CN1946731A

CN1946731A - 制造氯化蔗糖的改良方法

Info

Publication number: CN1946731A
Application number: CNA2004800424982A
Authority: CN
Inventors: 拉克什·拉南; 史瑞康特·库卡尼; 桑尼特·奥萝拉
Original assignee: Pharmed Medicare Pvt Ltd
Current assignee: Pharmed Medicare Pvt Ltd
Priority date: 2004-03-19
Filing date: 2004-05-20
Publication date: 2007-04-11
Also published as: ZA200607891B; WO2005090376A1

Abstract

本发明涉及公开了一些可用于显著改善氯化蔗糖(包括它们的中间体和衍生物)生产工艺效率的创新技术的申请。应用温和的干燥方法已经用来对在氯化蔗糖生产工艺的多种步骤中获得的基本上纯形式或者含有其它固体化学杂质的氯化蔗糖或者它们的中间体和衍生物进行回收。温和的干燥方法包括搅拌薄膜干燥法、喷雾干燥法、冷冻干燥法和超临界提取法。将醇盐而非碱金属氢氧化物或者碱土氢氧化物引入以进行脱酰化作用。已经证实，脱酰化作用在反应混合物干燥之前或者之后都有效。通过使用适当的提取方法，包括但不限于溶剂提取和超临界提取，从干燥的固体混合物中进行期望产品，即氯化蔗糖或者它的中间体或者衍生物的提取和纯化可以得到实现。通过进行结晶或者在温和的条件下进行直接加热，可以对所述提取物进行进一步纯化。

Description

制造氯化蔗糖的改良方法

技术领域

本发明涉及制造氯化蔗糖的改良方法。

背景技术

与母体蔗糖相比，衍生于蔗糖的氯化衍生物显示了很高程度甜度的感官特性。上述氯化蔗糖由1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷的蔗糖制备得到。这是一种广泛应用(包括食品和食品制剂)的熟知甜味剂。多种生产1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷的合成路线已经报道于文献中，例如Fairclough等人，Carbohydrate Research 40(1975)285-298；Mufti等人1983的美国专利No.4,380,476；Walkup，等人1990的美国专利no.4,980,463和英国专利No.1543167。它们都涉及制备蔗糖衍生物、氯化它们以及通过反向衍生化回收期望的产品—氯化蔗糖。优选的方法涉及将蔗糖转化为乙酸酯、氯化该乙酸酯、对氯化乙酸酯进行脱酰基化反应和从反应混合物中回收产品。

在这些方法中，主要挑战是将期望的产品1′，6′二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷从氯化产物、从蔗糖其它氯化衍生物、反应期间形成的盐、由于氯化反应条件恶劣而进行氧化和消除形成的黑色降解产物和焦油，以及最后将所有这些固体组分从由溶剂(比如叔酰胺)组成的大量溶剂中分离出来。

专利文献中公开的生产此化合物的方法全部都以以下方法为基础：通过使用有机溶剂，对这些自身为液态的液体反应混合物进行选择性液-液提取，对所得溶剂提取物进行柱色谱纯化，和通过常规结晶方法对中间体衍生物和/或氯化蔗糖进行回收。迄今为止用于将叔酰胺从液体反应混合物中除去的方法以及常规的结晶方法的操作和控制都非常费事和繁重的，并且由于运行这些方法的设备成本需求和能量需要，它们也是费用浩大的。

Navia等人，1996年的US专利No.5498709描述了一种制备氯化蔗糖的方法，其中通过进行蒸汽蒸馏将叔酰胺从所述液体反应混合物中除去。然而，由于溶剂具有高沸点，因此要最大程度的除去溶剂需要花费很长时间。在同一专利中还报道其物质体积增加到了原始体积的4～5倍。这种体积增加同样增加了分离产品的时间，以及需要将处理装置的尺寸增加到在进一步方法中能够处理所得体积的反应物的程度。

具有数个潜在经济优势的用于制备氯化蔗糖的改良方法公开于共同未决申请No：PCT/IN04/0064中。该改良方法描述了通过在工业应用工艺的温和控制条件下，将干燥用作更为效率高和有效的手段，从生产氯化蔗糖或者其它主要生产1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧吡喃半乳糖苷的方法中获得的含有氯化蔗糖或者其中间体(有或者没有其它固体)的液体中回收固体的方法。所述干燥工艺适用于任何在任意工艺期间作为反应混合物或者纯化溶液获得的液体溶液，包括生产氯化蔗糖或者其中间体的工艺。属于此共同未决申请的干燥方法包括但不限于，搅拌薄膜干燥法(ATFD)、喷雾干燥法、冷冻干燥法和超临界提取法。用于共同未决申请中的优选干燥方法为ATFD。

在先前工艺中应用的干燥法可以非常有效地用于改善加氯后步骤的操作效率以及最终产品中间体(乙酸酯)和纯的固体形式的最终产品的回收。氯化反应完成之后，反应混合物的干燥可以在非常短的时间内以极为适宜和极为有效的方式将叔酰胺从体系中除去，并且对要进行处理的体积可以进行更好控制和有效实施后氯化步骤(比如脱酰基化作用)。根据至今使用的从生产过程中获得纯化液体中回收最终产品中间体或者最终产品的常规繁重结晶方法，所述干燥还提供了极为适宜和更为有效以及更为高效率的结晶批次或者连续处理替代方法(其中一些又Navia等人，U.S.Pat.No.5,498,706；Mufti等人，U.S.Pat.No.4,380,476描述)。在常规结晶方法中，通过干燥下艺获得的产品或者产品中间体最终粉末本质上为无定形和非晶体的，它们具有相同的感官味道和化学解析。然而，在发明方法中获得的无定形粉末与晶体种类相比应该具有不同的物理性能，比如易流动性粉末性能和不同的贮藏性质。在这一点上，无定形粉末是一种新产品并且对它的性能进行了研究。

发明概述

本发明为公开的共同未决申请no.PCT/IN04/0064的继续申请，在本申请中发现，通过引入以下其它方法替换路线，在上述共同未决申请中权利要求的改进可以得到进一步促进和变得更为灵活，由此可以实现效率提高，所述路线为：

i)氯化之后，将反应混合物的pH值调节至多种选定的碱性范围，充分低于11，或者中和至pH值为7.0～7.5，或者调节至pH值为7.5～9；

ii)在通过干燥方法(包括搅拌薄膜干燥法(ATFD))对反应混合物进行干燥之前或者之后，对其进行脱酰化作用；

iii)将醇盐用于所述步骤中，以进行脱酰化作用。

这些步骤非常有效地与本申请申请人的PCT/IN04/0064申请权利要求的温和干燥方法进行结合，从而构建了用于生产氯化蔗糖的具有高潜在经济优势的非常有效的替代路线。一些替代路线构建如下：

1.对氯化步骤的反应混合物直接进行干燥，所述全部反应混合物溶液的氯化步骤通过在pH值7.0～7.5或者将pH值调节至7.5～9.0之后或者在脱酰化步骤之后直接加料进行。

2.为了以固体粉末形式回收产品或者产品衍生物，直接干燥洗液，所述洗液由色谱法或者任何分离方法收集，这些方法导致氯化蔗糖或者其中间体或衍生物成为纯化溶液；

3.将ATFD干燥的氯化反应混合物固体溶于水中，在适当的有机溶剂中进行提取，并通过ATFD干燥溶剂提取物，从而以固体粉末形式回收产品或者产品中间体；

4.浓缩在氯化蔗糖生产任何步骤中获得的溶剂提取物，并且对浓缩提取物进行干燥，从而回收为固体粉末形式的产品或者产品中间体；或者

5.干燥在其它氯化食糖生产工艺中得到的氯化食糖、其衍生物或者中间体溶液。

为了说明本发明具体实施方案，在随后部分给出了详细说明和具体实施例，它们仅仅用于例证说明。据此，本发明还包括多种在本发明精神和范围内的变化和变体，根据在此详细说明，它们对于本领域熟练技术人员是显而易见的。

附图和缩写简述

POCL3(POCl₃)表示磷氧氯化物

ATFD表示搅拌薄膜干燥器

TLC表示薄层色谱法

HPLC表示高压液相色谱法

图1图解说明了制备1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷的反应方案；

图2图解说明了用于本发明工艺中的搅拌薄膜干燥器；

图3是搅拌薄膜干燥器的流程图；

图4是本发明工艺的流程图；

图5是本发明产品的IR记录；和

图6是本发明产品的HPLC色谱图。

发明详述

应当理解，对于专利文件的常规解释规则也适用于本申请文件中。然而，一些明确适用的解释将在以下部分提及。

本发明并不限于在此所述作为实现权利要求目标的工具的具体方法、规程、溶剂和试剂等等，因为它们在上下文中可以改变。此外，在此使用的术语仅仅用于描述具体实施方案，并不意图也不应当限制本发明范围。

除非上下文明确表明或者需要或者意指其它含义，在此以及附加权利要求中使用的单数形式也包括复数形式。由此，例如，“一种方法”意指为了实现规定目标的一种或者多种方法，并且还包括对于本领域熟练技术人员已知或者显而易见的等价方法等等。

除非另外定义或者与上下文中相反，在本文中使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解相同的含义。虽然在实践中或者为了试验本发明，任何与本文中所述相似或者相同的方法和材料都可以使用，但是在此只描述了几种方法、设备和材料。在此引用的所有文件的全部内容都视为本发明的参考文件和用于解释本发明。

在温和条件下应用于任何含有氯化蔗糖衍生物的液体的干燥工艺图解于图4中，其中所述氯化蔗糖衍生物或者为基本纯形式或者伴随有其它固体组分。一些重要变形的战略应用和这些变形的优点以及在温和条件下对液体溶液进行直接干燥和引入到方法、引入到方法效率上下文中的某些其它变形如下：

1.氯化步骤的反应混合物在完成反应之后，可以在脱酰化步骤之前或之后在温和条件下进行干燥。由于与溶剂存在时相比，为了进行氯化蔗糖或者其中间体的进一步纯化，在溶剂不存在时更易于处理干燥粉末，这使得工艺效率得到了显著改进。根据有关记载，最终产品以及在工艺期间形成的无机盐都高度溶于水。因此，将期望产品从含水介质中完全提取出会是一个艰难的课题。然而，由于期望产品的选择提取更易于实现，因此通过醇有机溶剂进行固体(包括期望产品或者其中间体和无机盐)提取是较好的解决方案。所述干燥工艺需要更少的设备、更低的能量消耗，并且免除了批次或者连续操作中乏味的结晶工艺。数种其它工艺都可以用于进一步操作过程中，所述工艺或者通过使用适宜的有机溶剂(优选乙酸乙酯)或通过超临界提取对氯化蔗糖或者其中间体进行提取，或者通过将上述固体溶于水中并且使其经受柱色谱纯化。在上述步骤中通过干燥除去溶剂比Navia等人在U.S.专利No.5,498,709中采用的通过汽提法除去溶剂更为方便。

2.此外，一旦基本上纯的氯化蔗糖或者其中间体或者衍生物在它们的生产工艺工程中获得，与通过常规结晶法从上述那些产品或者它们的衍生物的浓缩溶液中回收产品相比，在温和条件下通过干燥回收产品是非常适宜、直接、完全和最为有效的。该干燥方法在一步工艺中快速直接给出了基本上纯的产品，该方法具有最低的控制难题，不会产生任何固体剩余损耗，它们的纯度、化学性质和功能性(比如味道)与通过常规结晶得到的产品相同。由常规结晶工艺和其它任何以常规结晶为基础的工艺涉及的繁琐性和开支来看，这是本发明的确定优势。

3.为了实现具体的处理优势，为了回收它们的固体，可以在温和的条件下进行干燥的上述基本上纯的氯化蔗糖或者它们的中间体溶液，当从干燥氯化反应混合物中得到的提取物进行色谱分离并且将上述洗涤液蒸发和溶于适当体积的甲醇中时，在图4所示工艺中以流出色谱柱的洗涤液的形式得到。

在此优选的方法用于例证说明本发明：

1.氯化蔗糖为1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷及其乙酸酯中间体。

2.蔗糖-6-酯为蔗糖-6-乙酸酯。

3.在温和条件下进行的干燥方法为搅拌薄膜干燥法，该方法包括通过垂直搅拌的薄膜蒸发器与铰接的转子叶片实现蒸发。

4.涉及由蔗糖-6-乙酸酯制造产品的一般反应方案给出于附图图1中。可以对所示方案进行多种排列与组合，其中一些而非全部，在图1中以实例的形式得到了表明。

1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷的多种生产工艺操作如下：

通过Vilsemeier试剂对蔗糖-6-乙酸酯进行氯化，其中所述Vilsemeier试剂由磷氧氯化物(POCl3)或者五氯化磷(PCl5)制备得到。在5℃～10℃下，将蔗糖-6-乙酸酯加入到Vilsmeier试剂中。反应完成之后，将所得反应物质加热到80℃～100℃，优选为90℃～95℃，并且保持1/2～1小时，然后将温度升高至110℃～135℃，优选120℃～125℃，并且保持3～5小时。

此后，将反应物质冷却到室温并且用碱金属氢氧化物或者碱金属碳酸盐溶液对其进行中和。

分别在脱酰化反应之前或之后获得的期望产品1′，6′二氯-1′，6′双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷或者它的乙酸酯，可以通过应用如下给出的方法1～5中提及的适当方法进行分离：

方法1：当在氯化之后直接将反应物质装入ATFD时，获得的产品为1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和无机盐。用醇溶剂对所得固体进行处理并且将其过滤，从而除去无机物。然后，将醇溶液与适当的有机醇盐(比如甲醇钠、乙醇钠、丙醇盐或者它的钾类似物)一起加热，在此期间发生脱酰化反应，从而提供期望的产品。通过对醇溶液进行ATFD，或者醇溶液可以经过柱色谱进行进一步纯化并且可以对色谱柱洗脱液进行结晶或者通过进行ATFD直接干燥，产品可以分离为固体。

方法2：可以将从反应混合物中得到的1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和无机盐的固体混合物溶于水中，或者可以用碱金属氧化物(比如氢氧化钠或者氢氧化钾)或者甚至用碱土金属(比如氢氧化钙或者氢氧化钡)等等直接对反应溶液进行进一步处理，不需要进行ATFD干燥。可以将所得溶液装入ATFD或者喷雾干燥器中，从而除去水以得到固体，现在其中将主要包括1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷(产品)和碱金属或者碱土金属氯化物(NaCl、KCl或者CaCl₂)。通过用有机溶剂(比如甲醇、乙酸乙酯、丙酮等等)提取上述固体，产品可以与无机氯化物进行分离，在溶剂提取物中的产品可以通过柱色谱法，随后通过结晶或者在ATFD中干燥进行进一步纯化。

方法3：另一适当的方法如下。将反应物质的pH值调节至7.5～9.0，然后使反应物质经受ATFD以进行溶剂去除。获得的产品为期望的1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯的脱酰化产物和无机盐的混合物。在ATFD溶剂去除操作期间，脱酰化反应在原位得到了有效实现。获得的固体用有机溶剂进行处理，从而除去无机盐。在或者通过喷雾干燥或者ATFD进行溶剂除去之后所得的粗产品，在醇溶剂中提取固体之后，通过色谱法随后进行结晶或者对色谱柱洗脱物进行ATFD干燥进行进一步纯化。

方法4：在上述工艺1和2中提及的从含有1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和无机盐的固体中进行纯1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯的分离，还可以通过对由ATFD或者喷雾干燥器获得的盐直接进行柱色谱分离而实现。

方法5：从含有1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和无机盐的固体中进行纯1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯的分离，还可以通过以下方法实现：将上述固体溶于水，并且用有机溶剂(比如二氯甲烷、乙酸乙酯)进行提取，然后通过ATFD干燥除去溶剂，从而得到粗固体混合物。从含有1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和无机盐的固体中分离纯1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷，可以在随后进行如方法1和2所述的脱酰化反应后实现。

方法6：从含有1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷和无机盐的固体中分离产品1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷，可以通过以下方式实现：将通过使用方法3所述工艺获得的固体溶于水中和在有机溶剂(比如乙酸乙酯、二氯甲烷等等)提取产品。在此之后进行溶剂去除、柱色谱分离和结晶。

ATFD的简图示于附图图2中。

ATFD的详细优选工艺说明如下：

通过循环盐水溶液，将供料箱中的反应物质物料冷却至5℃～10℃。用泵将物料从供料箱运送到干燥器。所述ATFD是一个横截面积为0.25～0.35平方米的竖式干燥器。所述物料切线进入并且沿壳的内表面延伸形成薄膜。对转子叶片进行铰接；所述铰接的转子叶片保持薄膜处于强力搅拌，防止任何结垢形成。转子速度为1000～1500转/分。所述薄膜将逐渐经过不同的相，比如液体、浆液、浆糊、湿式粉剂和期望干燥程度的细粉，将其收集在粉末接收器中。

蒸气与所述固体逆流流动并且在干燥器的顶部除去。蒸馏物从冷凝器中收集和固体从干燥器中获得。所述蒸馏物包括溶剂和水。对所得蒸馏物进行分馏，基于加入的溶剂，回收了约70～80％的溶剂。

试验

1.蔗糖-6-乙酸酯的氯化

将100g蔗糖-6-乙酸酯与200ml新鲜溶剂(比如己烷、环己烷、吡啶、二甲基甲酰胺以及其它溶剂，并且特别是二甲基甲酰胺)混合，和所述氯化反应在3升的三口圆底烧瓶中进行。将500ml溶剂加入其中。此后，在搅拌的同时将溶剂冷却至0℃～5℃。在低于0℃下，向此反应物质中加入166ml磷氧氯化物(273.9g)。在低于10℃下，向上述氯化试剂中加入100g蔗糖-6-乙酸酯的溶剂溶液。此后，在20℃～25℃下将上述反应物质搅拌1/2～1小时。此后，将其温度升温至70℃～100℃，优选80℃～90℃，并且保持1～2小时。在此之后，将其温度升高至110℃～130℃，优选120℃～122℃，并且保持3～5小时。将上述反应物质冷却至40℃～45℃并且对其进行中和。

2.ATFD除去溶剂

对在氯化反应完成之后获得的大约为2～2.3升的反应物质按如下所述之一进行进一步处理，包括但不限于以下两种选择方案：

a)将其pH值调节至7.0～7.5，从而得到1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和无机盐的混合物；

b)将其pH值调节至7.5～9.0，从而得到1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷的6-乙酰基中间体和无机盐的混合物；

并且然后将上述所得反应物质加料到ATFD中，所述ATFD具有如下所述，但不限于下述的参数：

ATFD面积＝0.20～0.50平方米

进料速度＝7～10kg/h

压力＝2～10mm Hg

套管温度＝70℃～100℃。

通过循环盐水溶液，将供料箱中3～5kg反应物料冷却至5～10℃。将物料的pH值保持在7.0～7.5或者7.5～9；所述泵适用于将物料由供料箱运送到干燥器中。所述干燥器是一个横截面积为0.25～0.35平方米的竖式干燥器。所述物料切线进入并且沿壳的内表面延伸至薄膜中。对转子叶片进行铰接，所述铰接的转子叶片保持薄膜处于强力搅拌下，防止任何结垢形成。转子速度为1000～1500转/分。通过循环经底部入口管进入和从顶部出口管流出的热水，将套管内的温度保持在70℃～100℃周围。所述薄膜将逐渐经过不同的相，比如液体、浆液、浆糊、湿式粉剂和期望干燥程度的细粉。将其收集在粉末接收器中。

所得干燥产品基本上为1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和无机盐的混合物或者另外为脱酰基化的1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和无机盐的混合物。这取决于如上所述供应给ATFD的相应物料。

蒸气与所述固体逆流流动并且在干燥器的顶部除去。这些蒸气在冷凝器中进行冷凝。蒸馏物从冷凝器中收集，固体从干燥器中获得。所述蒸馏物包括溶剂和水。

对所得蒸馏物进行分馏，基于加入的溶剂，回收了约70～80％的溶剂。

3.1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷从6-乙酰基中间体中的回收、它的脱酰化作用和最终产品的回收：

这可以通过如下所述的四种可选择例证方法实现：

3.1在氯化之后，将反应物质的pH值调节至7.0～7.5。对上述所得反应物质进行ATFD，从而获得450g 1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯和其它无机盐的混合物。将上述粉末溶于1.2升水中并且确保其得到完全溶解。然后，用1升乙酸乙酯对上述溶液进行提取并且将各层分离。所得水溶液用400ml乙酸乙酯再提取三次并且将所有的乙酸乙酯层都收集起来。将乙酸乙酯馏出，所得残余物通过柱色谱在硅胶上进行纯化。在甲醇中(pH值9～10)，使纯化的6-乙酰基中间体与10％甲醇钠溶液进行脱酰基化反应。

对所得脱酰基化产品进行浓缩和结晶，从而得到纯的1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷，经HPLC检测纯度为98.6％，产率为30％。

3.2将450g从ATFD中获得的含有1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷的6-乙酰基中间体和无机盐的固体溶于500ml甲醇中三次。将上述甲醇提取物过滤，从而除去无机盐。

在室温下，用甲醇钠对含有6-乙酰基产品的甲醇溶液进行处理，并且将其混合，直至脱酰化完全为止。然后，将上述产品浓缩成浓浆，并且对其进行硅胶柱色谱分离。对纯化的组分进行收集、浓缩和结晶，从而得到纯度为98.9％的纯产品，产率为34％。

3.3将氯化物质的pH值调节至8.5～9.0并且将其加料到ATFD中。将由ATFD获得的450g固体在500ml甲醇中提取三次。将上述所得甲醇提取物过滤并且浓缩，所得残余物通过硅胶柱色谱进行纯化。所得产品纯度92％。

3.4将由实施例3中ATFD干燥步骤中获得的450g固体溶于1.2升水中，然后将其提取入1∶1乙酸乙酯中。上述水溶液用400ml乙酸乙酯进一步提取三次。将所得乙酸乙酯层收集在一起并且对其进行浓缩。所得浓浆通过柱色谱进行纯化，从而得到纯度为93％的纯产品。

4.色谱纯化和表征

含有产品或者产品中间体与杂质的液体的纯化通过柱色谱在硅胶或者氧化铝上进行，使用适当的洗脱介质/解吸附介质。对柱流出洗脱液进行碳床处理，然后对其或者进行ATFD干燥或者进行常规结晶。

5.由ATFD干燥含有产品的纯化液体后获得的固体进行的产品提取

当进行干燥的液体含有几乎纯的产品时，对由ATFD获得的固体物质进行溶剂提取。所用的溶剂可以为任何有机溶剂，包括但不限于乙酸乙酯、甲醇、甲基乙基酮和丙酮。优选使用的溶剂是甲醇。

在低温下，在旋转蒸发器中对所得溶剂提取物质进行蒸馏。将所得浆液与适当的柱色谱吸附剂(比如硅胶或者氧化铝)混合，并且使其运行通过柱色谱。吸附剂可以为任何已知的柱填充剂，优选为氧化铝或者硅胶。优选用于解吸附的溶剂为乙酸乙酯、甲苯和甲醇混合物、甲醇和乙酸乙酯混合物以及甲醇和二氯甲烷混合物。将乙酸乙酯用于此操作中。根据TLC显示，将洗脱组分收集在不同的接收器中。对在TLC中表现为单点的组分单独进行收集。将此组分中的溶剂蒸发，从而得到浓浆液。对所得浓浆液进行纯化。所得粗产品经TLC显示具有高浓度的期望产品。对其进行结晶。

通过上述工艺提取和纯化得到的产品为以下产品并且可以为以下产品之一，即，1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷-6-乙酸酯或者其脱酰基化形式，即1′，6′二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-6-乙酰氧基-α-D-吡喃半乳糖苷。

6.粉末形式产品乙酸酯或者产品的分离

经由分离步骤得到的浆液与3～5倍物质体积的乙酸乙酯混合，并且使其充分混合。在低温下对上述物质进行蒸馏，从而除去2～4体积的乙酸乙酯，得到浓缩的液体产品。期望的干燥产品可以由液体母料通过以下三种方法获得：

a)常规结晶，如本申请引用的先前专利所报道。主要步骤由以下组成：将溶剂蒸馏，从而形成产品浆液，然后将其溶于最低量的适当溶剂中，随后向其中加入产品晶种使其结晶。通过离心对纯晶体进行回收。

b)将浓缩的液体产品加料到ATFD中，从而获得干燥的期望乙酰基中间体纯产品或者期望的脱乙酰基产品。这在本申请申请人的共同未决申请No.PCT/N04/0064中已经进行了报道。

c)喷雾干燥浓缩的液体产品，从而得到乙酰基中间体或者期望的脱乙酰基产品，这在本申请申请人的共同未决申请PCT/N040064中同样进行了首次报道。

在常规结晶方法中，对液体母料进行结晶，从而获得固体产品。将上述产品过滤，并且在真空下，在40℃～50℃下对其进行干燥。

7.通过上述试验获得的产品的性质

发现在ATFD中干燥含有液体的纯化产品后分离的固体在味道、感官性能和化学分析方面与由常规结晶方法获得的产品相同。同样还发现，在喷雾干燥液体母料后获得的固体在味道和化学纯度上与从结晶和ATFD方法中获得的期望纯产品相同。然而，与通过结晶工艺获得的粉末相比时，通过ATFD以及其它干燥方法获得的固体粉末在本质上是无定形的，具有较小粒径。

由所有上述三种方法得到的固体的化学分析表明产品纯度或者含量部超过99％(HPLC图6和IR图5)。在分离的试验中，使柱色谱分离后的乙酸乙酯提取物直接通过ATFD。这也会产生高纯度的期望纯产品。

所述固体产品还可以通过以下方式分离：在柱色谱分离后，直接将乙酸乙酯提取物加料入喷雾干燥器或者任何其它干燥器中，从而得到固体产品。

权利要求书

(按照条约第19条的修改)

[国际局于2005年7月19日收到(19.07.05)，原始权利要求1～23未发生变化；原始权利要求24和25进行了修改；加入了新的权利要求26～31(2页)]

22、权利要求11的工艺，其中所述不纯溶液为包括氯化蔗糖的几种化学品固体粉末混合物在水中形成的溶液，并且它们通过应用包括柱色谱分离的分离方法进行纯化，提取物在不溶于水的溶剂中与氯化蔗糖或者氯化蔗糖中间体或者氯化蔗糖衍生物具有选择性亲和力。

23、权利要求11的工艺，其中所述不纯的溶液是从几种化学品固体粉末混合物中得到的氯化蔗糖或者它的中间体或者衍生物的粗提取物，其中含有氯化蔗糖；所述提取通过水进行，和对水提取物进行任何适宜的提取工艺，包括在任何能够从杂质中选择性提取基本纯形式的氯化蔗糖的适宜溶剂中进行的常规提取，所述适宜溶剂包括水、乙酸乙酯、甲醇、甲基乙基酮、丙酮。

24、权利要求1～23的工艺制备的氯化蔗糖、它的中间体、它的衍生物，其中至少部分为无定形或者非晶状。

25、通过权利要求1～23的工艺制备的权利要求24的氯化蔗糖、它的中间体、它的衍生物。

26、权利要求24的氯化蔗糖、它的中间体、它的衍生物，包括：

i)平均粒径为8微米或者更低，在5微米～8微米范围内，

ii)残留含水量为10％或者更少，较特别是小于5％，更特别是小于0.5％。

27、氯化蔗糖、它的中间体、氯化蔗糖衍生物、它的中间体、它的衍生物，其中至少一部分包括直接由结晶工艺沉淀成微晶颗粒的小于20微米的颗粒。

28、通过权利要求1～23的工艺制备的权利要求27的氯化蔗糖、它的中间体、它的衍生物。

29、权利要求27的氯化蔗糖、它的中间体、它的衍生物，包括：

i)平均粒径分布为12微米或者更低，在8微米～20微米范围内，

ii)从球形颗粒到完全结晶针形的多种形状，

iii)残留含水量为10％或者更少，较特别是小于0.5％，更特别是小于0.3％。

30、氯化蔗糖、它的中间体、它的衍生物，其中至少一部分由无定形或者非晶状或者直接由结晶工艺产生的小于20微米微晶颗粒的颗粒组成。

31、一种为固体、半固体或者液体形式的可摄取以及不可摄取的口服组合物，包括牙膏和口香糖、食品、饮料、高强度甜味剂组合物，其中加入了权利要求24、权利要求25、权利要求26、权利要求27、权利要求28、权利要求29和权利要求30中一项或者多项的氯化蔗糖的组合物。

Claims

1、一种处理包括氯化蔗糖的蔗糖中间体和衍生物溶液的工艺，包括：

a)在足以防止氯化蔗糖降解或者变形的温和条件下，通过直接干燥从所述溶液中除去液体，以从所述液体中回收固体，并且上述操作的最终产品为明显不含所述液体的固体物质；

b)回收以基本上纯形式存在于所述液体中或者与其它固体杂质共同存在于所述液体中的所述固体；

c)在生产氯化蔗糖工艺中得到的所述液体主要为1′，6′-二氯-1′，6′-双脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷；

所述干燥方法包括搅拌薄膜干燥法、喷雾干燥法、冷冻干燥法和超临界提取法中的一种或者其组合，

其中生产氯化蔗糖的工艺包括：

i)在通过如上所述温和的干燥方法干燥氯化反应混合物之前以及之后，对氯化蔗糖中间体进行脱酰化作用；

ii)将碱金属氧化物以及醇盐，包括甲醇钾或者甲醇钠用于脱酰化作用；

iii)在pH值高达pH 9但是充分低于pH 11下实现脱酰化作用。

2、权利要求1的工艺，其中所述含有液体的氯化蔗糖或者它的中间体或者衍生物为其相应的基本纯形式，以及处于溶解或者悬浮态的几种其它化学品固体组分的混合物。

3、权利要求2的工艺，其中所述含有氯化蔗糖或者它的中间体或者衍生物作为一种组分的固体混合物的各个组分来源于进行蔗糖-6-酯氯化工艺的反应物。

4、权利要求3的工艺，其中所述蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯或者蔗糖-6-苯甲酸酯。

5、权利要求4的工艺，其中所述氯化试剂是任何一种适于氯化蔗糖-6-酯的试剂。

6、权利要求5的工艺，其中所述氯化试剂为式[XClC.dbd.NR.sub.2].sup.+Cl.sup.-的Vilsmeier试剂，其中R表示烷基，X表示氢原子或者甲基。

7、权利要求3的工艺，其中在所述氯化工艺中，步骤次序包括将在叔酰胺中的蔗糖-6-酯溶液加入到氯化试剂中以进行氯化。

8、权利要求7的工艺，其中所述叔酰胺是N，N-二烷基甲酰胺。

9、权利要求8的工艺，其中所述N，N-二烷基甲酰胺为二甲基甲酰胺。

10、权利要求1的工艺，其中含有液体的氯化蔗糖包含的含有少量或者痕量杂质的纯形式的氯化蔗糖。

11、权利要求10的工艺，其中所述含有液体的氯化蔗糖是从不纯氯化蔗糖溶液柱色谱分离中得到的作为流出物收集的洗涤溶剂。

12、权利要求11的工艺，其中所述洗涤溶剂在进行干燥处理之前进行浓缩。

13、权利要求11的工艺，其中用于解吸附的所述洗涤溶剂或者为单个溶剂，比如乙酸乙酯；或者为溶剂混合物，比如甲苯和甲醇混合物，或者甲醇或者水与乙酸乙酯的混合物。

14、权利要求11的工艺，其中所述柱色谱分离通过使用适宜的吸附剂进行，所述吸附剂优选为氧化铝或者硅胶。

15、权利要求11的工艺，其中所述不纯的溶液是从几种化学品固体粉末混合物中得到的氯化蔗糖或者它的中间体或者衍生物的粗提取物，其中含有氯化蔗糖；所述提取通过包括超临界提取的任何适宜提取工艺进行，或者在任何能够从杂质中选择性提取基本纯形式的氯化蔗糖的适宜的溶剂中通过常规提取进行，所述适宜溶剂包括水、乙酸乙酯、甲醇、甲基乙基酮、丙酮。

16、权利要求15的工艺，其中所述固体粉末混合物是如权利要求3～12所述的反应混合物的干燥工艺的产品。

17、权利要求12的工艺，其中，对所述浓缩提取物进行常规结晶，以纯化氯化蔗糖。

18、权利要求3的工艺，其中所述氯化工艺包括：

i)由磷氧氯化物制备Vilsmeir试剂，

ii)在5℃～10℃下，将蔗糖-6-酯，优选蔗糖-6-乙酸酯加入到Vilsmeier试剂中并且使它们反应完全，

iii)将上述反应混合物加热到80℃～100℃，优选90℃～95℃，并且保持半小时到一小时，

iv)将步骤(iii)中反应混合物的温度升高至110℃，优选120℃～130℃，并且保持3～5小时，

v)将反应物质冷却至室温，将反应物质加入到在比如碱金属氢氧化物的无机碱溶液中的适宜脱酰基化试剂溶液中，同时进行进一步冷却，使得温度保持低于30℃～35℃，

vi)将pH值调节至7～9.5，并且优选8～9。

19、权利要求18的工艺，其中在步骤v)中，其中用于脱酰化作用的任何醇盐，优选使用甲醇钾或者甲醇钠而非碱金属氧化物。

20、权利要求18的工艺，其中仅仅将pH值调节至高达9，并且对反应混合物进行如权利要求1所述的干燥。

21、权利要求1的工艺，其中为了进行氯化蔗糖的回收，通过任何适宜的提取方法对由干燥氯化步骤反应混合物得到的固体进行提取，所述提取方法包括溶剂提取。

24、一种产品或组合物或其中间体或其衍生物，其以固体形式或以液体形式的它的衍生物或有或没有其它组合的组合物在干燥后获得，所得的产品为通过权利要求1～23所述的任何工艺基本直接获得的任何产品，或为将该工艺通过进行适当变形适当调整但是保留干燥工艺中获得的液体反应混合物或者液体作为所用工艺一部分的任何产品。

25、一种产品或者组合物，其中已经将权利要求24的产品或者组合物或者它的中间体或者它的衍生物作为组分加入其中。