CN1962729A

CN1962729A - pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法

Info

Publication number: CN1962729A
Application number: CN 200610125192
Authority: CN
Inventors: 郑化; 岳智洲
Original assignee: Wuhan University of Technology WUT
Current assignee: Wuhan University of Technology WUT
Priority date: 2006-11-29
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2026-11-29
Also published as: CN100582145C

Abstract

本发明涉及一种pH敏感双醛淀粉交联羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法。pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征是包括如下步骤：将浓度为1－4％(重量比)的羧甲基壳聚糖水溶液与浓度为1－6％(重量比)双醛淀粉水溶液按照重量比1∶0.5－5.0混合，混合液在30－60℃下搅拌均匀，经真空脱泡后，室温静置6－36小时成胶，以去离子水洗涤，真空干燥至恒重，得pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶。本发明制备的产品除了对人体无毒副作用、具有良好生物相容性外，经过溶胀性能测试发现其溶胀性还具有很好的pH敏感性，可用于口服药物缓控释体系。

Description

pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法

技术领域

本发明属于资源与医药化工技术领域，特别涉及一种pH敏感双醛淀粉交联羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法。

背景技术

pH敏感水凝胶是指水凝胶会随环境pH值的变化而吸收水份发生溶胀或释放水份收缩突变。这类水凝胶大分子的pH敏感性原理是自身网络中具有可以解离成离子的酸性或碱性基团(如：羧基、氨基)。它们根据环境的pH的变化可以夺取或释放质子，产生不同程度的离子化，从而导致凝胶网络的电荷密度和网络结构发生变化，进而发生溶胀或收缩突变(FloryP J.J Chemical Physics，1977，66：5720；张侃，张黎明。广州化学，2000，26：46)。利用pH敏感水凝胶这种特性制备制剂可以方便地调节和控制药物的扩散和释放速率(Nicole J E，Kelly R S，Kao W J.Biomaterials，2002，24：509；Li F，Liu W G，YaoK D.Biomaterials，2002，23：343；Aiedeh K，Taha M O.Arch Pharm，1999，332：103)。所以pH敏感水凝胶是口服药物缓释制剂和控释制剂常用的载体(Lee W F，Shieh C H.J ApplPol Sci，1999，73：195；Semde R，Amighi K，Devleeschouwer M J，et al.Int J Pharm，2000，197：181；Yin Y H，Yang Y J，Xu H B，2002，38：2305)。

但是由于目前很多用于制备凝胶的合成高分子材料的生物相容性不好，交联剂对人体有毒副作用(Park Y K，Park Y H，Shi B A.J Contr Rel，2000，69：97)，限制了pH敏感水凝胶在药物传输领域的广泛应用。因此，寻找开发具有良好的生物相容性的凝胶材料和对人体无毒副作用的交联剂是亟待解决的问题。

羧甲基壳聚糖是壳聚糖衍生物。它具有良好的生物相容性、亲水性、可生物降解性。壳聚糖中羧基的引入一方面大大改善了壳聚糖的水溶性，另一方面，羧基是环境敏感性基团，它的引入，使羧甲基壳聚糖成为了制备环境敏感材料的极佳原料。此外，羧甲基壳聚糖分子中还有大量的羟基和氨基，可以和交联剂进行交联形成具有吸附能力的网络结构(Shu X Z，Zhu K J，Song W H.In J Pharm，2001，212：192；Shin M N，Kang H S，ParkT G，et al.Pol Bull，2002，47：451；Khalid M N，Agnely F，Yagoubi N.Eur J PharmSci，2002，15：425)。所以选择羧甲基壳聚糖作为pH敏感水凝胶的原料(Chen S C，Wu Y C，Mi F L，et al.J Control Res，2004，96：285；Chen L Y，Tian Z G，Du Y M.Biomaterials，2004，25：3725)。

在水凝胶的制备过程中，交联剂的种类也是一个关键因素。根据报道，目前广泛采用戊二醛、环氧氯丙烷、二元酸酐等作为交联剂对羧甲基壳聚糖进行交联制备水凝胶(孙立苹，杜予民，陈凌云，等。高分子学报，2004，(2)：191；杨旭东，吴国杰，林玩金。化工新型材料，2005，33：48)。但是，由于这些交联剂本身就是毒性较强的物质，对人体有很大的毒副作用，无实际的药剂应用价值。双醛淀粉是淀粉的氧化产物，是一种天然高分子双醛交联剂，对人体无毒副作用，已经广泛应用于纺织、医药、食品领域。

发明内容

本发明的目的在于提供一种对人体无毒副作用、具有良好生物相容性的pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案是：pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征是包括如下步骤：将浓度为1-4％(重量比)的羧甲基壳聚糖水溶液与浓度为1-6％(重量比)双醛淀粉水溶液按照重量比1∶0.5-5.0混合，混合液在30-60℃下搅拌均匀，经真空脱泡后，室温静置6-36小时成胶，以去离子水洗涤，真空干燥至恒重，所得干凝胶即为pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶。

所述的浓度为1-4％(重量比)的羧甲基壳聚糖水溶液的制备：将羧甲基壳聚糖的羧甲基取代度为0.4-1.8、黏均分子量为3.0×10⁵-6.0×10⁵的羧甲基壳聚糖加入到水中，其中羧甲基壳聚糖与水的重量比为1-4％，于40-100℃下搅拌，过滤，弃去滤渣，得浓度为1-4％(重量比)的羧甲基壳聚糖水溶液。

所述的浓度为1-6％(重量比)双醛淀粉水溶液的制备：将氧化度为30-80％的双醛淀粉加入到水中，其中双醛淀粉与水的重量比为＝1-6％，于30-100℃下搅拌，过滤，弃去滤渣，得浓度为1-6％(重量比)双醛淀粉水溶液。

所述的双醛淀粉为玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉。

用称重法测定本发明得到的pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶在不同pH值缓冲溶液中的溶胀率(SR)以考察水凝胶的溶胀动力学：把已经干燥完全的水凝胶置于一系列不同pH值(1.0、3.0、5.0、7.4、9.0、11.0、13.0)的溶缓冲液中，隔一段时间后取出，用滤纸吸干水凝胶表面水分，此过程进行到三次连续称重被溶胀的水凝胶的重量不变为止。按下式计算其平衡溶胀率：SR＝100(W-W₀)/W₀其中，W₀为溶胀前的干凝胶质量(g)；W为溶胀平衡时水凝胶的总质量(g)。结果表明所制备的一系列水凝胶均具有明显的pH响应性，在等电点附近溶胀度最小，偏离等电点时，溶胀度明显增大。

因为此水凝胶分子结构中仍然存在大量易水解或质子化的COOH、-NH₂、-OH等，这些基团的解离受外界pH的影响，在不同pH值液中其离子化不同：羧基在较高pH时离子化，氨基在pH较低pH时离子化；所形成的基团的亲水性也有所不同：当外界pH变化时，这些基团的解离程度相应改变，造成内外离子浓度改变；另外，这些基团的解离还会破坏凝胶内相应的氢键，使凝胶网络的交联点减少，造成凝胶网络结构发生变化，引起凝胶溶胀。因而其溶胀行为具有特殊的pH敏感性。

本发明的有益效果是：在于采用双醛淀粉作交联剂，由于双醛淀粉是淀粉的氧化产物，是一种天然高分子双醛交联剂，对人体无毒副作用；而羧甲基壳聚糖是壳聚糖衍生物，它具有良好的生物相容性、亲水性、可生物降解性。因此本发明制备的产品除了对人体无毒副作用、具有良好生物相容性外，经过溶胀性能测试发现其溶胀性还具有很好的pH敏感性，可用于口服药物缓控释体系。

附图说明

图1为本发明所制备的pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的红外光谱图

图2为实施例1所制备的pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的pH-溶胀率曲线图

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。

实施例1：

将羧甲基取代度为0.6，黏均分子量为3.5×10⁵的羧甲基壳聚糖5.0克加入到125毫升蒸馏水中，70℃下搅拌直至全部溶解，得4％(重量比)的澄清羧甲基壳聚糖水溶液；将氧化度为60％的双醛淀粉10.0克加入到200毫升(即200克)水中，60℃下搅拌使其尽量溶解，过滤，得5％(重量比)双醛淀粉水溶液。将上述的羧甲基壳聚糖水溶液与双醛淀粉水溶液按照重量比为1∶0.5在50℃下搅拌混合反应5小时，经真空脱泡后，转移到试管中，室温静置15小时成胶；然后将制备的水凝胶从试管中取出，用去离子水充分洗涤，放入真空烘箱干燥至恒重，得到pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶(简称水凝胶CMCD-1)。所述的双醛淀粉为玉米淀粉。

把已经干燥完全的水凝胶CMCD-1置于一系列不同pH值(1.0、3.0、5.0、7.4、9.0、11.0、13.0)的溶缓冲液中，隔一段时间后取出，用滤纸吸干水凝胶表面水分，此过程进行到三次连续称重被溶胀的水凝胶的重量不变为止。按下式计算其平衡溶胀率：SR＝100(W-W₀)/W₀其中，W₀为溶胀前的干凝胶质量(g)；W为溶胀平衡时水凝胶的总质量(g)。结果表明所制备的水凝胶CMCD-1具有明显的pH响应性，在等电点附近溶胀度最小，偏离等电点时，溶胀度明显增大。

实施例2：

将羧甲基取代度为0.9，黏均分子量为4.5×10⁵的羧甲基壳聚糖3.0克加入到100毫升水中，60℃下搅拌直至全部溶解，得3％(重量比)的澄清羧甲基壳聚糖水溶液；将氧化度为66.8％的双醛淀粉10.0克加入到250毫升水中，50℃下搅拌使其尽量溶解，过滤，得4％(重量比)双醛淀粉水溶液。将上述的羧甲基壳聚糖水溶液与双醛淀粉水溶液按照1∶1.5(重量比)的比例在30℃下充分搅拌混合均匀，转移到试管中，真空脱泡，室温静置18小时；然后将制备的水凝胶从试管中取出，用去离子水充分洗涤，真空干燥至恒重得到pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶(即水凝胶CMCD-2)。所述的双醛淀粉为马铃薯淀粉。

按照实施例1所述方法测定并计算其不同pH值下的平衡溶胀率。结果表明所制备的水凝胶CMCD-2具有明显的pH响应性，在等电点附近溶胀度最小，偏离等电点时，溶胀度明显增大。

实施例3：

将羧甲基取代度为1.2，黏均分子量为5.0×10⁵的羧甲基壳聚糖1.0克加入到100毫升水中，40℃下搅拌直至全部溶解，得1％(重量比)的澄清羧甲基壳聚糖水溶液；将氧化度为50％的双醛淀粉15.0克加入到250毫升水中，80℃下搅拌使其尽量溶解，过滤，得6％(重量比)双醛淀粉水溶液。将上述的羧甲基壳聚糖水溶液与双醛淀粉水溶液按照1∶3.0(重量比)的比例在60℃下充分搅拌混合均匀，转移到试管中，真空脱泡，室温静置24小时；然后将制备的水凝胶从试管中取出，用去离子水充分洗涤，去除杂质，真空干燥至恒重得pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶(即水凝胶CMCD-3)。所述的双醛淀粉为木薯淀粉。

按照实施例1所述方法测定并计算其不同pH值下的平衡溶胀率。结果表明所制备的水凝胶CMCD-3具有明显的pH响应性，在等电点附近溶胀度最小，偏离等电点时，溶胀度明显增大。

实施例4：

将羧甲基取代度为1.5，黏均分子量为4.0×10⁵的羧甲基壳聚糖3.0克加入到150毫升水中，40℃下搅拌直至全部溶解，得2％(重量比)的澄清羧甲基壳聚糖水溶液；将氧化度为40％的双醛淀粉6.0克加入到200毫升水中，50℃下搅拌使其尽量溶解，过滤，得3％(重量比)双醛淀粉水溶液。将上述的羧甲基壳聚糖水溶液与双醛淀粉水溶液按照1∶5.0(重量比)的比例在30℃下充分搅拌混合均匀，倒入试管中，真空脱泡，室温静置30小时；然后将制备的水凝胶从试管中取出，用去离子水充分洗涤，真空干燥至恒重得到pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶(即水凝胶CMCD-4)。所述的双醛淀粉为玉米淀粉。

按照实施例1所述方法测定并计算其不同pH值下的平衡溶胀率。结果表明所制备的水凝胶CMCD-4具有明显的pH响应性，在等电点附近溶胀度最小，偏离等电点时，溶胀度明显增大。

本发明的羧甲基壳聚糖水溶液的制备、双醛淀粉水溶液的制备的工艺参数的上下限取值及区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

Claims

1.pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征是包括如下步骤：将浓度为1-4％(重量比)的羧甲基壳聚糖水溶液与浓度为1-6％(重量比)双醛淀粉水溶液按照重量比1∶0.5-5.0混合，混合液在30-60℃下搅拌均匀，经真空脱泡后，室温静置6-36小时成胶，以去离子水洗涤，真空干燥至恒重，得pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶。

2.根据权利要求1所述的pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征是：所述的浓度为1-4％(重量比)的羧甲基壳聚糖水溶液的制备：将羧甲基壳聚糖的羧甲基取代度为0.4-1.8、黏均分子量为3.0×10⁵-6.0×10⁵的羧甲基壳聚糖加入到水中，其中羧甲基壳聚糖与水的重量比为1-4％，于40-100℃下搅拌，过滤，弃去滤渣，得浓度为1-4％(重量比)的羧甲基壳聚糖水溶液。

3.根据权利要求1所述的pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征是：所述的浓度为1-6％(重量比)双醛淀粉水溶液的制备：将氧化度为30-80％的双醛淀粉加入到水中，其中双醛淀粉与水的重量比为＝1-6％，于30-100℃下搅拌，过滤，弃去滤渣，得浓度为1-6％(重量比)双醛淀粉水溶液。

4.根据权利要求3所述的pH敏感型羧甲基壳聚糖水凝胶的制备方法，其特征是：所述的双醛淀粉为玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉。