CN1974558B

CN1974558B - (+)-美普他酚双配基衍生物或/和其盐类及其制备方法

Info

Publication number: CN1974558B
Application number: CN2006101475855A
Authority: CN
Inventors: 仇缀百; 卢美艳; 谢琼; 盛韦; 郑优丽
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2011-07-27
Anticipated expiration: 2026-12-20
Also published as: CN1974558A

Abstract

本发明属制药领域，涉及下述结构通式的(+)-美普他酚双配基衍生物或/和其盐类及其制备方法，本发明对(+)-美普他酚原药进行结构修饰，除去(+)-美普他酚的N-甲基，用不同长度的烃链连接两个(+)-N-去甲基美普他酚的七元环上N得到(+)-美普他酚双配基衍生物，经药理活性测试，结果表明：(+)-美普他酚双配基衍生物盐酸盐通过小鼠皮下注射给药，采用抗乙酰胆碱扭体法测试，均有不同程度的镇痛活性。

Description

(+)-美普他酚双配基衍生物或/和其盐类及其制备方法

技术领域

本发明属制药领域，涉及(+)-美普他酚双配基衍生物和盐类，具体涉及衍生自(+)-美普他酚的双配基衍生物或/和其盐类及其制备方法。

其中n＝2-7。

背景技术

美普他酚(Meptazinol)，化学名3-(3-乙基-六氢1-甲基-1H-氮杂卓-3-基)苯酚，为阿片类受体的部分激动剂，镇痛效果显著，常用于不同原因引起的中度或重度疼痛，如临床上用于手术后或产后镇痛。其镇痛活性与喷他佐辛，度冷丁，右丙氧酚和扑热息痛复方相当，但比吗啡稍弱。美普他酚与其他阿片类镇痛剂相比，呼吸抑制和戒断成瘾性等副作用较小。盐酸美普他酚在1986年上市，商品名Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年英国药典收载。

国外上市的美普他酚是外消旋体药物，尚无光学活性体上市报道。为获得疗效更好、毒副作用更小的单一对映体药物，现有技术对美普他酚进行拆分，获得(+)-美普他酚和(-)-美普他酚构型的光学活性单体。经灌胃给药，测试美普他酚、(+)-美普他酚和(-)-美普他酚盐酸盐抗小鼠乙酰胆碱扭体法活性。实验结果显示(+)-美普他酚的镇痛活性大于美普他酚和(-)-美普他酚，(+)-美普他酚的活性是(-)-美普他酚的3倍，值得进行衍生物的研究开发。

还有研究证实阿片受体可以形成同源二聚体或杂聚体。近几十年，针对阿片受体的同源二聚体或杂聚体，开发了许多双配基化合物，其中某些类型的双配基对阿片受体具有更好的活性和选择性。迄今，国内外目前尚未有(+)-美普他酚的双配基衍生物的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种(+)-美普他酚双配基衍生物和盐类，具体涉及衍生自(+)-美普他酚的双配基衍生物或/和其盐类。

本发明的另一目的是提供(+)-美普他酚双配基衍生物或/和其盐类的制备方法。

本发明对美普他酚进行结构改造，以活性更优的(+)-关普他酚为母体化合物，合成一系列(+)-美普他酚的双配基药物。

本发明对(+)-美普他酚原药进行结构修饰，特征是除去(+)-美普他酚的N-甲基，用不同长度(间隔的碳原子数n＝2-7)的烃链连接两个(+)-N-去甲基美普他酚的七元环上N得到(+)-美普他酚双配基衍生物，其结构通式为：

其中n＝2-7。

本发明的(+)-美普他酚双配基衍生物均有不同程度的镇痛活性。

本发明采用下述合成路线制备上述前药：

1、(+)-美普他酚与氯甲酸乙酯反应，得到的(+)-N-乙氧羰基-N-去甲基美普他酚在50％硫酸中水解，得到(+)-N-去甲基美普他酚。反应式如下：

2、(+)-N-去甲基美普他酚和二溴烷烃反应生成(+)-美普他酚双配基衍生物，反应式为如下：

式中n＝2，3，6，7。

3、(+)-N-去甲基美普他酚和二酰氯反应生成二酰胺衍生物，二酰胺衍生物还原得到(+)-美普他酚双配基衍生物，反应式如下：

式中m＝2，3；n＝4，5。

4、上述(+)-美普他酚双配基衍生物与盐酸或氢溴酸或氢碘酸或硫酸或酒石酸或马来酸成盐，用醇溶液或乙醚重结晶。

对上述(+)-美普他酚双配基衍生物盐酸盐的药理活性进行测试，结果显示，(+)-美普他酚双配基衍生物盐酸盐通过小鼠皮下注射给药，采用抗乙酰胆碱扭体法测试，均有不同程度的镇痛活性。

具体实施方式

实施例1

制备(+)-N-去甲基美普他酚

(+)-美普他酚(11.15g，47.85mmol)加入氯仿700ml，KHCO₃(83.6g，836mmol)和氯甲酸乙酯(35ml，347.9mmol)。回流反应2小时。反应液冷却后，加入500ml水使KHCO₃溶解，分出氯仿层，干燥，浓缩，得到的黄色油状物用甲醇830ml溶解，加入K₂CO₃(76.6g，555mmol)溶于水830ml的溶液。室温反应1小时。蒸除甲醇，用盐酸调节pH≈5，乙醚250ml×3提取。乙醚层合并，浓缩得到的油状物(+)-N-乙氧羰基-N-去甲基美普他酚加入50％硫酸120ml，回流反应4小时。停止反应，冰盐浴冷却，加入氯仿150ml，用氨水调节pH≈9，分液。水层再用氯仿100ml×2提取。有机层合并，适量无水硫酸钠干燥过夜。过滤，蒸除溶剂得到棕色油状物，硅胶柱层析得到棕色油状物(+)-N-去甲基美普他酚5.17g，收率49％。

¹HNMR(DMSO-d₆)：δ9.41(s，1H，Ar-OH，重水交换消失)，8.5(brs，≈1H，NH，重水交换消失)，7.18-7.14(t，1H，Ar-H，J＝8)，6.74-6.72(d，1H，Ar-H，J＝8)，6.68-6.64(m，2H，Ar-H)，3.54-3.50(d，1H，N-CH，J＝14)，3.20-3.21(d，1H，N-CH，J＝14)，3.12-2.98(m，2H，N-CH)，1.78-1.57(m，8H，CH₂)，0.52-0.48(t，3H，CH₂CH₃，J＝7.4)

MS：219(M⁺，70.57％)，204(M⁺CH₃，6.34％)，188(17.42％)，159(35.16％)，107(29.24％)，84(31.60％)，70(100％)

实施例2

制备N，N’-(1，2-乙基)-双-(+)-去甲美普他酚盐酸盐

(+)-N-去甲基美普他酚(0.75g，3.42mmol)加入乙腈6ml，三乙胺(950μL，6.84mmol)，和1，2-二溴乙烷(148μL，1.71mmol)，回流反应3小时。冷却后反应液浓缩得到1.16g浅黄泡沫，硅胶柱层析得到N，N’-(1，2-乙基)-双-(+)-去甲美普他酚0.55g，收率69％。

N，N’-(1，2-乙基)-双-(+)-去甲美普他酚(0.55g，1.19mmol)加入无水乙醚10ml溶解。滴加无水HCl-乙醚溶液，调节pH≈3，析出大量浅黄固体。过滤，红外烘干得到N，N’-(1，2-乙基)-双-(+)-去甲美普他酚盐酸盐0.58g，mp.156-160℃，[α]_D＝+23.29°(c＝0.108，MeOH)。

¹HNMR(CDCl₃)：δ7.19-7.15(t，1H，Ar-H，J＝8)，6.89-6.82(m，2H，Ar-H)，6.72-6.69(m，1H，Ar-H)，6.4(brs，≈1/2H，Ar-OH)，5.9(brs，≈1/2H，Ar-OH，)，4.17-4.06(m，2H，-OCH₂CH₃)，3.96-3.32(m，3H，N-CH)，3.05-2.98(m，1H，N-CH)，1.76-1.60(m，8H，CH₂)，1.27-1.21(m，3H，OCH₂CH₃)，0.57-0.54(m，3H，CH₂CH₃)

LC-MS(ESI)：[M+H]⁺292.2

实施例3

制备N，N’-(1，4-丁基)-双-(+)-去甲美普他酚盐酸盐

(+)-N-去甲基美普他酚(1.57g，7.17mmol)加入无水二氯甲烷15ml，冰水浴冷却，加入三乙胺(2ml，14.38mmol)。将丁二酰氯(410μL，3.55mmol)用无水二氯甲烷3ml稀释，滴加入反应液。10分钟后停止反应。反应液用2ml水和1N HCl3ml洗。有机层干燥。过滤，蒸除溶剂得到棕色泡沫。硅胶柱层析得到N，N’-(1，4-丁二酰基)-双-(+)-N-去甲基美普他酚1.35g，收率73％。

LiAlH₄(0.52g，13.68mmol)和无水四氢呋喃20ml，室温搅拌。将N，N’-(1，4-丁二酰基)-双-(+)-N-去甲基美普他酚(1.35g，2.55mmol)溶于无水THF 35ml，滴加至反应液。滴加完毕，回流反应30分钟。停止反应，冰水浴冷却，滴加入水0.52ml溶于THF 4ml的溶液，再加入15％NaOH溶液0.52ml，最后加入水1.56ml。过滤，滤液蒸除溶剂得到浅黄固体，硅胶柱层析得到N，N’-(1，4-丁基)-双-(+)-去甲美普他酚0.52g，收率42％。

N，N’-(1，4-丁基)-双-(+)-去甲美普他酚(0.52g，1.06mmol)用无水乙醚20ml溶解。滴加无水HCl-乙醚溶液，pH≈3，析出大量浅黄粉末。过滤，红外烘干得到N，N’-(1，4-丁基)-双-(+)-去甲美普他酚盐酸盐，0.53g，mp.120-125℃，[α]_D＝+49.24°(c＝0.125，MeOH)。

¹HNMR(DMSO-d₆)：δ10.14(brs，≈1/2H，NH⁺)，9.93(brs，≈1/2H，NH⁺)，9.58(brs，≈1/2H，Ar-OH)，9.55(brs，≈1/2H，Ar-OH)，8.49(brs，1H，NH⁺)，7.21-7.12(m，2H，Ar-H)，6.85-6.65(m，6H，Ar-H)，3.55-3.17(m，12H，N-CH₂)，2.11-1.40(m，20H，CH₂)，0.51-0.47(t，6H，CH₂CH₃，J＝7)

LC-MS(ESI)：[M+H]⁺493.6

实施例4药理活性进行测试

对上述(+)-美普他酚双配基衍生物盐酸盐进行药理活性测试，(+)-美普他酚双配基衍生物盐酸盐通过小鼠皮下注射给药，采用抗乙酰胆碱扭体法测试，结果显示，本发明的(+)-美普他酚双配基衍生物盐酸盐均有不同程度的镇痛活性，其中，n＝7的衍生物镇痛活性不明显。

Claims

1.(+)-美普他酚双配基衍生物或/和其盐类，其特征在于具有如下结构通式：

其中，n＝2-7中排除n＝2，4，7；所述盐的酸根是无机酸或者有机酸。

2.按权利要求1所述的(+)-美普他酚双配基衍生物或/和其盐类，其特征是，其中所述的无机酸是盐酸或氢溴酸或氢碘酸或硫酸；有机酸是酒石酸或马来酸或富马酸。

3.权利要求1或2所述的(+)-美普他酚双配基衍生物或/和其盐类的制备方法，其特征在于，(+)-美普他酚双配基衍生物与无机酸或有机酸成盐，用醇溶液或乙醚重结晶。

4.权利要求1所述的(+)-美普他酚双配基衍生物或/和其盐类在制备镇痛药物中的用途。