CN103450364A - 高取代度羧甲基淀粉及其复合水凝胶、制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高取代度羧甲基淀粉及其复合水凝胶、制备方法与应用。该方法包括如下步骤：1）将氢氧化钠、淀粉加至乙醇水溶液中进行碱化处理；2）于惰性气氛中加入固体氯乙酸进行醚化反应；3）醚化反应完毕后，经过滤，在滤渣中加入醋酸溶液中和至中性，然后用体积百分比浓度为85%的乙醇水溶液洗至对硝酸银溶液不呈氯离子反应，最后经无水乙醇洗涤、干燥，即得取代度为0.6～0.85之间的羧甲基淀粉。本发明制备的高取代度羧甲基淀粉还可用于制备羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶和盐酸二甲双胍缓释剂。制备的复合水凝胶和缓释剂具有生物降解性、生物相容性和安全性好；整体强度较高；pH响应性敏感的优点；且盐酸二甲双胍缓释剂具有较强的缓释性能。
Description
技术领域
本发明属于天然高分子化学领域，具体涉及一种高取代度羧甲基淀粉及其复合水凝胶、制备方法与应用。
背景技术
羧甲基淀粉钠（Sodium Carboxymethyl Starch，CMS）是一种重要的工业原料，一种高价值的淀粉深加工产品。按化学特性分类，它属于阴离子型淀粉醚。羧甲基淀粉外观通常为白色或微黄色的粉末，无臭无味，能溶于冷水，不溶于酒精，丙酮等有机溶剂，属于天然改性高分子聚合物。目前已广泛应用于医药、食品、纺织、印刷、造纸、冶金、石油、铸造及日用化学工业等多个行业，成为一类重要的淀粉衍生物。但目前已应用羧甲基淀粉的生产以干法居多，即将干淀粉、固体NaOH粉末和固体一氯乙酸按比例混合或使用少量的水溶解氢氧化钠和一氯乙酸，再喷向天然颗粒状淀粉，在一定温度下反应制得。干法使用的溶剂很少，成本低廉，但在固相体系中进行反应，试剂小分子很难渗透到淀粉颗粒的内部，因此产物的取代度不高（取代度一般小于0.3），而且取代基仅分布于淀粉颗粒的表面，产品的溶解性欠佳，仅能满足较低层次的要求。异丙醇作为溶剂可以取得较高的取代度，但价格较高，溶剂毒性较大，可回收性不如乙醇，在医药等需要高取代度的领域应用受限。理论上羧甲基淀粉的取代度为0-3，实际应用低取代0-0.3，中取代0.3-0.6，若取代度超过0.6则被认为是高取代。
水凝胶作为一类具备网络结构、可控溶胀药物释放性能并能显示出刺激响应性特征的可控释药物传送载体，近年来受到极大重视。目前，以壳聚糖为基质再辅以其他成分的水凝胶用作药物传送载体的研究呈爆发式增长，这主要是因为壳聚糖具有抗溃疡、防止细菌侵蚀、可生物降解及良好的生物相容性等特征。
制备壳聚糖水凝胶的方法主要有两种：共价交联和离子交联。共价交联的交联剂通常是二醛类物质如戊二醛和乙二醛，故通过共价交联可能会在凝胶内部引入有毒试剂。壳聚糖结构中含有氨基和酰胺基，能很好地与带负电荷的离子或分子反应，在聚合物间通过静电相互作用形成离子键桥构成网络结构，由于该种离子交联为物理交联方法，因此可避免化学交联时反应试剂可能带来的毒性或副作用（孙立萍，2004）。并且通过离子交联制备凝胶的方法具有操作简单、反应温和且反应迅速等优点，因此，近几年来得到了较快的发展（Ariel，2009）。例如，Desail和Park制备了载药（醋氨酚）壳聚糖/三聚磷酸盐微凝胶，载药微凝胶表面光滑，粒径为3.1-10.1微米，载药效率达48.9-99.5%。但药物释放速率受壳聚糖浓度、壳聚糖分子量及凝胶载药量的影响极大，另外壳聚糖水凝胶一般要使用戊二醛等有毒交联剂才能制备，故安全性较差。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种高取代度羧甲基淀粉及其制备方法。
本发明的另一目地在于提供一种高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶及其制备方法。
本发明第三个目的在于提供一种盐酸二甲双胍缓释剂及其制备方法。
为实现上述第一个目的，本发明采用的技术方案如下：
1）将6～15g的氢氧化钠，10～26g的淀粉加至200～300mL的乙醇水溶液中，于20～50℃在搅拌条件下碱化处理5～120min，所述乙醇水溶液的体积浓度为80～95%；
2）然后于惰性气氛中加入9～16g固体氯乙酸并升温至30～60℃进行醚化反应；
3）醚化反应完毕后，经过滤，在滤渣中加入体积百分比浓度不低于80%的乙醇水溶液，并用体积百分比浓度为1～6%的醋酸溶液中和至中性，然后用体积百分比浓度为85%的乙醇水溶液洗至对硝酸银溶液不呈氯离子反应，最后经无水乙醇洗涤、干燥，即得取代度为0.6～0.85之间的羧甲基淀粉。
为实现上述第二个目的，本发明采用的技术方案如下：
1）将0.5～6g的壳聚糖加入100ml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为1～6%；
2）超声波处理以赶出步骤1）制备的壳聚糖溶液中的气泡；
3）经步骤2）处理的壳聚糖溶液以0.6～1.2mL/min的速度滴加到0.05～0.2mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的载药壳聚糖水凝胶；
4）将步骤3）所得壳聚糖水凝胶浸泡到2～40mg/L浓度的高取代度羧甲基淀粉水溶液中1～60min，所述高取代度羧甲基淀粉的取代度为0.6～0.85，产物经过滤、洗涤、干燥至恒重后，即得盐酸二甲双胍缓释剂。
步骤3）中三聚磷酸钠溶液的量没有严格要求，但为了尽可能多的使壳聚糖溶液中壳聚糖形成壳聚糖水凝胶，则三聚磷酸钠溶液至少相对于壳聚糖溶液是过量的。同样步骤4）中高取代度羧甲基淀粉溶液的量没有严格要求，但为了尽可能多的使壳聚糖水凝胶参与形成盐酸二甲双胍缓释剂，则高取代度羧甲基淀粉溶液至少相对于壳聚糖水凝胶是过量的。
进一步地，所述步骤1）中壳聚糖的加入量为2～4g，醋酸水溶液的体积百分比浓度为3～5%。
进一步地，所述步骤3）中壳聚糖溶液的滴加速度为0.8～1.0mL/min，所述三聚磷酸钠的浓度为0.1～0.2mol/L。
进一步地，所述步骤4）中高取代度羧甲基淀粉水溶液的浓度为10～25mg/L。
进一步地，所述步骤4）中干燥方法为先在室温下干燥2～16h，然后再在10～35℃下真空干燥至恒重。
为实现上述第三个目的，本发明采用的技术方案如下：
1）将0.5～6g的壳聚糖、0.2～3g的盐酸二甲双胍加入100ml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为1～6%；
2）超声波处理以赶出步骤1）制备的壳聚糖溶液中的气泡。
3）将经步骤2）处理的壳聚糖溶液以0.6～1.2mL/min的速度滴加到0.05～0.2mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的壳聚糖水凝胶；
4）将步骤3）所得壳聚糖水凝胶浸泡到2～40mg/L浓度的羧甲基淀粉水溶液中，产物经过滤、洗涤后，在室温下干燥2～16h，再在10～35℃下真空干燥至恒重。
进一步地，所述步骤1）中壳聚糖的加入量为2～4g，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为3～5%。
进一步地，所述步骤3）中壳聚糖溶液的滴加速度为0.8～1.0mL/min，所述三聚磷酸钠的浓度为0.1～0.2mol/L。
进一步地，所述步骤4）中高取代度羧甲基淀粉水溶液的浓度为10-25mg/L。
本发明具有如下有益效果：
1、本发明使用乙醇为溶剂制备羧甲基淀粉，具有以下两个优点：一是较传统的异丙醇等溶剂更安全、环保，二是制得的产品取代度达到0.6以上，羧甲基含量高，成本下降，后续应用方便。
2、本发明高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶以淀粉质材料配合壳聚糖，生物降解性、生物相容性和安全性都非常好；由于高取代度的羧甲基淀粉粘度较高，因此制备的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶整体强度较高；由于高取代度的羧甲基淀粉有较好的pH响应性，有利于水凝胶的应用。
3、利用高取代度羧甲基淀粉制备的盐酸二甲双胍缓释剂中，由于高取代度羧甲基淀粉更易于通过静电相互作用与壳聚糖-三聚磷酸钠紧密结合在一起，宏观上形成了一个高分子薄膜，这层薄膜将进一步迟缓内部药物的释放。另外羧甲基淀粉有较强的吸水溶胀性能，这样可以使包裹在壳聚糖体系外面的薄膜变大，增厚，提高阻滞效果。
4、高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的强度较壳聚糖水凝胶也有较大提高，利用高取代度羧甲基淀粉制备的盐酸二甲双胍缓释剂也具有适宜的强度。
附图说明
图1为高取代度羧甲基淀粉的红外光谱图及一阶导数。
图2在233nm处确认溶出物质为盐酸二甲双胍。
图3为市售盐酸二甲双胍的体外释放情况。
图4为制备得到的载药壳聚糖水凝胶和盐酸二甲双胍缓释剂中盐酸二甲双胍的体外释放情况（A：载药壳聚糖水凝胶中盐酸二甲双胍的体外释放情况B：盐酸二甲双胍缓释剂中盐酸二甲双胍的体外释放情况）。
图5为盐酸二甲双胍缓释剂的结构示意图。
图6为高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶微球。
图7为壳聚糖的红外光谱图。
图8为高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的红外光谱图。
图9为盐酸二甲双胍缓释剂的红外光谱图。
图10为盐酸二甲双胍和高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的红外光谱图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
高取代度羧甲基淀粉的制备。
（1）称取氢氧化钠9g，淀粉10g，量取200mL的乙醇水溶液（乙醇体积百分比浓度为85%），分别加入三口烧瓶中。
（2）将三口瓶移入恒温槽中，加热升温至30℃，于搅拌条件下碱化处理30min。
（3）再加入9g固体氯乙酸并升温至50℃进行醚化反应。整个处理过程中通氮气保护，防止空气中的二氧化碳参与反应。
（4）醚化反应完毕后，过滤，在滤渣中加入体积百分比浓度为80%的乙醇水溶液，并用体积百分比浓度为2%的醋酸溶液中和至中性，然后用体积百分比浓度为85%乙醇水溶液洗至对硝酸银溶液不呈氯离子反应，最后用无水乙醇洗涤2-3次，55℃真空干燥，即得高取代羧甲基淀粉，经测定，该产品的取代度为0.65。产品红外光谱见图1
为方便应用，可将步骤（4）所得产品进行粉碎。
实施例2～4
实施例2～4中，除步骤（1）氢氧化钠和淀粉质量、步骤（3）氯乙酸质量和醚化反应温度不同外，其它条件同实施例1。
实施例2～4的其它反应条件和制得的高取代度羧甲基淀粉的取代度见表1。
表1实施例2～4的反应条件和制得的高取代度羧甲基淀粉的取代度
| 氢氧化钠/g | 淀粉/g | 氯乙酸/g | 醚化反应温度/℃ | 取代度 | |
| 实施例2 | 12 | 10 | 12 | 30 | 0.70 |
| 实施例3 | 12 | 10 | 16 | 40 | 0.74 |
| 实施例4 | 14 | 12 | 16 | 50 | 0.81 |
实施例5
高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶及其制备。
1）将3g的壳聚糖加入100ml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为2%；
2）用功率为100w、频率为20KHz的超声波处理5min以赶出步骤1）制备的壳聚糖溶液中的气泡；
3）将经步骤2）处理的壳聚糖溶液以1mL/min的速度滴加到0.1mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的壳聚糖水凝胶；
4）将步骤3）所得壳聚糖水凝胶浸泡到20mg/L浓度的经粉碎的取代度为0.65的羧甲基淀粉水溶液中15min。产物经过滤、洗涤后，在室温下干燥4h，再在35℃下真空干燥至成型即得到该凝胶。
图6为制备得到的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶微球。
实施例6
高取代度羧甲基淀粉在制备盐酸二甲双胍缓释剂的应用。
1）将2g的壳聚糖、1g的盐酸二甲双胍加入100ml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为2%；
2）用功率为100w、频率为20KHz的超声波处理5min以赶出步骤1）制备的壳聚糖溶液中的气泡；
3）将经步骤2）处理的壳聚糖溶液以1mL/min的速度滴加到0.1mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中，即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的载药壳聚糖水凝胶；
4）将步骤3）所得壳聚糖水凝胶浸泡到20mg/L浓度的经粉碎的取代度为0.65的羧甲基淀粉水溶液中15min，产物经过滤、洗涤后，在室温下干燥4h，再在35℃下真空干燥至恒重。
图5为制备得到的盐酸二甲双胍缓释剂的结构示意图。
实施例7
水凝胶粒子的溶胀性能测定。
称取一定质量M1（优选为50mg）干燥的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶粒子置于50ml一定pH值的缓冲溶液中，各缓冲体系均在37℃水浴恒温振荡器中。充分溶胀8h后，将样品表面的水用滤纸吸干，准确称量粒子质量记为M2。不同pH条件下的溶胀性能见表2。表2中S1、S2、S3分别为壳聚糖水凝胶、高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶、盐酸二甲双胍缓释剂。
高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶粒子的溶胀比(Swelling Ration)通过下式计算：
Sr=M2/M1×100%
式中，M2和M1分别表示溶胀后水凝胶粒子的重量和干凝胶粒子的重量，mg。
溶胀率结果考察
壳聚糖是一种pH值敏感材料，在瘤胃近中性环境中十分稳定，溶胀率很小，降解很少，而在真胃酸性环境中能迅速溶胀，逐步降解，是一种良好的过瘤胃营养素包膜剂。
从表2可以看出在pH4.94和pH6.93的环境下，壳聚糖水凝胶、高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶、盐酸二甲双胍缓释剂的溶胀比均小于等于2，可以是认为较小的溶胀率。而当其投入到pH=2的环境中时壳聚糖水凝胶的溶胀比迅速攀至4.98，而高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶、盐酸二甲双胍缓释剂的溶胀比迅速攀至9-11，成为良好的溶胀体系。即对于盐酸二甲双胍缓释剂来说，当该溶胀体系进入胃部以后因为强酸环境将发生迅速的溶胀，达到十二指肠后因pH值变为中性则会有收缩趋势。
表2不同pH条件下的溶胀性能
实施例8
高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的缓释作用。
1.实验方法
1.1药物包埋率测定
1.1.1标准曲线的绘制
精确称取盐酸二甲双胍对照品25mg，置于50mL容量瓶中，加蒸馏水溶解，摇匀，即得0.5mg/mL的对照品储备液。取对照品储备液1ml稀释至5mL，以蒸馏水为空白，在UV-1700紫外分光光度计上扫描，波长范围为200-380nm，波长步进设定为1nm。结果显示，稀释液在233nm处有最大吸收峰，并且无干扰峰（参见图2）。
吸取盐酸二甲双胍对照品储备液0.05、0.10、0.25、0.50、0.75、1.00、1.25和1.50mL置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，配成0.5、1.0、2.5、5.0、7.5、10.0、12.5和15.0μg/mL的标准溶液。以水为空白，以233nm为测定波长测定各浓度标准品吸光度A（曹玉华和杜雄心，2009）。以吸光度A对浓度C进行线性回归，得回归方程为A=0.084×C-0.0417，R=0.9996。
1.1.2不同水凝胶中载药含量的测定
将实施例6中制得的载药壳聚糖水凝胶和盐酸二甲双胍缓释剂样品粉碎，取一定质量M（优选为50mg）的样品放入50mL蒸馏水中，于37℃振荡器震荡24小时，取上层清液4000r/min离心10min，将离心液于233nm处测吸光值A。若A值超过稳定范围需进行稀释处理。将测得的A值代入上述回归方程计算出震荡液中盐酸二甲双胍的浓度C（ug/mL）。
1.2体外模拟药物释放实验
1.2.1对比药物直接释放的效果测定
参照中华人民共和国药典（2000年版）二部的溶出度测定方法—转篮法测定溶出度，以评价释放效果：溶出介质为经脱气处理的磷酸盐缓冲液（pH7.8～8.0）1000mL，转速100r/min，温度39.0±0.5℃。将市售盐酸二甲双胍片0.25g装入透析袋，放入转篮中，分别在10min，30min，60min，120min，240min定时取样5mL，用微孔滤膜过滤，并补入等量介质，取滤液在233nm处测定其吸光值值，由标准曲线查出浓度为C（μg/ｍL），计算累积溶出百分率。累积溶出百分率＝Ｃ/（取样质量×载药量）×100%，测定溶液的吸光值。
1.2.2未包裹高取代度羧甲基淀粉的壳聚糖-三聚磷酸钠体系（即壳聚糖水凝胶）缓释效果测定
取制得的载药0.2g的壳聚糖-三聚磷酸钠水凝胶微球一份，操作方法同上，在设定的时间点并计算溶出百分率。
1.2.3高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖水凝胶的缓释效果测定
取制得的载药0.2g的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖水凝胶微球一份，操作方法同上，在设定的时间点并计算溶出百分率。
1.3傅里叶红外光谱分析
取样品粉末（壳聚糖，三聚磷酸钠，盐酸二甲双胍、样品凝胶粉末）约2mg与溴化钾按1:100比例混合压片，使用傅里叶红外光谱仪采集样品的红外光谱图。分析精度4cm-1，扫描次数32次，扫描范围400-4000cm-1。
2结果
2.1市售盐酸二甲双胍的释放效果
为了考察盐酸二甲双胍片的释放效果，我们选取了市售的代表产品进行体外释放试验。试验结果如下图所示。在释放30min时，片剂中的盐酸二甲双胍已经释放出80%以上，当超过1小时，片剂中的盐酸二甲双胍已经完全释放出来。（图3市售盐酸二甲双胍的体外释放情况）
2.2载药壳聚糖和盐酸二甲双胍缓释剂的缓释效果（图4）
与市售盐酸二甲双胍产品相比，未包裹高取代度羧甲基淀粉的载药壳聚糖水凝胶A中的盐酸二甲双胍在释放30min时释放度约在36%，比商业产品的80%下降一倍以上。A体系在前2个小时释放速度较快，约有50%的药物溶出；在4～8h之间进入一个较慢的释放过程；完全释放时间在12～14小时。包裹了高取代度羧甲基淀粉的盐酸二甲双胍缓释剂（B）比未包裹羧甲基淀粉的载药壳聚糖水凝胶释放更为缓慢，缓慢释放时间持续到14小时左右，完全释放需要16h以上。这说明外围的羧甲基淀粉薄膜有较好的减弱药物释放的能力。
分析体系的缓释原理可以从以下两个方面解释：第一，壳聚糖中含有大量的-OH，药物盐酸二甲双胍中含有NH2，二者之间可以形成氢键，这可以减缓药物溶出的速率。第二，羧甲基淀粉与壳聚糖-三聚磷酸钠通过静电相互作用紧密结合在一起，宏观上看是形成了一个淀粉薄膜，这层薄膜将进一步迟缓内部药物的释放。另外羧甲基淀粉有较强的吸水溶胀性能，这样可以使包裹在壳聚糖体系外面的薄膜变大，增厚，提高阻滞效果。
3.混合物的红外特性分析
在制备凝胶的过程，壳聚糖在醋酸环境下首先与三聚磷酸钠作用形成微球。当二者混合在一起的时候其红外光谱相对于单一组分发生了较大变化。实验制得的凝胶体系中各组分之间不是独立存在，而是存在特殊的相互作用。其中，壳聚糖受三聚磷酸钠的影响最大，从图谱中可以看到壳聚糖的酰胺II从1590cm-1红移到1540cm-1（图7、8），这表明三聚磷酸钠与壳聚糖之间存在静电相互作用。
由于盐酸二甲双胍与壳聚糖的分子含有大量的NH2和OH，二者之间可形成H键，且三聚磷酸钠与壳聚糖之间存在静电相互作用（1598-1566cm-1）（图8）；盐酸二甲双胍特征吸收虽然不明显，但我们可以发现其众多的-NH2产生的弯曲振动吸收峰（1566cm-1），并且该峰在混合物中大大减弱。已有的研究和红外图谱来看，壳聚糖的C=O伸缩振动从1637cm-1红移至1626cm-1附近，表明羧甲基淀粉与壳聚糖之间存在明显H键或静电相互作用，这种相互作用保证了二者的紧密结合（图9、10，其中图10上为高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的红外光谱，下为盐酸二甲双胍的红外光谱）。另外，在盐酸二甲双胍从体系内部溶出穿过羧甲基淀粉薄膜时受到的阻滞作用与二者之间的相互作用力有关。
综上所述，本发明制备的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶体系，优化了合成工艺。然后以盐酸二甲双胍为模型载药，证明载药高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的体外药物缓释效果良好，以红外光谱分析方法对体系内部的相互作用进行了初步研究。
本发明的实验结果显示壳聚糖浓度为40mg/L，醋酸水溶液体积百分比浓度为1.51%，三聚磷酸钠浓度为0.19mol/L，CMS（取代度为0.65）浓度为16.42mg/mL，此时载药浓度可以达到1.91ug盐酸二甲双胍/ug壳聚糖。
Claims (10)
1.一种高取代度羧甲基淀粉的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）将6～15g的氢氧化钠，10～26g的淀粉加至200～300mL的乙醇水溶液中，于20～50℃在搅拌条件下碱化处理5～120min，所述乙醇水溶液的体积浓度为80～95%；
2）然后于惰性气氛中加入9～16g固体氯乙酸并升温至30～60℃进行醚化反应；
3）醚化反应完毕后，经过滤，在滤渣中加入体积百分比浓度不低于80%的乙醇水溶液，并用体积百分比浓度为1～6%的醋酸溶液中和至中性，然后用体积百分比浓度为85%的乙醇水溶液洗至对硝酸银溶液不呈氯离子反应，最后经无水乙醇洗涤、干燥，即得取代度为0.6～0.85之间的羧甲基淀粉。
2.权利要求1所述方法制备的高取代度羧甲基淀粉。
3.一种高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）将0.5～6g的壳聚糖加入100ml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为1～6%；
2）超声波处理以赶出步骤1）制备的壳聚糖溶液中的气泡；
3）经步骤2）处理的壳聚糖溶液以0.6～1.2mL/min的速度滴加到0.05～0.2mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的载药壳聚糖水凝胶；
4）将步骤3）所得壳聚糖水凝胶浸泡到2～40mg/L浓度的高取代度羧甲基淀粉水溶液中1～60min，所述高取代度羧甲基淀粉的取代度为0.6～0.85，产物经过滤、洗涤、干燥至恒重后，即得盐酸二甲双胍缓释剂。
4.根据权利要求3所述的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于：
所述步骤1）中壳聚糖的加入量为2～4g，醋酸水溶液的体积百分比浓度为3～5%。
5.根据权利要求3或4所述的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于：
所述步骤3）中壳聚糖溶液的滴加速度为0.8～1.0mL/min，所述三聚磷酸钠的浓度为0.1～0.2mol/L。
6.根据权利要求5所述的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于：
所述步骤4）中高取代度羧甲基淀粉水溶液的浓度为10～25mg/L。
7.权利要求3至6任一项所述的方法制备的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶。
8.一种盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）将0.5～6g的壳聚糖加入100ml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为1～6%；
2）超声波处理以赶出步骤1）制备的壳聚糖溶液中的气泡；
3）经步骤2）处理的壳聚糖溶液以0.6～1.2mL/min的速度滴加到0.05～0.2mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的载药壳聚糖水凝胶；
4）将步骤3）所得壳聚糖水凝胶浸泡到2～40mg/L浓度的高取代度羧甲基淀粉水溶液中1～60min，所述高取代度羧甲基淀粉的取代度为0.6～0.85，产物经过滤、洗涤、干燥至恒重后，即得盐酸二甲双胍缓释剂。
9.根据权利要求8所述的盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1）中壳聚糖的加入量为2～4g，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为3～5%，所述步骤3）中壳聚糖溶液的滴加速度为0.8～1.0mL/min，所述三聚磷酸钠的浓度为0.1～0.2mol/L，所述步骤4）中高取代度羧甲基淀粉水溶液的浓度为10-25mg/L。
10.权利8至9任一项所述方法制备的盐酸二甲双胍缓释剂。
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