CN1968955B - 嘧啶并苯并咪唑衍生物及其作为黑皮质素受体激动剂或拮抗剂的用途 - Google Patents

嘧啶并苯并咪唑衍生物及其作为黑皮质素受体激动剂或拮抗剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的嘧啶并苯并咪唑衍生物。该产物对某些黑皮质素受体亚型、特别是MC4受体显示出很高的亲和力。该产物对于治疗与一个或多个黑皮质素受体相关的病理学病症和疾病具有特别的重要性。本发明也公开了包含该产物的药物组合物及其在药物制备中的用途。

Description

嘧啶并苯并咪唑衍生物及其作为黑皮质素受体激动剂或拮抗剂的用途
本申请的主题是新的嘧啶并苯并咪唑衍生物。这些化合物对黑皮质素受体某些亚型、特别是MC4受体具有很高的亲和力。这些化合物特别是可用于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的病理学状态和疾病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及其在药物制备中的用途。
黑皮质素为来源于相同前体阿黑皮素原(POMC)并且在结构上相似的一组多肽，包括：促肾上腺皮质激素(ACTH)，α-促黑素细胞激素(α-MSH)、β-MSH和γ-MSH(Eipper B.A.和Mains R.E.，Endocr.Rev.1980，1，1-27)。黑皮质素具有很多生理学功能。它们可刺激肾上腺皮质的类固醇合成和黑素细胞的真黑色素合成。它们还可以调节食物摄取、能量代谢、性功能、神经元再生、血压和心率以及疼痛知觉、学习、注意力和记忆力。黑皮质素也具有抗炎和解热的性质并且可控制多种内分泌腺或外分泌腺的分泌，这些腺体包括例如皮脂腺、泪腺、乳腺、前列腺和胰腺(Wikberg J.E.等人.，Pharmacol.Res.2000，42，393-420；Abdel-Malek Z.A.，Cell.Mol.Life.Sci.2001，58，434-441)。
黑皮质素的作用是通过七个跨膜区域和与G-蛋白偶联的特异性膜受体家族介导的。迄今为止，人们已经克隆并鉴定了五种受体亚型(命名为MC1至MC5)。这些受体具有不同的组织分布并且对黑皮质素的亲和力也有所不同，MC2受体仅识别ACTH。黑皮质素受体的刺激可以激活腺苷酸环化酶产生环AMP。尽管人们对每种受体特有的功能作用尚没有完全阐明，但是对于某些受体亚型，人们认为与其结合的药物可以用于治疗病理学病症或疾病。因此，人们认为，MC1受体的活化与炎症的治疗有关，而阻断MC1受体与皮肤癌的治疗有关。营养障碍的治疗与MC3和MC4受体有关，激动剂可以用于治疗肥胖，而拮抗剂可以用于治疗恶病质和厌食。其它与MC3和MC4受体的活化相关的适应证包括性功能障碍、神经性疼痛、焦虑、抑郁和药瘾。MC5受体的活化与痤疮和皮炎的治疗有关。
申请人发现，下文中描述的新的通式(I)化合物对于黑皮质素受体具有很好的亲和力，它们特别是可作用于MC4受体，因此，这些化合物作为黑皮质素受体激动剂或拮抗剂，可以用于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的神经系统或者皮肤系统的病理学状态或代谢疾病，例如炎性状态、能量自稳障碍、食物摄取障碍、体重障碍(肥胖、恶病质、厌食)、性功能障碍(勃起障碍)、疼痛，特别是神经性疼痛，并且也可以用于治疗精神病(焦虑、抑郁)、药瘾、皮肤病(痤疮、皮炎、皮肤癌、黑素瘤)。这些化合物也可以用于刺激神经再生。
因此，本发明的主题是外消旋形式或对映异构体形式或这些形式的任何组合的通式(I)化合物或其可药用盐
Figure S05820131520061220D000021
其中：
A代表-CH2-或-C(O)-；
R1代表氢原子；任选地被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1基团；
R2代表任选地被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1基团；
X1各自独立地代表(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，该取代基选自：-(CH2)n’-V1-Y1、卤素、硝基、氰基和芳基；
V1代表-O-、-S-或共价键；
Y1代表任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
n代表0至6的整数并且n’代表0至2的整数(应当理解，当n等于0时，X1不代表烷氧基)；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成：
-任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂二环烷基或杂环烷基，该取代基选自：羟基、任选地被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、杂环烷基和-C(O)-NV1’Y1’，其中V1’和Y1’独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；或
-下式基团：
R3代表式-(CH2)s-R’3基团；
R’3代表胍基；包含至少一个氮原子并且任选地被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基；包含至少一个氮原子并且任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基或式-NW3W’3基团，
W3代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W’3代表式-(CH2)s’-Z3基团；
Z3代表氢原子；任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基，该取代基选自：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羟基；(C2-C6)链烯基；任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基；环己烯基；杂芳基和芳基；
所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，该基团选自：式-(CH2)s”-V3-Y3基团、羟基、卤素、硝基和氰基；
V3代表-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV’3或共价键；
Y3代表氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
V3’代表氢原子或(C1-C6)烷基；
s”代表0至4的整数；
或Z3代表下式基团
s和s’独立地代表0至6的整数；
B代表不饱和的、芳香或非芳香的单或稠合的二环基团，其任选地包含一个或多个相同或不同的选自O、S和N的杂原子，并且任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基、氰基、氧基、-XB-YB和任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自：卤素和任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
XB代表共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-NRN-C(O)-、-C(O)-NRN-、-C(O)-O-、-SO2-或-SO2NH-；
YB代表氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
RN代表氢原子或(C1-C6)烷基。
在以上给出的定义中，卤素代表氟、氯、溴或碘，优选为氯、氟或溴。烷基(除非另外说明)优选为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基-丙基、己基、异己基或1，2，2-三甲基-丙基。术语(C1-C8)烷基代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，例如以上定义的包含1至6个碳原子的基团，以及庚基、辛基、1，1，2，2-四甲基-丙基、1，1，3，3-四甲基-丁基。被羟基取代的烷基应当理解为在链上包含羟基的任何直链或支链的烷基；因此，对于包含3个碳原子和羟基的链，其实例为HO-(CH2)3-、CH3-CH(OH)-CH2-和CH3-CH2-CH(OH)-。
除非另外说明，链烯基代表包含2至6个碳原子并且具有至少一个不饱和度(双键)的直链或支链烷基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
术语烷氧基代表其中烷基如上定义的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基以及直链、仲或叔丁氧基、戊氧基。术语烷氧基-羰基优选为其中烷氧基如上定义的基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基。术语烷硫基代表其中烷基如上定义的基团，例如甲硫基、乙硫基。术语胍基代表-NHC(＝NH)NH2基团。
术语(C3-C7)环烷基代表包含3至7个碳原子的饱和的含碳的单环体系，并且优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。杂环烷基代表包含2至9个碳原子和至少一个杂原子的单环或稠合的二环饱和体系。该基团可以包括多个相同或不同的杂原子。优选地，杂原子选自氧、硫或氮。作为杂环烷基的实例，可以提及：包含至少一个氮原子的5或6元环，例如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉，大于6元并且包含至少一个氮原子的环，例如氮杂(氮杂环庚烷)、氮杂环辛烷、二氮杂、十氢异喹啉(或十氢喹啉)，以及不含氮原子的环，例如四氢呋喃(四氢呋喃基)或四氢噻吩(四氢噻吩基)。
术语杂二环烷基代表包含5至8个碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非稠合的饱和二环烃体系。作为杂二环烷基的实例，可以提及氮杂二环庚烷和氮杂二环辛烷例如7-氮杂-二环[2，2，1]庚烷、2-氮杂-二环[2，2，2]辛烷或6-氮杂-二环[3，2，1]辛烷。
芳基代表由环或稠环组成的芳香基团，例如苯基、萘基、芴基或蒽基。
杂芳基代表由环或稠环组成的芳香基团，其中至少一个环包含一个或多个相同或不同的选自硫、氮或氧的杂原子。作为杂芳基的实例，可以提及包含至少一个氮原子的基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并噁二唑基、咔唑基、吩噁嗪基、噻吩并吡啶基(噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、噻吩并[3，4-b]吡啶、噻吩并[3，4-c]吡啶)、噻吩并吡嗪基(噻吩并[2，3-b]吡嗪、噻吩并[3，4-b]吡嗪)，也可以提及不包含氮原子的基团，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二苯并噻吩基、噻吨基或吡喃基。
术语芳烷基(芳基烷基)优选为其中芳基和烷基如上定义的基团，例如苄基或苯乙基。
术语芳香的、不饱和的单或稠合的二环基团可以代表如上定义的芳基(当该芳香基团不包含杂原子时)或如上定义的杂芳基(当该芳香基团包含至少一个杂原子时)。
术语非芳香的、不饱和的不包含任何杂原子的单或稠合的二环基团可以代表环戊烯基或环己烯基。
术语非芳香的、不饱和的包含至少一个杂原子的单或稠合的二环基团可以代表如上定义的杂芳基并且其中至少一个双键被氢化。因此可以作为实例提及以下基团：二氢吲哚基、二氢噻吩(2，5-二氢噻吩、2，3-二氢噻吩)、四氢吡啶(2，3，4，5-四氢吡啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，2，3，4-四氢吡啶)、四氢-噻吩并吡啶(4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-b]吡啶、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶)、四氢嘧啶(2，3，4，5-四氢嘧啶、1，2，3，4-四氢嘧啶、1，4，5，6-四氢嘧啶)、四氢苯并噻吩(4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩)、二氢环戊二烯并噻吩(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩)、苯并间二氧杂环戊烯、二氢-苯并二噁烯。
在本申请中，-(CH2)i基团(i为整数，能够代表如上定义的n、n’、s、s’和s”)代表具有i个碳原子的直链或支链的烃链。因此，-(CH2)3-基团可以代表-CH2-CH2-CH2-，也可以代表-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
根据本申请，当基团具有式-B-D-E(其中D代表例如-C(O)-NH-)时，其含义为-C(O)-NH-的碳原子与B相连并且氮原子与E相连。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于A代表-C(O)-。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于R1和R2独立地代表(C1-C8)烷基。
非常优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于R1和R2独立地代表(C1-C6)烷基，并且更特别地R1和R2独立地代表丁基、戊基或异戊基。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表包含至少一个氮原子并且任选地被(C1-C6)烷基或苄基取代的杂环烷基；或式-NW3W’3基团，其中W3代表氢原子或(C1-C8)烷基，并且W’3代表Z3基团并且Z3代表氢原子或(C1-C8)烷基。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物，其特征在于B代表选自以下基团的基团：苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、环戊烯基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、四氢苯并噻吩基和二氢环戊二烯并噻吩基。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于B任选地被一个或多个相同的或不相同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基、氰基、氧基、-XB-YB和苯基，该苯基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素和任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
XB代表共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-NRN-C(O)-或-C(O)-O-；
YB代表氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基。
RN代表氢原子。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物，其特征在于B代表选自以下基团的基团：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢苯并噻吩基和二氢环戊二烯并噻吩基。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于B任选地被一个或多个相同的或不相同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基、氰基、-XB-YB和苯基，该苯基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素和(C1-C6)烷基。
XB代表共价键、-O-、-S-、-C(O)-或-C(O)-O-；
YB代表氢原子或(C1-C6)烷基。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物，其特征在于B代表选自以下基团的基团：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢苯并噻吩基和二氢环戊二烯并噻吩基。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于B任选地被一个或多个相同的或不相同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基和-XB-YB；
XB代表共价键、-O-、-C(O)-或-C(O)-O-；
YB代表(C1-C6)烷基；
并且非常优选B任选地被一个或多个相同的或不相同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基或-XB-YB；XB代表共价键或-O-并且YB代表(C1-C6)烷基。
非常优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表包含至少一个氮原子并且任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基，特别是哌啶基或吡咯烷基。
优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表5至6元并且其包含一个氮原子并且任选地包含氧原子的杂环烷基；或式-NW3W’3基团，其中W3代表氢原子或(C1-C6)烷基，W’3代表Z3基团并且Z3代表氢原子或(C1-C6)烷基。
非常优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表哌啶基或吡咯烷基，并且s代表2至4的整数。
非常优选地，本发明涉及如上定义的式I化合物，其特征在于B代表选自以下基团的基团：苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、环己烯基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基和二氢环戊二烯并噻吩基。
根据基团A、B、R1、R2和R3的定义不同，根据本发明的化合物可以根据下面描述的不同方法A至C在液相中制备。
A.根据反应流程图A的制备：
根据本发明的式(I)化合物，其中A代表-C(O)-，可以根据以下的反应流程图A制备：
P＝保护基团(Me、Et，tBu...)
如流程图A所示，甲基化的衍生物(1)可以与高锰酸钾水溶液在温度100℃下反应3至6小时氧化为羧酸(2)(根据Schmelkes等人，J.Am.Chem.Soc.，1944，1631的方法)，或通过在硫酸存在下与重铬酸钠水溶液在温度20-90℃下反应1至3个小时进行氧化(根据Howes等人，EuropeanJ.Med.Chem，1999，34，225-234的方法)。羧酸化合物(2)可以与伯胺或仲胺偶合以制备相应的酰胺(3)，该反应在偶合剂(例如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或羰基二咪唑(CDI))存在下、在有或无1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下、在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺)中、在环境温度下进行3至24小时。用伯胺处理氟化或氯化衍生物(3)，得到衍生物(4)，该反应在无机碱(例如碳酸钾、碳酸铯)存在下、在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺或乙腈)中、在温度20-100℃下进行2至48小时。还原化合物(4)的硝基官能团，从而得到双苯胺(5)，该反应通过在惰性溶剂(例如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺)中、在温度60-80℃下用二水合氯化亚锡处理3至15小时进行，或通过在10％钯炭的存在下、在惰性溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或上述溶剂的混合溶剂)中、在温度18-25℃催化氢化2至8小时进行。然后，将衍生物(5)用原异硫氰酸酯(isothiocyanate ortho-ester)处理，得到衍生物(6)，该反应在固定或未固定在树脂上的偶合剂(例如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂)的存在下、在有或无有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)的存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中、在温度20-70℃下进行2至72小时，或在微波下(Personal
Figure S05820131520061220D000101
装置)、在密封管中、在100℃下进行10至30分钟。另外，可以将衍生物(5)用原异硫氰酸酯处理以产生(6)，该反应在黄氧化汞(II)和催化量的硫存在下、在有或无有机碱(如三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)的存在下、在极性溶剂(例如甲醇或乙醇)中、在20-80℃下进行2至24小时，或在微波下(Personal
Figure S05820131520061220D000102
装置)、在密封管中、在100℃下进行10至30分钟。
实施例A1：N，N-二(3-甲基丁基)-11-氧代-5-(3-哌啶-1-基丙基)-5，11-二氢噻吩并[3’，2’：4，5]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-7-酰胺盐酸盐
步骤1：3-氟-4-硝基苯甲酸
将3-氟-4-硝基甲苯(10g，1当量)和高锰酸钾(25.5g，2.5当量)在水(1L)中的混合物在回流下加热6小时，然后将其冷却至环境温度。将混合物在硅藻土上过滤并且水相用乙醚(2×300mL)洗涤两次。水相在0℃下用浓盐酸溶液酸化并且在40℃、减压下浓缩至体积约300mL。将沉淀过滤，然后用石油醚洗涤并且干燥，得到预期的化合物，为白色固体形式(6.9g；58％产率)。
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ7.93(m，2H)，8.25(m，1H)，13.95(m，1H)。
步骤2：3-氟-N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺
将1-羟基苯并三唑(HOBt)(8g，1.1当量)的四氢呋喃(60mL)溶液和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(11.4g，1.1当量)的氯仿溶液(60mL)依次加入到3-氟-4-硝基苯甲酸(10g，1当量)的无水THF(60mL)中。混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后加入二异戊胺(12.2mL，1.1当量)。在温度约20℃下搅拌4小时后，将反应混合物在40℃、减压下浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(300mL)和水(100mL)中。在倾析和萃取后，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在40℃、减压下浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化(洗脱：庚烷100％至庚烷/乙酸乙酯70∶30)，得到预期的化合物(12.36g；71％产率)。
MS/LC：MM计算值＝324.4；m/z＝325.2(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.69(d，6H)，0.93(d，6H)，1.35-1.60(m，6H)，3.09(m，2H)，3.41(m，2H)，7.38(AB，1H)，7.63(AB，1H)，8.21(t，1H)。
步骤3：N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺
将3-氟-N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(4g，1当量)、3-氨基丙基哌啶(1.9g，1.1当量)和碳酸钾(3.4g，2当量)在乙腈(150mL)中的混合物在回流下加热3小时，然后在40℃、减压下浓缩。将残留物放入二氯甲烷(200mL)和水(80mL)中。在倾析和萃取后，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在40℃、减压下浓缩。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化(洗脱：乙酸乙酯100％至乙酸乙酯/甲醇80∶20)，得到预期的化合物，为黄色油状物形式(5.5g；100％产率)。
MS/LC：MM计算值＝446.6；m/z＝447.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.68(d，6H)，0.92(d，6H)，1.31-1.69(m，12H)，1.74(m，2H)，2.32(m，6H)，3.10(t，2H)，3.38(m，4H)，6.53(AB，1H)，6.91(s，1H)，8.09(d，1H)，8.44(t，1H)。
步骤4：4-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺
将N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(1g)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(100mL)混合物中的溶液和10％钯炭(100mg)放入高压釜中。在氢气气氛(3bar)、温度约20℃下搅拌3小时后，通过硅藻土过滤除去催化剂，并且在40℃、减压下浓缩滤液，得到预期的化合物，为油状物形式(910mg，97％产率)。
MS/LC：MM计算值＝416.6；m/z＝417.3(MH+)
NMR(1H 400MHz，DMSO-d6)：δ0.81(d，12H)，1.39-1.69(m，12H)，1.73(m，2H)，2.32(m，6H)，3.03(m，2H)，3.38(m，4H)，4.62(s，1H)，4.76(s，2H)，6.36(s，1H)，6.42(AB，1H)，6.50(AB，1H)。
步骤5：N，N-二(3-甲基丁基)-11-氧代-5-(3-哌啶-1-基丙基)-5，11-二氢噻吩并[3’，2’：4，5]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-7-酰胺盐酸盐
将3-异硫氰酸根合噻吩-2-羧酸甲酯(890mg)、黄色氧化汞II(1.6g)和硫(30mg)依次加入到4-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(1.55g)的甲醇溶液(20mL)中。将混合物在回流下加热16小时。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤，并且在40℃、减压下浓缩滤液。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化(洗脱：二氯甲烷100％至二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到预期的化合物，为游离碱形式。通过将1N HCl的乙醚溶液加入到所述游离碱的乙酸乙酯溶液中形成相应的盐酸盐。将获得的沉淀过滤并且干燥，得到预期的盐酸盐化合物(920mg)。
MS/LC：MM计算值＝550.3；m/z＝549.8(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.68(s，6H)，0.95(s，6H)，1.25-1.80(m，12H)，2.27(m，2H)，2.80(m，2H)，3.18(m，4H)，3.35(d，2H)，3.45(m，2H)，4.43(t，2H)，7.32(AB，1H)，7.35(AB，1H)，7.77(s，1H)，8.25(AB，1H)，8.52(AB，1H)，9.72(s，1H)。
实施例A2：N，N-二(3-甲基丁基)-12-氧代-5-(3-哌啶-1-基丙基)-5，12-二氢[1]苯并噻吩并[3’，2’：4，5]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-3-酰胺盐酸盐
将4-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(62mg)的四氢呋喃(1mL)溶液和3-异硫氰酸根合噻吩-2-羧酸甲酯(45mg)的四氢呋喃(1mL)溶液依次加入到N-甲基环己基碳二亚胺-N-甲基聚苯乙烯树脂(265mg，1.7mmol/g载荷，3当量)的四氢呋喃(1mL)混悬液中，并将其放入“Personal
Figure S05820131520061220D000132
”反应管中。将反应管加盖密封，放入“Personal
Figure S05820131520061220D000133
”微波中并且在100℃、磁力搅拌下加热15分钟。然后，将混合物过滤，并且在40℃、减压下浓缩滤液。将残留物在甲醇(3mL)和三乙胺(30mg)中的溶液放入“Personal
Figure S05820131520061220D000134
”反应管中并且在微波中在100℃、磁力搅拌下加热10分钟。然后，将混合物在40℃、减压下浓缩。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化(洗脱：二氯甲烷100％至二氯甲烷/甲醇90∶10)产生预期的化合物，为游离碱形式。通过将1N HCl的乙醚溶液加入到所述游离碱的乙酸乙酯溶液中形成相应的盐酸盐。将获得的沉淀过滤并且干燥，预期的盐酸盐化合物(55mg)。
MS/LC：MM计算值＝600.4；m/z＝599.8(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.68(s，6H)，0.96(s，6H)，1.21-1.81(m，12H)，2.20(m，4H)，3.20(m，2H)，3.30(m，2H)，3.45(m，2H)，4.54(t，2H)，7.37(AB，1H)，7.61(m，1H)，7.69(m，1H)，7.81(s，1H)，8.14(AB，1H)，8.32(AB，1H)，8.58(AB，1H)，9.1(s，1H)。
非商购的异硫氰酸酯的制备：
P＝保护基团(Me、Et、tBu...)
伯胺可以转化为异硫氰酸酯，该反应通过在叔碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺)存在下、在非质子溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中、在温度0-20℃下用硫光气处理0.1至2小时进行。
3-异硫氰酸根合噻吩-2-羧酸甲酯的制备：
将硫光气(1.1mL，1.1当量)滴加到冷却至0℃的3-氨基-2-噻吩羧酸酯(2g，1当量)和三乙胺(3.9g，3当量)的四氢呋喃溶液(100mL)中。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入水(70mL)和乙醚(150mL)。在倾析和萃取后，将有机相合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在40℃、减压下浓缩。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化(洗脱：庚烷100％至庚烷/乙酸乙酯7∶3)，得到预期的化合物，为淡棕色粉末形式(2.15g，85％产率)。
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ3.84(s，3H)，7.26(d，1H)，7.98(d，1H)。
根据与3-异硫氰酸根合噻吩-2-羧酸甲酯制备方法类似的方法制备以下异硫氰酸酯：
根据反应流程图A并且以与N，N-二(3-甲基丁基)-11-氧代-5-(3-哌啶-1-基丙基)-5，11-二氢噻吩并[3’，2’：4，5]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-7-酰胺盐酸盐和N，N-二(3-甲基丁基)-12-氧代-5-(3-哌啶-1-基丙基)-5，12-二氢[1]苯并噻吩并[3’，2’：4，5]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-3-酰胺盐酸盐所述类似的制备方法，制备以下化合物：
Figure S05820131520061220D000161
其中R1R2N代表下列基团之一：
Figure S05820131520061220D000162
代表下列基团之一：
并且R3代表下列基团之一：
Figure S05820131520061220D000181
B.根据反应流程图B的制备：
其中A代表-C(O)-的本发明的式(I)化合物也可以根据以下反应流程图
B制备：
Figure S05820131520061220D000182
如反应流程图B所示，可以将羧酸(2)转化为甲酯(7)，该反应通过在0-20℃下用三甲基甲硅烷基-重氮甲烷溶液处理进行，或通过在环境温度下、在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃)中，应用无机碱(例如二水合氢氧化锂或碳酸铯)处理30分钟至2小时，然后在环境温度下加入硫酸二甲酯并且在回流下搅拌5-15小时进行。可以用伯胺处理氟化或氯化的衍生物(7)，产生衍生物(8)，该反应在无机碱(如碳酸铯或碳酸钾)存在下、在惰性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺或乙腈)中、在温度20-100℃下进行2至48小时。还原化合物(8)的硝基官能团，得到双苯胺(9)，该反应通过在惰性溶剂(例如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺)中、在温度60-80℃下用二水合氯化亚锡处理3至15小时进行，或通过在10％钯炭的存在下、在惰性溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合溶剂)中、在温度18-25℃下催化氢化2至8小时进行。然后，将衍生物(9)用原异硫氰酸酯处理，得到衍生物(10)，该反应在固定或未固定在树脂上的偶合剂(例如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂)的存在下、在有或无有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中、在温度20-70℃下进行2至12小时，或在微波下(Personal
Figure S05820131520061220D000191
装置)、在密封管中、在100℃下进行10至30分钟。另外，可以将衍生物(9)用原异硫氰酸酯处理，得到(10)，该反应在黄氧化汞(II)和催化量的硫存在下、在有或无有机碱(如三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)的存在下、在极性溶剂(例如甲醇或乙醇)中、在温度20-80℃下进行2至24小时，或在微波下(Personal
Figure S05820131520061220D000192
装置)、在密封管中、在100℃下进行10至30分钟。然后，可以将甲酯(10)皂化，该反应在无机碱(例如二水合氢氧化锂)的存在下、在极性溶剂(例如水和四氢呋喃的混合溶剂)中、在温度20-70℃下进行3至17小时。可以将产生的羧酸(11)与伯胺或仲胺偶合，得到相应的酰胺(6)，该反应在偶合剂(例如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或羰基二咪唑(CDI))的存在下，在有或无1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下、在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中、在环境温度下进行3至24小时。
C.根据反应流程图C的制备：
其中A代表-CH2-的本发明的式(I)化合物也可以根据以下反应流程图C和C’制备：
P＝保护基团(Me、Et、tBu...)
如反应流程图C所示，根据反应流程图A制备的衍生物(4)可以还原为化合物(12)，该反应应用硼烷或氢化铝锂、在非质子溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中、在温度0-70℃下进行18至24小时。然后，可以将双苯胺(12)用原异硫氰酸酯处理，得到衍生物(13)，该反应在固定或未固定在树脂上的偶合剂(例如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂)的存在下、在有或无有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿)中、在温度20-70℃下进行2至72小时，或在微波下(Personal
Figure S05820131520061220D000202
装置)、在密封管中、在100℃下进行10至30分钟。另外，可以将衍生物(12)用原异硫氰酸酯处理，得到(13)，该反应在黄氧化汞(II)和催化量的硫存在下、在有或无有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠)的存在下、在极性溶剂(例如甲醇或乙醇)中、在温度20-80℃下进行2至24小时，或在微波下(Personal
Figure S05820131520061220D000203
装置)、在密封管中、在100℃下进行10至30分钟。
根据反应流程图C’的制备：
也可以根据以下流程图C’制备化合物(13)：
Figure S05820131520061220D000211
如反应流程图C’所示，根据反应流程图A或B制备的酰胺(6)可以还原为相应的胺(13)，该反应应用硼烷或氢化铝锂在非质子溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中、在温度0-70℃下进行1至6小时。
实施例C1：8-{[二(3-甲基丁基)氨基]甲基}-10-(3-哌啶-1-基丙基)噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮二盐酸盐
步骤1：4-{[二(3-甲基丁基)氨基]甲基}-N2-(3-哌啶-1-基丙基)苯-1，2-二胺
将氢化铝锂溶液(36mL；1N的THF溶液)滴加到冷却至0℃的N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(1.6g)中。将混合物温热至20℃，然后在回流下加热6小时并且用冷却至0℃的水、随后用1N的苏打溶液水解，加入二氯甲烷后，将混合物通过硅藻土过滤。滤液倾析并且萃取后，将合并的有机相用1N苏打洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在40℃、减压下浓缩，得到预期的化合物，为油状物形式(1.23g，85％产率)。
MS/LC：MM计算值＝402.7；m/z＝403.3(MH+)
NMR(1H，400MHz，DMSO-d6)：δ0.81(d，12H)，1.28(m，4H)，1.38(m，2H)，1.48(m，6H)，1.71(m，2H)，2.31(m，10H)，3.01(m，2H)，3.29(m，2H)，4.28(m，2H)，4.6(m，1H)，6.30(AB，1H)，6.38(s，1H)，6.43(AB，1H)。
步骤2：8-{[二(3-甲基丁基)氨基]甲基}-10-(3-哌啶-1-基丙基)噻吩并[2’，3’：4，5]嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮二盐酸盐
将2-异硫氰酸根合噻吩-3-羧酸甲酯(45mg)、黄色氧化汞II(65mg)和硫(3mg)依次加入到4-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(60mg)的甲醇(3mL)溶液中。混合物在回流下加热16小时。冷却后，将混合物经硅藻土过滤并且将滤液在40℃、减压下浓缩。残留物通过快速色谱在硅胶上纯化(洗脱：二氯甲烷100％至二氯甲烷/甲醇90∶10)，得到预期的化合物，为游离碱形式。通过将1N HCl的乙醚溶液加入到所述游离碱的乙酸乙酯溶液中形成相应的盐酸盐。将获得的沉淀过滤并且干燥，得到预期的盐酸盐化合物(30mg)。
MS/LC：MM计算值＝536.4；m/z＝535.8(MH+)
NMR(1H 400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，12H)，1.30(m，2H)，1.54(m，2H)，1.68(m，8H)，2.39(m，2H)，2.78(m，2H)，3.01(m，4H)，3.19(m，2H)，3.38(m，2H)，4.37(t，2H)，4.48(m，2H)，7.37(AB，1H)，7.54(AB，1H)，8.26(AB，1H)，8.30(s，1H)，8.51(AB，1H)，9.97(s，1H)，10.96(s，1H)。
根据反应流程图C或C’制备以下化合物：
其中
R1R2N代表下列基团之一：
Figure S05820131520061220D000231
Figure S05820131520061220D000232
代表下列基团之一：
并且R3代表下列基团之一：
Figure S05820131520061220D000234
本发明的目标也是制备如上定义的式(I)化合物的方法，其特征在于将通式化合物：
其中A、R1、R2、R3具有以上给出的含义，用以下通式的原异硫氰酸酯处理
其中P是保护基团例如甲基、乙基、叔丁基并且B具有如上给出的含义，该反应在偶合剂或硫存在下的黄氧化汞(II)存在下、在质子或非质子溶剂中、在有或无碱的存在下进行。反应可以在温度50-80℃下进行3至48小时。反应也可以在微波下、在密封管中、在温度80-120℃下进行5至30分钟。
偶合剂可以是固定的(例如N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂)或未固定的(例如二异丙基碳二亚胺、二乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺)。可以应用质子溶剂(例如甲醇或乙醇)或非质子溶剂(例如四氢呋喃或乙腈)。碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
本发明的化合物I具有有用的药理学性质。申请人发现本发明的化合物I对于黑皮质素受体某些亚型、特别是MC4受体具有很好的亲和力。
因此，本发明的化合物具有不同的治疗用途，它们可以用于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的病理症状或者疾病，例如炎性症状、体重障碍(肥胖、恶病质、厌食)、性功能障碍(勃起障碍)、疼痛以及精神病(焦虑、抑郁)、药瘾、皮肤病(痤疮、皮炎、皮肤癌、黑素瘤)。下文的试验部分证明了本发明的化合物的药理学性质。
本发明的主题也是包含作为活性成分的至少一种如上定义的式I化合物及其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
作为可药用盐，特别可提及无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐)或有机酸加成盐(例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐)。如果适当的话，由碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)形成的盐也在本发明的范围内。对于可药用盐的其它实例，可参见“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
本发明的主题也是本发明的化合物在制备用于治疗体重障碍(例如肥胖)、恶病质(特别是癌性病理学恶病质、AIDS恶病质、老年恶病质、心性恶液质、肾性恶病质、类风湿性关节炎恶病质)和厌食，治疗疼痛(更特别是神经性疼痛)、精神病(例如焦虑和抑郁)、性功能障碍(例如勃起障碍)的药物中的用途。
所述药物组合物可以是固体形式，例如散剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊剂或栓剂。适合的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
包含本发明的化合物的药物组合物也可以以液体形式存在，例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂。适合的液体载体可以是例如水、有机溶剂例如油或二元醇，也可以是它们不同比例的、在水中的、加入到可药用油或脂肪中的混合物。灭菌的液体组合物可以用于肌内、腹膜内或皮下注射给药，灭菌的组合物也可以静脉内施用。
本申请说明书中应用的所有技术和科学术语均具有本领域的技术人员公知的含义。另外，所有的专利(或专利申请)及其参考文献均并入本文作参考。
试验部分：
根据前述的实施例A、B、C和C’的制备方法获得的本发明的化合物在下表中列出。
这些化合物的特征在于它们的保留时间(rt)和由质谱确定的分子峰(MH+)。
对于质谱测定，采用配有电喷雾源的简单的四级杆质谱(Micromass，Platform model)，在50％谷处的分辨率为0.8Da。每月在80-1000Da之间采用碘化钠和碘化铷在异丙醇/水(1/1体积)混合溶液中的校正混合物进行校正。
对于液相色谱，采用包含在线脱气装置、Waters 600四元泵、Gilson233板式进样器和Waters PAD 996UV检测器的Waters系统。
采用的洗脱条件如下：
洗脱：A水+0.04％三氟乙酸；B乙睛
  时间(分钟)   A％   B％
  1   95   5
  8.5   5   95
  10.5   5   95
  10.6   95   5
  14.9   95   5
  15.0   95   5
流速：1mL/min；进样：10μL；柱：Uptisphere ODS 3μm 75＊4.6mmi.d。
这些实施例用来说明以上所述方法并且决不限制本发明的范围。
Figure S05820131520061220D000271
Figure S05820131520061220D000321
Figure S05820131520061220D000341
Figure S05820131520061220D000351
Figure S05820131520061220D000361
Figure S05820131520061220D000401
Figure S05820131520061220D000431
药理学研究：
本发明的化合物对于黑皮质素受体的不同亚型的亲和力是根据类似下面描述的对于MC4受体亲和性测定方法测定的。
化合物对于黑皮质素MC4受体的亲和性研究：
本发明化合物对于MC4受体的亲和性是通过测定[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH与转染的CHO-K1细胞的膜制剂结合的抑制来确定的。
将以稳定形式表达人MC4受体的CHO-K1细胞在RPMI 1640培养基中培养，该培养基含有10％的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素、0.1mg/mL链霉素和0.5mg/mL G418。细胞用0.5mM EDTA收集并且在4℃、500g下离心5分钟。将沉淀重悬浮于磷酸缓冲盐(PBS)培养基中并且在4℃、500g下离心5分钟。将沉淀重悬浮于pH 7.4的Tris 50mM缓冲液中并且在4℃、500g下离心5分钟。通过超声将细胞裂解并且在4℃、39,000g下离心10分钟。将沉淀重悬浮于pH 7.4的Tris 50mM缓冲液中并且在4℃、50,000g下离心10分钟。将由最终的沉淀中获得的膜保存于-80℃待用。
采用聚丙烯96孔板进行[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH与MC4受体结合的竞争性抑制试验(一式两份)。将细胞膜(50μg蛋白/孔)与[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH(0.5nM)在37℃下、在pH 7.4的Tris-HCl 50mM缓冲液(包含0.2％牛血清白蛋白(BSA)、5mM MgCl2和0.1mg/mL的杆菌肽)中培养90分钟。
采用Flitermate 196(Packard)，通过GF/C玻璃纤维滤膜(Unifilter，Packard)过滤将结合的[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH与游离的[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH分离，该过滤膜用0.1％的聚氮丙啶(P.E.I.)预浸渍。将滤膜在0-4℃下用pH 7.4的Tris-HCl50mM缓冲液洗涤并且用计数器(Packard Top Count)测定放射性。
通过从总的结合中减去非特异性结合(在0.1μM Nle4，D-Phe7-α-MSH的存在下测定)获得特异性结合。借助于计算机进行非线性回归(MDL)数据分析并且确定抑制常数(Ki)的值。
通过测定MC4受体转染的CHO-K1细胞产生的环AMP来确定本发明化合物对MC4受体的激动或拮抗活性。
测定通过MC4受体产生的细胞内环AMP：
将表达黑皮质素MC4受体的CHO-K1细胞在384孔板、RPMI 1640培养基中培养，该培养基包含10％的胎牛血清和0.5mg/mL G418。细胞用50μLRPMI培养基洗涤两次，该培养基包含0.2％BSA和0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)。
为了测定化合物的激动作用，将细胞在37℃下、在0.5mM IBMX的存在下培养5分钟，然后加入浓度在1pM和10μM之间的化合物，通过在37℃下温育20分钟来获得产生环AMP的刺激(一式两份)。通过抑制Nle4，D-Phe7-α-MSH(浓度在1pM和10μM之间)诱导的产生环AMP的刺激来测定化合物的拮抗作用，该测定在试验化合物(浓度在1nM和10μM之间)的存在下、于37℃温育20分钟进行(一式两份)。
将反应介质除去并且加入80μL裂解缓冲液。通过荧光环AMP(CatchPoint，Molecular Devices)竞争试验来测定细胞内的环AMP水平。
根据上述方法进行的试验表明，本发明的化合物对于MC4受体具有很好的亲和力，其中示例的大部分化合物对于这些受体的抑制常数Ki小于微摩尔。

Claims (28)

1.通式(I)化合物或其可药用盐
Figure FSB00000608727500011
其中：
A代表-CH2-或-C(O)-；
R1代表氢原子；任选地被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1基团；
R2代表任选地被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基；(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1基团；
X1各自独立地代表(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，该取代基选自：-(CH2)n’-V1-Y1、卤素、硝基、氰基和芳基；
V1代表-O-、-S-或共价键；
Y1代表任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
n代表0至6的整数并且n’代表0至2的整数，应当理解，当n等于0时，X1不代表烷氧基；
或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成：
-任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂二环烷基或杂环烷基，该取代基选自：羟基、任选地被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、杂环烷基和-C(O)-NV1’Y1’，其中V1’和Y1’独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基；或
-下式基团：
Figure FSB00000608727500021
R3代表式-(CH2)s-R’3基团；
R’3代表胍基；包含至少一个氮原子并且任选地被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基；包含至少一个氮原子并且任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基或式-NW3W’3基团，
W3代表氢原子或(C1-C8)烷基；
W’3代表式-(CH2)s’-Z3基团；
Z3代表氢原子；任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基，该取代基选自：(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羟基；(C2-C6)链烯基；任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基；环己烯基；杂芳基和芳基；
所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，该基团选自：式-(CH2)s”-V3-Y3基团、羟基、卤素、硝基和氰基；
V3代表-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV’3或共价键；
Y3代表氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
V3’代表氢原子或(C1-C6)烷基；
s”代表0至4的整数；
或Z3代表下式基团
Figure FSB00000608727500022
s和s’独立地代表0至6的整数；
B代表不饱和的、芳香或非芳香的单环或稠合的二环基团，其任选地包括一个或多个相同或不同的选自O、S和N的杂原子，并且可以任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基、氰基、氧基、-XB-YB和任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基选自：卤素和任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
XB代表共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-NRN-C(O)-、-C(O)-NRN-、-C(O)-O-、-SO2-或-SO2NH-；
YB代表氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
RN代表氢原子或(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于A代表-C(O)-。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R1和R2独立地代表(C1-C8)烷基。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其特征在于R1和R2独立地代表(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，其特征在于R1和R2独立地代表丁基、戊基或异戊基。
6.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表包含至少一个氮原子并且任选地被(C1-C6)烷基或苄基取代的杂环烷基；或式-NW3W’3基团，其中W3代表氢原子或(C1-C8)烷基，并且W’3代表Z3基团，并且Z3代表氢原子或(C1-C8)烷基。
7.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于B代表选自以下基团的基团：苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、环戊烯基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶基、4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶基、四氢苯并噻吩基和二氢环戊二烯并噻吩基。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其特征在于B任选地被一个或多个相同的或不相同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基、氰基、氧基、-XB-YB和任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自：卤素和任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
XB代表共价键、-O-、-S-、-C(O)-、-NRN-C(O)-或-C(O)-O-；
YB代表氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
RN代表氢原子。
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于B代表选自以下基团的基团：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢苯并噻吩基和二氢环戊二烯并噻吩基。
10.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其特征在于B任选地被一个或多个相同的或不相同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基、氰基、-XB-YB和任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素和(C1-C6)烷基；
XB代表共价键、-O-、-S-、-C(O)-或-C(O)-O-；
YB代表氢原子或(C1-C6)烷基。
11.根据权利要求9的化合物或其可药用盐，其特征在于B代表选自以下基团的基团：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、环己烯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢苯并噻吩基和二氢环戊二烯并噻吩基。
12.根据权利要求11的化合物或其可药用盐，其特征在于B任选地被一个或多个相同的或不相同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基和-XB-YB；XB代表共价键、-O-、-C(O)-或-C(O)-O-；YB代表(C1-C6)烷基。
13.根据权利要求12的化合物或其可药用盐，其特征在于B任选地被一个或多个相同的或不相同的基团取代，该基团选自：卤素、硝基或-XB-YB；XB代表共价键或-O-并且YB代表(C1-C6)烷基。
14.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表包含至少一个氮原子并且任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基。
15.根据权利要求14的化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表哌啶基或吡咯烷基。
16.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表5至6元并且包含一个氮原子并且任选地包含氧原子的杂环烷基；或式-NW3W’3基团，其中W3代表氢原子或(C1-C6)烷基，W’3代表Z3基团并且Z3代表氢原子或(C1-C6)烷基。
17.根据权利要求16的化合物或其可药用盐，其特征在于R’3代表哌啶基或吡咯烷基并且s代表2至4的整数。
18.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于B代表选自以下基团的基团：苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、环己烯基、4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶基和二氢环戊二烯并噻吩基。
19.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将通式化合物：
Figure FSB00000608727500051
其中A、R1、R2、R3具有权利要求1的含义，用以下通式的原异硫氰酸酯处理
Figure FSB00000608727500052
其中P是保护基团，并且B具有权利要求1的含义，该反应在偶合剂或硫存在下的黄色氧化汞存在下、在质子或非质子溶剂中、在有或无碱的存在下进行。
20.根据权利要求19的方法，其中P是甲基、乙基或叔丁基。
21.根据权利要求1至18中任意一项的化合物在制备用于治疗体重障碍、精神病、疼痛或性功能障碍的药物中的用途。
22.根据权利要求21的用途，其用于治疗体重障碍。
23.根据权利要求22的用途，其中所述的体重障碍选自肥胖、厌食和恶病质。
24.根据权利要求23的用途，其中所述的恶病质选自癌性病理学恶病质、AIDS恶病质、老年恶病质、心性恶液质、肾性恶病质和类风湿性关节炎性恶病质。
25.根据权利要求21的用途，其用于治疗疼痛。
26.根据权利要求25的用途，其中所述的疼痛是神经性疼痛。
27.根据权利要求21的用途，其用于治疗精神病。
28.根据权利要求27的用途，其中所述的精神病选自焦虑和抑郁。
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