具体实施方式:
本发明人研究发现,以特定比例的丙二醇和乙醇为复合溶剂,可显著提高黄芩甙元和木犀草素的溶解度。再配以注射用纯净水、增溶剂,pH调节剂和抗氧剂等,很好地解决了上述两种化合物注射制剂不稳定的问题。并且,本发明人通过使用复合溶剂,可以减少溶剂的使用量,降低临床上不良反应的发生率。
具体制备方法如下:将黄芩甙元先溶解于由丙二醇和乙醇组成的复合溶剂中,在20~90℃下使之完全溶解,溶液中丙二醇与黄芩甙元的比例为20~50ml∶1g,且丙二醇和乙醇的体积比为:4~6∶6~4。亦可以通过采用减压法适当去减乙醇,添加0-50%的注射用纯净水,此时丙二醇、乙醇及注射用纯净水的体积比为3~6∶3~5∶0~5。若添加抗氧剂可选用0.1%无水亚硫酸钠或其他。用pH调节剂调节pH至符合注射剂pH标准,也可以不添加pH调节剂。黄芩甙元在碱性环境里结构不稳定,在选用pH调节剂时pH值的控制一般在4~8之间为妥。调节等渗,定容,按照注射剂规范和标准制成黄芩甙元含量1-50毫克/毫升的注射剂。
也可以将黄芩甙元先溶解于乙醇(或丙二醇)中,然后再加入丙二醇(或乙醇)。其余步骤、条件、操作方法同上。必要时还可以在上述制剂内添加其他增溶剂。可选用土温类,黄芩甙元和土温的重量比可为1∶0.5~2。pH调节剂可选用碳酸氢钠、磷酸盐缓冲剂等。
以木犀草素原料先溶解于丙二醇和乙醇为组合的复合溶剂中,制剂中的丙二醇与木犀草素的体积和重量比为10~30∶1,丙二醇与乙醇的体积比为4~6∶6~4。亦可采用减压法适当去减乙醇,并配合温度摄氏20~90℃下使之完全溶解,添加0-50%的注射用纯净水,此时丙二醇、乙醇及注射用纯净水的体积比为3~6∶3~5∶0~5。添加抗氧剂可选用0.1%无水亚硫酸钠或其他。用pH调节剂调节pH至符合注射剂pH标准,也可以不添加pH调节剂。在选用pH调节剂时pH值的控制一般在4~8之间为妥。调节等渗,定容,按照注射剂规范和标准制成木犀草素含量1-50毫克/毫升的注射剂。
也可以将木犀草素先溶解于乙醇(或丙二醇)中,然后再加入丙二醇(或乙醇)。其余步骤、条件、操作方法同上。必要时还可以在上述制剂内添加其他增溶剂。可选用土温类,黄芩甙元和土温的重量比可为1∶0.5~2。pH调节剂可选用碳酸氢钠、磷酸盐缓冲剂等。
pH调节剂可选用碳酸氢钠,磷酸盐缓冲剂。
将以上所制得的配制液,加入溶液重量0.01~1.0%的活性炭来吸附热源,滤膜过滤后,按注射剂规范和标准制成黄芩甙元和木犀草素小容量注射剂。
为了便于理解本发明,特列举以下实施例。其作用应被理解为是对本发明的诠释而绝非对本发明的任何形式的限制。
本发明的实施例中,黄芩甙元和木犀草素均采用现有商品,纯度在90%以上。黄芩甙元和木犀草素原料药、丙二醇、乙醇、土温等所有原料、溶剂、添加剂均符合注射用标准。
实施例1
将2克黄芩甙元溶解于80毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,在溶解过程中加入80毫升的乙醇,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例2
将2克黄芩甙元溶解于80毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,在溶解过程中加入55毫升的乙醇,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例3
将2克黄芩甙元溶解于80毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,在溶解过程中加入55毫升的乙醇,并混合均匀。加入抗氧剂,用注射水定容至180毫升,调整pH至符合标准,混合均匀。按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例4
将2克黄芩甙元溶解于80毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,,在溶解过程中加入55毫升的乙醇,并混合均匀,待冷却后添加土温801克,。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例5
将2克黄芩甙元溶解于60毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,,在溶解过程中加入40毫升的乙醇,并混合均匀,待冷却后添加土温802克,。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例6
将2克黄芩甙元溶解于40毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,,在溶解过程中加入60毫升的乙醇,并混合均匀,待冷却后添加土温804克,。加入抗氧剂,混合均匀,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例7
将2克黄芩甙元溶解于50毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,,在溶解过程中加入50毫升的乙醇,并混合均匀,待冷却后添加土温802克,。加入抗氧剂,用注射水定容至150毫升,调整pH至符合标准,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例8
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加40毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在50毫升,并混合均匀,待冷却后添加土温802克,。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例9
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加40毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在50毫升,并混合均匀,待冷却后添加土温801克,。加入抗氧剂,用注射水定容至150毫升,调整pH至符合标准,并混合均匀,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例10
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加60毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在40毫升,开混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例11
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加60毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在40毫升,并混合均匀,待冷却后添加土温801克,。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例12
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加60毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在40毫升,并混合均匀,待冷却后添加土温801克,。加入抗氧剂,用注射水定容至150毫升,调整pH至符合标准,并混合均匀,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例13
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加60毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在40毫升,并混合均匀。加入抗氧剂,用注射水定容至150毫升,调整pH至符合标准,并混合均匀,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例14
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加80毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在55毫升,并混合均匀,加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生户可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例15
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加80毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在55毫升,并混合均匀,待冷却后添加土温801克,。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例16
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加80毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在55毫升,并混合均匀,待冷却后添加土温801克,。加入抗氧剂,用注射水定容至150毫升,调整pH至符合标准,并混合均匀,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例17
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加80毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,使乙醇量控制在55毫升,并混合均匀。加入抗氧剂,用注射水定容至150毫升,调整pH至符合标准,并混合均匀,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例18
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加100毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,加入注射用水,使乙醇量控制在80毫升,并混合均匀,加入抗氧剂,用注射水定容至250毫升,调整pH至符台标准,并混合均匀,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例19
将2克黄芩甙元完全溶解于乙醇,添加100毫升丙二醇,完全混合溶解后,通过减压适当去减乙醇,加入注射用水,使乙醇量控制在80毫升,并混合均匀,加入抗氧剂,并混合均匀,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的黄芩甙元注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例20
将2克木犀草素溶解于40毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,在溶解过程中加入25毫升乙醇,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例21
将2克木犀草素溶解于40毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例22
将2克木犀草素溶解于60毫升丙二醇中,加热到摄氏55-77度,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例23
将2克木犀草素溶解于40毫升50%丙二醇,50%乙醇的混合溶剂中,加热到摄氏55-77度,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例24
将2克木犀草素溶解于40毫升50%丙二醇,50%乙醇的混合溶剂中,加热到摄氏55-77度,在溶解过程中加入20毫升用注射用水,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例25
将2克木犀草素溶解于40毫升60%丙二醇,40%乙醇的混合溶剂中,加热到摄氏55-77度,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例26
将2克木犀草素溶解于40毫升60%丙二醇,40%乙醇的混合溶剂中,加热到摄氏55-77度,在溶解过程中加入20毫升用注射用水,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小
实施例27
将2克木犀草素溶解于50毫升40%丙二醇,60%乙醇的混合溶剂中,加热到摄氏55-77度,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。
实施例28
将2克木犀草素溶解于50毫升40%丙二醇,60%乙醇的混合溶剂中,加热到摄氏55-77度,在溶解过程中加入20毫升用注射用水,并混合均匀。加入抗氧剂,按重量比重加入0.05-1.0%针用活性炭混合后,粗滤去掉杂质后用孔径0.22微米滤膜过滤,通过罐封,灭菌等步骤后制成每支含100毫克或50毫克的木犀草素注射针剂。以上过程必须符合注射剂制备的规范和标准。批量生产可以按照上述内容进行放大或缩小。