CN1965848A - 一种灯盏花素冻干粉针剂及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种灯盏花素冻干粉针剂，其特征在于由下列质量百分比的组分组成：灯盏花素45％～57％，甘露醇35％～47％，碳酸氢钠8％～12％。它具有较好的产品成型性及稳定性，且由于灯盏花素含量较高，不仅具有更好的活血化瘀作用，而且使用起来更加方便，如更易于与其他品种配伍、可减少禁忌等，经急性毒性试验证明其LD50较现有灯盏花素制高，证明本制剂安全可靠，本发明产品还具有良好的改善和治疗血液循环系统疾病的作用，尤其是对缺血性心脑血管疾病功效显著，是一种在各方面具有更好效果的灯盏花素冻干粉针剂。

Description

一种灯盏花素冻干粉针剂及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的注射用灯盏花素，更准确地说，是涉及一种含灯盏花素、甘露醇和碳酸氢钠的注射用灯盏花素及其生产方法，属于生物技术领域。
背景技术
灯盏花，主产云南大理、文山、红河等地，现正式名称为灯盏细辛(已收载于中国药典2005年版一部第100页)，为菊科飞蓬属植物灯盏花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民间习称灯盏花、灯盏细辛、土细辛。灯盏花素就是从灯盏细辛中分离提取出来的黄酮类化合物，主要成分为灯盏花乙素，尚含有少量灯盏花甲素。用灯盏花素制成的注射液、片剂或粉针剂等品种均已为国家标准。执行标准为WS3-B-3822-98、WS3-B-3879-98等。灯盏花素是云南省在1970～1972年间大搞中草药时发掘出来的一种植物药。经过三十多年的开发应用，该产品已被社会认可。目前已有或正在开发的有片剂、胶囊剂、水针剂、粉针剂、缓控释制剂等。有关灯盏花素的专利申请也是近年医药领域的一个热点，已有十多项专利申请，与本申请相关的专利有：昆明制药集团授权的发明的专利ZL：专利号93106319.1“灯盏花素粉针剂及制备方法”，它由灯盏花素碱性氨基酸盐或钠盐或钾盐或钙盐与注射用水溶性药用辅料组成，灯盏花素碱性氨基酸盐或钠盐或钾盐或钙盐的含量为重量百分比的5～30％，余量为药用辅料。马腾云先生等发明的专利ZL：专利号95104038.3“注射用灯盏花素冻干剂制备工艺”，它是一种灯盏花素含量在18～45％的制备工艺。纳米灯盏花素制剂药物及制备方法(CN 01100676.5)等新剂型。但迄今尚未发现有灯盏花素在冻干粉针剂中含量超过46％的研究报道。主要是因为灯盏花素成型性较差，且灯盏花素溶解性能差，又是黄酮苷类化合物，在处方研究时有一定的困难。提高灯盏花素注射剂制剂中有效成分的含量一直是一个重要难题。发明人在深入研究时发现，以灯盏花素、甘露醇和碳酸氢钠组成的制剂在各方面具有更好的效果，其制剂的组成也更为精练。
本发明的目的是提供一种质量更加稳定、使用更加方便、安全性更高、疗效更明显的灯盏花素冻干粉针剂及其制备工艺。
发明内容
本发明根据灯盏花素、甘露醇和碳酸氢钠的物理化学特性、药理特性和药物生理特性，研究发明了以灯盏花素、甘露醇和碳酸氢钠为组分并按一定比例组方后，能形成稳定的、水溶性好的灯盏花素，并能做成形态好的冻干粉针剂制剂。
本发明的技术方案是：一种灯盏花素冻干粉针剂，其特征在于由下列质量百分比的组分组成：
灯盏花素         45％～57％
甘露醇           35％～47％
碳酸氢钠         8％～12％。
所述灯盏花素冻干粉针剂的较佳组成为：
灯盏花素         47％～51％
甘露醇           40％～44％
碳酸氢钠         9％～11％。
所述灯盏花素冻干粉针剂每次使用的药物剂量为：灯盏花素50～100mg。
所述灯盏花素冻干粉针剂每支含药物剂量(标示量)为：灯盏花素50～100mg。
本发明的产品在生产过程中必须严格控制灯盏花素原料的质量，达到全面的灯盏花素国标外，还需要达到无异常毒性、无热源、澄明度好、溶血性合格、含量高。
本发明的灯盏花素冻干粉针剂产品的制备工艺为：在1万级的条件下，取合格的注射用灯盏花素原料，将原料和辅料一起溶于注射用水中，经脱色处理后，加入注射用水稀释至所需总体积，用快速滤纸过滤后，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机，按每支2～4ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-35℃～-40℃，2～3小时，逐步升温至35℃～45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格的药用粉针成品。
本发明提供的灯盏花素冻干粉针剂经实验表明：
一、产品成型性：成标准的冻干粉针剂疏松的块状结构；
二、稳定性好：在室温留样下产品放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；
三、能活血化瘀：灯盏花素冻干粉针剂和灯盏花素注射液相比具有更好的活血；
四、由于本发明制剂中的灯盏花素含量较高，不仅具有更好的活血化瘀作用，而且使产品使用更加方便(如更易于与其他品种配伍、使用禁忌相对减少等)；
五、安全：急性毒性证明灯盏花素冻干粉针剂的LD50较现有灯盏花素制高。
六、本发明产品具有良好的改善和治疗血液循环系统疾病，尤其是对缺血性心脑血管疾病功效显著。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明内容并不局限于实施例。
实施例1
处方(1000支)
灯盏花素          50g(50.25％)
甘露醇            40g(40.20％)
碳酸氢钠          9.5g(9.55％)
产品规格：50mg/支
工艺：在1万级的条件下，取上述合格的注射用灯盏花素原料(自检增加热源、异常毒性、溶血性等项目)及辅料一同溶于1800ml注射用水中，经脱色处理后，加入注射用水稀释至总体积2000ml。先用快速滤纸过滤，之后滤液经过滤纸及0.45μm的滤膜粗滤后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-35℃～-40℃，2～3小时，逐步升温至35℃～45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格的药用粉针成品。
生产过程中严格控制灯盏花素原料的质量，达到全面的灯盏花素国标外，还需要达到无异常毒性、无热源、澄明度好、溶血性合格、含量高。
实施例2
处方(1000支)
灯盏花素          50g(47.17％)
甘露醇            46g(43.40％)
碳酸氢钠          10g(9.43％)
产品规格：50mg/支
工艺：工艺要求及过程基本同实施例1。
实施例3
处方(1000支)
灯盏花素          55g(47.21％)
甘露醇            50g(42.92％)
碳酸氢钠          11.5g(9.87％)
产品规格：50mg/支
工艺：工艺要求及工艺过程基本同实施例1。
实施例4
处方(1000支)
灯盏花素          100g(53.77％)
甘露醇            66g(35.48％)
碳酸氢钠          20g(10.75％)
产品规格：100mg/支
工艺：在1万级的条件下，取合格的注射用的灯盏花素原料(自检增加热源、异常毒性、溶血性等项目)100g及辅料一起溶于注射用水3600ml中，经脱色等处理后，加入注射用水稀释至4000ml，先用快速滤纸过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机，按每支4ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-35℃～-40℃，2～3小时，逐步升温至35℃～45℃(约需21小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格的药用粉针成品。
实施例5
处方(1000支)
灯盏花素      90g(54.71％)
甘露醇        55g(33.43％)
碳酸氢钠      19.5g(11.86％)
产品规格：100mg/支
工艺：工艺要求和工艺过程基本同实施例4。
实施例6
处方(1000支)
灯盏花素      80g(50.96％)
甘露醇        60g(38.22％)
碳酸氢钠      17g(10.82％)
产品规格：80mg/支
工艺：在1万级的条件下，取合格的注射用的灯盏花素原料(自检增加热源、异常毒性、溶血性等项目)80g及辅料一起溶于注射用水2880ml中，经脱色等处理后，加入注射用水稀释至3200ml，先用快速滤纸过滤后，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机，按每支3.2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-35℃～-40℃，2～3小时，逐步升温至35℃～45℃(约需19小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格的药用粉针成品。
本发明提供的产品经药学研究及部分药理研究，其结果如下：
一、产品成型性
冻干粉针剂，外形是很重要的指标。一般要求达到疏松的块状物，易溶于水(溶解速度小于30秒)。常规上为了达到疏松块状物的目的，一般都使用较多的辅料，尤其是成型性好的骨架型辅料。有些骨架性好的辅料属于高分子化合物，一般溶解性能差，且有可能是生物相容性也差，结果易出现过敏反应等副作用。本配方所得产品外观与普通冻干粉针剂相似，成型性好，水溶速度快。
二、注射用灯盏花素制剂的稳定性
用实施例1、2、3、4、5、6的样品在室温下避光保存，分别放置1、2、3、6、12、24个月，按时检查，外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，该灯盏花素冻干制剂各种处方制得的产品均可达到2年的保质期。
稳定性试验结果：质量标准中含量测定和鉴别等参照现行注射用灯盏花素的国标WS3-B-3879-98。结果如下：
  样品   样品含量、鉴别等项全检
  1月   2月   3月   6月   12月   24月
  例1例2例3例4例5例6   合格合格合格合格合格合格   合格合格合格合格合格合格   合格合格合格合格合格合格   合格合格合格合格合格合格   合格合格合格合格合格合格   合格合格合格合格合格合格
结果表明本发明提供的样品，经过稳定性考察，产品质量稳定，可达二年以上。
三、盏花素冻干粉针剂的活血化瘀作用
1实验材料
1.1药品与试剂
采用实施例1粉针剂作供试样品，市售灯盏花素注射液作对照样品。试验时，将其用0.5％CMC-Na配成0.06g/ml、0.03g/ml、0.015g/ml及0.0075g/ml浓度，为防止析出，现配现用。盐酸肾上腺素注射液。角叉菜胶(Type 1，C1013)，Sigma公司；ADP-2Na，进口分装；TT、PT、APTT及FIB测定试剂盒。
1.2实验动物
雄性SD大鼠，清洁级。
1.3仪器
MCVS-2010型脑血管病检测系统，C2000-4型高性能磁珠法四通道血凝仪及LBY-NS型四通道血小板聚集仪，LDZ-0.8医用离心机。
1.4统计方法
正态分布数据用t检验，偏态分布数据用秩和(u)检验。
2方法与结果
2.1对大鼠血液粘度的影响
雄性SD大鼠60只，体重320～360g，随机分为5组，每组12只，其中一组作为正常对照组，另一组作为阳性对照组，另三组为试验组。正常对照组给予0.5％CMC-Na10ml/kg，阳性对照给予灯盏花素注射液40mg/kg，试验组分别给予0.15、0.3、0.6g/kg。各组动物按剂量每日灌胃给药一次，连续6天，给药容积均为10ml/kg。于末次给药后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物，颈动脉取血，用2.7％EDTA抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1。部份抗凝血用于测定全血粘度，部份以2000rpm离心后分离血浆测定血浆粘度。
实验结果：试验组大鼠给予0.15、0.3、0.6g/kg，可显著降低200-30S-1切变率下的全血粘度和全血还原粘度，并能明显缩短红细胞电泳时间，对红细胞压积和血浆粘度有一定影响，其作用强度有剂量依赖性。结果表明灯盏花素冻干粉针剂优于现有灯盏花素注射液。
2.2对大鼠血凝及血小板聚集的影响
雄性SD大鼠75只，295～360g，随机分为5组，每组15只。剂量、分组及给药方法同前。于末次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉后，颈动脉插管取血，用3.8％枸椽酸钠抗凝，全血与抗凝剂体积之比为9∶1，1000rpm离心5min制备富血小板血浆(PRP)，3500rpm离心10min制备贫血小板血浆(PPP)。按比浊法测定ADP-2Na诱导的血小板聚集率，ADP的终浓度为6mol/l；按试剂盒方法分别测定TT、PT、APTT及FIB。
实验结果：试验组能明显延长TT及APTT时间，作用呈剂量依赖关系；对由ADP诱导的血小板聚集，具有明显抑制作用，且在一定范围内呈量效关系。结果表明灯盏花素冻干粉针剂优于现有灯盏花素注射液。
四、灯盏花素冻干粉针剂对脑缺血损伤的预防和治疗作用
(一)沙土鼠短暂性脑缺血及缺血后再灌损伤试验
1、卒中指数及死亡率的观察计算
参照Ohno法计算沙土鼠脑缺血再灌6小时内的卒中指数，每小时观察记录一次，并计算总和，观察24小时各组死亡率。市售的灯盏花素粉针剂(简称粉针)，本发明提供的灯盏花素冻干粉针剂(简称冻粉)。结果见下表：
  组别   n   卒中指数(x±SD)   死亡率(％)
  空白粉针80mg/kg40mg/kg冻粉80mg/kg40mg/kg   3015151515   19.23±3.1010.11±2.70*12.94±2.10*9.18±2.97**12.70±2.12*   33.306.604.7
与生理盐水(空白组比较)，*P＜0.05，**P＜0.01
结果表明本发明的产品效果要好。
2、大脑皮层组织Ca2+、Na+及水含量测定
参照Young法取颞叶皮质，处理后用原子吸收分光光度计测定大脑皮层组织Ca2+、Na+及水含量，结果：
  组别   n   H2O(％)   Ca2+(μmol/g)   Na+(μmol/g)
  空白粉针80mg/kg40mg/kg冻粉80mg/kg40mg/kg   1010101010   76.6±14.8674.3±1.3174.7±0.9673.1±1.3574.0±0.98   4.2071±0.82132.0914±1.0172*1.9086±0.3814**2.0902±1.0173*1.9079±0.3825**   81.73±31.1567.20±14.0069.8±7.2267.15±13.8969.1±7.31
与生理盐水(空白组比较)，*P＜0.05，**P＜0.01
结果表明本发明产品有更好的趋势。
(二)沙土鼠短暂性脑缺血后迟性神经元损伤试验
将缺血10分钟存活的沙土鼠，经升主动脉灌注10％福尔马林固定液，取脑，石蜡切片，分别HE及尼氏染色，光镜下检查背侧海马神经元受损情况，并计数海马CA1区神经元相对存活数，结果如下：
  组别   n   神经元密度
  生理盐水粉针80mg/kg40mg/kg冻粉80mg/kg40mg/kg   109101010   几乎无正常神经元72.4±11.6*70.0±10.2*74.3±11.9*71.2±11.0*
与生理盐水比较，差异非常显著，表明本发明之灯盏花素冻干粉针剂对神经元孙尚有明显的保护作用；
五、灯盏花素冻干粉针剂的安全性试验
样品：市售灯盏花素注射液，本发明之灯盏花素冻干粉针剂
配制方法：用蒸馏水加入适量阿拉伯胶配成0.25g/ml样品混悬液。
试验方法：取18～22g健康小白鼠，雌雄各半，分别灌胃给予灯盏花素注射液0.4ml/10g·tw，给药后连续观察72小时，试验共三次，结果见下表：
  组别   样品批号   剂量   动物数   死亡数   反应
  注射液粉针2粉针3注射液粉针2粉针3   200311052003110620031107200311052003110620031107   10g/kg10g/kg10g/kg10g/kg10g/kg10g/kg   101010101010   000000   未见毒性反应未见毒性反应未见毒性反应未见毒性反应未见毒性反应未见毒性反应
结果表明：小鼠口服灯盏花素注射液或本发明粉针剂，最大耐受量大于10g/kg，说明本发明之粉针剂与灯盏花素注射液的急性毒性都甚微。
用测试样品灯盏花素冻干粉针对昆明小鼠静脉注射LD50为1322mg/kg。
六、本发明之灯盏花素冻干粉针剂和市售灯盏花素注射液刺激性试验取健康家兔4只，W：2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射本发明冻干粉针剂或市售注射液1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。
局部肌肉刺激反应级表：
  反应级   刺激反应
  012345   无明显变化轻度充血，其范围小于0.51.0cm中度充血，其范围小于0.51.0cm重度充血，伴有肌肉变性出现坏死，有褐色变性出现广泛性坏死
结果：
本发明的粉针剂和注射液的刺激性均为1级，表明无刺激性。

Claims (3)

1、一种灯盏花素冻干粉针剂，其特征在于由下列质量百分比的组分组成：
灯盏花素          45％～57％
甘露醇            35％～47％
碳酸氢钠          8％～12％。
2、根据权利要求1所述的灯盏花素冻干粉针剂，其特征在于所述各组分的质量百分比为：
灯盏花素          47％～51％
甘露醇            40％～44％
碳酸氢钠          9％～11％。
3、根据权利要求1所述的灯盏花素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：在1万级的条件下，取合格的注射用的灯盏花素原料和辅料，将它们一同溶于注射用水中，经脱色处理后，加入注射用水稀释至所需总体积，先用快速滤纸过滤后，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机，按每支2～4ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-35℃～-40℃，2～3小时，逐步升温至35℃～45℃，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验，得合格的药用粉针成品。
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