CN1947718A - 葫芦素分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种葫芦素分散片及其制备方法，该制剂葫芦素分散片，主要含有治疗有效量的葫芦素和药用辅料，每片含主葫芦素0.1mg，乳糖0~95％，淀粉0~95％，微晶纤维素0~15％，羧甲基淀粉钠0~7％，交联聚乙烯吡咯烷酮0~10％，硬脂酸镁0.25~7％，微粉硅胶0.15~3％，聚乙烯吡咯烷酮0.2~0.7％、十二烷基硫酸钠1~2％、吐温－80适量，压片方法采用湿法制粒压片。本发明的葫芦素分散片口服后能迅速崩解，其有效成分葫芦素B在10分钟时累积溶出率为80％以上。并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能力，实现了药物迅速吸收，快速起效的功能，提高了人体的生物利用度。

Description

葫芦素分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，涉及一种用于抗肝炎及肝癌的药物，更具体地说是一种葫芦素分散片及其制备方法。

背景技术

葫芦素是中药甜瓜(Cucumis melo L.)蒂提取物，主要含葫芦素B、E，为治疗肝炎及肝癌的有效成分。它具有保肝、抗肝炎，抗肿瘤，提高免疫功能，抗化学致癌，目前主用于慢性肝炎的治疗，对原发性肝癌也有一定疗效。

瓜蒂素片及葫芦素BE片用于治疗肝炎，每天剂量前者为3～4.5mg，后者为0.6～0.9mg，皆分3次口服，连用7～13周为一疗程。服药后患者原有的乏力、食欲减退、肝区痛等减轻或消失；肿大者肝脏缩小，黄疽消退，肝功明显好转，白球蛋白比例失调得以纠正，机体免疫功能提高。葫芦素片用于治疗慢性肝炎，经上海、北京、重庆等地十三家医院临床，其有效为75.2％，显效为44.6％。临床上观察到葫芦素片能较全面地改善慢性肝炎常见症状和主要体征，并有明显的降酶(S-GPT)、降浊(TTT、ZnTT)和降胆红质作用，停药后不引起S-GPT反跳，对蛋白倒置和高球蛋白血症也有明显的纠正作用，还能提高慢性肝炎患者的非特异性细胞免疫能力，无明显毒副作用。共治慢性迁延性和慢性活动性肝炎309例，总有效率达69.9％，治愈后有92例随访9～20个月，1年复发率为22.8％，较五味于、垂盆草等低得多。复发者多数服药时间较短，再次服药仍有效。对104例慢性肝炎患者服药3个月病情好转后，连续随访2～9年，观察远期疗效，结果49％治愈。

除此以外，葫芦素片(CuBE片)还能用于治疗原发性肝癌，最初有3篇采用葫芦素BE治疗中、晚期原发性肝癌10例、39例及50例的报道。CuBE片0.6mg/d，2～3周内增至0.9～1.8mg/d。其后至1984年底累计总结169例原发性肝癌(多数为中、晚期)采用CuBE治疗均有一定的疗效。169例中53％症状体征有改善，52％瘤体缩小，79％免疫功能改善，生存期1～2年者占29％，2年以上者占8.6％。其中2例姑息性半肝切除者，术后长期服用CuBE片，生存期已达5与7年。Cu对早、中期肝癌效果较好，有效率单纯型为80％，硬化型为65％，炎症型疗效差，CuBE片治疗肝癌口服有效的安全剂量为1.5～1.8mg/d。另有报道Cu加化疗药治疗原发性肝癌44例，一年生存宰为47.7％，较单用化疗药的9％有显著差异。

葫芦素为高度氧化的四环三萜类化合物，水中难溶，现有片剂临床疗效有波动，由于溶解度不好，崩解和溶出缓慢，不能及时起效，生物利用度低，治疗效果差，同时葫芦素特定的理化性质也限制了葫芦素液体制剂的制备，例如口服液，注射掖等等。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有葫芦素片剂的局限性，提供一种质量稳定，崩解迅速、药物溶出迅速、吸收速度快、生物利用度高、疗效高，服用和携带方便的葫芦素分散片。同时，本发明还提供了所述葫芦素分散片的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案予以实现。

除另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。

本发明的葫芦素(主要指葫芦素BE片或葫芦素B片)分散片，含有治疗有效量的葫芦素和药用辅料，其中药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂、表面活性剂。压片方法采用湿法制粒压片。

由于分散片的关键参数是它们在水中的崩解速度和分散均匀度，所以选择合适的药用辅料是极为重要的。本发明提供的分散片药用配方充分考虑到了此问题。

本发明所用的填充剂包括有助于压制粉末状物质并使片剂具有一定强度的赋形剂如乳糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙、甘露醇等等，优选乳糖、淀粉、微晶纤维素的一种或几种的混合物。由于葫芦素溶水后黏度较大，本发明人经反复的实验，选择了乳糖和微晶纤维素或淀粉和微晶纤维素作为填充剂。主要是因为乳糖在空气中很稳定，不宜吸水，与大多数药物不起作用，且可压性较好，溶水后不产生黏度，在片剂生产过程中易于操作掌握，有良好的溶出率。而微晶纤维素具有稀释、黏合、崩解三重作用，吸水立刻膨胀加速片剂崩解，可以很好的解决葫芦素溶水后黏度较大的问题。

本发明所用的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、甘油酸钠等等，崩解剂的作用在于使表面积增加，以使该片剂的活性成分非常迅速的释放，提高溶出率及生物利用度。本发明优选羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种的混合物组合使用。特别是羧甲基淀粉钠具有较强的吸水性，但不完全溶于水，故对片剂有较好的崩解作用，但用之不当将会延长崩解时间，因此选择适当的比例是很重要的。

本发明所用的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或几种，主要是因为微粉硅胶不仅起润滑作用，还能促进片剂崩解；硬脂酸镁则可以减少片子与模圈的摩擦力，使片子光洁美观。

本发明所用的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、所用表面活性剂为吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所用的润湿剂为一定浓度的乙醇水溶液等待。

本发明的葫芦素分散片在经过上述的实验与分析比较后，确定的优选组成是：

每片含主葫芦素0.1mg和药用辅料，其中药用辅料按重量百分比为乳糖0~95％，淀粉0~95％，微晶纤维素0~15％，羧甲基淀粉钠0~7％，交联聚乙烯吡咯烷酮0~10％，硬脂酸镁0.25~7％，微粉硅胶0.15~3％，聚乙烯吡咯烷酮0.2~0.7％、十二烷基硫酸钠1~2％、吐温-80适量。例如葫芦素10mg、乳糖6440mg、羧甲基淀粉钠350mg、微粉硅胶50mg、十二烷基硫酸钠100mg硬脂酸镁50mg等等。

本发明所述的葫芦素分散片制备方法，包括以下步骤

1、主药和辅料分别过100目筛，按处方量称取葫芦素和填：充剂，加部分崩解剂和助流剂，过100目筛混合均匀；

2、加聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制软材，过30目筛制粒；

3、颗粒于50℃～60℃条件下干燥1小时；

4、干燥后的颗粒过40目筛，加入剩余部分的崩解剂和助流剂，加入表面活性剂、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

本发明的葫芦素分散片与现有普通片剂相比，所显示出的积极效果在于：

(1)能够改善主药的溶解度，即遇水后能迅速形成粘性沉悬液，可在胃肠道迅速崩解分散形成细小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶囊在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃黏膜等缺点。

(2)葫芦素分散片具有极强的崩解和溶出性能，口服后能迅速崩解，并均匀分散成细小颗粒，具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能力，实现了药物迅速吸收，快速起效的功能，提高了人体的生物利用度，

(3)葫芦素分散片由于增加了溶解度可制成不同的口服液体制剂或注射剂，提高了患者的适应性，满足了临床的需要。

下面以市售葫芦素片与本发明的葫芦素分散片的比较实验进一步说明本发明的积极效果：

本发明的分散片能在3分钟内完全崩解且达到均匀分散状态，其有效成分葫芦素B在10分钟时累积溶出率为80％以上，具体实验如下：

1、葫芦素分散片与葫芦素片的崩解情况比较

分散均匀性的测定：取2片葫芦素分散片或普通葫芦素片，分别置于100ml水中振摇，在20℃±1℃的温度下，3分钟应全部崩解且达到均匀分散状态，通过2号筛。试验结果见下表：

品种	崩解时限
		葫芦素分散片	40秒
葫芦素片	330秒

2、葫芦素分散片与葫芦素片溶出情况比较

本发明的葫芦素分散片的溶出度测定，按照中国药典2000版二部附录XC第三法取样，用高效液相色谱仪测定供试样品的累积溶出百分率(％)。试验结果见下表：

时间(分钟)	分散片(实施例)	普通片
			5	90.5	40.6
10	92.8	48.5
			20	94.1	53.2
30	96.9	74.6
			45	98.4	79.3
60	99.7	82.8

试验结果表明，葫芦素分散片10分钟溶出率(以葫芦素B计)高达80％以上，更优选可到达90％以上，明显优于普通片。

具体实施方式

通过下面给出的具体事实例，可以进一步清楚地了解本发明，但它们不是对本发明的限定。

实施例1

称取葫芦素10mg、乳糖6400mg、交联聚乙烯吡咯烷酮380mg、微粉硅胶90mg、十二烷基硫酸钠80mg、硬脂酸镁50mg。将葫芦素、乳糖、部分交联聚乙烯吡咯烷酮、部分微粉硅胶，混合均匀；滴加4％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇液，混合搅拌15分钟制软材，过30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃条件下干燥1小时；取出干燥后的颗粒过40目筛整粒，加入剩余部分的交联聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

实施例2

称取葫芦素10mg、乳糖6380mg、羧甲基淀粉钠350mg、微粉硅胶60mg、十二烷基硫酸钠150mg，硬脂酸镁50mg。将葫芦素、乳糖、部分羧甲基淀粉钠及部分微粉硅胶，混合均匀；滴加4％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇液，混合搅拌15分钟制软材，过30目筛制粒，湿颗粒于50℃~60℃条件下干燥1小时；取出干燥后的颗粒过40目筛整粒，加入剩余部分的羧甲基淀粉钠和微粉硅胶，加入十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

实施例3

称取葫芦素10mg、淀粉6250mg、交联聚乙烯吡咯烷酮700mg、硬脂酸镁40mg。将葫芦素、淀粉、部分交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀；滴加4％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇液，混合搅拌15分钟制软材，过30目筛制粒，湿颗粒于50℃~60℃条件下干燥1小时；取出干燥后的颗粒过40目筛整粒，加入剩余部分的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

实施例4

称取葫芦素10mg、淀粉6310mg、交联聚乙烯吡咯烷酮550mg、微粉硅胶100mg、硬脂酸镁30mg。将葫芦素、淀粉、部分交联聚乙烯吡咯烷酮及部分微粉硅胶，混合均匀；滴加4％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇液，混合搅拌15分钟制软材，过30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃条件下干燥1小时；取出干燥后的颗粒过40目筛整粒，加入剩余部分的交联聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

实施例5

称取葫芦素10mg、淀粉6300mg、交联聚乙烯吡咯烷酮640mg，硬脂酸镁50mg。将葫芦素、淀粉、部分交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀；滴加4％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇液，混合搅拌15分钟制软材，过30目筛制粒，湿颗粒于50℃~60℃条件下干燥1小时；取出干燥后的颗粒过40目筛整粒，加入剩余部分的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

实施例6

称取葫芦素10mg、淀粉6610mg、羧甲基淀粉钠250mg、微粉硅胶90mg、硬脂酸镁40mg。将葫芦素、淀粉、部分羧甲基淀粉钠、部分微粉硅胶，混合均匀；滴加4％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇液，混合搅拌15分钟制软材，过30目筛制粒，湿颗粒于50℃~60℃条件下干燥1小时；取出干燥后的颗粒过40目筛整粒，加入剩余部分的羧甲基淀粉钠和微粉硅胶，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

实施例7

称取葫芦素10mg、乳糖5000mg、微晶纤维素900mg，聚乙烯吡咯烷酮50mg、羧甲基淀粉钠450mg、交联聚乙烯吡咯烷酮450mg、微粉硅胶90mg、硬脂酸镁50mg。将葫芦素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、部分羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、部分交联聚乙烯吡咯烷酮、部分微粉硅胶，混合均匀；滴加4％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇液，混合搅拌15分钟制软材，过30目筛制粒，湿颗粒于50℃~60℃条件下干燥1小时；取出干燥后的颗粒过40目筛整粒，加入剩余部分的羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

实施例8

称取葫芦素10mg、淀粉5110mg、聚乙烯吡咯烷酮30mg、羧甲基淀粉钠300mg微晶纤维素700mg、交联聚乙烯吡咯烷酮700mg、微粉硅胶110mg、硬脂酸镁40mg、吐温-80适量。将葫芦素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、部分羧甲基淀粉钠、部分交联聚乙烯吡咯烷酮、部分微粉硅胶，混合均匀；滴加4％聚乙烯吡咯烷酮90％乙醇及吐温-80适量，混合搅拌15分钟制软材，过30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃条件下干燥1小时；取出干燥后的颗粒过40目筛整粒，加入剩余部分的羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。

Claims (5)

1、一种用于抗肝炎及肝癌的分散片，其特征在于，该分散片由治疗有效量的活性成分葫芦素和药用辅料组成，其中的药用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂、表面活性剂。

2、如权利要求1所述的葫芦素分散片，其中所述的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素的一种或几种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或几种；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂为一定浓度的乙醇水溶液；表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80的一种或几种的混合物。

3、如权利要求1或2所述的葫芦素分散片，其中，每片含主要活性成分葫芦素0.1-2mg，药用辅料按重量百分比为乳糖0～95％，淀粉0～95％，微晶纤维素0～15％，羧甲基淀粉钠0～7％，交联聚乙烯吡咯烷酮0～10％，硬脂酸镁0.25～7％，微粉硅胶0.15～3％，聚乙烯吡咯烷酮0.2～0.7％、十二烷基硫酸钠1～2％、吐温-80适量。

4、如权利要求1所述的葫芦素分散片，其特征在于，所述的分散片能在3分钟内完全崩解且达到均匀分散状态，其有效成分葫芦素B在10分钟时累积溶出率为80％以上。

5、一种葫芦素分散片的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

(1)将主药和辅料分别过100目筛，按处方量称取葫芦素和填充剂，加部分崩解剂及助流剂，过100目筛混合均匀；

(2)加聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制软材，过30目筛制粒；

(3)湿颗粒于50℃～60℃条件下干燥1小时；

(4)取出干燥后的颗粒过40目筛，加部分崩解剂及助流剂，加入表面活性剂、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得所需的葫芦素分散片。