CN1950105A - 诱导血管生成素分泌的多肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于诱导血管生成素－1分泌的蛋白质。本发明的蛋白质可以用于作为治疗与血管生成有关的疾病的药物。

Description

诱导血管生成素分泌的多肽
技术领域
本发明涉及诱导血管生成素分泌的多肽，其对于抑制异常的血管生成是有效的。该多肽可以用作用于治疗糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病等的药物。
背景技术
通常，血管生成是指从现有的微血管产生新芽，然后生长为新毛细血管的过程。它对于胚胎分化、子宫羊水、胎盘生长、黄体形成(luteogenesis)和伤口愈合是非常重要和正常的过程(Gunther等人，Oncology 54：177-184(1997)，这里作为参考文献加以引用)。多种疾病与血管生成的异常生长或与新生血管本身有关，该新生血管由被异常控制的生长引起而成为病因。这类疾病的例子包括与血管生成有关的眼病、风湿性关节炎、糖尿病并发症、银屑病和化脓性肉芽肿等。
在正常生理水平的眼球中，血管生成机制停止。但是当该机制被错误信号启动时，就会遭受严重的眼病，引起视力丧失(Lois E.H.等人，Nat Ned.5：1390-1395(1999))。典型的与血管生成有关的眼病包括视网膜中形成血管的糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和脉络膜中形成血管的年龄相关性黄斑变性(Amal A.E.等人，Retina 11：244-249(1991)；Constantin J.P.等人，Ophthalmology 97：1329-1333(1990)；Jin-Hong C.等人，Current opinion inOphthalmology 12：242-249(2001)；Peter A.C.，J of Cellular Physiology 184：301-310(2000))。已知引起许多婴儿失明的早产儿视网膜病(ROP)分两个步骤发生。早产儿在出生的初期具有不完整的视网膜血管，特别是经历ROP过程的早产儿，有发生视网膜中不生长血管的危险(Flynn J.T.等人，ArchOphthalmol 95：217-223(1997))。结果，视网膜以无血管的状态形成，导致低氧的周边视网膜的形成(ROP步骤1)。在这样的ROP的步骤1中，视网膜的无灌注程度决定了由血管生成引起的包括视网膜剥离和失明的破坏性阶段(ROP步骤2)(Penn J.S.等人，Invest Ophthalmol Vis Sci 35：3429-435(1994))。如果早产儿视网膜中的血管正常发育，那么就可能由于ROP中继发的血管生长而不开始破坏阶段。已知高浓度氧的使用与这样的疾病有关，这意味着早产儿的视网膜中存在氧调节因子。预测VEGF(其在正常的血管生成中必需的且被认为是氧调节因子)应该在ROP中发挥重要作用，但是从多项研究中得知，VEGF主要是在ROP的第一和第二阶段发挥作用(Pierce E.A.等人，Arch Ophthalmol 114：1219-1228(1996))。使用ROP动物模型(例如，高供氧量)进行的研究中，VEGF表达在第一阶段受到抑制而影响血管的生长。糖尿病性视网膜病是主要由高血糖引起的微血管并发症中最为人熟知的一种病症，并成为成年人获得性视力丧失的首要原因(Brownlee M.，Nature 414：813-820(2001))。与糖尿病性视网膜病有关的严重的视力丧失是由于视网膜血管生成(Barregay E.J.，J Mol Med 73：333-346(1995))，和因此的玻璃体出血和牵拉性视网膜剥离(Cai J.，Boulton M.，Eye 16：242-260(2002))引发的。关于糖尿病人视网膜的病理变化，出现了如毛细血管外周细胞丧失、基膜增厚、视网膜血管中自动控制功能的丧失、外周循环异常、微动脉瘤、IRMA(视网膜内微血管异常)的疾病，这最终导致形成视网膜无灌注区域(Lip P.L.等人，Invest Ophthalmol Vis Sci 41：2115-2119(2000)；Hammes H.P.等人，Diabetes 51：3107-3112(2002))。这些变化引起血管渗透性增加、慢性视网膜缺氧和视网膜肌肉萎缩，随着它们的不断发展形成黄斑性水肿或血管生成，其导致发展成为增生性糖尿病性视网膜病(Aiello L.P.等人，Diabetes Care 21：143-156(1998))。糖尿病患者可能有增高了的VEGF因子水平，而增多的因子通过破坏血视网膜屏障而引起视网膜病。年龄相关性黄斑变性是50岁后发生的失明的主要原因之一。严重的视力丧失是脉络膜新生血管膜引起的血管生成的结果(Ferris F.L 3rd等人，Arch Ophthalmol 102：1640-1642(1984))。AMD通常分为2个不同类型，例如湿型AMD(wet AMD)和干型AMD(dry AMD)。已知，湿型AMD的发展是在干型AMD之后的。干型AMD是指由于视网膜色素变性和视网膜色素上皮细胞(RPE)损失而出现的黄斑变性。作为干型AMD的进一步的变型，湿型AMD表现为视网膜下新生血管形成的疾病(视网膜下疤痕)、视网膜下出血、RPE脱离。实际上，视网膜下新生血管是一种生长的瘢痕组织，用于治疗病态RPE引起的空隙。新生血管的生长使血浆和纤维素由此被挤出，引起轻度视网膜剥离(Mousa S.A.等人，J Cell Biochem74：135-43(1999))。另外，视网膜下基膜瘢痕引起的损伤也可能导致弱视。
现在，用于治疗这些眼病的方法包括激光疗法、激光凝固法、低温凝固法和维束达尔(Visudyne)(Edwin E.B.等人，Ophthalmology 88：101-107(1981))。所有这些治疗方法都是通过外科手术进行的，而利用药物治疗的方法还处于开发阶段。通过外科手术治疗的明显的问题是不能应用于所有病人，而且还有治愈率低和费用高的缺点。因此，大多数不能接受外科手术的病人就可能由于缺少特效的治疗药物而失明。而且随着人类寿命的增长，这些疾病不断增加，而治疗药物还处于开发阶段。于是，许多对用于治疗眼病的血管生成抑制剂和治疗药物的研究和开发仍在进行。这样的药物例如包括类固醇、MMP抑制剂、针对血管生长因子的抗体等(Jeremy G.等人，Am JPathology 160：1097-1103(2002))。
因此，可能通过消除诱导血管生成的因素来治疗这些与血管生成有关的疾病。也就是说可能通过强化现有的血管结构而从根本上消除血管生长诱导因素，来治疗与血管生成有关的疾病。血管结构的强化可以防止继发的局部缺血症状和由此通过血管的破坏而发生的血管生成。
作为可以替代的方法，使用血管生成素-1受到关注，因为其在稳定血管Nat Med 2000 Apr；6(4)：460-3)和VEGF血管生成方面发挥作用(。具报道，这种机制被用于治疗如由慢性糖尿病的外周血管缺失所引起的视网膜病，或者血管正常形成的缺失所引起的早产儿视网膜病等疾病(Am J Pathol.2002May；160(5)：1683-93)。但是，由于稳定性和溶解性的问题，重组血管生成素-1不能直接用于人体。作为一种选择，需要对与血管生成素-1表现相同活性的物质进行开发(Exp Mol Med.2002 Mar 31；34(1)：1-11)，并对需要对促进血管生成素-1分泌的物质进行研究。
发明内容
因此，本发明用以解决现有技术的问题，本发明的目的是提供一种用于诱导血管生成素-1分泌来促进血管正常结构形成的治疗药物。
为了达到上述目的，本发明提供了一种用于诱导血管生成素-1分泌的由SEQ ID NO：1的氨基酸序列表示的蛋白质。还提供了一种用于诱导血管生成素-1分泌来稳定血管生成和外周血管的治疗药物。
如这里所描述的，用于诱导血管生成素-1分泌的蛋白质包括一种SEQ IDNO：1蛋白质，一个片段和具有与SEQ ID NO：1蛋白质相同功能的变体。
能够利用本发明的蛋白质预防和治疗的与血管生成有关的疾病，优选是具有诱导血管生成素-1分泌来促进血管生成稳定化的机制的病症，例如选自由肺动脉高血压(Ann Thorac Srug 2004 feb 77(2)449-56)、心肌缺血(与VEGF一起作用)(Biochem Biophys Res Common.2003 Oct 24；310(3)：1002-9)、皮瓣成活(Microsurgery.2003；23(4)：374-80)、心力衰竭(Cold Spring Harb SympQuant Biol 2002；67：417-27)、急性下肢缺血(和VEGF一起作用)(Life Sci 2003jun 20；73(5)：563-79)等所组成的组。更优选的是眼病。
能够用于本发明的眼病特别地选自由早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病等所组成的组。
本发明的发明人首次发现癌症转移抑制剂赛萨迪林素(saxatilin)诱导血管生长素-1分泌。通过在两种细胞系和ROP小鼠模型中利用血管生成素分泌，也证实了可以用赛萨迪林素(saxatilin)治疗与异常的血管生成有关的病症。
发明人首次发现了如果用浓度依赖方式进行完全纯化的重组赛萨迪林素(saxatilin)的给药，则在两种细胞系中诱导血管生成素-1分泌。在氧分压动物模型中也发现该机制有助于形成正常的血管而不抑制处于发育阶段的正常发育的血管生成，并且通过稳定血管结构减少血液从病态生成的血管中渗漏，该病态血管生成具有异常血管结构的性质。
因此，本发明优选被用于产生于血管正常发育的抑制过程的早产儿视网膜病、与血管正常结构损坏导致的异常新生血管有关的糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性等。
附图说明
在以下的详述中，结合附图对本发明的优选实施方式的特征、内容和优点进行更充分的说明。在附图中：
图1是表示用赛萨迪林素(saxatilin)处理，从纤维肉瘤细胞系分泌大量血管生成素-1的电泳图。
图2是表示用赛萨迪林素(saxatilin)处理，从298T细胞系分泌血管生成素-1的图。
图3是表示腹膜给药的赛萨迪林素(saxatilin)(10ng-lug/kg/天)促进VEGF引起的小鼠视网膜血管生成的显微镜下的操作图。
图4是表示在用于诱导视网膜血管生成的动物模型中，通过在进行高压氧(75％)处理后降低到正常氧分压，正常的血管生成被以浓度依赖方式腹膜给药的赛萨迪林素(saxatilin)促进，而异常的血管生成被抑制的图。
图5是表示在用于诱导视网膜血管生成的动物模型中，通过在进行高压氧(75％)处理后降低到正常氧分压，血管的血液渗漏被以浓度依赖方式腹膜给药的赛萨迪林素(saxatilin)减少的图，该图是通过使用磷异硫氰酸荧光素-右旋糖苷(phosphor FICT-dextran)观测到的。
具体实施方式
以下，参考附图对本发明的优选实施方式进行详细说明。
实施例1：赛萨迪林素(saxatilin)处理的纤维肉瘤细胞系中血管生成素-1的分泌
培养纤维肉瘤细胞
37℃下，在5％CO2孵育器(incubator)中用添加了10％FBS的MEM培养纤维肉瘤细胞(人类)。当细胞在陪替氏培养皿(petri dish)中生长至最少90％时可以进行使用。
血管生成素-1分泌的测量
用0-10ug的赛萨迪林素(saxatilin)处理经过培养的纤维肉瘤细胞，使该细胞在6孔板上的密度为2×105。赛萨迪林素(saxatilin)处理后，血管生成素-1分泌被诱导12个小时，然后通过蛋白质印迹(western blotting)确定所得到血管生成素-1的量(图1)。
实施例2：
赛萨迪林素(saxatilin)处理的298T细胞系中的血管生成素-1分泌298T细胞的培养
37℃下，在5％CO2孵育器中用添加了10％FBS的MEM培养298T细胞(人类)。当细胞在陪替氏培养皿中生长至最少90％时可以进行使用。
血管生成素-1分泌的测量
用0-10ug的赛萨迪林素(saxatilin)处理经过培养的298T细胞，使该细胞在6孔板上的密度为2×105。赛萨迪林素(saxatilin)处理后，血管生成素-1分泌被诱导12小时，然后通过蛋白质印迹确定得到的血管生成素-1的量(图1)。
实施例3：赛萨迪林素(saxatilin)对于眼球无血管角膜组织中VEGF诱导的血管生成的影响
设计动物模型用于研究赛萨迪林素(saxatilin)对眼球中血管生成的影响，在小鼠眼角膜中制造一个微囊，嵌入含有300ng VEGF的微粒诱导血管生成。这时，腹膜给药1ug/kg的赛萨迪林素(saxatilin)，检测赛萨迪林素(saxatilin)的影响。赛萨迪林素(saxatilin)给药5天后，使用立体显微镜在小鼠眼中观察到血管生成。结果发现赛萨迪林素(saxatilin)腹膜给药引起新生血管的增殖，而不抑制新生血管的生长(见图3)。
另外，在本实验使用的小鼠眼中没有观察到如角膜浑浊的副作用。
实施例4：赛萨迪林素(saxatilin)在通过改变氧分压诱导视网膜血管生成的小鼠模型中的影响
由氧分压得差别所引起的人为视网膜血管生成，对于早产儿视网膜病和糖尿病性视网膜病几乎有相似的特点。进行本实验遵循的一个原则是，如果小鼠在出生初期暴露于75％的高氧条件下，并恢复到20％的正常的氧分压，那么小鼠眼中的异常的血管生成就被自然的诱导发生(Higgins RD.等人，Curr.Eye Res.18：20-27(1999)；Bhart N.等人，Pediatric Res.46：184-188(1999)；Gebarowska D.等人，Am.J.Pathol.160：307-313(2002))。为了达到该目的，小鼠出生在能控制氧分压的装置中的七天后，将小鼠在持续75％氧分压的高氧条件下放置5天，然后在20％的正常氧分压条件下放置5天。在此状态下，每天一次赛萨迪林素(saxatilin)腹膜给药，给药5天，然后观察到视网膜血管生成。为了研究眼球中是否形成血管，首先通过将50mgFITC-右旋糖苷(分子量：2×106)溶于1ml生理盐水中制备溶液。然后通过左室给予得到的溶液。给药后立即摘取小鼠眼球。用生理盐水清洗摘取的眼球，并用4％低聚甲醛固定4-24小时。接着从眼球中取出晶状体，将视网膜平坦地放在载玻片上，将得到的载玻片用甘油-凝胶密封，然后用荧光显微镜观察。
以表现抗癌药物疗效的赛萨迪林素(saxatilin)的给药量(1mg/kg/天)为基础，进行常规的小鼠动物实验。结果发现，暴露在高压氧气条件下后，用生理盐水治疗的小鼠的视网膜外周形成大量新生血管，同时，与在正常条件下生长的小鼠相比，仅被放置在高压氧气条件下的幼鼠的处于发育阶段的血管组织没有正常发育。但是注意到，在用100ng-100μg/kg/天的赛萨迪林素(saxatilin)治疗的小鼠中没有观察到异常的新生血管，并且在剂量依赖方式中形成了正常发育的血管(见图4)。有趣的是，发现由于赛萨迪林素(saxatilin)对正常的血管没有影响并具有促进其生长的作用，因此可以被用作眼病的治疗药物。所述结果可能缘于赛萨迪林素(saxatilin)诱导血管生成素-1分泌。因此，赛萨迪林素(saxatilin)可以被用来治疗早产儿视网膜病，这是因为使用通过改变氧分压而引起视网膜血管生成的小鼠模型，它表现出通过分泌血管生成素-1减少低氧区域并消除引起血管生成的因素，抑制病态血管生成的能力。在小鼠模型中可以看到，通过血管生成素-1分泌能更加有效地诱导正常的血管生成，而非阻止早产儿视网膜病的异常的血管生成。另外，从FITC-右旋糖苷荧光渗漏试验中观察到，因为通过低剂量赛萨迪林素(saxatilin)治疗，血管结构被稳定，所以没有发生血液渗漏(见图5)。由于象脑血管的血脑屏障(BBB)一样的血液-视网膜-屏障(BRB)的存在，所以大分子不容易从视网膜血管中渗漏。本试验还证实了，较高分子量的FITC-右旋糖苷从视网膜中的渗漏意味着视网膜血管的完好结构中存在严重损伤，该损伤被赛萨迪林素(saxatilin)诱导的血管生成素-1分泌治愈。
因此，赛萨迪林素(saxatilin)可以被用作治疗如糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性的疾病的药物，这是因为这些疾病由于例如血液从血管中渗漏的功能紊乱而发生时，赛萨迪林素(saxatilin)有助于在疾病的早期阶段(例如，在此阶段不发生血管生成)维持血管结构。
工业上的应用
本发明提供了一种用于治疗与血管生成有关的眼病的新方法，其使用治疗药物代替了常规的外科手术。外科手术治疗存在费用昂贵并因此而不适用于所有病人的问题。然而，根据本发明的方法是用于治疗与血管生成有关的眼病防止失明的方法之一。借助赛萨迪林素(saxatilin)的血管生成素-1分泌不影响现有的正常血管和在发育阶段正常的新生血管。相反，血管生成素-1分泌对于患有发育阶段疾病如早产儿视网膜病的病人是非常有益的。如果赛萨迪林素(saxatilin)抑制全部新生血管，则使用赛萨迪林素(saxatilin)治疗早产儿视网膜病是不可能的。因此，赛萨迪林素(saxatilin)可能用于作为治疗早产儿视网膜病的药物。通过阻碍早产儿视网膜病早期的血管结构，能够在根本上治疗该疾病。通过协助年龄相关性黄斑变性中的血管结构正常化，赛萨迪林素(saxatilin)可能抑制异常的血管生成。
本发明已经被详细说明。但是，因为对于熟悉本领域的人员来说，根据这样的详述，在本发明的主旨和范围内的多种变化和修饰是显而易见的，所以应该理解为，指出发明优选方式的这些详述和特例仅是以示例的方式被给出的。
                        序列表
<110>爱吉恩公司
<120>诱导血管生成素分泌的多肽
<160>1
<170>KopatentIn 1.71
<210>1
<211>73
<212>PRT
<213>Agkistrodon saxatilis
<400>1
Glu Ala G1y Glu Glu Cys Asp Cys Gly Ala Pro Ala Asn Pro Cys Cys
  1               5                  10                  15
Asp Ala Ala Thr Cys Lys Leu Arg Pro Gly Ala Gln Cys Ala Glu Gly
             20                  25                  30
Leu Cys Cys Asp Gln Cys Arg Phe Met Lys Glu Gly Thr Ile Cys Arg
         35                  40                  45
Met Ala Arg Gly Asp Asp Met Asp Asp Tyr Cys Asn Gly Ile Ser Ala
     50                  55                  60
Gly Cys Pro Arg Asn Pro Phe His Ala
 65                  70

Claims (5)

1.一种用于诱导血管生成素-1分泌的蛋白质，其特征为，所述蛋白质包括由SEQ ID NO：1描述的氨基酸序列。
2.一种用于治疗与血管生成相关的疾病的药物，其特征为，所述药物包括有效量的诱导血管生成素-1分泌的蛋白质，其中所述蛋白质包括SEQ IDNO：1的蛋白质。
3.根据权利要求2所述的药物，其特征为，所述与血管生成有关的疾病选自由下列所组成的组：肺动脉高血压、心肌缺血、皮瓣成活、心力衰竭、急性下肢缺血和眼病。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征为，与血管生成有关的疾病为眼病。
5.根据权利要求3所述的药物，其特征为，与血管生成有关的疾病选自由下列所组成的组：早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性。
CNA2004800426032A 2004-03-31 2004-03-31 诱导血管生成素分泌的多肽 Pending CN1950105A (zh)

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