CN1943649A - 一种治疗胸痹心痛的中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药制剂技术领域，特别是公开了特别是公开了一种治疗胸痹心痛的中药制剂及其制备方法。该药物是由中药丁香挥发油的β－环糊精包合物、中药赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁、丁香的提取物和冰片为活性成分，加入适量药用辅料制备而成的。经药理学研究结果表明，本发明药物具有良好的活血祛瘀，通络止痛功能，对冠心病属脉络瘀阻证型者有较好的治疗作用；急毒、长毒研究结果表明，本发明药物以临床拟用剂量应用具有良好的安全性。

Description

一种治疗胸痹心痛的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明属中药制剂技术领域，特别是涉及一种治疗胸痹心痛的中药制剂及其制备方法

背景技术

胸痹心痛即冠心病属脉络瘀阻证型，它是由气血不足，阴寒、痰浊、瘀血等邪气留踞胸中，郁阻脉络而致胸闷，胸痛、背、肩胛间痛，两臂内痛，短气等为特征的一种中医内科临床常见心胸病证，其临床表现与冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)心绞痛相似。西医认为本病是由于冠状动脉发生严重粥样斑块增生和(或)合并血栓造成管腔阻塞，引起冠状动脉供血不足导致心肌缺血、缺氧，从而发生一系列的症状(如胸闷、心绞痛等)，甚至发生心肌梗塞而危及生命。冠心病是中年以后最重要的心脏病，多发生于40岁以上，男性多于女性，且以脑力劳动者多。在大多数西方国家，心血管病的死亡约占总死亡数的一半，其中冠心病占首位，约占心血管死亡数的50％以上^[1]。作为亚洲国家，冠心病在中国近年有增多趋势。

现代医学对本病的治疗原则是改善冠状动脉的供血和减轻心肌的耗氧，同时治疗动脉粥样硬化。常用的有硝酸甘油0.3～0.6mg，舌下含化；二硝酸异山梨醇酯5～10mg，舌下含化等。不良作用有头昏、头胀痛、头部跳动感、面红、心悸等，偶有血压下降。长期反复应用可由于产生耐药性而效力减低。缓解期尽量避免各种确知足以诱致发作的因素。使用作用持久的抗心绞痛药物，以防心绞痛发作，常用的有(1)硝酸酯制剂(二硝酸异山梨醇酯、长效硝酸甘油制剂等)；(2)肾上腺素能β受体阻滞剂(心得安、氧烯洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔等)，但本类药物有可能引起体位性低血压等不良反应、突然停用有引起心肌梗塞的可能；(3)钙通道阻滞剂(维拉帕米、硝苯啶等)有过度抑制心脏的危险，停用本类药物不当有可能引起冠状动脉痉挛；(4)冠状动脉扩张剂(潘生丁、吗多明、胺碘酮等)，本类药物尤其是潘生丁能减少侧支循环的血流量，引起所谓“冠状动脉窃血”现象，反而使心肌缺血加重，在临床虽然常用但颇多争论。近年来还兴起了施行主动脉-冠状动脉旁路移植手术和经皮腔内冠状动脉成形术两种治疗方法。但手术能否改善心室功能，能否使以后不发生严重心律失常、心力衰竭或心肌梗塞，能否延长病人寿命，尚无定论；加以手术本身可并发心肌梗塞，术后移植的血管可栓塞，因此手术适应症较严格，并不适合大多数冠心病患者。

针对本病，根据祖国医学辨证论治采用治标和治本两法。治标，主要在疼痛期应用，以“通”为主，有活血、化瘀、理气、通阳、化痰等治法；治本，一般在缓解期应用，以调整阴阳、脏腑、气血为主，有补阳、滋阴、补气血、调理脏腑等法。其中以“活血化瘀法”(常用含赤芍、丹参、红花、川芎、蒲黄、郁金等中药的复方或中成药)和“芳香温通法”(常用苏合香丸、苏冰滴丸、宽胸丸、保心丸、麝香保心丸等)最为常用。但现有的中药成药以丸剂为主，有的服用量大，有的对胃肠道有较大的刺激性。

发明内容

针对此现状，我们对历代名医处方进行了大量分析研究，研制成活血化瘀与芳香行气、通络止痛并重的中药制剂，用于治疗辨证属于气滞血瘀型的冠心病患者。

本发明的目的是提供一种治疗胸痹心痛的中药制剂.

本发明的另一目的是提供一种工艺稳定，操作简便，质量可控的制备一种治疗胸痹心痛的中药制剂的方法.

本发明是通过以下技术方案实现的.

一种治疗胸痹心痛的中药制剂，其特征在于它是由中药丁香挥发油的β-环糊精包合物、中药赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁、丁香的提取物和冰片为活性成分，加入适量药用辅料制备而成的.

其中中药材处方以重量份计：

赤芍60    广枣40    灯盏细辛40     桃仁40    丁香8    冰片1-2

其中药用辅料以成药半成品重量百分比计：

淀粉 20％            滑石粉 2％

其中β环糊精以丁香挥发油的体积/重量比计：

β环糊精      8

所述的中药制剂剂型为胶囊剂.

一种治疗胸痹心痛的中药制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(1)取丁香，加8倍量水，提取挥发油4.5小时，收集挥发油及挥发油饱和水，挥发油用等量95％乙醇溶解，取相当于挥发油总量8倍的β-环糊精，置30℃温度下与挥发油饱和水制成β-环糊精饱和水溶液，将挥发油乙醇溶液滴加至β-环糊精饱和水溶液中，于30℃温度下搅拌包合三小时，冷藏24小时，过滤，40℃干燥，即得丁香挥发油的β-环糊精包合物；

(2)提取挥发油后的水提液加乙醇使含醇量达到70％，搅拌，静置24小时，抽取上清液；

(3)取赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁四味，加8倍量70％乙醇，回流提取二次，每次1.5小时，合并醇提液与丁香水提液的醇沉上清液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，加适量淀粉制粒；

(4)取丁香挥发油β-环糊精包结物、冰片分别粉碎过80目筛，加适量滑石粉与干浸膏颗粒充分混匀，装囊，打光，检验，包装，即得。

回收乙醇后的提取物浓缩工艺条件是温度80℃、相对负压0.08Mpa。

干浸膏粉加适量淀粉制粒，其工艺条件是以95％乙醇润湿干浸膏粉和淀粉混合物，14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，70℃通风干燥，以20目筛整粒。

本发明药物是根据活血祛瘀，通络止痛治法精选药味组方而成，用于治疗冠心病属脉络瘀阻证型者。

方中重用赤芍为君。赤芍味苦，微寒。归肝、心、脾经，长于活血祛瘀；用以治疗气滞血瘀型冠心病患者出现的胸痛，胸闷等症，药物的功效切中病机，故显良效。

方中广枣、桃仁、灯盏细辛三味共为臣药。广枣原为藏、蒙医习用药材，性平，味甘、酸，具有行气活血，养心，安神的功效，用于治疗气滞血瘀，胸痹作痛，心悸气短，心神不安。在本方中，应用广枣既可协助赤芍活血化瘀，又可以养心安神，以解除患者所出现的心中悸动，憋闷不安，心烦不寐等症。桃仁味苦、甘，性平。归心、肝、大肠经。桃仁苦能泄滞，辛能散结，甘温通行而缓肝，在本方中与君药配伍，辅助赤芍加强其活血化瘀之力。灯盏细辛味辛、微苦，性温。入肺、脾、胃经。具有活血舒筋止痛，散寒解表的功能。以上三味在方中共为臣药。灯盏细辛除可加强君药赤芍的通络止痛之力外，因其性温，“血得温则行”，还可防止因君药性凉，而遏止血行，在方中除有臣药之用外，更兼有反佐之意，以切合“阳微阴弦”的胸痹心痛总病机。

丁香味辛，性温。归脾、胃、肾经。丁香因其辛温芳香，具有温中降逆，散寒止痛，温肾助阳的功能。在本方中少量用之，取其芳香温通以行气解郁，散寒化浊而通经止痛，此为其一。再者，丁香主入脾、胃二经，脾胃为后天气血生化之源，胸痹心痛患者每兼中阳不振，丁香以其芳香之气鼓舞中阳以醒脾，使运化得健而使气血充盈，运行通畅。

冰片味辛、苦，性凉。入心、肺经。因其芳香走窜，主入心经，为开窍要药。本方佐以少量冰片与多味活血化瘀药配伍，正是取其芳香行气、通络开窍之功效，以使气畅血行而发挥活血化瘀、通络止痛的功效。以上二味共为佐药。

总之，本方紧扣本病气滞血瘀的病机，诸药合用，活血散瘀，通络止痛，使胸痛得解，胸闷得舒，诸症自除。制备工艺设计研究资料

一.剂型选择

本品活血化瘀，用于冠心病患者，但冠心病为一种慢性病，需长期服药，经过筛选，认为胶囊剂较为符合临床用药的情况，溶解吸收快，疗效迅速，生物利用度高，而且服用量相对较小，便于贮藏、运输、携带和服用。

二.工艺路线的确定

本品功能活血化瘀，工艺路线围绕最大限度地提取和保留复方中活血化瘀各有效成分及各相关成分来制定

浸膏提取溶剂的选择：根据方中各组分所含主要药效成分及其理化性质，初步确定采用醇提.

丁香挥发油用水蒸汽蒸馏提取：丁香挥发油仍采用比较成熟的水蒸汽蒸馏法提取。

丁香挥发油的包结：本品丁香含多量挥发油，可经β-环糊精包结后与干浸膏粉、冰片细粉混合装胶囊。

胶囊内容物可用粉末和颗粒两种形式装胶囊：本品含多量冰片，冰片具挥发性，另丁香挥发油的β-环糊精包结物的稳定性也受温度的影响，不易干燥；还由于本品为浸膏粉，吸湿严重，装量亦受到堆密度小、流动性差的影响，因此应考虑将浸膏粉制粒后与丁香挥发油包结物及冰片混合装囊.但应注意环糊精、冰片混合后受机械震动影响出现的分层现象。

三.制备工艺研究

1.赤芍、桃仁、广枣、灯盏细辛四味药材乙醇提取工艺条件的优选

(1)提取工艺条件的确定：有文献认为赤芍的提取以30％乙醇提取芍药苷得率最高，50％乙醇次之；而另有文献认为，水与70％乙醇对赤芍芍药苷的提取并无显著性差异。然而从对除丁香、冰片外的四味药合煎的预试情况来看，30％醇提时，水溶性杂质被大量提取出来，固形物的收率达到31％以上，而芍药苷的提取率并不比70％乙醇提取有显著提高.而70％乙醇提取，固形物的收率仅为13％。灯盏细辛的提取多以70％乙醇提取，同时考虑到工厂回收乙醇的含量多在80％以下，醇提也有利于乙醇的有效利用.为此将乙醇浓度定为三个水平予以考察：50％、60％、70％；溶媒用量、提取时间、提取次数对有效成分的提取均产生直接影响，因此选取乙醇浓度、乙醇用量、提取时间及提取次数四个因素进行考查，以芍药苷为评价指标，每个因素三个水平，按L₉(3)⁴正交试验表安排试验。其正交试验因素见表1。

                  表1浸膏提取因素水平表

水平	A	B	C	D
					乙醇浓度(％)	乙醇用量(倍量)	提取时间(h)	提取次数
	123	506070	6810	1.01.52.0					123

试验结果及方差分析表明：四因素对芍药苷提取率的影响大小顺序为A＞D＞B＞C。主要因素为乙醇浓度和提取次数，其次为溶剂的用量，提取时间影响不明显，因此将其作为误差项进行方差分析。从理论的角度认为A₃B₂C₃D₂提取效果最佳，但是进一步从C因素来考查，并从提取效率及工厂成本考虑，认为A₃B₂C₂D₂应更切合实际。即乙醇浓度为70％，乙醇用量为8倍量，提取时间1.5小时，提取次数为2次.

三批验证试验的测定结果表明，按此工艺进行提取，重复性较好，芍药苷平均提取率77.4％，固溶物的收率为11.54％，从处方单剂用量来看，无须进一步去杂，认为工艺可行。

(2)浓缩工艺的确定：取赤芍600g，广枣400g、灯盏细辛400g，桃仁400g，共1800g，按优化工艺条件进行提取，取丁香80g加约10倍量水提取挥发油，提取挥发油后的水提液加乙醇使含醇量达70％，静置24h，抽取上清液，与赤芍等乙醇提取液合并，回收乙醇，测定芍药苷含量并换算成醇提液中芍药苷的总量，水煎醇沉液分成五等份，分别于常压80℃、相对负压0.08MPa60℃、70℃、80℃、90℃下减压浓缩至相对密度1.20～1.25(80℃热测)，按含量测定方法，取样测定各份样品中芍药苷总量。

实验结果表明，真空环境下浓缩效率高，药液受热时间短，同时可减少氧气对芍药苷的直接影响，芍药苷保有率高。真空环境下四个温度水平以维持在70℃及80℃、相对负压0.08Mpa水平较好，而80℃下浓缩效率为高。考虑到生产成本及生产周期，优选温度80℃、相对负压0.08Mpa为浓缩工艺条件。

(3)干燥方式的选择：为考察各种方式的干燥效率，以样品含水量在4％以下时收膏，并以105℃干燥至恒重计算，每隔3小时为一考察点。本品含苷类成份，温度在70℃以上时有效成分可能遭到破坏，因此实验以芍药苷为考察指标，并在常压干燥中采用两种温度考查。分别按常压干燥、真空干燥进行干燥.

结果这三种干燥方式中，80℃常压干燥时间短，效率高，含水量较低，但芍药苷含量损失较严重；70℃常压干燥，芍药苷含量相对稳定，但干燥时间长，效率低；真空干燥干燥时间适中，效率高，芍药苷含量基本稳定。

2.丁香挥发油提取条件的优选及水提液的处理

影响丁香挥发油的提取的因素主要有加水量、浸泡时间及提油时间，因此针对以上三因素作如下试验：

(1)加水量考查：吸水量测定：称取丁香药材1000g，加水5000ml，浸泡2小时，加热蒸馏提取挥发油6小时，得挥发油126ml，挥发油饱和水1180ml，残渣总量2620g，吸水量为1620ml。

吸水量+挥发油收取量+挥发油饱和水量＝2926ml，相当于原药材的3倍量。

考虑到提油过程中水分的逸失，以及蒸馏完毕时提取回流锅不至于干结，因此加水的最低倍量应在原药材重量的4倍以上。

称取丁香45g，共五份，加不同量水浸泡2小时，提取挥发油8小时，测定其收油率。

试验结果表明，加水量在8倍以下时，提油率较高，这与有关文献记载有所出入。为验证实验、排除偶然性实验结果，以8倍量水与12倍量水平行试验一次，测定收油量.结果表明，加水量多出油率反而有所降低而出油时间却相对缩短，认为这可能与挥发油的乳化及预热时间长短有关。从表中提供的数据，认为加水量应在4至8倍量为宜。

(2)提油时间考查：蒸馏时间对收油率影响很大，应筛选。

称取丁香45g，加8倍量水浸泡2小时，使充分浸透后开始蒸馏，收集挥发油，并在规定的时间量取，实验重复三次，取收油量的平均值。

实验结果表明，加热蒸馏1.5小时内出油最快，几达总量的40％，至4.5小时时已基本提尽，达到总量的98.3％，从能耗角度说，提取4.5小时比较合理。

(3)浸泡时间的考查：挥发油的渗出提取与原药材细胞的溶胀程度有一定的影响，而细胞的溶胀与浸泡时间紧密相关，因此应对浸泡时间对挥发油的提取作一考查。称取丁香45g，共5份，分别加8倍量水浸泡不同时间后，加热提油4.5小时，收集并量取挥发油.

结果表明，丁香浸泡与否对挥发油的提取收率有较大影响；而浸泡1小时以上收率较高，因此丁香提油前应加水浸泡约1小时。

(4)丁香挥发油提取验证及水提取液的处理：丁香经过4.5小时的煮提，水溶性物质及其它无效成份被大量提取，提油后的药渣不宜再入其它药煎煮。取丁香1000g，共三份，加8倍量水浸泡1小时，加热提油4.5小时.

结果表明其收油率较为稳定，平均达到12.7％；随挥发油提取出来的蒸馏水液为挥发油饱和溶液，可用于挥发油包结时的溶媒；每份收取提油后的水提液约1270ml，比重较大(1.20，60℃)，这部分水提液在整个处方量中属很小的一部分，不需再浓缩，可直接加95％乙醇至含醇量达70％，搅拌，静置24h，抽取上清液，合并入赤芍等四味药的醇提液中，制成浸膏。

(5)结论经过实验认为丁香挥发油的提取为加8倍量水浸泡1小时，提取4.5小时，工艺较为合理。随挥发油蒸馏出来的挥发油饱和水应作为制备β-CD饱和水溶液的溶剂。

3.丁香挥发油包结条件的优选

由有关挥发油包结的文献资料可知，β-CD与油的配比、包合温度、挥发油溶媒(乙醇)浓度、搅拌时间为影响包合的主要因素，对每个因素，各取三个水平，进行正交试验，表头设计如表2所示。

                  表2丁香油β-CD包结因素表

水平	因素
					A(β-CD∶油)(g/ml)	B(包合温度)(℃)	C(乙醇浓度)％	D(搅拌时间)(min)
	123	4∶16∶18∶1	304050	958575					60120180

从正交试验结果分析可知，影响挥发油包结因素大小依次是A＞D＞B＞C，影响包结工艺的主要因素是挥发油与β-环糊精的比例，其次是搅拌时间，而温度与乙醇浓度对包结效果不显著，将影响最小的乙醇浓度做为误差项，并考虑到工厂的操作和包结物的干燥条件，选用95％乙醇。因此选定丁香挥发油包结工艺的最佳条件为：A₃B₁C₁D₃，即：用等量95％乙醇将丁香挥发油溶解，以相当于挥发油八倍量的β-环糊精以丁香油饱和水制成β-环糊精饱和水溶液，在30℃下缓缓加入丁香挥发油乙醇溶液，以1000转/分速度搅拌包合三小时。

按以上优选方案重复试验三次，结果见表3。

           表3丁香挥发油包结验证表

实验序号	β-环糊精包结率	β-环糊精收得率
			123	77.8％75.6％78.3％	89.6％88.3％86.7％

4.制剂制备工艺研究

(1)药用辅料的选择及用量确定：按照以上实验提供的数据，取赤芍6kg广枣4kg、桃仁4kg、灯盏细辛4kg、丁香0.8kg、冰片0.1kg，依最佳工艺条件提取，得干浸膏2245g；丁香提取挥发油109ml，以8倍量β-环糊精(856g)包结，40℃下真空干燥，粉碎，80目过筛，得β-环糊精包结物849g；冰片100g加10g滑石粉粉碎，过80目筛，得冰片粉末108g；干浸膏粉、丁香挥发油β-环糊精包结物和冰片粉末的总量为3202g，制成10000粒，每粒含量约0.32g。若以每粒囊心物重0.40g～0.45g计，可加入辅料0.08～0.13g，即加入的稀释剂、崩解剂、助流剂的量为每粒0.08～0.13g。初选硬胶囊型号为0^#。

淀粉具有稀释和崩解双重特性，为胶囊剂成形的优良赋形剂；硬脂酸镁为疏水性助流剂，在本品中细粒较多，更加之淀粉的加入，导致内容物溶出时成团影响药物溶解，滑石粉为亲水性助流剂，运用于本品中有利于加速药品在体内的释放，因此成形试验选用淀粉和滑石粉作为成形辅料。

将药物原料分成五等份，分别做如下实验：

(2)粉末装胶囊囊：实验条件：相对湿度40％，温度21℃

分取上述各原料一份(不加辅料)，充分混匀，过80目筛，测定堆密度及休止，并装囊。

结果：堆密度仅为0.2g/ml，休止角大于80°，流动性极差。装囊后每粒囊心物重0.23g左右，无法将物料按规定量充填，差异较大。说明以原料粉末直接充填存在困难，因此宜选择制粒后充填。

取干浸膏粉一份，加入160g淀粉，以80％乙醇14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，于70℃通风干燥。结果：颗粒粘结成团或板结成块，无法继续整粒装囊；以85％乙醇14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，70℃通风干燥。结果：部份粘结成块，亦无法整粒装囊；以95％乙醇14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，70℃通风干燥。颗粒成形完好。以20目筛整粒。

取冰片粉末、丁香挥发油β-环糊精包结物与上述颗粒充分混匀，过20目筛。相对湿度40％、温度23℃下测定堆密度为0.62g/ml，休止角47°，流动性较差，加入总量2％的滑石粉，充分混匀，测定休止角为33°，流动性良好。选用0号胶囊装囊，每囊重0.40～0.42g。得胶囊1743粒，收得率87.1％。

(3)药用辅料调整：按实验条件制粒得颗粒592g，取冰片粉末22g，丁香挥发油β-环糊精包结物170g，滑石粉16g，使成总量800g，充分混匀，过20目筛，相对湿度55％、温度25℃下装囊，结果得胶囊1937粒，收得率96.8％。取样检验，结果见表4。

                      表4颗粒成形质量情况表

内容物休止角	堆密度	平均囊心物重	干燥失重	芍药苷含量
					35°	0.60g/ml	0.403g	5.3％	9.23mg/粒

装填情况良好，各项理化指标达到要求。因环境相对湿度较大，手工分装，因此含水量稍有偏高。成形工艺稳定。

5.中试实验资料

(1)实验目的：验证实验室下的工艺在中试条件下的可行性，考查喷雾干燥工艺条件，根据机械装囊情况进一步确定加入辅料的用量，并确定选用硬胶囊的型号。

(2)方法：按原料的净选炮制工艺对各原料进行处理，并按处方比例称取各药材：

赤芍12kg              广枣8kg             灯盏细辛8kg

桃仁8kg               丁香1.6kg           冰片200g

共制成                                    20000粒

按照实验室条件下制定的工艺路线，制成两万粒，并对浸膏的干燥方式进行平行对比，详细记录有关参数，在机械分装时观察其流动性及分层情况。连续三批，

(3)中试结果：

①经中试三批，结果各项指标均符合要求，各项理化理化性质稳定均衡。

②在中试条件下，颗粒堆密度较小，每粒装胶囊约0.4g，松紧适宜，因此可以确定采用0^#硬胶囊壳充填。

③本品流动性较好，机械震荡未见明显分层。

④本品经常规条件下密封保存，质量稳定，认为工艺合理可行。

根据本发明药物的适应症，本发明药物被命名为冠舒通胶囊.

冠舒通胶囊药理学研究资料

一.与功能主治相关的主要药效学试验研究

采用健康杂种犬，通过对血压、心率、心输出量、冠脉血流量、左心室压力、左心室等容期压力最大变化速率、总外周阻力、冠脉阻力、血氧分压等血流动力学指标的测定，观察冠舒通胶囊对麻醉犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响。结果表明：

1.对动脉血压的影响：

a.收缩压：冠舒通胶囊中、低剂量在给药180min有升高收缩压的作用，但与对照组比较无显著性差异；高剂量收缩压无明显影响。

b.舒张压：冠舒通胶囊低剂量在给药120min、180min有升高舒张压的作用，与对照组比较显著性差异；高、中剂量对舒张压无明显影响。

c.平均动脉压：冠舒通胶囊低剂量在给药180min有升高平均动脉压的作用，与对照组比较显著性差异；高、中剂量对平均动脉压无明显影响。

d.对左室内压的影响：冠舒通胶囊高、中、低剂量对左室内压无明显影响，与对照组比较无显著性差异。

e.对dp/dtmax的影响：冠舒通胶囊高、中、低剂量对dp/dtmax无明显影响。

f.对心率、心输出量、心博量、心脏指数及总外周阻力的影响：冠舒通胶囊高、中、低剂量对心率、心输出量、心博出量、心脏指数及总外周阻力无明显影响。

g.对冠脉血流量与冠脉阻力的影响：冠舒通胶囊高、中、低剂能明显提高冠脉血流量，中剂量能显著降低冠脉阻力，与对照组比较显著性差异。

h.对心肌耗氧量及氧利用率的影响：冠舒通胶囊高、中、低剂量对心肌耗氧量及氧利用率无明显影响。

2.对大鼠急性心肌梗塞的影响

通过结扎其冠状动脉造成心肌梗塞的模型，观察冠舒通胶囊对大鼠急性心肌梗塞范围的影响.

结果表明，冠舒通胶囊能明显降低冠脉结扎所致CK和LDH的升高(P＜0.05或P＜0.01)，冠舒通胶囊能够缩小结扎大鼠冠状动脉引起的急性心肌梗塞的范围，与生理盐水对照组比较有非常显著性差异(P＜0.01)，说明冠舒通胶囊对结扎大鼠冠状动脉引起的急性心肌梗塞有一定的保护作用。

3.对垂体后叶素诱发心肌缺血影响

通过对垂体后叶素诱发的心肌缺血指标的测定，观察冠舒通胶囊对Wistar大鼠心肌缺血的作用.

结果表明冠舒通能够减轻静脉注射垂体后叶素诱发的大鼠心电图T波的变化，与生理盐水对照组比较有非常显著性差异P＜0.01，对心率没有明显影响。说明冠舒通胶囊对垂体后叶素诱发心肌缺血有明显的保护作用。

4.冠舒通胶囊对大鼠血液粘度的影响

通过对血瘀证模型大鼠全血液粘度测定：低切变率10秒^-1、中切变率60秒^-1和高切变率150秒^-1[毫帕·秒(mpa.s)]，观察冠舒通胶囊对Wistar大鼠血液粘度的作用。

结果表明：血瘀模型组与空白对照组比较有非常显著性差异(P＜0.01)，证明造模成功。冠舒通各给药组全血比粘度的低切、中切、高切的切变率[毫帕·秒(mpa.s)]降低，与血瘀模型组比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，说明冠舒通胶囊可使血瘀证模型大鼠血液流变性的粘、浓、凝、聚的血液程度减轻，有一定的活血作用。

二.药物安全性研究试验

1.最大耐受量(MTD)试验

冠舒通胶囊200g/kg(0.4ml/10g)给小鼠灌胃，在24小时内给药2次(按公斤体重计算，相当临床用量1646倍)，观察7天，没有发现毒副作用。

2.冠舒通胶囊长期毒性试验

冠舒通胶囊0.8g、1.6g、3.2g/kg/d，按公斤体重计算，分别相当于临床用量25.68、51.36、102.72倍。给Wistar大鼠连续灌胃给药180天及停药后观察15天，冠舒通胶囊高、中、低剂量组动物的外观体征、行为活动无异常表现；体重随着时间延长而增加，雄性大鼠体重增长明显快于雌性，高、中、低剂量组雌雄大鼠体重增加与生理盐水组雌雄大鼠体重比较无明显差异(P＞0.05)。

高、中、低剂量组大鼠的血液学检查均在正常范围内变化，与生理盐水组比较无显著地差异(P＞0.05)。

高、中、低剂量组大鼠的血液生化学实验检查，各项指标均在正常范围内变化，与生理盐水组比较无显著性差异(P＞0.05)

高、中、低剂量组大鼠的脏器系数也在正常范围内变化，与生理盐水组比较无显著性差异(P＞0.05)。

病理组织学检查亦未发现内脏蓄积中毒的不良反应，说明长期服用冠舒通胶囊，产生毒副作用的可能性很小。

冠舒通胶囊的高、中、低三个剂量组连续给大鼠灌服180天，对其饮食、活动、体重、睡眠、血象、肝功能、肾功能、脏器系数等均无不良影响，与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)。病理组织学检查，亦未发现蓄积中毒的不良反应，说明长期服用冠舒通胶囊产生毒副作用的可能性很小。

制备实施例

实施例1：

处方：

赤芍600g       广枣400g         灯盏细辛400g

桃仁400g       丁香80g          冰片10g

共制成                          1000粒

制法

1.按处方取丁香，加8倍量水，提取挥发油4.5小时，收集挥发油及挥发油饱和水，挥发油用等量95％乙醇溶解，取相当于挥发油总量8倍量的β-环糊精，置30℃温度下与挥发油饱和水制成β-环糊精饱和水溶液，将挥发油乙醇溶液滴加至β-环糊精饱和水溶液中，于30℃温度下搅拌包合三小时，冷藏24小时，过滤，40℃干燥，即得丁香挥发油的β-环糊精包结物；

2.提取挥发油后的水提液加乙醇使含醇量达到70％，搅拌，静置24小时，抽取上清液；

3.按处方取赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁四味，加8倍量70％乙醇，回流提取二次，每次1.5小时，合并醇提液与丁香水提液的醇沉上清液，滤过，回收乙醇，在温度80℃、相对负压0.08Mpa的条件下浓缩至相对密度1.20～1.25，真空干燥，得干浸膏，粉碎，加适量淀粉，以95％乙醇润湿干浸膏粉和淀粉混合物，14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，70℃通风干燥，以20目筛整粒；

4.丁香挥发油β-环糊精包结物、冰片分别粉碎过80目筛，加适量滑石粉与干浸膏颗粒充分混匀，装胶囊，制成1000粒，打光，检验，包装，即得。

实施例2：

处方：

赤芍6kg             广枣4kg            灯盏细辛4kg

桃仁4kg             丁香0.8kg          冰片200g

共制10000粒

制法

1.按处方取丁香，加8倍量水，提取挥发油4.5小时，收集挥发油及挥发油饱和水，得挥发油109ml，挥发油用等量95％乙醇溶解，取相当于挥发油总量8倍量的β-环糊精，置30℃温度下与挥发油饱和水制成β-环糊精饱和水溶液，将挥发油乙醇溶液滴加至β-环糊精饱和水溶液中，于30℃温度下搅拌包合三小时，冷藏24小时，过滤，40℃干燥，即得丁香挥发油的β-环糊精包结物849g；

2.提取挥发油后的水提液加乙醇使含醇量达到70％，搅拌，静置24小时，抽取上清液；

3.按处方取赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁四味，加8倍量70％乙醇，回流提取二次，每次1.5小时，合并醇提液与丁香水提液的醇沉上清液，滤过，回收乙醇，在温度80℃、相对负压0.08Mpa的条件下浓缩至相对密度1.20～1.25，真空干燥，得干浸膏2245g，得率为11.94％，浸膏粉碎，加561g淀粉，以95％乙醇润湿干浸膏粉和淀粉混合物，14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，70℃通风干燥，以20目筛整粒，得干浸膏颗粒2800g；

4.取丁香挥发油β-环糊精包结物、冰片200g加80g滑石粉分别粉碎过80目筛，得冰片粉末275g；与干浸膏颗粒充分混匀，得总量为3920g，装胶囊，制成9800粒，成品收率为98％，打光，检验，包装，即得。每粒含量为0.4g。

实施例3：

处方：

赤芍12kg        广枣8kg         灯盏细辛8kg

桃仁8kg         丁香1.6kg       冰片200g

共制成                          20000粒

制法

1.按处方取丁香，加8倍量水，提取挥发油4.5小时，收集挥发油及挥发油饱和水，得挥发油224ml，挥发油用等量95％乙醇溶解，取相当于挥发油总量8倍量的β-环糊精，置30℃温度下与挥发油饱和水制成β-环糊精饱和水溶液，将挥发油乙醇溶液滴加至β-环糊精饱和水溶液中，于30℃温度下搅拌包合三小时，冷藏24小时，过滤，40℃干燥，即得丁香挥发油的β-环糊精包结物1760g；

2.提取挥发油后的水提液加乙醇使含醇量达到70％，搅拌，静置24小时，抽取上清液；

3.按处方取赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁四味，加8倍量70％乙醇，回流提取二次，每次1.5小时，合并醇提液与丁香水提液的醇沉上清液，滤过，回收乙醇，在温度80℃、相对负压0.08Mpa的条件下浓缩至相对密度1.20～1.25，真空干燥，得干浸膏4683g，干浸膏收率为12.49％，粉碎，加1.4kg淀粉，以95％乙醇润湿干浸膏粉和淀粉混合物，14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，70℃通风干燥，以20目筛整粒；

4.取丁香挥发油β-环糊精包结物、冰片200g加160g滑石粉分别粉碎过80目筛，与干浸膏颗粒充分混匀，得半成品8.221kg，装胶囊，制成20110粒，打光，检验，包装，即得。成品收率为100.6％.打光，检验，包装，即得。每粒含量为0.4g。

实施例4：

处方：

赤芍12kg     广枣8kg          灯盏细辛8kg

桃仁8kg      丁香1.6kg        冰片200g

共制成                        20000粒

制法

1.按处方取丁香，加8倍量水，提取挥发油4.5小时，收集挥发油及挥发油饱和水，得挥发油220ml，挥发油用等量95％乙醇溶解，取相当于挥发油总量8倍量的β-环糊精，置30℃温度下与挥发油饱和水制成β-环糊精饱和水溶液，将挥发油乙醇溶液滴加至β-环糊精饱和水溶液中，于30℃温度下搅拌包合三小时，冷藏24小时，过滤，40℃干燥，即得丁香挥发油的β-环糊精包结物1742g；

2.提取挥发油后的水提液加乙醇使含醇量达到70％，搅拌，静置24小时，抽取上清液；

3.按处方取赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁四味，加8倍量70％乙醇，回流提取二次，每次1.5小时，合并醇提液与丁香水提液的醇沉上清液，滤过，回收乙醇，在温度80℃、相对负压0.08Mpa的条件下浓缩至相对密度1.20～1.25，真空干燥，得干浸膏4.532kg，干浸膏收率为12.08％，粉碎，加1.57kg淀粉，以95％乙醇润湿干浸膏粉和淀粉混合物，14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，70℃通风干燥，以20目筛整粒；

4.丁香挥发油β-环糊精包结物、冰片200g加160g滑石粉分别粉碎过80目筛，与干浸膏颗粒充分混匀，得半成品8.2kg，装胶囊，制成20500粒，打光，检验，包装，即得。成品收率为102.5％。每粒含量为0.4g。

Claims (4)

1.一种治疗胸痹心痛的中药制剂，其特征在于它是由中药丁香挥发油的β-环糊精包合物、中药赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁、丁香的提取物和冰片为活性成分，加入适量药用辅料制备而成的。

其中中药材处方以重量份计：

赤芍60    广枣40    灯盏细辛40    桃仁40    丁香8    冰片1-2

其中药用辅料以成药半成品重量百分比计：

淀粉  20％    滑石粉  2％

其中β环糊精以丁香挥发油的体积/重量比计：

β-环糊精    8

所述的中药制剂剂型为胶囊剂。

2.一种治疗胸痹心痛的中药制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

(1)取丁香，加8倍量水，提取挥发油4.5小时，收集挥发油及挥发油饱和水，挥发油用等量95％乙醇溶解，取相当于挥发油总量8倍的β-环糊精，置30℃温度下与挥发油饱和水制成β-环糊精饱和水溶液，将挥发油乙醇溶液滴加至β-环糊精饱和水溶液中，于30℃温度下搅拌包合三小时，冷藏24小时，过滤，40℃干燥，即得丁香挥发油的β-环糊精包合物；

(2)提取挥发油后的水提液加乙醇使含醇量达到70％，搅拌，静置24小时，抽取上清液；

(3)取赤芍、广枣、灯盏细辛、桃仁四味，加8倍量70％乙醇，回流提取二次，每次1.5小时，合并醇提液与丁香水提液的醇沉上清液，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度1.20～1.25(80℃)，真空干燥，得干浸膏，粉碎，加适量淀粉制粒；

(4)取丁香挥发油β-环糊精包结物、冰片分别粉碎过80目筛，加适量滑石粉与干浸膏颗粒充分混匀，装囊，打光，检验，包装，即得。

3.根据权利要求2的一种治疗胸痹心痛的中药制剂的制备方法，所述的浓缩，其特征在于浓缩工艺条件是温度80℃、相对负压0.08Mpa。

4.根据权利要求2的一种治疗胸痹心痛的中药制剂的制备方法，所述的制粒，其特征在于制粒工艺条件是以95％乙醇润湿干浸膏粉和淀粉混合物，14目筛制粒，以捏之成团，轻压即散为度，70℃通风干燥，以20目筛整粒。