CN1944489A - 含有羟基的聚碳酸酯及合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的含有羟基的聚碳酸酯及合成方法和用途，含有羟基的聚碳酸酯具有以下通式的化学结构：其中m，n为自然数。本发明的侧链含有羟基的聚碳酸酯保持了相应的聚碳酸酯与其它聚合物的结构特点，因而具有良好的生物相容性、表面溶蚀性和无毒性。并且在聚碳酸酯的侧链上引入羟基功能基团，其降解速率、亲水性、生物相容性以及释药性能比聚三亚甲基碳酸酯等有明显提高，有利于药物的键接与化学改性。另外其各项性能可以通过聚碳酸酯各种单元结构的调整与单元含量的改变来调节。
Description
技术领域
本发明涉及一类侧链含有羟基的聚碳酸酯及合成方法和用途，应用于化学、医药学技术领域。
背景技术
脂肪族聚碳酸酯由于其良好的生物相容性、表面溶蚀性和无毒性，已作为一种较理想的生物医用材料广泛应用于医学领域。迄今报道的许多脂肪族聚碳酸酯的降解速率相对较慢，如聚三亚甲基碳酸酯，其降解速率比聚乳酸、聚己内酯要慢很多。如果在聚碳酸酯的侧链上引入亲水性功能基团，将明显提高降解速率、亲水性、生物相容性以及释药性能，而且有利于药物的键接与化学改性。
聚碳酸酯一般可由缩聚、环氧化合物与二氧化碳加成聚合以及环状碳酸酯开环聚合来制备。与缩聚反应相比，开环聚合反应没有副产物生成，如小分子的生成，不会影响单体的转化率和聚合物分子量。所以开环聚合是制备高分子量、窄分散度聚合物的一种重要方法，也是合成生物可降解聚碳酸酯以及聚酯等的常用方法。常规加热与微波在开环聚合中的应用主要集中在ε-己内酯、ε-己内酰胺、丙交酯以及碳酸酯的开环聚合反应。六元环状碳酸酯单体的开环聚合是合成较高分子量聚碳酸酯的一种有效途径。
与常规加热方法相比，微波辐射具有效率高，反应速率快、均匀、清洁、方便、对环境无污染等特点。一般情况下，常规加热方式下的聚合反应时间长、能耗大，且有些反应很难得到高分子量的聚合物，而微波技术的应用可大大降低反应时间与能耗，提高反应速率、产率和选择性。随着高分子化学的发展，微波技术在高分子化学领域已经得到越来越广泛的应用，尤其是各种新型的微波反应器的出现，微波聚合为高分子合成提供了新的探索领域。目前，微波聚合己经应用于自由基聚合、开环聚合、缩聚和共聚等各类聚合反应，以及高分子的交联固化、改性和降解等方面。其中微波在自由基聚合中的应用较多，主要包括苯乙烯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯等的微波聚合反应，根据所用聚合方法的不同可以分为微波本体聚合、微波乳液聚合和微波溶液聚合等。
发明内容
本发明为了克服脂肪族聚碳酸酯的降解速率慢，提供一种侧链上含有羟基的聚碳酸酯及合成方法和用途，明显提高聚碳酸酯的降解速率、亲水性、生物相容性以及释药性能，而且有利于药物的键接与化学改性。
本发明提供含有羟基的聚碳酸酯，具有以下通式的化学结构：
其中R为：
O(CH2CH2O)zCH2CH2O HN(CH2CH2O)zCH2CH2NH (m，n，z＝1，2，3，......)、-(O ANH)2P＝N-、-(O AO)2P＝N-、-HNCHACO-，以及HO-A-OH、H2N-A-NH2等含多羟基或多胺基的化合物。A代表各种烷基、芳基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基。
所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
其中m，n，l为自然数。
上述含有羟基的聚碳酸酯的合成方法，按以下步骤进行：(1)将9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)的碳酸酯单体加热均聚得到含有苯基的聚碳酸酯；或，将PTC分别与5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯单体(DTC)、三亚甲基碳酸酯单体(TMC)、丙交酯、乙交酯、环状磷酸酯或ε-己内酯(CL)加热共聚得到含有苯基的聚碳酸酯；(2)将含有苯基的聚碳酸酯再经过氢还原而得到含有羟基的聚碳酸酯及其共聚物；或，将9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)分别与聚乙二醇、聚膦腈或聚氨基酸小分子聚合物加热共聚得到含有羟基的碳酸酯共聚物；其中加热聚合的温度范围为100℃至300℃，加热聚合的时间范围为6小时至240小时。
一种合成含有羟基的聚碳酸酯的方法，按以下步骤进行：(1)将9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)的碳酸酯单体微波均聚得到含有苯基的聚碳酸酯；或，将PTC分别与5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯单体(DTC)、三亚甲基碳酸酯单体(TMC)、丙交酯、乙交酯、环状磷酸酯或ε-己内酯(CL)微波共聚得到含有苯基的碳酸酯共聚物；(2)将含有苯基的聚碳酸酯再经过氢还原而得到含有羟基的聚碳酸酯；或，将PTC分别与聚乙二醇、聚膦腈、聚氨基酸小分子聚合物微波共聚得到含有羟基的聚碳酸酯；其中微波聚合的辐射功率范围为1瓦特至1000瓦特，微波聚合的时间范围为1分钟至240小时。
含有羟基的聚碳酸酯用作人体或其他哺乳动物体的医用手术缝合线、组织修复、细胞培养、骨固定材料和药物控制释放剂，以及作为可降解材料用于工程、环保、包装等领域。本发明属于化学和医药学技术领域。
与已有技术相比较，本发明已达到的技术效果：本发明的侧链含有羟基的聚碳酸酯保持了相应的聚碳酸酯与其它聚合物的结构特点，因而具有良好的生物相容性、表面溶蚀性和无毒性。并且在聚碳酸酯的侧链上引入的羟基功能基团，其降解速率、亲水性、生物相容性以及释药性能比聚三亚甲基碳酸酯等有明显提高，有利于药物的键接与化学改性。另外其各项性能可以通过聚碳酸酯各种单元结构的调整与单元含量的改变来调节。
含有羟基的聚碳酸的体外释药实验：取10mg抗癌药物5-氟尿嘧啶及100mg含有羟基的聚碳酸酯先后溶于四氢呋喃中，将该溶液置于表面皿中，让溶剂自然挥发，将所得固体压成片，置于透析袋中。然后将此透析袋置于一盛有浓度为0.1mol/L，pH7.4的100mL的丁二酸-1，4一丁二醇聚酯PBS缓冲溶液的锥形瓶中，用塞子及薄膜将瓶口封好，最后将其置于37℃恒温振荡器中振荡。每隔一段时间从瓶中取出25mL溶液，并补加25mLPBS缓冲溶液。测定所取溶液在265nm下的吸光度。作释放率随时间的变化曲线。实验结果如图1所示，图中表明该聚碳酸酯载体具有稳定的释药速率和良好的控制释放性能。
附图说明
图1为含有羟基的聚碳酸体外释药的药物放率随时间的变化曲线。
具体实施方式
下面结合的实施例对本发明作进一步说明：
实施例1 侧链含有苯基的聚碳酸酯的氢解脱
9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)与三亚甲基碳酸酯单体(TMC)加热共聚
0.408g TMC(0.004mol)和1g PTC(0.004mol)和80微升0.1摩尔/升的辛酸亚锡的无水甲苯溶液置于干燥聚合瓶中，然后减压抽去溶剂，再通氩气，如此反复3次，最后将封闭紧密的聚合瓶于180℃恒温下反应24小时，反应结束后，用适量的二氯甲烷溶解产物，重沉淀于过量的乙醇中，过滤后真空干燥得白色固体1.281g。产率91％。1H NMR(ppm)：7.2-7.5(-Ph-H)，5.49(-Ph-CH)，4.567(O＝C-O-CH2-C)，4.154(C-CH2-O-CH)，4.049(CH2-C-CH2-O)，4.088(O＝C-O-CH2-CCH2-)，3.981(-CH2-O)；1.915(CH2CH2CH2)；FT-IR(cm-1，KBr)：3042(CH)，1473，1386，699(-Ph)，1749(C＝O)，2965，2873(CH2)，1260(C-O).UV(CHCl3)：251，257，262nm.聚碳酸酯中PTC和TMC摩尔含量比为57.16％∶42.84％。
将1g上述制的侧链含有苯基的聚碳酸酯溶于60毫升N，N-二基甲酰胺和甲醇的混合溶剂(1∶1，v/v)，加入0.15g 10％Pd/C，在常压下通入氢气，于60℃下反应24小时，滤除催化剂，蒸干溶剂，聚合物用乙醚洗涤，真空干燥至恒重，得白色固体侧链含有羟基的聚碳酸酯0.7g.，产率为85％。
实施例2：
9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)与聚乙二醇(PEG2000)微波共聚
0.176g PEG 2000(0.004mol)和1g PTC(0.004mol)置于干燥聚合瓶中，然后减压抽去溶剂，再通氩气，如此反复3次，在减压下封管，加热熔融后将聚合管放入微波炉中，在480瓦特的功率下辐照20分钟后取出，冷却，用适量的二氯甲烷溶解产物，重沉淀于过量的乙醇中，过滤后真空干燥得白色固体1.0g，产率85％。
实施例3：
9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)与乙醇胺取代的聚膦腈加热共聚
0.652g乙醇胺取代的聚膦腈(0.004mol)和1g PTC(0.004mol)置于干燥聚合瓶中，然后减压抽去溶剂，再通氩气，如此反复3次，最后将封闭紧密的聚合瓶于180℃恒温下反应24小时，反应结束后，用适量的二氯甲烷溶解产物，重沉淀于过量的乙醇中，过滤后真空干燥得白色固体1.37g，产率83％。
实施例4：
9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)与α，β-聚(2-羟乙基)-L-天冬酰胺(PHEA)加热共聚
0.632g PHEA(0.004mol)和1g PTC(0.004mol)置于干燥聚合瓶中，然后减压抽去溶剂，再通氩气，如此反复3次，最后将封闭紧密的聚合瓶于180℃恒温下反应24小时，反应结束后，用适量的二氯甲烷溶解产物，重沉淀于过量的乙醇中，过滤后真空干燥得白色固体1.39g，产率85％。
实施例5：
9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)与乙二胺加热共聚
2.4mg乙二胺(0.04mmol)和1g PTC(0.004mol)置于干燥聚合瓶中，然后减压抽去溶剂，再通氩气，如此反复3次，最后将封闭紧密的聚合瓶于180℃恒温下反应24小时，反应结束后，用适量的二氯甲烷溶解产物，重沉淀于过量的乙醇中，过滤后真空干燥得白色固体1.0g，产率92％。
实施例6：
9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)与乙二醇微波共聚
2.48mg乙二醇(0.04mmol)和1g PTC(0.004mol)置于干燥聚合瓶中，然后减压抽去溶剂，再通氩气，如此反复3次，在减压下封管，加热熔融后将聚合管放入微波炉中，在320瓦特下辐照60分钟后取出，冷却，用适量的二氯甲烷溶解产物，重沉淀于过量的乙醇中，过滤后真空干燥得白色固体1.0g，产率90％。
取实施例6制得的含有羟基的聚碳酸作体外释药实验：取10mg抗癌药物5-氟尿嘧啶及100mg含有羟基的聚碳酸酯先后溶于四氢呋喃中，将该溶液置于表面皿中，让溶剂自然挥发，将所得固体压成片，置于透析袋中。然后将此透析袋置于一盛有浓度为0.1mol/L，pH7.4的100mL的丁二酸-1，4一丁二醇聚酯PBS缓冲溶液的锥形瓶中，用塞子及薄膜将瓶口封好，最后将其置于37℃恒温振荡器中振荡。每隔一段时间从瓶中取出25mL溶液，并补加25mLPBS缓冲溶液。测定所取溶液在265nm下的吸光度。作释放率随时间的变化曲线。实验结果如图1所示，图中表明该聚碳酸酯载体具有稳定的释药速率和良好的控制释放性能。
Claims (15)
1、含有羟基的聚碳酸酯，具有以下通式的化学结构：
其中R为：
O(CH2CH2O)zCH2CH2O HN(CH2CH2O)zCH2CH2NH (m，n，z＝1，2，3，......)、-(O ANH)2P＝-N-、-(O AO)2P＝N-、-HNCHACO-，以及HO-A-OH、H2N-A-NH2等含多羟基或多胺基的化合物。A代表各种烷基、芳基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基。
2、根据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
3、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
4、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
5、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
m，n为自然数。
6、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
7、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
m，n，l为自然数。
8、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
9、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
10、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
m，n，l为自然数。
11、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
12、据权利要求1所述的聚碳酸酯，具有以下化学结构：
m，n为自然数。
13、一种合成含有羟基的聚碳酸酯的方法，按以下步骤进行：(1)将9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)的碳酸酯单体加热均聚得到含有苯基的聚碳酸酯；或，将PTC分别与5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯单体(DTC)、三亚甲基碳酸酯单体(TMC)、丙交酯、乙交酯、环状磷酸酯或ε-己内酯(CL)加热共聚得到含有苯基的聚碳酸酯；(2)将含有苯基的聚碳酸酯再经过氢还原而得到含有羟基的聚碳酸酯及其共聚物；或，将9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)分别与聚乙二醇、聚膦腈或聚氨基酸小分子聚合物加热共聚得到含有羟基的碳酸酯共聚物；其中加热聚合的温度范围为100℃至300℃，加热聚合的时间范围为6小时至240小时。
14、一种合成含有羟基的聚碳酸酯的方法，按以下步骤进行：(1)将9-苯基-2，4，8，10-四氧螺[5，5]十一烷-3-酮(PTC)的碳酸酯单体微波均聚得到含有苯基的聚碳酸酯；或，将PTC分别与5，5-二甲基-三亚甲基碳酸酯单体(DTC)、三亚甲基碳酸酯单体(TMC)、丙交酯、乙交酯、环状磷酸酯或ε-己内酯(CL)微波共聚得到含有苯基的碳酸酯共聚物；(2)将含有苯基的聚碳酸酯再经过氢还原而得到含有羟基的聚碳酸酯；或，将PTC分别与聚乙二醇、聚膦腈、聚氨基酸小分子聚合物微波共聚得到含有羟基的聚碳酸酯；其中微波聚合的辐射功率范围为1瓦特至1000瓦特，微波聚合的时间范围为1分钟至240小时。
15、含有羟基的聚碳酸酯用作人体或其他哺乳动物体的医用手术缝合线、组织修复、细胞培养、骨固定材料或药物控制释放剂，作降解材料用于工程、环保或包装。
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