经由碳-硅氧化制备恩替卡韦 及其新中间体的方法
相关申请
本申请要求于2004年6月4日提交的第60/576899号U.S.临时申请的优先权,该申请的公开内容全文引入本文以供参考。
发明背景
恩替卡韦,[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物,目前正作为用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物使用。
恩替卡韦及其作为抗病毒剂的应用由Zahler等人描述在U.S.专利5,206,244中。Bisacchi等人在WO 98/09964中,以及Pendri等人在WO2004/052310和US20040192912中描述了制备恩替卡韦的改善方法。每一上述专利或专利申请的公开内容全文引入本文以供参考。
Colonno等人在WO 01/64221描述了含有低剂量恩替卡韦的组合物,所述组合物是每日给药来治疗乙型肝炎病毒感染和/或共感染。
在本文中包括关于本发明背景的讨论是为了解释本发明的内容。这并不是承认所提到的任何材料是任何权利要求的优先权日之前的现有技术。
发明概述
本发明涉及如权利要求书所定义的用于制备恩替卡韦的多种不同方法。恩替卡韦是式I化合物的一水合物,该化合物具有如下所示的结构式:
(恩替卡韦)
本发明还涉及用于制备恩替卡韦的各种中间体,以及制备这样的 中间体的方法。
发明详述
缩写
为了便于引用,在本申请中使用下列缩写,并且这些缩写具有以下给出的含义:
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酸酐
AP HPLC面积百分比
Bn 苄基
BnBr 苄基溴
BHT 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚
CHP 氢过氧化枯烯或α,α-二甲基苄基氢过氧化物
CSA (1R)-(-)-樟脑磺酸
DCM 二氯甲烷
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
(-)-DIPT D-酒石酸二异丙酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜或甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
FMSA 氟甲磺酸
KHMDS 六甲基二硅氮烷钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾
KOtBu 叔丁醇钾
MCPBA 间氯过苯甲酸
MSA 甲磺酸
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
PMB 对甲氧基苄基
PMBCI 对甲氧基苄基氯
PPTS 吡啶4-甲苯磺酸盐
PTSA 对甲苯磺酸
RAP 相对面积百分比
TBAF 氟化四丁基铵
TBAHS 硫酸氢四丁基铵
TBHP 叔丁基氢过氧化物
TFA 三氟乙酸
THF 氢呋喃
TFMSA 三氟甲磺酸
Ti(OiPr)4 异丙醇钛
TIOF 原甲酸三异丙酯
定义
对于包括权利要求书在内的本申请目的,下列术语应当具有下面给出的各自的含义。应当理解,当在本文中提到一般术语例如酸、碱、氧化剂等时,对于这样的试剂,本领域技术人员可以从下面定义中给出的试剂,以及从说明书在下面提到的另外的试剂,或者从本领域参考文献中记载的试剂中进行合适的选择。
“酸酐”一般是指与水或溶剂反应以形成酸的化合物,例如包括具有式R-C(=O)-O-C(=O)R’的羧酸酐,其中R和R’选自如下所定义的烷基或芳基,更优选地,其中R和R’选自甲基和乙基。
“酸”是指含有氢,并且在水或溶剂中解离以提供正氢离子的任何化合物,以及路易斯酸,包括但不限于酸例如盐酸,硫酸,磷酸,乙酸,三卤代乙酸(例如TFA),溴化氢,马来酸,磺酸例如甲苯磺酸和樟脑磺酸,丙酸例如(R)-氯丙酸,邻氨甲酰苯甲酸例如N-[(R)-1-(1-萘基)乙基]邻氨甲酰苯甲酸,酒石酸例如L-酒石酸和二苄基-L-酒石酸,乳酸,樟脑酸,天冬氨酸,香茅酸,BCl3,BBr3等等。因此,该术语包括弱酸例如乙酸和硫化氢;强的有机酸例如甲磺酸、三氟乙酸等等。
除非另有说明,本文所用术语“烷基”是指具有1-12个碳原子,更优选1-8个碳原子,最优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。术语烷基包括任选具有最高达4个(更优选0-2个)取代基的烷基,所述取代基选自下面提到的非干涉性取代基。术语低级烷基是指具有1-4个碳原子的烷基。当在烷基或其它基团方面使用下标时,下标是指该基团可含有的碳原子数目。例如,术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基,包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。除非另有说明,在其它基团内的烷基也是直链或支链 的。当使用术语烷基作为与其它基团有关的前缀时,例如在烷基芳基中,这是指如上所定义的烷基作为二价基团(即亚烷基)存在,产生与另一个所指定的基团连接的键。因此,烷基芳基包括苄基等。
本文所用术语“烷氧基”包括经由氧原子键合的如上所定义的烷基,即-O-烷基。“C1-C4烷氧基”是指-O-C1-C4烷基。
“碱金属盐”是指与碱金属形成的盐,优选钠盐、锂盐或钾盐。
“烯丙基”是指基团-CH2-CH=CH2,以及任选具有一个或多个(优选0-1个)如下所定义的非干扰性取代基的这样的基团。
“抗氧化剂”是指能有效减慢或抑制氧化反应速度的化合物或络合物。抗氧化剂的实例可包括但不限于β-胡萝卜素,ZrO2,芳族胺,酚类,醌类,包括BHT,柠檬酸,抗坏血酸,维生素E,苯甲酸,磷酸等等。
“芳基”包括在环部分中具有6-12个碳原子的单环或二环芳族基团,即苯基和萘基,以及杂芳基,例如4-7元单环、7-11元二环或10-15元三环芳族环系,其具有包含至少一个杂原子和至少一个碳原子的环。单环杂芳基的实例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基等等。术语“芳基”包括任选具有最高达4个(优选0-2个)非干扰性取代基的芳基。
当在本文中使用时,“碱”包括氢氧化物或醇化物,氢化物,或在水或溶剂中接受质子的化合物例如胺及其衍生物。因此,示例性碱包括但不限于碱金属氢氧化物和醇化物(即MOR,其中M是碱金属例如钾、锂或钠,且R是氢或如上所定义的烷基,R更优选是直链或支链C1-5烷基,因此包括但不限于氢氧化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂等);其它氢氧化物例如氢氧化镁(Mg(OH)2)或氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化钡(Ba(OH)2);碱金属氢化物(即MH,其中M如上所定义,由此包括但不限于氢化钠、氢化钾和氢化锂);烷基化二硅氮烷化物,例如六甲基二硅氮烷钾和六甲基二硅氮烷锂;碳酸盐例如碳酸钾(K2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、 碳酸氢钾(KHCO3)和碳酸氢钠(NaHCO3),氢氧化烷基铵例如氢氧化四丁基铵(TBAH)等等。水系碱包括金属氢氧化物,例如第1族/第2族金属例如Li、Na、K、Mg、Ca等的氢氧化物(例如LiOH、NaOH、KOH等),水系氢氧化烷基铵,和水系碳酸盐。非水系碱包括但不限于胺及其衍生物,例如三烷基胺(例如Et3N、二异丙基乙胺等),和芳族胺(例如Ph-NH2、PhN(Me)H等);碱金属醇化物;碱金属氢化物;烷基化二硅氮烷化物;和非水系碳酸盐。
除非另有说明,“苄基”包括基团-CH2-苯基,以及在该苄基的甲基或苯基部分上任选含有非干扰性取代基的这样的基团。
“苄基卤”是指在苄基的烷基部分上具有卤素取代基的苄基,即Ph-CH2-X,其中X是卤素,且Ph是指如下所定义的苯基环。
“苄氧基”是指基团-O-苄基,其中苄基部分如上所定义。
“非对映体选择性环氧化”是指这样的反应,其中优先形成一种非对映异构环氧化物。因此,术语“非对映体选择性环氧化”包括Sharpless环氧化,其中烯丙型醇的环氧化优先生成一种对映体。然而,本文所用术语“非对映体选择性环氧化”还更广泛地包括非对映异构化合物的环氧化或其它非外消旋化合物的环氧化。术语“非对映体选择性环氧化”意欲包括如在Bonini和Righi,“A Critical Outlook AndComparison of Enantioselective Oxidation Methodologies ofOlefins”,Tetrahedron,Vol.58(2002),pp.4981-5021中描述的烯烃的对映体选择性氧化,该文献引入本文以供参考。
“卤素”或“卤”是指F、Cl、Br或I。
“卤代甲磺酸”是指被1、2或3个卤素取代的甲磺酸,例如单氟甲磺酸、二氟甲磺酸、三氟甲磺酸、单氯甲磺酸、二氯甲磺酸、三氯甲磺酸、单溴甲磺酸、二溴甲磺酸、三溴甲磺酸、单碘甲磺酸和二碘甲磺酸。
“氢化物试剂”是指能够递送H离子的试剂。氢化物试剂的实例包括但不限于氢化锂铝(LiAlH4)、硼氢化钠(NaBH4)、 (氢化二[2-甲氧基乙氧基铝]钠)、硼氢化锌、氢化二异丁基铝、硼氢化钠-氯化铈、三乙基硼氢化锂、9-BBN氢化锂、9-BBN吡啶、硼烷-硫化物络合物、5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙烷-1,3,2-噁唑硼烷(Corey试剂)、三叔丁氧基氢化锂铝、氰基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂(L- )、氯化二异丁基铝、硼烷-四氢呋喃络合物等。
“氢过氧化物”是指包含氢过氧化物部分HO2-的化合物或络合物,例如式(RPOOH)化合物,其中RP可以是氢(例如过氧化氢H2O2),或者可以是烷基、取代的烷基、芳基、烷基芳基、取代的芳基或取代的烷基芳基或其它基团(包括但不限于其中苄基的甲基部分任选被取代的化合物)。因此,氢过氧化物包括α,α-二甲基苄基氢过氧化物、叔丁基氢过氧化物等。
“羟基保护基”是指本领域技术人员能够认识到适于保护烷基或环系上的OH取代基,并且可以在本领域技术人员已知的脱保护条件下除去的基团,例如在最新版的Greene and Wuts;Protecting Groupsin Organic Synthesis中描述的那些,其引入本文以供参考。羟基保护基的非限制性实例包括醚保护基(例如苄基醚、甲硅烷基醚如叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、酯(例如苯甲酸酯、乙酸酯)和缩醛(例如MOP)。
本文所用的“酒石酸的纯手性二酯”包括酒石酸烷基酯的单一非对映体,包括酒石酸二乙酯和酒石酸二异丙酯的单一非对映体。
“金属催化剂”是指能有效用作催化剂的包含金属元素的化合物和络合物,并且包括但不限于“过渡金属催化剂”。金属催化剂包括但不限于异丙醇钛(IV),钯盐例如钯(0)催化剂,例如四(三苯基膦)钯,三氟甲磺酸铜(I),乙酸铑(II),Rh6(CO)16等等。
“非干扰性取代基”是指与本文中的化合物或络合物键合的取代基,所述取代基在官能度或欲用特定化合物或络合物实现的目的方面不使得化合物或络合物不能实施,并且与本文描述的反应顺序相容。这样的取代基可以由本领域技术人员根据特定反应步骤和欲实现的功能来选择。非干扰性取代基的实例可包括但不限于基团例如烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR、-SR、-C(=O)R、-CO2R、芳基、烷基芳基、C3-7环烷基、-NRR’2、-NRC(=O)R’、-SO(q)R”、-NRSO(q)R”、-SO(q)R”、-C(=O)NRR’等;以及被1-4个(优选1-2个)下列基团取代的烷基:卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR、-SR、-C(=O)R、-CO2R、芳基、烷基芳基、C3-7环烷基、-NRR’2、-NRC(=O)R’、-SO(q)R”、-NRSO(q)R”、-SO(q)R”、-C(=O)NRR’等,其中R和R’是氢、如上所定义的烷基、苄基或芳基,R”是如上所定义的烷基、苄基或芳基,且q是1、2或3。
“原甲酸酯衍生物”是指这样的试剂,其能有效用于由邻位二醇部分制备二氧杂环戊烷化合物,或者用于由在例如5,6-二氨基嘧啶衍生物上的邻位二胺制备咪唑环。非限制性实例包括原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三异丙酯、乙酸二乙氧基甲酯和乙酸二异丙氧基甲酯。
“氧化剂”或“氧化源”是指本领域已知的任何化合物或络合物,其能有效将分子中的官能团从较低氧化态转化成较高氧化态。例如,氧化剂可包括但不限于m-CPBA、过氧化氢、AcOH中的AcOOH、过一硫酸钾、高碘酸钠、过碳酸钠、高锰酸钾、氧化钌等。氧化剂可以在一种或多种添加剂例如KF、KHCO3、NEt3、AcONa等存在下使用。本领域技术人员应当理解,添加剂可以根据所用的具体氧化剂和反应条件来选择。
本文所用的“过酸”包括但不限于单过氧邻苯二甲酸镁(MPPA)、过苯甲酸和过乙酸。
“过氧化水合物(peroxohydrate)”是指含有过氧化氢分子的结晶加合物,例如碳酸钠过氧化水合物(在商业上称为过碳酸钠,例如Na2CO3·1.5H2O2)、脲过氧化水合物(CO(NH2)2·H2O2)、蜜胺的过氧化水合物(C3H6N6·H2O2)、 焦磷酸钠过氧化水合物(Na4P2O7·2H2O2)、硫酸钠过氧化水合物水合物(2Na2SO4·H2O2·2H2O)、碳酸钾过氧化水合物、碳酸铷过氧化水合物和碳酸铯过氧化水合物(最后三种具有通式M2CO3·3H2O2)。
“苯基”包括如下被最高达4个(优选0-2个)如上所定义的非干扰性取代基取代的苯环。当术语苯基用作另一术语后面的后缀时,例如在烷基苯基或烷氧基苯基中,这是指苯基经由另一具体指定基团的二价部分连接。因此,烷基苯基包括苄基、苯基乙基等。
“保护基”包括但不限于在例如最新版的Greene and Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis中列出的基团,其引入本文以供参考。
“还原试剂”是指能够将分子中的官能团从一种氧化态转化成较低氧化态的任何化合物或络合物。还原剂的实例包括但不限于NaBH4、LAH、硼氢化锂、氢化二异丁基铝、氢化二(2-甲氧基乙氧基铝)钠等。术语“还原试剂”包括如上所述的“氢化物试剂”。
“强的非亲核性碱”是指不起亲核试剂作用的非水系碱,例如二-三甲基甲硅烷基氨基锂、二-三甲基甲硅烷基氨基钠或二-三甲基甲硅烷基氨基钾,二异丙基氨基锂,氢化钾、氢化锂或氢化钠。
“叔胺碱”是指三烷基胺,例如三乙胺、N,N-二甲基乙胺、二异丙基乙胺(Hunig′s碱)或四亚甲基二胺(TMEDA)或含氮杂环例如吡啶。
“三甲基甲硅烷基化试剂”是指能有效由醇制备三甲基甲硅烷基醚的试剂。非限制性实例包括氯三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯等。
此外,应当理解,在本申请制备方法和权利要求书中,当用于修饰试剂时,例如“一种碱”、“一种金属催化剂”、“一种氢过氧化物”等,代词“一种”是指“至少一种”,并且因此,如果合适的话,包括单一试剂以及试剂混合物。因此,例如,涉及使用“碱”或例如涉及使用“选自一种氢氧化钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂的碱”的反应步骤,包括使用氢氧化钾作为碱,或者如果适当的话,使用氢氧化钾加上一种或多种在可以进行选择的上面所述组中选择的另外的碱的混合物。本领域技术人员可以针对给定的反应步骤和条件以及欲实现的结果来进行合适的选择。
制备方法
因此,化合物恩替卡韦及其新的中间体可以通过在下面的反应方案中描述的示例性方法制得。用于这些反应的示例性试剂和操作在下文中出现或者描述在上文中。原料可以根据WO2004/052310和US20040192912中描述的方法容易地制得。溶剂、温度、压力、具有所需基团的原料和其它反应条件可以由本领域技术人员容易地选择。
式I化合物(恩替卡韦)可根据反应方案1由式1a醇制得。在式1a醇中,Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基,Ra优选为苯基;并且每个Rb独立地为C1-C4烷基,优选甲基。除非另有说明,Ra和Rb在整个说明书中的定义与上面相同。通过以下方式用PMB保护基将式1a化合物的伯醇部分保护:在有机溶剂例如甲苯中,在碱和任选催化剂(例如TBAHS)存在下,用PMB-氯化物(例如PMB-Cl)处理,以生成式1b化合物。式1b化合物可通过原脱甲硅烷基化(protodesilylation)而转化成式1c化 合物。原脱甲硅烷基化步骤可通过在惰性溶剂例如DCM中,与三氟化硼-乙酸络合物或Bronsted酸例如TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸反应来实现。或者,原脱甲硅烷基化可通过在极性非质子溶剂例如DMF、DMSO或NMP中,用碱(例如氢氧化物如NaOH或KOH,醇化物例如KotBu)或强酸(例如TFA)来实现,以生成式1c化合物。使用氧化剂例如H2O2,在KF和KHCO3存在下,将式1c化合物进一步氧化,以生成式1d醇。此外,其它方法也可用于将甲硅烷基转化成羟基,参见例如Fleming,I.(Chemtracts-Organic Chemistry1996,9,1-64)和Jones,G.R.等人(Tetrahedron,1996,52,7599-7662),二者都引入本文以供参考。
在碱例如KHMDS或NaH存在下,以及在有机溶剂例如甲苯中,使用苄基卤例如BnBr将式1d的醇作为苄基醚保护起来。可通过在有机溶剂例如CH2Cl2中,在水存在下,用DDQ处理来除去式1e化合物中的PMB基团,以生成式If化合物。
然后可以将式1f化合物进行非对映体选择性环氧化。例如,环氧化可以使用酒石酸的纯手性二酯、氢过氧化物和金属催化剂例如过渡金属催化剂来完成,以生成式1g的环戊烷环氧化物。在一个实施方案中,高手性二酯是酒石酸(-)-二异丙酯[(-)-DIPT],氢过氧化物是TBHP或CHP,并且金属催化剂是异丙醇钛(IV)。优选地,该反应在惰性溶剂例如DCM或甲苯中进行。
然后可以在偶极非质子溶剂例如DMF中将式1g环氧化物与式1h嘌呤化合物的碱金属盐(例如锂)偶联,其中Y是Cl、Br、I或BnO,以获得式1i化合物。式1h化合物可根据Igi等人,在EP 543095(1993)中以及Lolli等人在J.Labelled Compounds &Radiopharmaceuticals,41(3),243-252(1998)中公开的方法来制得。优选地,式1g环戊烷环氧化物的偶联是用2-氨基-6-苄氧基嘌呤的锂盐进行。其中Y是苄氧基的式1i化合物可以通过从溶剂例如乙酸乙酯和己烷中结晶来纯化。
然后可以将式1i化合物的邻位二醇部分转化成烯烃部分。在一个实施方案中,可以在催化量的酸例如TFA或PTSA或酸催化剂例如PPTS存在下,将式1i化合物用原甲酸衍生物例如原甲酸三甲酯处理。将所得二氧杂环戊烷混合物(优选粗制混合物)与乙酸酐和任选乙酸 的混合物一起加热,以获得式1j亚甲基化合物。或者,该反应可在抗氧化剂例如BHT存在下进行。
式1k可以通过水解而从式1j化合物制得。在其中Y是OBn的一个实施方案中,通过将式1j化合物与水系无机酸例如2N HCl一起加热,可以将6-O-苄氧基水解(以及在乙酸酐处理步骤期间由于嘌呤的2-氨基的乙酰化而形成的任何2-乙酰胺侧基),以生成式1k亚甲基化合物。在其中Y是Cl、Br或I的另一个实施方案中,可通过用水系碱(例如水系氢氧化物)处理来将6-卤素基团水解。最后,通过在惰性溶剂例如DCM中,用路易斯酸例如BCl3、BBr3等,或Bronsted酸例如MSA、TFMSA等处理,来除去剩余的苄基醚保护基,以提供式1化合物。
反应方案1
反应方案2和3中描述了式I化合物的另一合成。在反应方案2中,还可以通过以下方式将式1c化合物转化成式2a化合物:在碱例 如咪唑存在下,用甲硅烷基化试剂RaSi(Rb)2-卤化物处理,其中所述甲硅烷基化试剂优选是苯基二甲基氯甲硅烷。式2a化合物中的PMB基团的脱保护可以在有机溶剂例如二氯甲烷中,在水存在下使用DDQ来实现,以生成式2b烯丙型醇,可以通过如反应方案1中描述的环氧化将式2b烯丙型醇转化成式2c化合物。在碱金属碱(例如LiOH)存在下,以及在偶极非质子溶剂例如DMF中,将式2c化合物与其中Y如上所定义的式1h化合物偶联,以获得式2d化合物,然后可经由脱甲硅烷基化将式2d化合物转化成式2e化合物,所述脱甲硅烷基化可在极性非质子溶剂例如DMSO中使用碱例如KOtBu来进行。
反应方案2
如反应方案3中,式I化合物还可以由式3a化合物制得,式3a化合物作为式78A和73化合物公开在WO 2004/052310中。式3b化合物可以通过如反应方案1中描述的原脱甲硅烷基化而由式3a化合物制得。可通过在催化量的酸例如TFA或PTSA或酸催化剂例如PPTS 存在下用原甲酸衍生物例如原甲酸三甲酯处理,来将式3b化合物进一步转化成式3c化合物与式3d化合物的混合物。接下来的烯化步骤是这样进行的:将所得式3c化合物与式3d化合物的混合物用式Rd-C(=O)-O-C(=O)-Ra的酸酐,其中Rd是C1-C4烷基,优选甲基;和任选式Rd-C(=O)OH的酸,其中Rd是C1-C4烷基,优选甲基;并且优选在抗氧化剂例如BHT存在下处理,以生成式3e化合物。除非另有说明,Rd在整个说明书中的定义与上面相同。在有机溶剂例如MeOH中,使用水系无机酸例如6M HCl将式3e化合物水解,获得式3f化合物。然后,使用如反应方案1中描述的方法将式3f化合物氧化,当Rc是H时,获得式I(恩替卡韦)化合物;或者当Rc是Bn时,获得式3g化合物,可通过使用如反应方案1中描述的方法除去OBn保护基来将式3g化合物转化成式I化合物(恩替卡韦)。
反应方案3
类似地,根据反应方案4,可由其中X是Cl、Br或I(碘)的式4a化合物制得式I化合物。式4a化合物作为式78B和73化合物公开在WO 2004/052310中。将式4a化合物转化成式4f化合物的方法类似于反应方案3中描述的方法。式4g化合物可使用反应方案1中描述的方法经由氧化而由式4f化合物获得。通过用水系碱处理来将式4g 化合物水解,当Rc是H时,获得式I(恩替卡韦)化合物;或者当Rc 是Bn时,获得式4h化合物,可通过使用如反应方案1中描述的方法除去苄基来将式4h化合物进一步转化成式I化合物(恩替卡韦)。
反应方案4
反应方案5
反应方案5描述了由式3b化合物合成恩替卡韦的另一种方法。式5a化合物可经由反应方案1所描述的氧化方法而由化合物3b获得。式5d化合物可经由如上所述的原甲酸酯和烯化步骤而由式5a化合物制得。然后在有机溶剂例如MeOH中,使用水系无机酸例如6M HCl 将式5d化合物水解,当Rc是H时,获得式I(恩替卡韦)化合物;或者当Rc是Bn时,获得式5e化合物,可经由如上所述的脱保护来将式5e化合物转化成式I化合物(恩替卡韦)。
类似地,根据反应方案6,可由其中X是Cl、Br或I(碘)的式4b化合物制得式I化合物。将式4b化合物转化成式6d化合物的方法类似于反应方案5中描述的方法。通过在有机溶剂例如MeOH中,使用水系无机酸例如6M HCl处理来将式6d化合物水解,获得式6e化合物。用水系碱处理式6e化合物,当Rc是H时,获得式I(恩替卡韦)化合物;或者当Rc是Bn时,获得式5e化合物,可通过使用如反应方案1中描述的方法除去苄基来将式5e化合物进一步转化成式I化合物。
反应方案6
反应方案7
反应方案7进一步描述了由化合物7a来合成式I化合物,而化合物7a可根据Pendri等人在WO2004/052310中描述的方法制得。用至少一种选自下列的酸处理化合物7:(i)卤代甲磺酸;和(ii)任选甲磺酸;优选酸混合物例如三氟甲磺酸/甲磺酸或单氟甲磺酸/甲磺酸混合物;然后用至少一种水系碱(例LiOH、NaOH、KOH等)处理,以获得式7b化合物,为主产物(通常约85%-约95%产率)。还可以制得式7c化合物(化合物7b的二聚体),并且占总产率的约5%-约15%(例如9.5%和14.5%)。
当单独使用卤代甲磺酸时,其量可以小于约20摩尔当量,按所用化合物7a为1摩尔当量计。例如,所述卤代甲磺酸的可以小于约10摩尔当量(例如6当量单氟甲磺酸),按所用化合物7a为1摩尔当量计。当使用酸混合物例如甲磺酸/三氟甲磺酸时,所述甲磺酸的量可小于约10摩尔当量,并且所述三氟甲磺酸的量可小于约10摩尔当量,按所用化合物7a为1摩尔当量计。例如,所述甲磺酸的量可以小于约7摩尔当量(例如约1-约7当量,或约1.5-约6.7当量,或约2当量),并且所述三氟甲磺酸的量可以小于约5摩尔当量(例如约1-约5当量,或约2.5-约3.5当量),按所用化合物7a为1摩尔当量计。
将化合物7b或化合物7b与7c的混合物氧化,获得式I化合物。氧化步骤可以使用至少一种氧化剂例如过氧化水合物来进行。过氧化 水合物是指含有过氧化氢分子的结晶加合物,例如碳酸钠过氧化水合物(在商业上称为过碳酸钠,例如Na2CO3·1.5H2O2)、脲过氧化水合物(CO(NH2)2·H2O2)、蜜胺的过氧化水合物(C3H6N6·H2O2)、焦磷酸钠过氧化水合物(Na4P2O7·2H2O2)、硫酸钠过氧化水合物水合物(2Na2SO4·H2O2·2H2O)、碳酸钾过氧化水合物、碳酸铷过氧化水合物和碳酸铯过氧化水合物(最后三种具有通式M2CO3·3H2O2)。对于该氧化步骤,优选的过氧化水合物是碳酸钠过氧化水合物。
反应方案8
或者,可用至少一种选自下列的酸处理化合物7a:(i)卤代甲磺酸;和(ii)任选如上所述的甲磺酸,然后用至少一种非水系碱(例如NReRfRg,其中Re、Rf和Rg独立地为氢、烷基、环烷基、芳基,或者Rg和Rf与它们所键合的N一起任选形成杂环)处理,获得式7c化合物,为主要产物(通常约80%-约95%的产率)。示例性碱包括叔胺碱例如三乙胺、NN-二甲基乙胺、二异丙基乙胺(Hunig′s碱)或四亚甲基二胺(TMEDA),或含氮杂环例如吡啶。式8a化合物还可以以最高达20%的产率(例如5%、10%或15%)形成。此外,化合物7c或化合物7c与8a的混合物的氧化获得式I化合物。氧化步骤可以使用至少一种氧化剂例如如上所述的过氧化水合物(例如碳酸钠过氧化 水合物)来进行。
下列实施例进一步举例说明本发明,但不应当理解为以任何方式限制其范围。
实施例1
制备化合物1b’:
将化合物1a’(6.02g,17.1mmol,1.00当量)溶解在甲苯(6.70mL)中。加入PMB-Cl(对甲氧基苄基氯)(7.00mL,51.2mmol,3.00当量),然后加入TBAHS(硫酸氢四丁基铵)(0.577g,1.71mmol,0.0100当量)和50%NaOH(6.70mL)。将该反应在室温搅拌1小时。该反应混合物与水(23mL)和甲苯(50mL)合并,并分离各相。将有机层再次用水(23mL)洗涤,并分离各相。把合并的有机层用甲苯(50mL)萃取,将合并的有机层通过旋转蒸发来浓缩。通过使用120克硅胶柱的柱色谱法纯化粗产物,采用2-15%乙酸乙酯在己烷中的混合物作为梯度流动相作为梯度流动相。将所需级份合并,并浓缩,以76%的产率获得了式1b’化合物(6.17g),为黄色油状物。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.54-7.52(m,2H)7.35-7.22(m,9H),6.92-6.87(m,3H),5.71(s,1H),4.49-4.35(m,4H),4.06-4.04(m,2H),3.84(s,3H),3.41-3.37(m,1H),3.30-3.28(m,1H),2.92(s,1H),2.57-2.56(m,1H),2.33-2.31(m,1H),1.64-1.59(m,1H),0.27(s,6H);13C NMR(90MHz,CDCl3)δ159.5,142.8,139.0,138.9,134.3,131.0,129.8,129.7,129.3,129.0,128.7,128.7,128.2,128.1,114.2,114.1,77.6,73.4,72.1,68.1,55.7,48.4,33.8,25.6,-4.2,-4.2;
MS(浸渍)=473(M+H+);HRMS m/e C30H37O3Si(M+H+)的计算值:473.2512,实测值:473.2501。
实施例2
制备化合物1c’:
将化合物1b′(6.17g,13.1mmol,1.00当量)溶解在DMSO(62mL)中,加入叔丁醇钾(5.00g,44.0mmol,3.37当量),形成了浓厚的浆液。将该反应在室温搅拌过夜,之后通过HPLC没有检测到原料。将该反应混合物转移到分液漏斗中,加入乙酸乙酯(124mL)和水(124mL)。分离各相,将水层用乙酸乙酯(2×124mL)萃取2次。将合并的有机层浓缩至残余物,通过使用120克硅胶柱的柱色谱法纯化,使用10-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物作为梯度流动相。将所需级份合并,并浓缩,以65%的产率获得了式1c’化合物(3.50g),为黄色油状物。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.25-7.15(m,5H)7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),5.63(s,1H),4.40(q,J=11.9Hz,2H),4.26(q,J=11.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.72-3.70(m,1H),3.68(s,3H),3.42(bs,1H),3.15-3.10(m,1H),2.93(s,1H),2.36-2.33(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.21(q,J=9.3Hz,1H),0.00(s,3H),-0.05(s,3H);13C NMR(90MHz,CDCl3)δ160.4,142.0,138.7,131.9,131.5,130.6,129.7,129.2,129.1,114.9,76.1,74.8,73.0,68.5,56.5,49.5,34.3,32.2,0.0,-1.6;
MS(浸渍)=413(M+H+);HRMS m/e C24H33O4Si(M+H+)的计算值:413.2148,实测值:413.2163。
实施例3
制备化合物Id
将式1c’化合物(1.00g,2.42mmol,1.00当量)溶解在甲醇(25mL)中,加热至65℃。将KHCO3(0.726g,7.26mmol,3.00当量)溶解在水(3.4mL)中,并加到该反应中。将KF(0.281g,4.84mmol,2.00当量)溶解在水(0.8mL)中,并加到该反应中。用30分钟分批加入30%重量的H2O2溶液(0.840mL,7.26mmol,3.00当量)。将该反应在68℃搅拌4.5小时,此时通过HPLC没有检测到原料。将该反应冷却至10℃。把NaHSO3(1.10g)溶解在水(2mL)中,并加到该反应混合物中,将其温热至室温,搅拌直至通过过氧化物汽提检验不再检测到过氧化物。将该混合物通过硅藻土垫,用乙酸乙酯(2×25mL)洗涤。将有机层用水(20mL)和10%盐水(10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥,并浓缩。作为黄色油状粗产物的式I化合物d(0.860克,定量产率)不用进一步纯化直接用于下一反应。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.29-7.20(m,5H)7.15(d,J=8.7Hz,2H),6.79(d,J=8.9Hz,2H),5.59(s,1H),4.41(q,J=12.1Hz,2H),4.32(q,J=11.4Hz,2H),3.89(s,2H),3.73(s,3H),3.63(dd,J=9.1,4.6Hz,1H),3.30(t,J=8.8Hz,1H),2.79-2.77(m,1H),2.69(dd,J=22.8,10.8Hz,1H),2.22(dd,J=19.2,4.3Hz,1H),2.05(bs,1H);13C NMR(90MHz,CDCl3)δ159.6,139.5,138.9,130.7,129.8,128.8,128.1,128.0,127.5,114.2,77.6,73.7,72.2,71.5,67.9,55.7,55.2,40.2;MS(浸渍)=355(M+H+);HRMS m/e C22H27O4(M+H+)的计算值:
实测值:355.1917。
实施例4
制备化合物1e:
将式1d化合物(0.880g,2.50mmol,1.00当量)溶解在甲苯(4.4mL)中,冷却至6℃。滴加KHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基钾)在甲苯中的溶液(0.75M,6.70mL,5.00mmol,2.00当量),然后加入苄基溴(0.330mL,2.75mmol,1.10当量)。将该反应温热至室温。然后将该反应冷却至10℃,把KHMDS(2.00mL)分3次加入(每3小时),因为反应似乎停止。将该反应搅拌过夜,冷却至10℃,再加入甲苯(4.4mL)、KHMDS(2.00mL)和BnBr(0.0300mL)。将该反应再搅拌42小时,之后剩余3.6 RAP化合物1d。将该反应用1M HCl处理直至表观pH为7。该反应混合物转移到具有甲苯(20mL)和水(10mL)的分液漏斗中。分离各相,用甲苯(20mL)反萃取水相。将合并的有机相浓缩至残余物.通过使用120克硅胶柱的柱色谱法纯化粗产物,使用1-75%乙酸乙酯在己烷中的混合物作为梯度流动相。将所需级份合并,并浓缩,获得了式1e化合物(0.600g),为黄色油状物,两步的产率为55%。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.24-7.15(m,10H)7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.75(d,J=8.6Hz,2H),5.60(s,1H),4.43(s,2H),4.37(q,J=6.7Hz,2H),4.33-4.24(m,2H),4.12-4.09(m,1H),3.93(s,2H),3.69(s,3H),3.48(dd,J=9.5,4.5Hz,1H),3.30(dd,J=9.5,6.7Hz,1H),2.93(s,1H),2.60(dd,J=17.2,10.6Hz,1H),2.30(d,J=17.0,1H);13C NMR(90MHz,CDCl3)δ159.5,140.0,139.2,138.9,130.9,129.8,128.7,128.7,128.1,128.0,127.9,127.8,127.5,114.1,82.4,73.5,72.0,71.1,70.2,68.0,55.7,53.2,38.5;
MS(浸渍)=445(M+H+);HRMS m/e C29H33O4(M+H+)的计算值:445.2379,实测值:445.2389。
实施例5
制备化合物If:
将式1e化合物(0.500g,1.13mmol,1.00当量)溶解在CH2Cl2 (11.7mL)中,加入水(0.93mL)。将该反应混合物冷却至2℃,加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)(0.383g,1.69mmol,1.50当量)。该溶液变为黑色。将该混合物在0-2℃搅拌2小时,这时通过HPLC表明剩余1.3 RAP原料。加入5%NaHCO3水溶液(10mL),然后加入水(10mL)。分离各相。将水层用CH2Cl2(3×25mL)萃取3次。把合并的有机相用水(20mL)洗涤,浓缩至残余物。通过使用120克硅胶柱的柱色谱法纯化粗产物,使用10-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物作为梯度流动相。将所需级份合并,并浓缩,以69%的产率获得了式1f化合物(0.250g),为黄色油状物。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.37-7.25(m,10H)5.62(s,1H),4.53(s,2H),4.22(q,J=11.8Hz,2H),4.14(s,2H),4.02-3.97(m,1H),3.61(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),3.46(dd,J=16.8,8.4Hz,1H),3.06(s,1H),2.64(dd,J=16.8,7.0Hz,1H),2.45(bs,1H);2.37(dd,J=17.1,1.9Hz,1H);13C NMR(90MHz,CDCl3)δ143.6,138.8,137.9,128.9,128.8,128.3,128.3,128.1,128.0,126.1,82.3,73.9,71.6,71.4,61.5,52.9,38.0;
MS(浸渍)=325(M+H+);HRMS m/e C21H25O3(M+H H+)的计算值:325.1804,实测值:325.1808。
实施例6
制备化合物2a’:
将式1c’化合物(2.00g,4.80mmol,1.00当量)溶解在DMF(74 mL)中,加入咪唑(1.97g,29.0mmol,6.00当量)。将该混合物冷却至0-5℃,然后滴加Ph(CH3)2SiCl(3.40mL,20.2mmol,4.20当量),同时把温度保持在0-5℃。将该反应混合物在25℃搅拌42小时。将该反应混合物用水(50mL)和乙醚(50mL)稀释。分离各相,把水相用乙醚(50mL)反萃取。将合并的有机相在旋转蒸发仪上浓缩至浅黄色油状物,通过柱色谱法纯化(0-75%EtOAc在己烷中的混合物),获得了1.95克(74%的产率)化合物2a’为浅黄色油状物(AP=93.7%)。
1H NMR(360MHz,CD2Cl2)δ7.19(d,2H),6.98-6.91(m,8H),6.86(d,2H),6.52(d,2H),5.32(s,1H),4.04(s,2H),4.02(q,2H),3.67(q,2H),3.42(s,3H),3.08-3.03(m,2H),2.99(s,1H),2.57(s,1H),2.14-2.12(m,1H),1.90-1.87(m,1H);0.99-0.96(m,2H),-0.04(s,6H),-0.29(s,6H);13C NMR(90MHz,CD2Cl2)δ165.5,148.5,145.7,144.6,138.8,135.3,135.2,134.8,134.2,133.6,133.2,119.5,79.2,78.8,77.6,73.4,60.5,38.2,37.5,33.5,28.5,19.3,5.9,3.9.
实施例7
制备化合物2b’:
将式2a’化合物(4.8g)溶解在CH2Cl2(110mL)和水(8.9mL)中,将该溶液冷却至0-5℃,一次性加入DDQ(30.3g,1.50当量)。该反应混合物变为蓝色溶液。将该溶液在0-5℃搅拌直至通过HPLC表明反应完全,通常需要搅拌2小时。将该反应混合物,黄色悬浮液用5%NaHCO3水溶液(80mL)和水(90mL)稀释。分离各相。将水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将合并的有机相用水(50mL)洗涤,蒸发至残余物,施加到硅胶柱(150g)上,用10%EtOAc在己烷中的混合物洗脱,获得了式2b’化合物,为无色油状物(2.6g,69% 产率,96.8%AP)。
实施例8
制备化合物2c’:
向干燥容器中加入
分子筛(13.0g)和甲苯(13mL),在氮气下把浆液冷却至-35至-40℃。在-35至-40℃加入(-)-DIPT(0.40g,0.28当量)在甲苯(2mL)中的溶液。把浆液在-35至-45℃搅拌30分钟。将异丙醇钛(IV)(0.43mL,0.24当量)加到酒石酸溶液中,并在-35至-45℃搅拌30分钟。然后用5分钟加入化合物2b’(2.6g,1.0当量)在13mL甲苯中的溶液,同时将温度保持在-35至-40℃。把所得棕色浆液在-35至-40℃搅拌1-1.5小时。在-35至-45℃用10分钟加入叔丁基氢过氧化物(5.5M在癸烷中的溶液,2.2mL,2.0当量)。将该反应在-35至-45℃搅拌直至通过HPLC表明过氧化进行完全,通常搅拌3-5小时。反应完全后,加入用氯化钠饱和的30%NaOH(0.9mL)以处理酒石酸钛晶体和水解(-)-DIPT。用10分钟加入亚硫酸氢钠(1.4g)在水(3.2mL)中的溶液,同时把温度保持在10-30℃。将该混合物搅拌1-3小时直至过氧化物汽提检验表明过氧化物呈阴性为止。加入硅藻土(3.2g),将该反应混合物过滤。把滤饼用甲苯(2×20mL)洗涤。将滤液用5%NaHCO
3(20mL)和10%NaCl(20mL)洗涤。将所得溶液蒸发,获得了式2c’化合物,为黄色油状物(2.1g,78%的产率,89%AP)。
1H NMR(360MHz,CD2Cl2)δ7.25-7.21(m,2H),7.04-6.98(m,8H),5.32(s,1H),4.13(s,2H),3.83(q,2H),3.18-3.04(m,2H),2.59(s,1H),2.20-2.16(m,1H),1.95-1.91(m,1H);0.95-0.92(m,2H),-0.01(s,6H),-0.25(s,6H);13C NMR(90MHz,CD2Cl2)δ151.8,145.7,144.4,138.8,135.2,134.2,133.7,133.5,132.2,79.8,78.9,66.2,53.8,38.1,37.5,33.7,28.5,19.3,5.8,3.8.
实施例9
制备化合物2d’:
向化合物2c’(2.1g)和化合物1h’(1.30g,1.15当量)在DMF(10mL)内的混合物中加入LiOH(0.10g,0.87当量)。将所得溶液在90℃加热直至HPLC表明反应完全,通常需要4小时。将该反应冷却至室温,用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释。通过加入1M HCl(2.4mL)将pH调节至12.0-5.1。然后将该反应混合物用EtOAc(2×35mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤,并蒸发至残余物。使用柱色谱法纯化油状粗产物,并用20-50%EtOAc在己烷中的混合物洗脱,获得了式2d’化合物,为白色固体(0.74g,23.8%的产率,96.9%AP)。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.55-7.50(m,4H),7.36-7.22(m,11H),5.57(q,2H),4.90(s,2H),4.41(s 2H),4.40-4.36(m,1H),3.55(dd,2H),3.38(dd,2H),2.70(q,1H),2.38-2.36(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.52-1.48(m,1H),0.36(s,3H),0.35(s,1H),0.12(s,3H),0.11(s,3H);13CNMR(90MHz,CDCl3)δ161.4,158.1,154.0,139.5,137.3,136.2,132.9,129.5,128.5,128.3,127.9,127.8,116.0,82.3,73.5,69.3,68.3,65.1,62.7,48.4,27.1,23.7,0.7,0.6,-1.2,-1.2;
HRMS m/e C36H45N5O5Si2(M+H+)的计算值:684.3038,实测值:684.3031。
实施例10
制备化合物2e’:
条件(1):将式2d’化合物(20mg,0.029mmol,1.0当量)溶解在THF(0.200mL)中,冷却至0C。加入氟化四丁基铵(TBAF)(0.030mL,0.029mmol,1.0M在THF中的溶液,1.0当量),把该反应温热至室温。2小时后该反应似乎停止,然后将该反应冷却至0℃,再加入TBAF(0.030mL,0.029mmol,1.0M在THF中的溶液,1.0当量)。把该操作重复3次直至实现95%的转化率。将该混合物转移到吸移柱中,使用以下溶剂系统进行梯度洗脱:25%乙酸乙酯在己烷中的混合物至100%乙酸乙酯,和10-30%甲醇在乙酸乙酯中的混合物。式2e’产物含有其二聚体。
条件(2):使用CSA在CH2Cl2中的混合物和CH3OH重复该反应,并且式2e’产物含有3%的其二聚体。
条件(3):使用10N NaOH在THF中的溶液作为碱性条件来重复该反应,产物2e’仅含有0.65%二聚体,但是该反应在91%转化率停止。纯化后,以71 AP分离出产物。
条件(4):使用叔丁醇钾(22mg,0.18mmol,8.0当量)和DMSO(0.15mL)重复该反应,1小时后,没有明显原料。加入水(0.4mL)与约1mg晶种,并且将该反应混合物冷却至0℃,搅拌30分钟。将该浆液过滤,用水(2mL)洗涤,在40℃干燥,以58%的产率获得了式2e’化合物,为橙色固体。
实施例11
制备化合物2e’的另一种方法:
将式3a’化合物(作为式78A化合物公开在PCT专利申请PCT/US03/39554和US专利申请10/734012中)(10.0g,16.4mmol,1.00当量)溶解在DMSO(100mL)中,获得了浅棕色溶液,使用冰浴把其冷却至13℃。加入叔丁醇钾(14.4g,131mmol,8.00当量),获得了浓厚的浅棕色浆液,把其温热至室温。2小时后,HPLC表明剩余0.1 RAP原料。在13-15℃将该反应混合物分批加到水(600mL)中。用6M HCl将pH调节至8.2,把浆液过滤,用水(2×100mL)洗涤。将该混合物在40℃干燥60小时。尝试几次小规模纯化。通过把浅棕色固体(3.90g)在乙酸乙酯(20mL)中浆化来获得最佳结果,过滤并且将滤饼用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。将不同批合并后,分离出式2e’化合物(总共6.48g),为灰白色固体,其杂质方面的特征为91.6-96.0 AP(72%的产率)。
1H NMR(360MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.21-7.07(m,8H),5.39(q,2H),4.93(s,1H),4.39(m,1H),4.28(q,2H),3.41(dd,J=9.3,5.7Hz,1H),3.33-3.31(m,1H),3.18(q,2H),2.43-2.40(m,1H),2.33-2.28(m,1H);2.17-2.11(m,1H)1.37-1.31(m,1H),0.00(s,3H),0.00(s,3H);13C NMR(90MHz,CDCl3)δ162.9,159.0,139.8,138.4,137.1,129.8,129.7,129.7,129.5,129.3,129.3,116.9,84.1,74.9,71.5,69.9,65.5,63.1,49.9,28.9,27.0,-0.0,-1.2;
HRMS m/e C28H36N5O5Si(M+H+)的计算值:550.2486,实测值:550.2477;mp=163.2。
实施例12
制备化合物3f’:
将式2e’化合物(1.00g,1.80mmol,1.00当量)在甲苯(6mL)中浆化。加入TFA(三氟乙酸)(0.110mL,1.40mmol,0.750当量),然后加入TIOF(原甲酸三异丙酯)(1.22mL,5.40mmol,3.00当量)。将所得棕色溶液在室温搅拌1小时,将所得棕色溶液在室温搅拌1小时,此时HPLC表明剩余0.54 AP化合物2e’。加入BHT(2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)(1.00g),然后加入乙酸酐(2.00mL)和乙酸(0.210mL,3.60mmol,2.00当量)。将该反应混合物温热至116℃,收集馏出液(4mL)。加入甲苯(2mL),让该反应继续14小时,并冷却至室温。将甲醇(6.0mL)加到单独的圆底烧瓶内,并且冷却至14℃。把6M HCl(2.7mL)加到甲醇中。滴加该反应混合物,然后加入该反应烧瓶的甲醇洗涤液(2.0mL)。将该反应混合物温热至25℃,然后加热至58℃。5小时后,通过HPLC没有检测到任何变化。将该反应冷却至25℃,使用甲醇(2mL)转移到分液漏斗中。将该反应混合物用庚烷(4×6mL,2×10mL)洗涤总共6次,把BHT降至0.33AP。将该混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取2次后,把合并的有机相用硫酸钠干燥,并浓缩。通过在120克硅胶柱上进行柱色谱法来纯化粗产物,依次使用40-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物和10%甲醇在乙酸乙酯中的混合物作为梯度流动相。将所需级份合并,并浓缩,获得了式3f化合物(0.160g,20%的产率),通过LC-MS鉴定出存在杂质化合物3f’的二聚体。将该混合物在25∶75己烷∶乙酸乙酯中再次浆化。并过滤,获得了白色固体,HPLC表明仅含有微量二聚体。
1HNMR(360MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.34-7.27(m,5H),5.31-5.27(m,1H),5.30(s,1H), 5.02(s,1H),4.57(s,2H),3.78(dd,J=9.3,4.8Hz,2H),3.71(dd,J=9.3,4.8Hz,1H),2.84(s,1H),2.17-2.13(m,2H);1.39-1.37(m,1H),-0.00(s,6H);13C NMR(90MHz,CD3OD)δ159.4,155.2,153.9,153.1,139.6,138.6,129.5,129.0,128.8,117.4,112.1,74.3,73.6,59.7,45.8,34.9,28.3,-1.31;MS(LC-MS)=426(M+H+);
HRMS m/e C21H28N5O3Si(M+H+)的计算值:426.1961,实测值:426.1963;mp=193.3℃。
实施例13
制备化合物5a’:
将式2e’化合物(2.00g,3.64mmol,1.00当量)溶解在甲醇(50mL)中,并且温热至65℃。将KHCO3(1.09g,10.9nunol,3.00当量)溶解在水(5.0mL)中,并加到该反应中。将KF(0.423g,7.28mmol,2.00当量)溶解在水(1.2mL)中,加到该反应中。用30分钟分批加入H2O2水溶液(1.20mL,10.9mmol,3.00当量)。将该反应在68℃搅拌3小时,再加入H2O2(1.20mL,10.9mmol,3.00当量)。4小时后,加入H2O2(0.600mL,5.45mmol,1.50当量)。将该反应冷却至25℃,用6M HCl把pH调节至7,将NaHSO3(2.80g)溶解在水(6mL)中,并在10℃加到该反应混合物中,然后温热至室温,搅拌直至通过过氧化氢汽提检验表明没有过氧化物为止。将该混合物浓缩以除去甲醇。加入水(20mL)和乙酸乙酯(100mL),并分离各相。将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取2次,把合并的有机相浓缩。将所得固体在乙酸乙酯(20mL)中浆化并过滤。把滤饼用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)洗涤。将滤饼在40℃干燥,获得式5a’化合物,为白色固体(1.78克,定量产率),其不用进一步 纯化直接用于下一反应。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ7.62(s,1H),7.27(d,J=7Hz,2H),7.18-7.02(m,8H),6.33(s,2H),5.26(t,J=12.7Hz,2H),4.87(s,1H),4.77-4.67(m,2H),4.59(d,J=5.2Hz,1H),4.28(s,2H),3.88(q,J=5.9Hz,1H),3.59-3.46(m,2H),3.08-3.06(m,1H),2.81(dd,J=11.5,4.9Hz,1H),2.64(q,J=8.9Hz,1H),2.07(q,J=6.6Hz,1H),1.66(t,J=11.6Hz,1H);13C NMR(90MHz,DMSO-d6)δ160.5,159.5,155.3,140.1,139.0,137.0,128.9,128.8,128.6,128.4,127.9,127.7,114.1,81.3,72.4,69.9,68.9,67.2,62.5,61.8,56.5,37.5;
MS(浸渍)=492(M+H+);HRMS m/e C26H30N5O5(M+H+)的计算值:492.2247,实测值:492.2262。
实施例14
制备化合物5e:
将式5a’化合物(1.00g,2.04mmol,1.00当量)在甲苯(6mL)和CH2Cl2(2mL)中浆化。加入TFA(三氟乙酸)(0.120mL,1.50mmol,0.750当量),然后加入TIOF(原甲酸三异丙酯)(1.36mL,6.12mmol,3.00当量)。把所得棕色溶液在室温搅拌1小时,此时HPLC表明剩余2.22 AP化合物5a’。加入BHT(2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)(1.00g),然后加入乙酸酐(2.00mL)和乙酸(0.230mL,3.60mmol,2.00当量)。将该反应混合物温热至116℃,收集馏出液(4mL)。将该反应继续14小时,冷却至室温。把甲醇(6.0mL)加到单独的圆底烧瓶中,并冷却至14℃。把6M HCl(2.7mL)加到甲醇中。滴加该反应混合物,然后加入该反应烧瓶的甲醇洗涤液(2.0mL)。将该反应混合物温热至25℃,然后加热至68℃。5小时后,将该反应冷 却至25℃,使用甲醇(2mL)将其转移到分液漏斗中。将该反应混合物用90%乙酸乙酯在庚烷中的混合物(2×30mL)洗涤2次,浓缩至残余物。加入甲醇(9mL),然后加入4N NaOH以把pH调节至8。立即形成了棕色浆液,将其冷却至0℃并保持30分钟,过滤。把滤饼用水(3×3mL)和庚烷(2×10mL)洗涤。把粗滤饼在庚烷/乙酸乙酯(75∶25)中的再浆液没有改善杂质状况。从得自前面结晶的母液中析出固体,施加到硅胶色谱柱上,依次使用50-100%乙酸乙酯在己烷中的混合物和10-30%乙酸乙酯在甲醇中的混合物进行梯度洗脱,获得了0.210g式5e化合物。对从再浆液中分离出的固体进行柱色谱法,又获得了0.120g式5e化合物(44%的产率)。
1H NMR(360MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.27-7.18(m,5H),5.44-5.39(m,1H),5.14(s,1H),4.70(s,1H),4.48(q,2H),4.30-4.28(m,1H)3.62(d,J=5.5Hz,2H),2.69(s,1H),2.31-2.24(m,1H);2.14-2.08(m,1H);13C NMR(90MHz,CD3OD)δ159.8,155.6,153.8,152.2,140.0,138.8,129.9,129.3,129.2,117.7,112.0,74.7,73.8,73.1,57.4,53.6,41.3;
MS(浸渍)=368(M+H+);HRMS m/e C19H23N5O3(M+H+)的计算值:368.1723,实测值:368.1722;mp=134.3℃。
实施例15
制备化合物I(恩替卡韦):
向化合物5e(2.0g,5.44mmol)在二氯甲烷(20mL)内的冷却至-20℃的溶液中用约30分钟加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M溶液,22mL,22mmol,4.04当量)。在加入期间,把温度保持在-19℃至-23℃。在-20℃搅拌3小时后,加入甲醇(14mL)以中止反应。 将该反应混合物搅拌直至HPLC表明没有任何硼烷至(约4小时)。加入MTBE(30mL),并将该反应混合物在室温搅拌过夜。把所得固体过滤,用MTBE(约5mL)洗涤,在室温真空干燥,获得了1.66g恩替卡韦的盐酸盐。将该盐酸盐(0.72g,2.29mmol)置于约13mL水中,加热至约40℃。使用2N NaOH把pH调节至约7。将所获得的稀薄浆液加热至80-85C,用活性炭(0.12g)处理。回流30分钟后,将热的混合物在硅藻土垫上过滤。用3小时把滤液冷却至室温,在0℃搅拌2小时。过滤出所得晶体,用水洗涤,真空干燥,获得了式I化合物(恩替卡韦)(0.32g,从5e开始的总产率为44%)。
实施例16
制备化合物7b’:
向装配有高架搅拌器、温度计、加液漏斗和氮气入口的1000mL夹套容器中加入化合物7a’(40g)、DCM(180mL)和环丁砜(20mL),将该反应混合物冷却至10-15℃。向容器中滴加MSA(14.48g,2当量),同时把该反应混合物的温度保持在15℃以下。将该反应混合物进一步冷却至约5-10℃。向容器中缓慢地加入TFMSA(22mL,3.2当量),同时把反应温度保持在约10℃以下。将该反应混合物温热至室温,并搅拌过夜。通过HPLC表明反应完全之后,将该反应混合物冷却至0-10℃,缓慢地加入2N NaOH(360mL),同时把容器温度保持在15℃以下。将所得浆液温热至室温,搅拌约1.5小时。加入甲苯(600mL),将该混合物搅拌30分钟。将该浓厚水溶液用甲苯(2×600mL)洗涤,用水(370-375mL)稀释,在80-85℃用冰醋酸处理,使得该溶液的pH为6.8-7.2。把浆液在80-85℃保持约2小时以及在室温保持4小时之后,把浆液进一步冷却至0-10℃, 搅拌1-1.5小时。然后把浆液过滤,用水(2×80mL)、庚烷(2×80mL)洗涤,在55℃真空干燥,获得了23.26g化合物7b’(84.6%的产率)(可含有约5-约15%化合物7c’)。7c’的LC/MS:保留时间=5.95分钟;(M+H)=653。(HPLC条件:溶剂A:5%CH3CN,95%H2O,10mM NH4OAc;溶剂B:95%CH3CN,5%H2O,10nMNH4OAc;梯度时间:15分钟;开始%B=0’最后%B=100;流速2.2ml/分钟;柱=Luna C 18,50×4.6mm;波长=210nM)
实施例17
制备化合物I(恩替卡韦):
向装配有高架搅拌器、冷凝器和温度计的500mL三颈圆底烧瓶中加入化合物7b’(10g)(可含有最高达15%化合物7c’)、碳酸钠过氧化水合物(14g)和甲醇(250mL)。将该反应混合物在搅拌下加热至回流直至通过HPLC确定反应完全。然后将该反应混合物冷却至室温,经由滤纸过滤,获得了滤饼,将其用甲醇(5×50mL)洗涤。把滤液转移到装配有搅拌器和温度计的500mL容器中,在搅拌下加入硫代硫酸钠水溶液(5×50mL,0.4M),直至残余过氧化物消失。把所得浑浊溶液经由滤纸过滤,同时把该溶液的温度保持在约55℃,将滤饼用温水(45mL,50℃-60℃)洗涤。向所得澄清滤液中加入冰醋酸,同时把该溶液温度保持在70-75℃直至溶液的pH为6-7。将所得混合物在90-95℃加热约30分钟,然后在搅拌下缓慢地冷却至室温。将所得浆液过滤,用冷水(2×50mL)洗涤,真空干燥,获得了式I化合物(典型产率:79-85%)。化合物I可通过用炭处理以脱色,以及从甲醇、水或其混合物中重结晶来进一步纯化。
实施例18
制备化合物7c’和8a’:
向装配有高架搅拌器、温度计、加液漏斗和N2入口/出口的干燥1-L四颈夹套反应器中于搅拌下加入化合物7a’(30g,56.2mmol)和DCM(100mL),将该反应混合物冷却至5℃。向反应器中缓慢地加入MSA(36.2g,376.6mmol,6.7当量),同时把反应器温度保持在15℃以下。经由加液漏斗缓慢地加入CF3SO3H(TFMSA,16.5mL,182.7mmol,3.25当量),同时把反应器温度保持在5℃以下。让该反应混合物温热至室温(21-25℃),继续搅拌直至HPLC表明反应完全。将三乙胺(87mL,623.9mmol)缓慢地加到该反应混合物中,同时把反应器温度保持在15℃以下。将所得浑浊悬浮液继续在室温搅拌约5小时。将该悬浮液冷却至10℃-15℃,向该悬浮液中加入预混合的水(240mL)和MeOH(480mL),同时把温度保持在15℃以下。把所得浆液加热至约28-30℃,搅拌约2-3小时。按照需要,使用冰醋酸或TEA将该浆液的pH调节至6.5-7.5。把所得混合物在约70℃加热约1小时,除去馏出液。将MeOH(100mL)加到该反应器中,在约80℃再进行蒸馏直至达到17-20g/mL的最终体积。将所得浆液缓慢地冷却至约20-25℃,在17-22℃保持约4小时。把浆液过滤,用DCM(2×100mL)、预混合的MeOH(315mL)和DI水(135mL)以及MeOH(900mL)洗涤,在真空烘箱中于55-60℃干燥,获得了化合物7c’(17.88g,93.5%,可含有约1%-约20%化合物8a’)。8a’的LC/MS:保留时间=20.1分钟;(M+H)=971。HPLC条件:运行时间=36分钟;流速=1mL/分钟;柱温=25℃;柱=Inertsil ODS-2,150×4.6mm,5μm;波长=254 nm;溶剂A=H2O;溶剂B=CH3CN;
梯度时间(分钟) |
%A |
%B |
0 |
96 |
4 |
4 |
96 |
4 |
15 |
72 |
28 |
20 |
40 |
60 |
30 |
40 |
60 |
30.5 |
96 |
4 |
36 |
96 |
4 |
实施例19
制备化合物I(恩替卡韦):
向装配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的500mL三颈圆底烧瓶中于搅拌下加入化合物7c’(15g)(可含有约1%-约20%化合物8a’)、碳酸钠过氧化水合物(13.2g)和甲醇(225mL,15体积)。将所得混合物加热至回流,并搅拌直至通过HPLC确定反应完全。然后该反应混合物冷却至20-25℃,把所得浆液经由滤纸过滤,用甲醇(5×50mL)洗涤。把滤液转移到装配有温度计和磁搅拌器的500mL圆底烧瓶中。加入硫代硫酸钠水溶液(5×75mL,0.4M),并且搅拌直至残余过氧化物消失。将所得浆液减压浓缩,同时把烧瓶温度保持在约55℃直至达到约135mL的最终体积。将所得混合物加热至70-75℃以形成模糊溶液/浆液,加入2N NaOH以把溶液的pH调节至10-11。将模糊溶液/浆液经由滤纸过滤,同时把温度保持在约55℃,将滤饼用水(3×45mL,50-60℃)洗涤。在70-75℃,使用冰醋酸将澄清滤液的pH调节至6-7。将所得混合物在90-95℃加热约 30分钟,然后在搅拌下缓慢地冷却至室温。将所得浆液过滤,用2×50mL冷水(5-10℃)洗涤,并真空干燥,获得了化合物I(典型产率:75-80%)。化合物I可通过用炭处理以脱色,以及从甲醇、水或其混合物中重结晶来进一步纯化。
应当理解,如在下列权利要求书中定义的本发明不应当限制于本文中详细列举的实施方案。