CN1939340A - 脂质体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用脂质体制剂及其在用于各类粘膜炎症以及烧伤、烫伤、皮肤溃疡的治疗中用途。该制剂含有脂质体，银离子，稳定剂，溶剂水，其中银离子浓度为0.1－10％(以硝酸银计)。
Description
技术领域：
本发明涉及用脂质体制剂及其在用于各类粘膜炎症以及烧伤、烫伤、皮肤溃疡的治疗中用途。该制剂含有脂质体，银离子，稳定剂，溶剂水，其中银离子浓度为0.1-10％(以硝酸银计)。
发明背景：
粘膜炎症(急慢性咽喉炎、鼻炎、结膜炎、中耳炎、口腔炎、阴道炎等)是一种临床常见病、多发病，如急慢性咽喉炎发病率占咽喉部疾病的7％-17％，占耳鼻喉科疾病的2％-6％，且仍有上升趋势。粘膜炎症的发病原因很多，绝大多数由细菌感染和病毒与细菌混和感染引起。目前临床治疗以应用抗生素为主，感染较重者选用抗病毒药物与抗生素合用治疗。尽管新的高效广谱抗生素不断问世，如第三代头孢菌素类和喹诺酮类，但菌群失调症和耐药菌株仍不断涌现，粘膜炎症的发病率不仅没有下降反而呈上升趋势。
将银及其盐类用于抗菌消炎和处理外科创面，古今中外均有记载。高浓度的硝酸银具有一定腐蚀作用，曾用干小面积的肉芽过度增生的创面；低浓度的硝酸银水溶液具有抗菌收敛作用，用其治疗大面积烧伤曾风行一时。
专利CN1110557A公布了一种用于治疗烧伤及外科创面感染的硝酸银软膏，该软膏以0.1～0.2％的硝酸银为主药，辅以15％甘油，3.0％二甲基硅油，2.0％明胶，3.8％羧甲基纤维素钠，2.0％β-环糊精，0.005％柠檬黄，0.005％硝酸钾及水。该软膏与市售2.0％磺胺嘧啶软膏相比，具有无过敏反应，无刺激性，不抑制表皮生长，杀菌能力强等优点。
大量的实验和临床实践证明，低浓度的硝酸银溶液具有安全确切的抗菌消炎作用。0.2％的硝酸银滴眼液作为眼部感染常用治疗药物，被收入医师临床用药指南。将硝酸盐用于咽炎的治疗有望成为解决细菌耐药性问题的一个突破口。但硝酸银溶液目前存在：1.粘膜刺激性较大；2.渗透压低，扰乱水和电解质平衡；3.游离的银离子迅速被蛋白结合，杀菌作用难以持久4.遇光即反应，不易长期存放等问题，限制了其临床应用。
脂质体是由类脂分子层形成的，内部为水相的闭合囊泡，粒径从几十纳米到几十微米。脂质体具有类似细胞结构，有生物膜的特性和功能，它可以包裹水溶性和脂溶性药物，水溶性药物包裹于内部水相中，脂溶性药物插入于脂质双分子层，脂质体作为药物载体可以控制药物的释放，提高药物的靶向性，降低药物毒副作用、提高生物利用度、并具有长效缓释作用。1988年第一个脂质体制剂，即含益康唑的脂质体凝胶“Pevary Lipogel”在瑞士由CILAG制药公司注册，并在瑞士、意大利、比利时和挪威等国上市销售，脂质体与生物膜亲和力强，能提高药物的粘膜透过性，如将青霉素脂质体制成眼用制剂时，局部透过角膜的能力是单纯药物的4倍，实验证明，只用原剂量的1/10即可具有角膜透过能力。此外，还有研究表明，脂质体能与细菌膜融合，直接使药物进入细胞浆，从而显著增加药物的抗菌能力。某些特殊的细胞如绿脓假单胞菌能产生磷脂酶，促使脂质体在细菌的感染部位释放高浓度药物。近年来脂质体局部给药的研究开展广泛，脂质体对创伤或病变皮肤、粘膜起治疗和保护作用，既有利于药物与患处接触，在局部发挥药效，又可避免因全身吸收而产生的不良反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有杀菌消炎作用的载银脂质体制剂，它可作为临床治疗的药物制剂，用于各类粘膜炎症以及烧伤、烫伤、皮肤溃疡的治疗。该制剂使用方便，疗效显著，安全可靠，对各类细菌具有广泛的杀灭和抑制作用。
本发明涉及一种具有杀菌消炎作用的脂质体制剂，其包括具有抗菌消炎作用的银离子、作为脂质体膜材的磷脂和亲脂性化合物、稳定剂以及溶剂水，其中具有抗菌消炎作用的银离子的浓度在0.1％-10％。
本发明中所述杀菌消炎可是各类粘膜炎症(急慢性咽喉炎、鼻炎、结膜炎、中耳炎、口腔炎、阴道炎等)及烧伤、汤伤、皮肤溃疡。
本发明所述的磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，卵磷脂，大豆磷脂，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，HEPC，DSPG，HSPC，DSPA，磷脂酰丝氨酸，和鞘磷脂。
本发明中所述的亲脂性化合物选自硬脂酸，油酸，生育酚，胆固醇，胆固醇半琥珀酸酯。
其中所述的稳定剂选自选自甘露醇，葡萄糖，聚乙二醇，泊洛沙姆，吐温，司盘，右旋糖苷。
本发明的脂质体制剂的制备方法包括：薄膜法、逆相蒸发法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂法、复乳法、钙融合法。其中优选注入法，方法具体步骤如下：将一定比例的HEPC：胆固醇2∶1(w/w)，用80ml乙醇溶解，在超声或振荡下加入硝酸银溶液中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸发乙醇，加入稳定剂T80，得到载银脂质体溶液，将该溶液定量灌注到Pfeiffer口腔喷雾器中，制得用于咽喉部炎症及鼻炎的脂质体喷雾剂。
本发明根据中华人民共和国药典2005年版二部，对脂质体的质量进行检查。结果表明，该方法制备的载银脂质体平均粒径为179.65±6.23nm，跨距0.75-0.92，形态均一，包封率高，渗漏率低，符合药典对脂质体制剂的各项要求。
附图说明：
图1为本发明所用脂质体的电镜照片。
具体实施方式：
以下实施例旨在具体说明本发明，但不限定本发明的保护范围。
实施例1.本发明脂质体
将HEPC和胆固醇按照2∶1(w/w)，用80ml乙醇溶解于250ml梨形瓶中，在超声或振荡下加入硝酸银溶液中，在旋转蒸发仪上40℃减压蒸发乙醇，加入稳定剂T80，得到载银脂质体溶液，将该溶液定量灌注到Pfeiffer口腔喷雾器中，制得用于治疗粘膜炎症的载银脂质体喷雾剂。
实施例2.实施例1脂质体的质量检查
1.实施例1脂质体的粒径及分布
将实施例1脂质体适量稀释后，用粒径测定仪测定其D50、D10、D90，并计算跨距。
实施例1脂质体平均粒径179.65±6.23nm，跨距0.75-0.92。
2.形态观察
实施例1脂质体适量置铜网上，经磷钨酸负染后，于透射电镜下观察脂质体结构。结果见图1。
图1表明该脂质体为圆形，形态圆整光滑，粒径分布较均一。
3.包封率测定
取0.5ml载银脂质体混悬液，置透析袋内，透析袋外加入50ml去离子水，于25+0.5℃透析6h，取透析液1ml，稀释到2ug/ml左右，测定透析液中银离子的浓度，并按下式计算包封率：
W总：制备脂质体的总投药量
W游：透析液中的游离药量
W总的测定：取10ml载银脂质体混悬液用10％TritonX一100破膜30min，按照2005版药典测定银离子浓度。
4.稳定性考察
取10ml载银脂质体灌装到Pfeiffer口腔喷雾器中，于40℃避光放置10day，分别于第0、5、10day取样，测定粒径及分布，包封率。
表1.实施例1脂质体喷雾剂稳定性考察
| 天 | D50 | 跨距 | EE％ |
| 0510 | 168.73 183.58190.23 196.34202.99 200.36 | 180.60 0.78197.14 0.82187.66 0.83 | 97.71+2.31％97.86±1.89％97.57±2.42％ |
实施例3.实施例1脂质体喷雾剂的体外杀菌实验
试验1.载体定量杀菌试验
1.1试验菌片的制备
试验菌为大肠杆菌(8099)、金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、白色念珠菌(ATCC 10231)。用含1％蛋白胨的0.03mol/L磷酸盐缓冲液(PBS)将其分别制成菌悬液(观察有机物影响时，该悬液中尚含小牛血清)。取0.02ml菌悬液，滴染于1.0cm×1.0cm脱脂白平纹布片上，置37℃恒温箱中干燥30min制成菌片(回收菌数为5×105-5×106cfu/片)。
试验时，将每1片菌片置于5ml载上述质体混悬液(阳性对照为PBS)中。作用至规定时间，取出菌片，放人含5ml中和剂溶液的试管中。中和作用10min，敲打试管80次，以洗脱菌片上菌并混匀。取洗脱液0.5ml作活菌计数，计算杀灭率。
表2.实施例2脂质体混悬液杀灭微生物效果
| 微生物Microorganism | 阳性对照组平均菌数(cfu/片)Average baoteriaI countof positive control group(cfu/carrier) | 作用不同时间(min)的平均杀死率(％)Average killing rate(％)after exposurefor different periods of time(min) | ||
| 1 | 3 | 7 | ||
| 大肠杆菌Echerichia coli金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus白色念珠菌Candida albicans | 1 820 0001 630 0002 800 000 | 92.592.8097.95 | 99.9699.9999.95 | 100.00100.00100.00 |
实施例4.实施例1脂质体喷雾剂人体实验
选取健康成年受试者30人，将无菌棉试纸在含中和剂的试管中沾湿，对其口腔左部约2cm2面积的黏膜往返涂擦2遍，以无菌操作方式将采样端剪入采样液试管内，作为对照样组。用载银脂质体喷雾剂对同一受试者口腔右部黏膜喷雾消毒作用2min，用无菌棉试纸在含10ml中和剂试管中沾湿，对其口腔右部黏膜按对照相同方法进行采样，作为试验组。试验条件：环境温度22℃，相对湿度61％。
表3.实施例1脂质体喷雾剂人体实验结果
| 试验序号 | 对照组菌数(cfu/样本) | 试验组菌数(cfu/样本) | 杀灭率(％) |
| 123456789101112131415161718192021222324252627282930平均值 | 3.54×1032.79×1031.89×1032.24×1038.50×1031.73×1037.90×1028.80×1022.41×1039.30×1021.32×1032.29×1039.90×1021.51×1033.39×1031.67×1031.90×1031.53×1032.03×1032.28×1031.28×1038.00×1021.34×1033.93×1032.83×1031.02×1032.71×1031.23×1032.33×1032.80×103/ | 1.20×1021.01×1021.05×1021.02×10270755062652065451020908590502015355152.03×1021.15×102806540651.00×102/ | 96.6196.3894.4495.4591.7695.6693.6792.9597.3097.8495.0798.0398.9898.6797.3594.9195.2696.2399.0199.3497.2699.3798.8894.8395.9391.6697.6096.7497.2196.4396.36 |
Claims (10)
1.一种脂质体制剂，其含有脂质体，银离子，稳定剂，溶剂水，其中银离子浓度为0.1-10％(以硝酸银计)。
2.权利要求1所述的制剂，其中所述银离子来源于硝酸银或硫酸银或碳酸银或其它有机分子与银的化合物，上述含银化合物的浓度为0.05％-10％，优选浓度为0.1％-2.0％。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述的脂质体由至少一种磷脂和亲脂性化合物组成。其中所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，卵磷脂，大豆磷脂，DMPG，DMPA，DPPG，DPPA，HEPC，DSPG，HSPC，DSPA，磷脂酰丝氨酸，和鞘磷脂；所述的亲脂性化合物选自C12-C18直链饱和或不饱和脂肪酸，单甘脂，生育酚，胆固醇，胆固醇半琥珀酸酯。
4.权利要求3所述的制剂，其中所述的磷脂为HEPC，所述的亲脂性化合物为胆固醇。
5.权利要求1-4任一所述的制剂，其中所述的磷脂和胆固醇的质量比为5∶1-1∶2，磷脂总浓度为1mg/ml-20mg/ml。
6.权利要求5所述的制剂，其中所述的脂质体可为吸入粉雾剂、气雾剂、喷雾剂、溶液剂。
7.权利要求6的制剂，其中所述的气雾剂、喷雾剂、溶液剂还含有至少一种稳定剂。稳定剂选自选自甘露醇，葡萄糖，聚乙二醇，泊洛沙姆，吐温，司盘，右旋糖苷，优选的稳定剂为土温80。
8.权利要求1所述的制剂，其特征是所述脂质体粒径在50nm-5um。
9.权利要求1-8任一所述的制剂的制备方法，其中所述脂质体可通过常规方法包括薄膜法、逆相蒸发法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂法、复乳法、钙融合法制备。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的脂质体制备方法为注入法。
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