺陷的)为6、4以及2.5。作为打开尺寸范围在100到2000nm内的单一缺陷的结果，渗透物组成改变。在90psig下进料，对于完整膜来说六氟乙烷浓度为约135ppm。随着六氟乙烷浓度增加到300ppm，80nm病毒物质的LRV开始快速下降。一旦六氟乙烷浓度达到约1200ppm，40nm病毒的LRV就下降。在六氟乙烷浓度超过3000ppm之前，最少残留的30nm病毒的LRV不受影响。使用这些结果，可构建渗透物中六氟乙烷浓度与过滤器对病毒的保留之间的“最坏情况”关系。本领域普通技术人员将知道，对于使用不同液体(例如对于疏水膜)、不同气体以及不同应用(例如病毒保留、杀菌过滤)的系统，可以进行类似的计算。

实施例6：确定缺陷尺寸分布和对膜保留的影响

在实施例2的方法之后，对一系列180 PVDF膜实施二元气体测试方法和病毒过滤测试。控制这些膜的浇铸条件，以使得通过液-液多孔性(porometry)测量测得这些膜具有相同的孔尺寸分布，但这些膜中具有不同的缺陷数量。所述膜是复合膜，其具有用于完成病毒去除的小于5微米的薄超滤层和支撑所述薄超滤层的约110微米的微滤膜层。表5(下面)示出了具有增加数量的缺陷的几种膜的结果。所有样品展示六氟乙烷浓度随压力增加的一般趋势，这表明随着压力增加缺陷被打开。缺陷的另一指示为流速增加，表现为与气体扩散通过膜完整部分相比，更大比例的渗透气体流经缺陷。这些结果表明对于工作压力足够高以使缺陷打开的情况(即大于约60psig)，六氟乙烷浓度、流速以及缺陷流速与病毒保留相关。通常，缺陷流速相当低，在约50psi之下，然后在更高压力下增加。该结果与在薄超滤层中的缺陷相一致。如果缺陷已经存在于微过滤层和超过滤层中，则六氟乙烷浓度、流速、缺陷流速将在更低压力下增加。因此，瞬时技术可提供关于结构中缺陷位置的诊断信息。表5如下：

表5

样品数	Phi-X保留(LRV)	Phi-6保留(LRV)	进料压力(psig)	渗透氟里昂浓度(摩尔分数)	流速	缺陷流速(cc/min)
							1	2.4	5.4	12.2	4.61E-05	-2.36E-03	0.000
			20.9	2.52E-04	6.02E-04	0.000
										31.2	2.69E-04	1.11E-03	0.000
			40.6	3.11E-04	1.71E-03	0.000
										50.5	1.49E-04	8.55E-05	0.000
			60.5	2.90E-04	1.63E-03	0.000
										71.6	4.90E-04	3.81E-03	0.002
			81.6	9.22E-04	8.42E-03	0.007
										89.9	1.49E-03	1.45E-02	0.014
							2	2.1	3.2	10.1	1.19E-04	-3.42E-03	0.00
			19.9	5.19E-05	-2.15E-03	0.00
										31.5	3.33E-04	1.18E-04	0.00
			41	1.96E-04	-5.54E-04	0.00

			49.9	1.74E-04	-5.85E-04	0.00
										60.3	2.82E-03	1.61E-02	0.00
			77.7	6.55E-03	3.95E-02	0.21
										89	9.13E-03	5.57E-02	0.62
							3	2.3	3.8	9.3	4.90E-04	1.91E-03	0.00
			20.3	1.65E-04	-3.03E-04	0.00
										31.3	2.96E-05	-1.42E-03	0.00
			40.3	3.26E-04	1.97E-03	0.00
										50.1	5.64E-05	-8.91E-04	0.00
			62.9	3.36E-02	3.65E-01	0.06
										70.6	4.73E-02	5.15E-01	0.32
			80.2	6.63E-02	7.22E-01	0.59
										90	7.33E-02	7.99E-01	0.75
4	1.5	3.8	10.4	5.73E-04	2.74E-03	0.0
										21.1	8.82E-05	-1.17E-03	0.0
			30.5	4.19E-04	2.59E-03	0.0
										40.7	2.46E-04	9.55E-04	0.0
			50.7	2.19E-04	7.67E-04	0.0
										60.8	1.91E-02	1.97E-01	0.7
			71.5	4.38E-02	4.54E-01	2.6
										80.8	5.24E-02	5.43E-01	3.5
5	1.8	3.2
										11.8	0.00046921	0.00225458	0.0
			20.6	0.00066888	0.005255329	0.0
										29.5	0.00034791	0.002033512	0.0

			41.2	0.00016654	0.000235508	0.0
										50.9	0.00034468	0.00228985	0.0
			60.8	0.02722595	0.297034591	0.0
										71.5	0.05364651	0.586617774	1.9
			81.6	0.07960701	0.871106879	7.0
										91.3	0.08907435	0.974830662	13.2

图11中示出了作为尺寸的函数的膜缺陷密度。缺陷密度的变化与ΦX-174和Φ-6病毒保留的损失相关。这些结果表明混合气体方法可提供对膜的定性分级和缺陷尺寸以及表面总量的量化测量。而且，限定缺陷分布的能力允许在膜之间作出区分。例如，尽管存在缺陷，样品1对Φ-6还是具有大于5的LRV，但是对于具有更多且更大缺陷的其它样品来说保留更小。样品1、2和3对ΦX-174具有大于2的LRV，但是样品4和5中更高缺陷总量将它们的LRV降低到2以下。

实施例7：用于中空纤维模块的完整性测试

可在包括中空纤维在内的不同的膜模块结构中进行完整性测试。中空纤维装置包括具有0.2微米的标称孔尺寸和100cm²总面积的91.5mm ID纤维，其通过10％六氟乙烷和90％CO₂的进料气体在11.5、24.5和30.5psig压力下进行测试。在所有情形下，流速大于0.5，表明该装置不是完整的。

同样在10psig和23psig之间的压力下测试由AmershamBioscience(Piscataway，NJ)制造的型号为CFP-2-E-3MA的另一中空纤维装置。厂家使用50∶50酒精-水混合物以18-30psi的起泡点确认该装置为完整的。在每一压力下流速小于0.005，证实该膜基本上是无缺陷的。然后有意损坏该模块以引入缺陷，在10psig下重测。渗透浓度和流速都急剧增加，证实该装置不再完整。

实施例8：比较单层和多层装置的二元气体测试

使用这里所述的二元气体测试来测试单层和双层聚醚砜膜(直径293mm的盘片)。所述双层膜的层之间没有间隔物。两种膜都通过水预先湿润，然后与包含90/10摩尔百分比的CO₂/C₂F₆的气体混合物在50磅每平方英寸表压(PSIG)下接触。为了在膜的进料侧维持恒定的气体组成，该完整性测试以切线流动过滤模式进行，并且滞留物流速约为渗透流速的4倍。基于测得的工作条件以及测试气体在水中的溶解度和扩散性，计算得出氟里昂例如六氟乙烷的理论渗透浓度为约175ppmv。对于单层装置来说，测量浓度与理论值一致，然而，对于双层膜来说观察到更低的氟里昂浓度(图12)。

因为理论上渗透物组成与液体厚度无关，并且这些膜层彼此相邻，该结果与经由连续液体通道的渗透是不一致的。因此，在这些膜层之间的可形成气窝(gas pocket)，并且气体分离可划分为两阶段工艺，从而促进了气体分离。注意，因为没有残留物或层之间的气体去除，所以渗透物中达到的十分低浓度是瞬时的。但是因为六氟乙烷的低渗透率，所以相对于测量时间跨度来说(5-20分钟)，其夹层浓度的的积累是十分缓慢的。因此，在实践中，第二层渗透物中测得的六氟乙烷浓度低于在单层中所获得的值的几倍，从而提供了一种多层装置完整性测试的方法，而在层之间不需要工程隔膜或取样口。

实施例9：单层和多层装置的完整性和保留测试

在一组膜构造(membrane constructs)上进行一系列测试，以比较病毒保留性和双层以及单层装置(具有和不具有缺陷)的二元气体测试值。所测试的膜适于病毒保留应用。使用90mm的盘片(47cm²有效表面面积)，如图13所示准备一组完整的和包含缺陷的装置。在彼此的上部堆叠多层膜。不使用物理间隔物来隔离这些层，然而，据信在层内或在层之间也会自然形成小的空气间隔。图13(a)示出了两层完整的即没有缺陷的膜。图13(b)示出了在顶部层中(阴影区域)具有缺陷的两层膜。图13(c)示出了在底部层中(阴影区域)具有缺陷的两层膜。图13(d)示出了在顶部和底部层(阴影区域)中具有对应(coinicidental)缺陷的两层膜。图13(e)示出了在顶部和底部层(阴影区域)中具有偏移(offset)缺陷的两层膜。图13(f)示出了具有缺陷的单层膜。图13(g)示出了单层完整膜。

使用1000μm针(足够大以导致病毒保留基本完全损失)来产生这些缺陷，并且位于盘片中心，除了组合(e)(偏移缺陷)。对于偏移缺陷情形，这些缺陷位于距盘片外周约10mm并且间隔180°。所有的这些盘片从相同的PES超滤膜材料中切割且制备双份。对于这组装置，以层叠方式小心装配两个膜层。

这些实验中使用的膜包括两个部分：薄超滤部分(通常指外皮侧(skin side))和较厚微过滤部分。这两个部分形成连续的梯度。对于二元气体测试，以外皮向上(超滤部分在上游)和外皮向下两中取向测试这些膜。对于该保留测试，将这些膜以外皮向下方向取向，该方向通常是最优过滤效率的优选方向。

在保留测试前，每一个装置使用10/90 Freon/CO₂气体混合物作为测试气体来进行二元气体测试。使用MKS模式Cirrus LM99质谱仪(MKS，Wilmington，MA)来测量气体组成。这些装置在50PSIG下以4∶1的吹扫/渗透流速比来测试。在每一测试条件下，记录进料压力、渗透气体流速、残留气体流速和渗透气体组成。这些装置的保留测试包括在30PSIG的恒定压力下渗透250ml缓冲溶液通过这些膜，该缓冲溶液包含浓度在约1×10⁶到1×10⁸pfu/ml的抗菌素ΦX-174(直径约为28nm)。对测试物流和流出物流进行化验，以确定病毒对数减少值(LRV)。

这些结果体现在图14中。图14中的字母对应于图13中前述的构造。如可从图14看到的，通过使用二元气体测试，可区分完整的双层膜装置与完整的单层装置，并且同样可区分完整的双层膜装置与仅仅一层中存在缺陷的双层装置。而且，在仅仅一层中存在缺陷的情形下，或者两层中都存在缺陷但没有重叠或重合的情形下，与在双层膜上相比，缺陷在单层膜上对病毒保留的影响明显更大。因为当测试双层膜时，这导致邻接层至少部分阻塞流经该缺陷的气流。

实施例10：对于多层装置比较二元气体测试与气-水扩散测试

本实施例的结果表明，与气-水扩散测试相比，混合气体测试具有更高的灵敏度，并且更少受到外来测试变量的影响。由单卷膜制成具有900cm²或1800cm²的膜面积的三个双层非对称PES平片超滤过滤器。过滤器制备工艺会将缺陷引入到过滤器中。因此，尽管存在部件制造过程中由引入的随机缺陷导致的任何差异，期望这些过滤器具有相同的LRV。

将三个过滤器中的每一个用水湿润，并且在30psig压力下使用气-水扩散测试来进行测试。然后，以4∶1的吹扫气体/渗透气体流速，使用在30psig下的CO₂中的10％六氟乙烷作为进料气体，对三个过滤器进行混合气体测试。使用包含lgG和ΦX-174的缓冲溶液测试这三个过滤器(随同用于制造这些装置的膜的三个90mm直径的盘片样品(46cm²膜面积))。在这些膜被沾污后到流量从初始的未沾污值下降75％，测量保留值。

下面的表6中示出了空气扩散、二元气体和保留数据。装置2的LRV与作为对照的90mm盘片样品的平均值没有明显不同，因此认为其是完整的。装置3展示了比对照盘片低0.9的LRV，并且装置4展示了比控制盘片低0.3的LRV。如表6中所示，气-水扩散测试无法在这三个装置之间作出区分，因为测量出所有的三个装置都具有彼此接近的气-水扩散值。表6中示出的二元测试气体值是以ppm计的测得的六氟乙烷渗透气体浓度。与气-水扩散测试相比，二元气体测试可清楚地鉴别其中LRV低于对照盘片的两个装置。而且，如表6中的数据所示，二元气体测试值示出了二元气体测试值与这些装置的固有膜LRV的偏差之间清楚的关系。

表6

过滤器	气-水流量(cm3/min-m2)	二元气体测试值	75％沾污的LRV
				90mm no.190mm no.290mm no.3	-	-	5.75.85.9
90mm平均值	-	-	5.8
				装置2	12	72	5.9
装置3	11	760	5.0
				装置4	12	284	5.6

对于本领域普通技术人员来说，显然在不脱离本发明精神和范围的情况下，可对本发明做出许多修改和改进。这里所述的具体实施方式仅仅以实施例的方式来提供，而不是以任何方式对其进行限制。说明书和实施例都仅应视为示例性的，本发明真实的范围和精神由所附的权利要求书给出。

Claims (26)

1.一种测定多孔材料完整性的方法，其包括：

a)用液体湿润该多孔材料；

b)用包括两种或更多气体的气体混合物接触所述多孔材料的第一表面，其中所述气体混合物中的至少一种气体与所述气体混合物中的其它气体相比对所述液体具有不同的渗透性；

c)对所述多孔材料的第一表面施加压力使得所述气体混合物渗透通过所述多孔材料；

d)在接近所述多孔材料第二表面的区域测定渗透的气体混合物中的至少一种气体的稳定态浓度；以及

将所述稳定态浓度与预定浓度相比，其中所述稳定态浓度与预定浓度之差指示所述多孔材料是不完整的。

2.权利要求1的方法，其中测定与所述气体混合物中至少另一种气体相比在所述液体中具有较小的渗透性的至少一种气体的稳定态浓度。

3.权利要求1或2的方法，其中所述气体混合物包含载气，所述载气在所述气体混合物中渗透性最强。

4.权利要求3的方法，其中所述载气为CO₂。

5.权利要求2的方法，其中测定六氟乙烷的稳定态浓度。

6.权利要求2的方法，其中测定六氟化硫的稳定态浓度。

7.权利要求1的方法，其中所述气体中的至少一种气体为惰性气体。

8.权利要求1的方法，其中所述多孔材料包括亲水材料。

9.权利要求1的方法，其中所述多孔材料包括疏水材料。

10.权利要求1的方法，其中所述多孔材料包括膜。

11.权利要求10的方法，其中所述膜包含在过滤装置中。

12.权利要求10的方法，其中所述膜为非对称膜。

13.权利要求10的方法，其中所述膜为对称膜。

14.权利要求10的方法，其中所述膜包括聚合物。

15.权利要求14的方法，其中所述聚合物为PVDF。

16.权利要求14的方法，其中所述聚合物为PES。

17.权利要求10的方法，其中所述膜为平板形式或螺旋缠绕形式的平片。

18.权利要求10的方法，其中所述膜为中空纤维或管状形式的折叠片。

19.权利要求1的方法，其中所述液体包括水。

20.权利要求1的方法，其中一种气体以90％的体积存在且第二气体以10％的体积存在。

21.权利要求1的方法，其中通过质谱仪测定稳定态浓度。

22.权利要求1的方法，其中预定浓度以气体中的每种在所述液体中的渗透性为依据。

23.权利要求1的方法，其中预定浓度以气体中的每种在所述液体中的扩散速率为依据。

24.权利要求1的方法，其中所述多孔材料是包括多于一层的膜。

25.权利要求1的方法，其中所述多孔材料选自聚醚砜、聚酰胺、尼龙、纤维素、聚四氟乙烯、聚砜、聚酯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯、四氟乙烯-全氟代(烷基乙烯醚)共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯、玻璃纤维、聚碳酸酯、陶瓷和金属。

26.一种测定多孔膜完整性的方法，其包括以下步骤：

a)用水湿润所述多孔膜；

b)同时用CO₂和六氟乙烷接触所述多孔膜的第一表面；

c)对所述多孔膜的第一表面施加压力使得CO₂和六氟乙烷渗透通过所述多孔膜；

d)测定接近该多孔膜第二表面的区域中六氟乙烷的稳定态浓度；以及

e)比较六氟乙烷在步骤d)中测定的稳定态浓度与预定浓度，

其中，所述稳定态浓度与所述预定浓度之差指示所述多孔膜是不完整的。

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