CN1958570A - 罗匹尼罗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明以市场上易得的苯乙酸或者4－取代苯乙酸为起始原料，经过硝化、成酰氯和酰胺、还原酰胺、还原硝基、缩合、环合、还原羰基脱卤等步骤制得罗匹尼罗。
Description
发明领域
本发明涉及罗匹尼罗，尤其是盐酸罗匹尼罗的制备方法。
背景技术
盐酸罗匹尼罗(Ropinirole hydrochloride)由SmithklineBeecham公司开发，于1996年英国首次上市，用于治疗帕金森氏症。不久，法国和美国也获准上市。商品名ReQuip，异名SKF101468。Ropinirole是选择性非麦角林多巴胺D2受体激动剂，不同于其它多巴胺激动剂，本品具有与天然多巴胺相似的简单化学结构，其对早期帕金森氏症治疗和作为左旋多巴治疗辅助用药是有效的。
迄今为止，文献报道的合成路线按照不同类型的起始原料可分为三种。第一种方法是专利US4452808(1984)及Journal of MedicinalChemistry，1985，28(10)，1533-6；1986，29(6)，939-47]披露了以3-硝基-2-甲基苯甲酸为起始原料，经十一步反应合成罗匹尼罗。该法的缺点是步骤太长，原料不易得，还用到剧毒品氰化钠。
EP300614(1989)及US4997954(1991)]报道了以苯乙醇为起始原料，经八步反应而得盐酸罗匹尼罗。该法与第一种方法相比步骤显著减少，但是第三步溴化反应需要光照，生产需要特殊设备；另外，溴化物与二丙胺反应一步收率低，且会产生相当多的溴化物消除副产物，导致该步不易纯化，收率低。
WO9415918，1994报道了以间位取代苯胺为原料，经过靛红中间体，然后二丙胺取代，还原得到罗匹尼罗。该法原料不易得，而且环合时定位不强，产生大量异构体，从而不易纯化，不适合工业生产。
因此，开发更简单、经济且适宜工业化生产罗匹尼罗的方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、经济且适宜工业化生产罗匹尼罗的方法。基于此目的，发明人现已完成本发明。
本发明第一方面涉及一种包括罗匹尼罗的盐酸罗匹尼罗的制备方法，其包括：
i)将式1化合物转变为式2化合物
其中R为H或卤素，
ii)将式2化合物转变为式3
iii)将式3化合物转变为式4化合物
iv)将式4化合物转变为式5化合物
v)将式5化合物转变为式6化合物
vi)将式6化合物转变为式7化合物
VII)将式7化合物转变为式8化合物，即罗匹尼罗
VIII)将式8化合物与氯化氢成盐形成盐酸罗匹尼罗。
本发明进一步涉及式3化合物及其在制备罗匹尼罗中的用途，
其中R为H，卤素。
本发明还涉及式4化合物及其在制备罗匹尼罗中用途，
其中R为H，卤素。
本发明还涉及式5化合物及其在制备罗匹尼罗中用途，
其中R为H，卤素。
本发明还涉及式6化合物及其在制备罗匹尼罗中用途，
其中R为H，卤素。
根据本发明，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。
根据本发明，本发明中术语“罗匹尼罗”可理解为罗匹尼罗本身或其盐酸盐。
本发明的罗匹尼罗的制备方法进一步可通过下面反应路线所示：反应路线
其中，R为H，卤素。
由上面所示反应路线可看到，在本发明方法中，以市场上易得的苯乙酸或者4-取代苯乙酸为起始原料1，经过硝化反应，得3-硝基本乙酸衍生物2，苯乙酸的羧基成酰氯后与二异丙胺反应生成酰胺，或者苯乙酸的羧基与二异丙胺直接缩合，还原得到酰胺4后，就完成了罗匹尼罗的二异丙氨基的引入。还原3-位硝基得到相应的氨基化合物5，然后采用靛红类的制备方法，即氨基化合物与水合氯醛和羟胺缩合环合，所得靛红化合物7经过还原羰基，如果是以对位卤素取代的苯乙酸为原料，则同时脱除卤素，即可得到目标化合物罗匹尼罗。目标物与氯化氢成盐得到最终的原料药盐酸罗匹尼罗。
该法的优点是步骤短，起始原料便宜易得，各步反应所用试剂和原料都环保，反应条件温和并且各步反应适合工业化大生产，所得最终产物纯度高。
进一步讲，上面路线第一步或步骤(i)中硝化反应试剂为硝酸、发烟硝酸，硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵等，硝化反应的溶剂为常规硝化反应溶剂，如浓硫酸，甲酸、醋酸，丙酸、丁酸等有机酸，醋酐等。硝化反应温度为-15℃～100℃，其中最佳反应温度0～40℃。
上面路线第二步或步骤(ii)中，式2化合物与二丙胺在缩合剂的作用下反应制得，其中的缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)，N-环己基-N-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺(DIC)，乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺(EDC)或者盐酸乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺EDC-HCl等碳二亚胺类缩合剂；或者相应式2酸的酰氯与二丙胺反应得到。反应温度范围为-10℃～100℃，其中最佳反应温度0～50℃。
上面路线第三步或步骤(ii)中还原试剂包括，四氢铝锂，硼烷，三氟化硼和/或硼氢化钠的组合，硼氢化钠或者硼氢化钾与路易斯酸的组合，其中的路易斯酸包括三氟化硼、三氯化铝、三溴化铝、氯化锌、氯化铁、硫酸铁等，或者其任意组合。还原反应温度为-30℃～70℃，其中最佳反应温度0～30℃。
上面路线第四步或步骤(iv)中还原采用Pd-C，Pt-C，PtO2，RaneyNi，Rh-C为催化剂的氢气或者水合肼参与的催化氢化，铁粉、氯化亚锡、水合肼参与的还原等。还原反应温度为0℃～150℃，其中最佳反应温度40～100℃。
上面路线第五步或步骤(v)中将式5化合物与盐酸羟胺或者硫酸羟胺及水合氯醛或水合氯醛单醚进行缩合反应。缩合反应温度为0℃～150℃，其中最佳反应温度60～120℃。
上面路线第六步或步骤(vi)中环合反应是在酸性介质中完成的，其中的酸包括无机酸氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸等，有机酸甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸，以及醋酸等，或者其中的任意组合。环合反应温度为-30℃～250℃，其中最佳反应温度50～140℃。
上面路线第七步或步骤(VII)中还原反应中，当R＝卤素时，采用催化氢化；当R＝H时，可以采用催化氢化，还可以采用水合肼等还原。
上面路线第八步或步骤(VIII)中成盐酸采用已知的方法，即向溶液中通干燥氯化氢。
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 3-硝基-4-氯苯乙酸
将68.2克4-氯苯甲酸完全溶解到800mL浓硫酸中，于0度下将发烟硝酸20mL加入，然后搅拌1小时。反应完毕后，将反应液慢慢倒入1000mL的冰水中，搅拌30分钟后过滤。滤饼再用2000mL的冰水在反应釜中搅拌30分钟后过滤，再用冰水洗至中性，后于50℃真空烘干得75.14克浅黄色固体的标题化合物，收率88.7％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：7.82(d，J＝2.7，1H)，7.52(d，J＝8.1，1H)，7.44(dd，J＝8.1，2.7，1H)，3.72(s，2H)。
实施例2 N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙酰胺
将21.3克3-硝基-4-氯苯乙酸和200mL的SOCl2加入到500mL的反应瓶中，回流反应2.5小时。反应毕，回收SOCl2得浅棕黄色油状物。
向该油状物中加入100mL的乙酸乙酯，溶解后于室温下滴加入盛有27.3mL二丙胺的乙酸乙酯溶液中，开始滴加时有白色烟雾产生。加毕，室温搅拌3小时。然后加入5％NaOH液100mL洗，再用10％盐酸100mL洗，分出有机层。回收溶剂得浅棕黄色油状物的标题化合物，收率84.8％，纯度96.4％。该油状物直接用于下一步。
实施例3 N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙胺
将15克N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙酰胺溶于100mL THF液中，然后在室温下分批加入5克LiAlH4。室温反应过夜。滴加入15mL的冰水，刚开始放出大量的气体，加毕，溶液变为膏状物，过滤。有机相用无水MgSO4干燥后蒸干溶剂得14.3克标题化合物，收率几乎定量，纯度96.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz)，3.82(2H，s)，3.26(2H，m)，3.18(2H，m)，1.52(2H，m)，1.44(2H，m)，0.854(3H，t，J＝7.3Hz)，0.776(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例4 N，N-二丙基-3-氨基-4-氯苯乙胺
将7-88克N，N-二丙基-3-硝基-4-氯苯乙胺加入200mL 5％盐酸中，然后加入19克铁粉。加热回流2小时。趁热过滤，滤液用100mLCH2Cl2萃取，无水硫酸镁干燥，回收后得油状物的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，d，J＝1.8Hz)，6.47(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz)，282～3.17(8H，m)，1.66(4H，m)，0.90(6H，t，J＝7.5Hz)。
实施例5 3-(N，N-二丙基乙基)-6-氯苯氨基羰基甲醛肟
将15克N，N-二丙基-3-氨基-4-氯苯乙胺，16.3mL盐酸和33mL水加到反应瓶中，然后加入CCl3CH(OH)2和NH2OH.HCl，反应液立即成白色混浊。升温至回流，反应完毕后，自然降温至60℃时析出土黄色固体，自然降温至20℃后搅拌5小时过滤得土黄色固体标题化合物，收率71.87％，纯度96.4％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：12.44(1H，s)，10.40(1H，brs)，9.57(1H，s)，7.85(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.6Hz)，3.19(2H，brs)，3.0(6H，brs)，1.63(4H，m)，0.89(6H，t，J＝7.2Hz)
实施例6 4-(N，N-二丙基乙基)-7-氯靛红
将10.4克3-(N，N-二丙基乙基)-6-氯苯氨基羰基甲醛肟和60mL多聚磷酸加到反应瓶中，于120-130℃反应1小时。反应毕，冷却至20℃，倒入150克冰水中，再加入60ml的CH2CL2，温度不超过15℃。在15℃左右调PH至9-10，分相，取有机相，水相再用30mlCH2CL2萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，回收至干得棕色油状物8.09克，冷后即为棕色固体标题化合物。收率：81.5％。纯度95.8％。将产物在乙酸乙酯中重结晶后，纯度达99.2％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.34(d，J＝4.0，1H)，6.86(d，J＝4.0，1H)，3.01(m，2H)，2.64(m，2H)，2.43(m，4H)，1.41(m，4H)，0.82(m，6H)。
实施例7 4-(N，N-二丙基乙基)-1，3-二氢-2-吲哚酮(罗匹尼罗)取21.9克4-(N，N-二丙基乙基)-7-氯靛红和5克Raney Ni加到300mL的甲醇中，转入高压釜氢化。于50℃，50psi下反应45小时。冷却，过滤，浓缩滤液，过滤，得黄色固体14.5克标题化合物，收率79％，纯度99.1％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：11.1(1H，s)，10.47(1H，brs)，7.50(1H，t，J1＝8.0Hz，J2＝7.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.1Hz)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz)，3.18(4H，m)，3.05(4H，m)，1.72(4H，m)，0.94(6H，t，J＝7.3Hz)
实施例8 4-(N，N-二丙基乙基)-1，3-二氢-2-吲哚酮盐酸盐(盐酸罗匹尼罗)
将10.0克4-(N，N-二丙基乙基)-1，3-二氢-2-吲哚酮加到100mL异丙醇的饱和氯化氢溶液中，回流1小时。然后将反应液浓缩至三分之一体积后，放置析晶。过滤，得固体9.3克标题化合物，收率82％，纯度99.4％。进一步采用乙醇重结晶，可得产物单一杂质小于0.1％。
Claims (10)
1.罗匹尼罗的制备方法，其包括：
i)将式1化合物转变为式2化合物
其中R为H或卤素
ii)将式2化合物转变为式3
iii)将式3化合物转变为式4化合物
iv)将式4化合物转变为式5化合物
v)将式5化合物转变为式6化合物
vi)将式6化合物转变为式7化合物
VII)将式7化合物转变为式8化合物，即罗匹尼罗
VIII)将式8化合物与氯化氢成盐形成盐酸罗匹尼罗。
2.权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中硝化反应试剂为硝酸、发烟硝酸，硝酸钠、硝酸钾、硝酸铵，硝化反应的溶剂为常规硝化反应溶剂，如浓硫酸，甲酸、醋酸，丙酸、丁酸等有机酸，醋酐，硝化反应温度为-15℃～100℃，其中最佳反应温度0～40℃。
3.权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)式3化合物是由式2化合物与二丙胺在缩合剂的作用下反应制得，其中的缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)，N-环己基-N-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺(DIC)，乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺(EDC)或者盐酸乙基[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺EDC-HCl等碳二亚胺类缩合剂；或者相应式II化合物的酰氯与二丙胺反应得到，反应温度范围为-10℃～100℃，其中最佳反应温度0～50℃。
4.权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中还原试剂包括，四氢铝锂，硼烷，三氟化硼和硼氢化钠的组合，硼氢化钠或者硼氢化钾与路易斯酸的组合，其中的路易斯酸包括三氟化硼、三氯化铝、三溴化铝、氯化锌、氯化铁、硫酸铁等，或者其任意组合；还原反应温度为-30℃～70℃，其中最佳反应温度0～30℃。
5.权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)中还原方法为，Pd-C，Pt-C，PtO2，Raney Ni，Rh-C为催化剂的氢气或者水合肼参与的催化氢化，铁粉、氯化亚锡、水合肼参与的还原；还原反应温度为0℃～150℃，其中最佳反应温度40～100℃；
步骤(v)中反应试剂为，盐酸羟胺或者硫酸羟胺与水合氯醛或水合氯醛单醚反应。缩合反应温度为0℃～150℃，其中最佳反应温度60～120℃；
步骤(vi)中环合反应是在酸性介质中完成的，其中的酸包括无机酸氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸，有机酸甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，磺酸，以及醋酸，或者其中的任意组合；环合反应温度为-30℃～250℃，其中最佳反应温度50～140℃；
步骤(VII)为还原反应，当R＝卤素时，采用催化氢化；当R＝H时，可以采用催化氢化，或水合肼还原。
6.权利要求1所述方法，其中步骤(VII)还原反应和步骤(VIII)成盐酸盐的步骤可以合为一步反应。
7.式3化合物
8.式4化合物
9.式5化合物
10.式6化合物
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