JP2008503554A - ピリミド−ベンゾイミダゾール誘導体及びそのメラノコルチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストの形での使用 - Google Patents
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Abstract
Description
{式中、Aは−CH2−又は−C(O)−を表し;
R1は水素原子;場合によりヒドロキシ基又は1個もしくはそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基;あるいは式−(CH2)n−X1で示される基を表し;
R2は、場合によりヒドロキシ基又は1個もしくはそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基;あるいは式−(CH2)n−X1で示される基を表し;
それぞれのX1は、独立して(C1〜C6)アルコキシ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(CH2)n´−V1−Y1、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びアリール基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V1は−O−、−S−又は共有結合を表し;
Y1は場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
nは0〜6の整数を表し且つn´は0〜2の整数を表し(但し、nが0に相当する場合には、X1はアルコキシ基を表さないと解釈される);
あるいはR1とR2は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、
− 場合により、ヒドロキシ基、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、ヘテロシクロアルキル基及び−C(O)−NV1´Y1´〔V1´及びY1´は、独立して水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す〕から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するか;あるいは
− 式
で示される基を形成し;
R3は式−(CH2)s−R´3で示される基を表し;
R´3は、グアニジノ基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基又はアラルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基;又は式−NW3W´3で示される基を表し;
W3は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´3は式−(CH2)s´−Z3で示される基を表し;
Z3は水素原子;場合により(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキルチオ基及びヒドロキシ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基;場合により1個又はそれ以上の同一又は異なる(C1〜C6)アルキル置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;シクロヘキセン基;ヘテロアリール基又はアリール基を表し;
前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(CH2)s″−V3−Y3、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく;
V3は−O−、−S−、−NH−C(O)−、−NV´3又は共有結合を表し;
Y3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
V´3は水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
s″は0〜4の整数を表し;
あるいはZ3は式
で示される基を表し;
s及びs´は、独立して、0〜6の整数を表し;
Bは、縮合不飽和芳香族又は非芳香族単環式又は二環式基であって、場合によりO、S及びNから選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含有していてもよく且つ場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、オキシ基、−XB−YB及び場合により置換されていてもよいアリール基〔該アリール基は、場合によりハロ基、及び場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基から選択される1個又はそれ以上の基で置換されていてもよい〕から選択される同一又は異なる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい縮合不飽和芳香族又は非芳香族単環式又は二環式基を表し;
XBは共有結合、−O−、−S−、−C(O)−、−NRN−C(O)−、−C(O)−NRN−、−C(O)O−、−SO2−又は−SO2NH−を表し;
YBは水素原子、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
RNは水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す}
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
−CH2−CH(CH3)−又は−C(CH3)2−を表すことができる。
XBが共有結合、−O−、−S−、−C(O)−、−NRN−C(O)−又は−C(O)O−を表し;
YBが水素原子、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
RNが水素原子を表す
ことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
XBが共有結合、−O−、−S−、−C(O)−又は−C(O)O−を表し;
YBが水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す
ことを特徴とする前記の式Iで示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
XBが共有結合、−O−、−C(O)−又は−C(O)O−を表し;
YBが(C1〜C6)アルキル基を表し;
さらに好ましくはBが場合によりハロ基、ニトロ基又は−XB−YBから選択される同一又は異なる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく;XBが共有結合又は−O−を表し;YBが(C1〜C6)アルキル基を表す
ことを特徴とする化合物又はその製薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明の式(I)で示される化合物であって、Aが−C(O)−を表す場合の化合物は、次の工程図Aに従って製造することができる:
工程図Aに記載のように、メチル化誘導体(1)は、カルボン酸(2)に、過マンガン酸カリウムの水溶液を用いて100℃の温度で3〜6時間で酸化することができる(Schmelkes et al, J. Am. Ckem. Soc, 1944, 1631の方法に従って)し、又は硫酸の存在下で重クロム酸ナトリウムの水溶液を用いて20〜90℃の温度で1〜3時間酸化することができる(Howes et al, European J. Med. Chem, 1999, 34, 225-234の方法に従って)。カルボン酸(2)は、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いて又は用いずに、カップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)又はカルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で、一級又は二級アミンと周囲温度で3〜24時間結合させて、対応するアミド(3)を製造することができる。得られる弗素化又は塩素化誘導体(3)は、無機塩基例えば炭酸セシウム又はカリウムの存在下で、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、一級アミンを用いて20〜100℃の温度で2〜48時間処理して、誘導体(4)を製造する。化合物(4)のニトロ官能基を、不活性溶媒、例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で、塩化第一スズ二水和物で60〜80℃の温度で3〜15時間処理するか、あるいは10%パラジウム担持炭素の存在下で、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で18〜25℃の温度で2〜8時間接触水素化することによって還元して、ジアニリン(5)を製造する。次いで、得られる誘導体(5)を、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて、樹脂上に担持させたカップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN-メチルシクロヘキシルカルボジミドN-メチルポリスチレン樹脂の存在下又は不存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラートもしくはtert-ブチラートの存在下又は不存在下に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、又はクロロホルム中で20〜70℃の温度で2〜72時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry(登録商標)装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体(6)を製造する。別法として、誘導体(5)は、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて、黄色酸化水銀(II)及び触媒量の硫黄の存在下で、有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラートもしくはtert-ブチラートの存在下又は不存在下で、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノールの存在下又は不存在下で、20〜80℃の温度で2〜24時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry(登録商標)装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体(6)を製造する。
工程1: 3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸
3-フルオロ-4-ニトロトルエン(10g、1当量)と過マンガン酸カリウム(25.5g、2.5当量)との混合物を水(1L)中で、還流下で6時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた混合物をセライトを用いて濾過し、水性相をジエチルエーテル(2×300ml)で2回洗浄した。得られた水性相を、濃塩酸溶液を用いて0℃で酸性化し、次いで40℃で減圧下で約300mlの容量に濃縮した。生成した沈殿物を濾過し、次いで石油エーテルで洗浄し、乾燥して、予想した化合物を白色固体の形で得た(6.9g;収率58%)。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ7.93(m, 2H), 8.25(m, 1H), 13.95(m, 1H)。
THF(60ml)に溶解した1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(8g、1.1当量)と、クロロホルム(60ml)に溶解した1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(11.4g、1.1当量)とを、無水THF(60 ml)に溶解した3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(10g、1当量)に、連続的に加えた。得られた混合物を約20℃の温度で2時間攪拌し、次いでジイソアミルアミン(12.2ml、1.1当量)を加えた。約20℃の温度で4時間攪拌した後に、反応混合物を40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(300ml)と水(100ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン100%〜ヘプタン/酢酸エチル 70:30)で精製して、予想した化合物を得た(12.36g;収率71%)。
MS/LC: MM計算値=324.4; m/z=325.2(MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.49(d, 6H), 0.93(d, 6H), 1,35-1.60(m, 6H), 3.09(m, 2H), 3.41(m, 2H), 7.38(AB, 1H), 7.63(AB, 1H), 8.21(t, 1H)。
3-フルオロ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロベンズアミド(4g、1当量)、3-アミノプロピルピペリジン(1.9g、1.1当量)及び炭酸カリウム(3.4g、2当量)の混合物を、アセトニトリル(150 ml)中で3時間加熱還流し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(200ml)と水(80ml)に溶解した。傾瀉し、抽出した後に、有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル100%〜酢酸エチル/メタノール 80:20)で精製して、予想した化合物を黄色油状物の形で得た(5.5g;収率100%)。
MS/LC:計算値MM=446.6; m/z=447.3(MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.68(d, 6H), 0.92(d, 6H), 1,31-1.69(m, 12H), 1.74(m, 2H), 2.32(m, 6H), 3.10(t, 2H), 3.38(m, 4H), 6.53(AB, 1H), 6.91(s, 1H), 8.09(d, 1H), 8.44(t, 1H)。
酢酸エチル/エタノールの2:1混合物(100ml)に溶解したN,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(1g)と、10%パラジウム担持炭素(100mg)とを、オートクレーブに導入した。水素雰囲気(3バール)下で約20℃の温度で3時間攪拌した後に、触媒をセライトを用いて濾過することにより除去し、濾液を40℃で減圧濃縮して、予想した化合物を油状物の形で得た(910mg、収率97%)。
MS/LC:計算値MM=416.6; m/z=417.3 (MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.81(d, 12H), 1.39-1.69(m, 12H), 1.73(m, 2H), 2.32(m, 6H), 3.03(m, 2H), 3.38(m, 4H), 4.62(s, 1H), 4.76(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.42(AB, 1H), 6.50(AB, 1H)。
3-イソチオシアナトチオフェン-2-カルボン酸メチル(890 mg)、黄色酸化水銀II(1.6g) 及び硫黄(30mg)を、メタノール(20ml)中の4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(1.55 g)に連続的に加えた。得られた混合物を16時間還流下で加熱した。冷却した後に、混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン100% 〜 ジクロロメタン/メタノール 95:5)で精製して、予想した化合物を遊離塩基の形で得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液に、1N HClのエチルエーテル溶液を加えることによって、対応する塩酸塩を形成した。得られた沈殿物を、濾過し、乾燥して予想した塩酸塩の化合物を得た(920 mg)。
MS/LC:MM計算値=550.3; m/z=549.8 (MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.68(s, 6H), 0.95(s, 6H), 1.25-1.80(m, 12H), 2.27(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.18(m, 4H), 3.35(d, 2H), 3.45(m, 2H), 4.43(t, 2H), 7.32(AB, 1H), 7.35(AB, 1H), 7.77(s, 1H), 8.25(AB, 1H), 8.52(AB, 1H), 9.72(s, 1H)。
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(62 mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解した溶液と、3-イソチオシアナトチオフェン-2-カルボン酸メチル(45 mg)をテトラヒドロフラン(1ml)に溶解した溶液とを、“Personal Chemistry(登録商標)”反応管に入れたテトラヒドロフラン(1ml)中のN-メチルシクロヘキシルカルボジイミド-N-メチルポリスチレン樹脂(265mg、1.7ミリモル/g装填量、3当量)の懸濁物に連続的に加えた。この管を蓋で密封し、“Personal Chemistry”マイクロ波装置に入れ、磁気攪拌下で100℃で15分間加熱した。次いで、得られた混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。得られた残留物をメタノール(3ml)とトリエチルアミン(30mg)とに溶解した溶液を“Personal Chemistry(登録商標)”反応管に入れ、マイクロ波中で磁気攪拌下に100℃で10分間加熱した。次いで、得られた混合物を40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン100% 〜 ジクロロメタン/メタノール 90:10)で精製して、予想した化合物を遊離塩基の形で得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液に、1N HClのエチルエーテル溶液を加えることによって、対応する塩酸塩を形成した。得られた沈殿物を、濾過し、乾燥して予想した塩酸塩の化合物を得た(55 mg)。
MS/LC: MM計算値=600.4; m/z=599.8 (MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.68(s, 6H), 0.96(s, 6H), 1,21-1.81(m, 12H), 2.20(m, 4H), 3.20(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.45(m, 2H), 4.54(t, 2H), 7.37(AB, 1H), 7.61(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.81(s, 1H), 8.14(AB, 1H), 8.32(AB, 1H), 8.58(AB, 1H), 9.1(s, 1H)。
一級アミンは、三級塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中で、チオホスゲンで0〜20℃の温度で0.1〜2時間処理することによってイソチオシアネートに転化させることができる。
3-アミノ-2-チオフェンカルボキシレート(2g、1当量)とトリエチルアミン(3.9g、3当量)とをテトラヒドロフラン(100 ml)に溶解し、0℃に冷却した溶液に、チオホスゲン(1.1ml、1.1当量)を加えた。得られた混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで水(70 ml) とジエチルエーテル(150ml)を加えた。濃縮し、抽出した後に、得られた有機相を一緒にし、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで40℃で減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン100% 〜 ヘプタン/酢酸エチル 7:3)で精製して、予想した化合物をベージュ色粉末の形で得た(2.15g、収率85%)。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ3.84(s, 3H), 7.26(d, 1H), 7.98(d, 1H)。
反応工程図Aに従って及びN,N-ビス(3-メチルブチル)-11-オキソ-5-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-5,11-ジヒドロチエノ[3´,2´:4,5]ピリミド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-7-カルボキサミド塩酸塩又はN,N-ビス(3-メチルブチル)-12-オキソ-5-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-5,12-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[3´,2´:4,5]ピリミド[1,2-a]ベンゾイミダゾール-3-カルボキサミド塩酸塩の合成について記載した方法と同様にして、下記の化合物を製造した:
(式中、R1R2Nは下記の基:
の一つを表し;
は下記の基:
の一つを表し:
且つR3は下記の基:
の一つを表す)。
本発明の式(I)で示される化合物であって、Aが−C(O)−を表す場合の化合物は、次の工程図Bに従って製造することもできる:
工程図Bに記載のように、カルボン酸(2)は、トリメチルシリル−ジアゾメタン溶液を用いて0〜20℃の温度で処理するか、又は無機塩基、例えば水酸化リチウム二水和物又は炭酸セシウムを使用して、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で30分〜2時間処理してカルボン酸塩を形成し、次いで硫酸ジメチルを周囲温度で加え、還流下で5〜15時間攪拌することによって、メチルエステル(7)に転化することができる。得られる弗素化又は塩素化誘導体(7)は、無機塩基、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムの存在下に、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、一級アミンを用いて20〜100℃の温度で2〜48時間処理して、誘導体(8)を製造することができる。化合物(8)のニトロ官能基は、塩化第一スズ二水和物を用いて、不活性溶媒、例えば酢酸エチル又はジメチルホルムアミド中で60〜80℃の温度で3〜15時間処理するか、又は10%パラジウム担持炭素の存在下に不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル又はこれらの溶媒の混合物中で、18〜25℃の温度で2〜8時間接触水素化することにより還元して、ジアニリン(9)を製造することができる。次いで、誘導体(9)を、樹脂上に担持させたカップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN-メチルシクロヘキシルカルボジミドN-メチルポリスチレン樹脂の存在下又は不存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下又は不存在下で、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中で、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて20〜70℃の温度で2〜72時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry(登録商標)装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体(10)を製造する。別法として、誘導体(9)は、黄色酸化水銀(II)及び触媒量の硫黄の存在下で、有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラートもしくはtert-ブチラートの存在下又は不存在下で、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノールの存在下又は不存在下で、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて20〜80℃の温度で2〜24時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry(登録商標)装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体(10)を製造する。次いで、メチルエステル(10)は、無機塩基、例えば水酸化リチウム二水和物の存在下で、極性溶媒、例えば水及びテトラヒドロフランの混合物中で20〜70℃の温度で3〜17時間ケン化することができる。得られるカルボン酸(11)は、カップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)塩酸塩、又はカルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いて又は用いずに、不活性有機溶媒、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で周囲温度で3〜24時間一級アミン又は二級アミンと連結して、対応するアミド(6)を製造することができる。
本発明の式(I)で示される化合物であって、Aが−CH2−を表す場合の化合物は、次の工程図C及びC´に従って製造することができる:
工程図Cに記載のように、反応工程図Aに従って製造される誘導体(4)は、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを使用して0〜70℃の温度で18〜24時間で化合物(12)に還元することができる。次いで、ジアニリン(12)を、樹脂上に担持させたカップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドあるいはN-メチルシクロヘキシルカルボジミドN-メチルポリスチレン樹脂の存在下又は不存在下で、有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下又は不存在下に、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルム中で、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて20〜70℃の温度で2〜72時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry(登録商標)装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体(13)を製造する。別法として、誘導体(12)を、黄色酸化水銀(II)及び触媒量の硫黄の存在下で、有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメチラート、エチラートもしくはtert-ブチラートの存在下又は不存在下で、極性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、イソチオシアン酸オルトエステルを用いて20〜80℃の温度で2〜24時間処理するか、あるいはマイクロ波〔Personal Chemistry(登録商標)装置〕の下で、密封管中で100℃で10〜30分間処理して、誘導体(13)を製造する。
化合物(13)は、次の工程図C´に従って製造することができる:
工程図C´に記載のように、反応工程図A又はBに従って製造したアミド(6)は、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを使用して、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で0〜70℃の温度で1〜6時間で対応するアミン(13)に還元することができる。
工程1: 4-{[ビス(3-メチルブチル)アミノ]メチル}-N2-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-1,2-ジアミン
水素化リチウムアルミニウム溶液(36 ml;THF中の1N溶液)を、N,N-ビス(3-メチルブチル)-4-ニトロ-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(1.6g)の0℃に冷却した溶液に滴加した。得られた混合物を20℃の温度に戻し、次いで還流下で6時間加熱し、0℃に冷却した水を用いて加水分解し、次いで1N炭酸ナトリウム溶液を用いて加水分解した。ジクロロメタンの添加後に、混合物をセライトを用いて濾過した。濾液を傾斜し、抽出した後に、有機相を一緒にしてで洗浄し、1N炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、40℃で減圧濃縮して、予想した化合物を油状物の形で得た(1.23g、収率85%)。
MS/LC: MM計算値=402.7; m/z=403.3 (MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.81(d, 12H), 1.28(m, 4H), 1.38(m, 2H), 1.48(m, 6H), 1.71(m, 2H), 2.31(m, 10H), 3.01(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.28(m, 2H), 4.6(m, 1H), 6.30(AB, 1H), 6.38(s, 1H), 6.43(AB, 1H)。
4-アミノ-N,N-ビス(3-メチルブチル)-3-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ベンズアミド(60mg)をメタノール(3ml)に溶解した溶液に、2-イソチオシアナトチオフェン-3-カルボン酸メチル(45mg)、黄色酸化水銀II(65mg)及び硫黄(3mg)を連続して加えた。得られた混合物を、還流下で16時間加熱した。冷却した後に、混合物をセライト上で濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン100% 〜 ジクロロメタン/メタノール 90:10)で精製して、予想した化合物を遊離塩基の形で得た。得られた遊離塩基の酢酸エチル溶液に、1N HClのエチルエーテル溶液を加えることによって、対応する塩酸塩を形成した。得られた沈殿物を、濾過し、乾燥して予想した塩酸塩の化合物を得た(30mg)。
MS/LC: MM計算値=536.4; m/z=535.8 (MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.86(d, 12H), 1.30(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.68(m, 8H), 2.39(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.01(m, 4H), 3.19(m, 2H), 3.38(m, 2H), 4.37(t, 2H), 4.48(m. 2H), 7.37(AB, 1H), 7.54(AB, 1H), 8.26(AB, 1H), 8.30(s, 1H). 8.51(AB, 1H), 9.97(s, 1H), 10.96(s, 1H)。
(式中、A、R1、R2、R3は前記の意義を有する)
で示される化合物を、一般式
(式中、Pは保護基、例えばメチル基、エチル基、tert−ブチル基であり且つBは前記の意義を有する)
で示されイソチオシアン酸オルトエステルと、カップリング剤の存在下で又は硫黄存在下の黄色酸化水銀(II)の存在下で、プロトン性又は非プロトン性溶媒中で、塩基の存在下又は不存在下で処理することを特徴とする式(I)で示される化合物の製造方法である。反応は、50〜80℃の温度で3〜48時間実施することができる。反応はまた、密封管中でマイク波の下で80〜120℃の温度で5〜30分間実施することができる。
前記の実施例A、B、C及びC´の方法に従って得られた本発明の化合物を、以下の表に示す。
溶出液:A 水+0.04%トリフルオロ酢酸; B アセトニトリル
流量:1ml/min; 注入量:10 μl;カラム:Uptisphere ODS 3μm 75×内径4.6 mm
これらの実施例は、前記の方法を例証する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
MC4受容体に対する本発明の化合物の親和性を、移入CHO-K1細胞の膜調製物に対する[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSHの結合の阻害を測定することによって調べた。
ヒトMC4受容体を安定な方法で発現するCHO-K1細胞を、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、100U/mlのペニシリン、0.1mg/mlのストレプトマイシン及び0.5mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地中で培養した。細胞を0.5mMのEDTAを用いて回収し、500gで4℃で5分間遠心分離した。得られたペレットを、リン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁し、500gで4℃で5分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、500gで4℃で5分間遠心分離した。得られた細胞を音波処理により溶解し、39,000gで4℃で10分間遠心分離した。得られたペレットを、pH7.4のTris 50mM緩衝培地に再懸濁し、50,000gで4℃で10分間遠心分離した。この最後のペレットにおける得られた膜を−80℃で保存した。
MC4受容体に対する[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSHの結合の競争阻害の測定は、ポリプロピレン製96ウエルプレートを使用して2重反復試験で行った。細胞膜(50μgタンパク質/ウエル)を、[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH(0.5nM)と共に、2%ウシ血清アルブミン(BSA)、5mMのMgCl2及び0.1mg/mlのバシトラシンを含有するTris-HCl 50mM緩衝培地中で37℃で90分間インキュベートした。
結合された[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSHを、Filtermate 196 (Packard)を使用して、0.1%ポリエチルアミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガラス 線維フィルター(Unifilter、Packard)に通して濾過することにより遊離の[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSHから分離した。フィルターを、Tris-HCl 50mM緩衝液(pH7.4)で0〜4℃で洗浄し、存在する放射能をカウンター(Packard Top Count)を使用して測定した。
特異結合を、全部の結合から非特異結合(0.1μMのNle4,D-Phe7-α-MSHの存在下で測定される)を差し引くことによって得た。得られたデータをコンピューター支援非線形回帰(MDL)法により分析し、定数阻害(Ki)の値を測定した。
メラノコルチンのMC4受容体を発現するCHO-K1細胞を、10%ウシ胎児血清及び0.5 mg/mlのG418を含有するRPMI 1640培地を入れた384ウエルプレート中で培養した。細胞を、0.2%BSA及び0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有するRPMI培地50μlを用いて2回洗浄した。
化合物のアゴニスト効果を測定するために、細胞を0.5mMのIBMXの存在下で、37℃で5分間インキュベートし、次いでサイクリックAMPの産生の促進が、二重反復試験で1pM〜10μMからなる濃度の化合物を37℃で20分間で加えることにより得られた。化合物のアンタゴニスト効果を、二重反復試験で、37℃で20分間、1nM〜10μMからなる濃度の試験すべき化合物の存在下で、1pM〜10μMからなる濃度のNle4,D-Phe7-α-MSHで誘導したサイクリックAMPの産生の促進を阻害することによって調べた。
反応混合物を除去し、80μlの溶解緩衝液を加えた。細胞内サイクリックAMP濃度を、 蛍光サイクリックAMP(CatchPoint、Molecular Devices)を用いる競争試験により測定した。
Claims (23)
- ラセミ形、鏡像異性体形又はこれらの形の組合せの一般式(I)
{式中、Aは−CH2−又は−C(O)−を表し;
R1は水素原子;場合によりヒドロキシ基又は1個もしくはそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基;あるいは式−(CH2)n−X1で示される基を表し;
R2は、場合によりヒドロキシ基又は1個もしくはそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基;あるいは式−(CH2)n−X1で示される基を表し;
それぞれのX1は、独立して(C1〜C6)アルコキシ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
前記の(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(CH2)n´−V1−Y1、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びアリール基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく;
V1は−O−、−S−又は共有結合を表し;
Y1は場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
nは0〜6の整数を表し且つn´は0〜2の整数を表し(但し、nが0に相当する場合には、X1はアルコキシ基を表さないと解釈される);
あるいはR1とR2は、これらを結合している窒素原子と一緒になって、
− 場合により、ヒドロキシ基、場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ-カルボニル基、ヘテロシクロアルキル基及び−C(O)−NV1´Y1´〔V1´及びY1´は、独立して水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す〕から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいヘテロビシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成するか;あるいは
− 式
で示される基を形成し;
R3は式−(CH2)s−R´3で示される基を表し;
R´3は、グアニジノ基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基又はアラルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基;又は式−NW3W´3で示される基を表し;
W3は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;
W´3は式−(CH2)s´−Z3で示される基を表し;
Z3は水素原子;場合により(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキルチオ基及びヒドロキシ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基;場合により1個又はそれ以上の同一又は異なる(C1〜C6)アルキル置換基で置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル;シクロヘキセン基;ヘテロアリール基又はアリール基を表し;
前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合により−(CH2)s″−V3−Y3、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく;
V3は−O−、−S−、−NH−C(O)−、−NV´3又は共有結合を表し;
Y3は水素原子を表すか、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
V´3は水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;
s″は0〜4の整数を表し;
あるいはZ3は式
で示される基を表し;
s及びs´は、独立して、0〜6の整数を表し;
Bは、縮合不飽和芳香族又は非芳香族単環式又は二環式基であって、場合によりO、S及びNから選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含有していてもよく且つ場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、オキシ基、−XB−YB及びアリール基〔該アリール基は、場合によりハロ基及び場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい〕から選択される1個又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい縮合不飽和芳香族又は非芳香族単環式又は二環式基を表し;
XBは共有結合、−O−、−S−、−C(O)−、−NRN−C(O)−、−C(O)−NRN−、−C(O)O−、−SO2−又は−SO2NH−を表し;
YBは水素原子、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
RNは水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す}
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - Aが−C(O)−を表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R1及びR2が独立して(C1〜C8)アルキル基を表すことを特徴とする請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R1及びR2が独立して(C1〜C6)アルキル基を表すことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R1及びR2が独立してブチル基、ペンチル基又はイソペンチル基を表すことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R´3が少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基又はベンジル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表すか;あるいは式−NW3W´3〔式中、W3は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表し;W´3は基Z3を表し且つZ3は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表す〕で示される基を表すことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Bがフェニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル基、1,2,3,4−テトラヒドロピリミジニル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジニル基、テトラヒドロベンゾ−チエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Bが場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、オキシ基、−XB−YB及びフェニル基〔該フェニル基は、場合によりハロ基、及び場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい〕から選択される同一又は異なる1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく;
XBが共有結合、−O−、−S−、−C(O)−、−NRN−C(O)−又は−C(O)O−を表し;
YBが水素原子、あるいは場合により1個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基を表し;
RNが水素原子を表す
ことを特徴とする前記請求項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - Bがフェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Bが場合によりハロ基、ニトロ基、シアノ基、−XB−YB及びフェニル基〔該フェニル基は、場合によりハロ基及び(C1〜C6)アルキル基から選択される1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい〕から選択される同一又は異なる1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく;
XBが共有結合、−O−、−S−、−C(O)−又は−C(O)O−を表し;
YBが水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す
ことを特徴とする請求項9に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。 - Bがフェニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Bが場合によりハロ基、ニトロ基及び−XB−YBから選択される同一又は異なる1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく;XBが共有結合、−O−、−C(O)−又は−C(O)O−を表し;YBが(C1〜C6)アルキル基を表すことを特徴とする請求項11に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Bが場合によりハロ基、ニトロ基又は−XB−YBから選択される同一又は異なる1個又はそれ以上の基で置換されていてもよく;XBが共有結合又は−O−を表し;YBが(C1〜C6)アルキル基を表すことを特徴とする請求項12に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R´3が少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ場合により(C1〜C6)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表すことを特徴とする前記請求項のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R´3がピペリジニル基又はピロリジニル基を表すことを特徴とする請求項14に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R´3が1個の窒素原子と場合により酸素原子を含有する5〜6員ヘテロシクロアルキル基を表すか;あるいは式−NW3W´3〔式中、W3は水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し;W´3は基Z3を表し且つZ3は水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表す〕で示される基を表すことを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- R´3がピペリジニル基又はピロリジニル基を表し且つsが2〜4の整数を表すことを特徴とする請求項16に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- Bがフェニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、チエノ−ピリジニル基、チエノ−ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、シクロヘキセニル基、4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[2,3−c]ピリジニル基及びジヒドロシクロペンタチエニル基から選択される基を表すことを特徴とする請求項1〜8及び14〜17のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容し得る塩。
- 体重障害、精神障害、疼痛又は性行為障害の治療薬を製造するための請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 体重障害、例えば肥満症、摂食障害及び悪液質、さらに詳しくは癌性の病気の悪液質、AIDS悪液質、老人の悪液質、心臓悪液質、腎臓悪液質、慢性関節リウマチ悪液質を治療するための請求項20に記載の使用。
- 疼痛、さらに詳しくは神経障害性疼痛を治療するための請求項20に記載の使用。
- 精神障害、例えば不安症及び鬱病を治療するための請求項20に記載の使用。
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