CN1951906A - 左旋多巴甲酯盐酸盐的合成及纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以左旋多巴、甲醇为原料，采用多次反应蒸馏脱水方法，改良氯化亚砜法和氯化氢法制备左旋多巴甲酯盐酸盐。采用多次反应蒸馏脱水法，除去反应物中的水分及酯化反应生成的水分，促使酯化反应进行到终点。再选用石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷等溶剂对左旋多巴甲酯盐酸盐进行纯化。本方法简单易行，省略了对原料的干燥工序，提高产率；纯化的操作时间短，溶剂比小，结晶温度高，一般室温下即可，采用的有机溶剂毒性小，适合工业化生产，且制得的左旋多巴甲酯盐酸盐纯度在99％以上，产率大于95％。

Description

左旋多巴甲酯盐酸盐的合成及纯化方法

技术领域

一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成和纯化方法，涉及高纯度左旋多巴甲酯盐酸盐的制备。

背景技术

帕金森氏综合症治疗的有效治疗药物较少，左旋多巴(Levodopa)及其卡比多巴或者苄丝肼的复方制剂仍然是最有效的药物之一。但是左旋多巴可溶性差、吸收困难，只有1％进入中枢转化为多巴胺起效，而且有一些副作用。左旋多巴甲酯(LDME)是左旋多巴比较重要的衍生物，它们是以左旋多巴为原料，通过一步反应合成左旋多巴甲酯。左旋多巴甲酯克服了左旋多巴的缺点，具有易溶于水、易进入血脑屏障，易制成各种口服剂型和注射剂，吸收快，7-8分钟血药浓度达到峰值，疗效明显优于左旋多巴。

猫豆是广西的特色资源，从其中提取的左旋多巴已经产业化，如申请者的高纯度左旋多巴高效提取关键技术研究已经实施成果转化，使广西已成为国际左旋多巴的主要生产基地，其衍生物的研究对猫豆产业链的延伸有重要意义。

左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法主要通过两种方法，氯化氢法和氯化亚砜法，氯化氢法的代表文献如下(Helv.Chim.Acta.1952，35，1776)：

7.5克左旋多巴溶于80毫升甲醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流，反应结束后减压蒸去甲醇，加入20毫升乙醇和15毫升乙醚，结晶，得出8.1克产品。

氯化亚砜法代表文献方法如下(US4035507)：

在冰浴冷却下加入100ml甲醇，搅拌下滴加10ml氯化亚砜，然后加入23g左旋多巴，温度控制在5℃，加热到40℃反应2.5小时，浓缩，真空干燥，加入无水乙醚，冷却过夜，过滤，得到左旋多巴甲酯盐酸盐。

这两种方法合成的缺点是甲醇、氯化亚砜或氯化氢气体都必须预先干燥脱水，酯化反应生产的水分没有除去，反应不能进行到底，产率相对较低。

纯化方法方面，已知文献主要采用的是乙醇和乙醚混合溶剂法或直接用乙醚进行冷冻结晶。专利方面已有发明专利“一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法”(授权公告号：CN 1220674C)，其方法主要是采用氯仿、四氯化碳或二氯乙烷溶剂进行纯化，其纯化优势在于纯化的操作时间短，溶剂小，结晶温度高，一般室温下即可，可不必冷冻结晶，节约能源。

综合以上的纯化方法，已知文献用到的乙醚或者是乙醇乙醚混和溶剂法需要在冰箱中长时间放置，有的甚至需要几天时间才能结晶，不能在常温下结晶，且这些方法结晶出来的固体吸湿性很强，只能保存在干燥器中。上述发明专利(CN 1220674C)采用的纯化方法比已知文献的方法在产品质量方面更具优越性，但在生产过程中使用的四氯化碳、二氯乙烷为第一类溶剂，是人体致癌物，疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用；氯仿为第二类溶剂，有较强的肝毒性，在原料药、辅料以及制剂生产中建议限制使用。因此，该方法的工业化生产尚存在不少待解决的问题。

发明内容

本发明目的是为了解决上述问题，提供了一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成和纯化的新方法。本方法采用的溶剂为低毒的第四类溶剂，更有利于工业化生产和环境保护。

本发明所采取的技术方案：

1、合成方法：

两种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法：

改良氯化氢法：在左旋多巴、甲醇中通入饱和氯化氢气体，加热回流反应2～4小时，将回流装置改为蒸馏装置，先减压蒸馏除去回收甲醇，再减压蒸馏除去水分，温度低于80℃；再加甲醇于蒸馏残存物料中，继续通入氯化氢气体，重新加热回流2～4小时，以同样方法蒸馏回收甲醇及酯化反应生成的水分；如上方法共进行2～4次，促使酯化反应进行到终点，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏回收甲醇得油状物即左旋多巴甲酯盐酸盐粗品，然后进行纯化。

改良氯化亚砜法：将左旋多巴、甲醇冰浴下加入氯化亚砜，加热到40℃反应2.5小时，将回流装置改为蒸馏装置，先减压蒸馏除去回收甲醇，再减压蒸馏除去水分，温度低于80℃；按上述方法再加甲醇和氯化亚砜于蒸馏残存物料中，加热到40℃反应2.5小时，以同样方法蒸馏回收甲醇及酯化反应生成的水分；如上方法共进行2～4次，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏回收甲醇得油状物即左旋多巴甲酯盐酸盐粗品，然后进行纯化。

酯化反应的原料可以用不含水分的化合物，也可以使用含有水分、包括结晶水的化合物，加热回流温度为65～72℃。

2、纯化方法：

该方法的特征在于选用的溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷。

在该溶剂中还可以加入另一种有机溶剂。

所述的有机溶剂可为醇类溶剂、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。

所述的醇类溶剂可以是乙醇、甲醇或异丙醇。

其中，石油醚(或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷)与另一种有机溶剂的体积比可为1∶5～80∶1。

即石油醚(或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷)与醇类溶剂、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的体积比为1∶5～80∶1。

具体而言，选用的石油醚(或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷)与乙醇、甲醇或异丙醇的体积比为1∶5～80∶1。

该方法的具体步骤如下：

(1)在左旋多巴甲酯盐酸盐粗品中加入溶剂石油醚或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷，快速搅拌；

(2)过滤；

(3)洗涤；

(4)真空干燥得纯品。

在该步骤(1)中还可以加入另一种有机溶剂。

该有机溶剂为醇类溶剂、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。

所述的醇类溶剂可以是乙醇、甲醇或异丙醇。

其中，该步骤(1)中石油醚或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷与另一种有机溶剂的体积比为1∶5～80∶1。

具体而言，该步骤(1)中溶剂石油醚或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷与醇类溶剂、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的体积比为1∶5～80∶1。

再具体说，该步骤(1)中石油醚(或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷)与乙醇、甲醇或异丙醇的体积比可为1∶5～80∶1。

该步骤(1)中粗品的重量(g)：溶剂的体积(ml)比为1∶80～1∶1。

该步骤(3)中所用的洗涤溶剂与步骤(1)中加入的溶剂相同。

本发明具有以下优点：

<1>合成方法的优点：采用多次反应蒸馏脱水法较单次反应法，能除去反应物中的水分及酯化反应生成的水分，可省略了原料和溶剂的预脱水干燥工序，克服了可逆性酯化反应，左旋多巴反应能进行彻底，转化率接近100％。

<2>纯化方法的优点：操作时间短，溶剂比小，结晶温度高(室温即可)，可不须冷冻结晶以节省能耗，产品的吸湿性小，采用的有机溶剂毒性小，适合工业化生产。

<3>产品质量：制得的左旋多巴甲酯盐酸盐纯度在99％以上，产率大于95％。

具体实施方式

实施例1：

合成工艺

将7.5克左旋多巴溶于80毫升甲醇，通入饱和氯化氢气体，加热回流2.5小时，将回流装置改为蒸馏装置，先减压蒸馏除去回收甲醇，升高温度(约80℃)再减压蒸馏除去水分。冷却至60℃以下，加入80ml的甲醇于蒸馏残存物料中，继续通入饱和氯化氢气体，重新加热回流2.5小时，先减压蒸馏除去回收甲醇，略升高温度再减压蒸馏除去水分，如上方法共进行4次。反应结束后减压蒸去甲醇，得到油状物即为左旋多巴甲酯盐酸盐粗品10.4g(含少量甲醇和氯化氢)。

实施例2：

合成工艺

在冰浴冷却下加入100ml甲醇，搅拌下滴加10ml氯化亚砜，然后加入23g左旋多巴(温度小于10℃)，温度控制在5℃，加热到40℃反应2.5小时，将回流装置改为蒸馏装置，先减压蒸馏除去回收甲醇，升高温度(约80℃)再减压蒸馏除去水分。冷却常温，在冰浴冷却下加入80ml，搅拌下滴加10ml氯化亚砜，加热到40℃反应2.5小时，先减压蒸馏除去回收甲醇，略升高温度(约80℃)再减压蒸馏除去水分，如上方法共进行2次。反应结束后减压蒸去甲醇得到油状物即为左旋多巴甲酯盐酸盐粗品32.5g(含少量甲醇和氯化氢)。

实施例3：

纯化工艺

取实施例2的左旋多巴甲酯盐酸盐粗品进行纯化，加入15ml乙醇，加热到60℃左右溶解，然后缓慢加入85ml石油醚，溶液慢慢冷，搅拌混和溶液4小时，过滤出产品，并用20ml上述石油醚/乙醇混和溶液洗涤2次，在80℃下真空干燥，得到27.8g白色产品，产率96.2％，HPLC显示左旋多巴甲酯盐酸盐含量大于99％。

实施例4：

纯化工艺

取实施例2方法制得的左旋多巴甲酯盐酸盐粗品进行纯化，加入120ml石油醚，混合物分层，下层为粗品，上层为石油醚，室温下搅拌8小时，下层固化成白色粉末并浮于石油醚中，过滤出产品过滤出产品，并用30ml石油醚洗涤，在80℃下真空干燥，得到28.2g白色产品，产率97.6％。

实施例5：

纯化工艺

取实例2的左旋多巴甲酯盐酸盐粗品进行纯化，加入25ml甲醇，加热到55℃左右溶解，然后缓慢加入100ml环己烷，溶液慢慢冷，搅拌混和溶液4小时，过滤出产品，并用20ml上述环己烷/甲醇混和溶液洗涤2次，在80℃下真空干燥，得到28.0g白色产品，产率96.8％，HPLC显示左旋多巴甲酯盐酸盐含量大于99％。

实施例6：

纯化工艺

取实例2的左旋多巴甲酯盐酸盐粗品进行纯化，加入30ml异丙醇，加热到65℃左右溶解，然后缓慢加入115ml环戊烷，溶液慢慢冷，搅拌混和溶液4小时，过滤出产品，并用20ml上述环戊烷/异丙醇混和溶液洗涤2次，在80℃下真空干燥，得到27.6g白色产品，产率95.5％，HPLC显示左旋多巴甲酯盐酸盐含量大于99％。

实施例7：

纯化工艺

取实例2的左旋多巴甲酯盐酸盐粗品进行纯化，加入60ml乙醇，加热到60℃左右溶解，然后缓慢加入500ml庚烷，溶液慢慢冷，搅拌混和溶液4小时，过滤出产品，并用40ml上述庚烷/乙醇混和溶液洗涤2次，在80℃下真空干燥，得到27.9g白色产品，产率96.5％，HPLC显示左旋多巴甲酯盐酸盐含量大于99％。

实施例8：

纯化工艺

取实例2的左旋多巴甲酯盐酸盐粗品进行纯化，加入300ml石油醚，80ml二甲基甲酰胺混合溶液，加热到60℃左右至油状物溶解，溶液慢慢冷，搅拌混和溶液3小时，过滤出产品，并用100ml上述石油醚/二甲基甲酰胺混和溶液洗涤2次，在80℃下真空干燥，得到27.6g白色产品，产率95.5％，HPLC显示左旋多巴甲酯盐酸盐含量大于99％。

实施例9：

纯化工艺

取实例2的左旋多巴甲酯盐酸盐粗品进行纯化，加入80ml石油醚，10ml乙酸乙酯混合溶液，加热到60℃左右，混合物分层，室温搅拌8小时，过滤出产品，并用70ml上述石油醚/乙酸乙酯混和溶液洗涤2次，在80℃下真空干燥，得到28.1g白色产品，产率97.2％，HPLC显示左旋多巴甲酯盐酸盐含量大于99％。

Claims (8)

1.一种左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于将左旋多巴与甲醇进行酯化反应，采用多次反应蒸馏脱水方法，除去反应物料中原有的水分及酯化反应生产的水分，促使酯化反应进行到终点，其方法如下：

方法1：在左旋多巴、甲醇中通入饱和氯化氢气体，加热回流2～4小时，先减压蒸馏除去回收甲醇，再减压蒸馏除去水分，温度低于80℃；再加甲醇于蒸馏残存物料中，继续通入氯化氢气体，重新加热回流2～4小时，以同样方法蒸馏回收甲醇及酯化反应生成的水分；如上方法共进行2～4次，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏回收甲醇得油状物即左旋多巴甲酯盐酸盐粗品，然后进行纯化；

方法2：将左旋多巴、甲醇冰浴下滴加氯化亚砜，加热到40℃反应2.5小时，先减压蒸馏除去回收甲醇，再减压蒸馏除去水分，温度低于80℃；按上述方法再加甲醇和氯化亚砜于蒸馏残存物料中，加热到40℃反应2.5小时，以同样方法蒸馏回收甲醇及酯化反应生成的水分；如上方法共进行2～4次，最后一次回流反应结束后，减压蒸馏回收甲醇得油状物即左旋多巴甲酯盐酸盐粗品，然后进行纯化。

2.如权利要求1所述的左旋多巴甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述酯化反应的原料可以用不含水分的化合物，也可以使用含有水分、包括结晶水的化合物，加热回流温度为65～72℃。

3.一种左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于选用的溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷，其步骤如下：

(1)在左旋多巴甲酯盐酸盐粗品中加入溶剂石油醚或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷，快速搅拌；(2)过滤；(3)洗涤；(4)真空干燥得纯品。

4.如权利要求3所述的左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于：该步骤(1)中还可加入另一种有机溶剂，该有机溶剂为醇类溶剂、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。

5.如权利要求3所述的左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于：该醇类溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。

6.如权利要求3、4所述的左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于：该步骤(1)中溶剂石油醚或正己烷、环己烷、环戊烷、庚烷与另一种有机溶剂的体积比为1∶5～80∶1。

7.如权利要求3或4所述的左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于：该步骤(1)中粗品的重量(g)∶溶剂的体积(ml)比为1∶80～1∶1。

8.如权利要求3或4所述的左旋多巴甲酯盐酸盐的纯化方法，其特征在于：该步骤(3)中所用的洗涤溶剂与步骤(1)中加入的溶剂相同。