CN1938003A - 锌防腐组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括有效防腐量的锌化合物和少于有效防腐量的初级防腐剂——优选不含初级防腐剂的组合物。在本发明的一个方面，是改进眼用组合物的方法、制备组合物的方法、以及使用本发明的一种或者多种组合物对患者进行治疗的方法。

Description

锌防腐组合物和使用方法
技术领域
本发明涉及方法和/或组合物，特别是眼用组合物例如滴眼液和接触镜护理液(contact lens treating solution)。
背景技术
眼组织与细菌的接触可能导致各种眼部感染，例如微生物角膜炎。当将被细菌污染的眼用溶液直接滴入眼睛中的时候，可能导致眼部与细菌的接触。这样的直接滴入眼睛的眼用溶液的实例是滴眼液(例如，用于治疗干眼病)或者接触镜滴液(例如，用于在配戴的时候调理接触镜)。另外，当接触镜被细菌污染的时候，通过将接触镜放在眼睛上，眼组织可能与细菌接触。当细菌粘附到接触镜上的时候，由于细菌可能与眼组织保持很长时间的接触，眼睛感染的危险增加了。
因此，眼用组合物如滴眼液和接触镜护理液通常包括用来在溶液被这样的有机体污染的情况下抑制细菌和/或真菌、以及其它传染性生物生长的防腐剂。对于接触镜护理液，在用该溶液清洗或者浸润的时候，用来保护该溶液的防腐剂可以用来对接触镜消毒。或者，眼用组合物可以不包括防腐剂，但是在这样的情况下，该组合物是用可防止容器内容物被污染的特殊的容器包装，实例是每一剂量溶液都是单独包装的单独的单位剂量包装。
用于眼用组合物的各种防腐剂都是已知的。这样的防腐剂应该具有很宽的防腐活性谱并且对眼睛没有刺激。然而，很多防腐剂都具有刺激眼组织的倾向，尤其是在较高的浓度下。因此，通常以尽可能低的浓度使用防腐剂来避免对眼睛的刺激是有利的。
美国专利No.6,323,165和6,274,133公开了用聚季铵聚合物或阳离子纤维素聚合物阻止蛋白和/或脂质沉积于亲水性接触镜上的方法，所述聚季铵聚合物或阳离子纤维素聚合物与镜片结合并阻断沉积物的结合。
美国专利No.4,443,429公开了市售的称作MerquatTM100(即，分子量为约10,000-约1,000,000)的二甲基二烯丙基氯化铵均聚物在接触镜消毒液中的应用。其中所列举的优选的消毒液的浓度为0.0004wt.％-约0.02wt.％(4ppm-200ppm)。
WO 02/34308公开了通过将阳离子多糖结合到该装置的表面来防止细菌粘附到生物医学装置例如接触镜的表面上。
2003年4月30日提交的在审的第No.10/427,056号美国申请和2003年4月30日提交的在审的第10/427,084号美国申请公开了聚阳离子例如Polymer JR(Polyquaternium-10)作为防腐改进剂的应用。Polymer JR比传统的防腐剂具有较少的刺激，却增强了传统防腐剂的性能。美国专利No.5,460,834公开了除了已知泪液中存在的其它盐以外，可以以最小为约0.005和/或最大为约0.015mmol/L的浓度含有锌化合物的生理学眼泪组合物。
美国专利No.2,230,748公开了防止织物或者其它有机材料中的腐真菌(rot fungus)的浸润液。该浸润液包括糖或含糖(sachcariferous)物质。公开了锌和铜的可溶性盐作为该溶液中的成分。
题目为 NEI Study：Antioxidants and Zinc May Reduce AMD Risk的国家眼科研究所(National Eye Institute)的研究，Review of Optometry，pp.138-49，第6(1)卷(2001年11月15日)，得出结论认为高含量的抗氧化剂和锌显著地降低了与高龄相关的黄斑变性的危险。在该研究中锌是口服给药。
Grahn，B.H.等， Zinc and the Eye，Journal of the American College ofNutrition，vol.20(2)pp.106-118(2001年4月)表明锌在保持正常的视觉功能中起到了重要的作用。锌是向患者口服给药的。
希望提供使用安全、方便以及经济，并且对于眼组织没有刺激的具有改进的防腐功效的眼用组合物。本发明解决了这些问题以及该领域中所遇到的其它问题。
发明内容
本发明涉及一种组合物，其包括有效防腐量的可溶解性锌化合物并且具有少于有效防腐量的初级防腐剂，优选不含初级防腐剂。该组合物具有能够充分地防腐而没有由至少某些传统防腐剂所引起的令人难受的(harsh)生理效应例如刺激或者不适的优点。本发明涉及与上述组合物相关的生产方法、改进组合物的方法、以及使用组合物的方法。
根据另一个技术方案，该组合物进一步包括聚阳离子材料，包括但不限于阳离子纤维素聚合物，例如Polymer JR。
根据本发明的一个技术方案，该组合物是一种眼用溶液，其任选包括至少一种选自以下组中的成分：张力调节剂、缓冲剂、螯合剂、pH调节剂、粘度改进剂、和治疗剂。
在一个技术方案中，该组合物是滴眼液。在另一个技术方案中，该组合物是接触镜护理液。通常，该组合物适合于直接滴入眼睛中而对眼组织没有刺激。
具体实施方式
本发明涉及一种组合物，其包括有效防腐量的可溶性锌化合物并且具有少于有效防腐量的初级防腐剂，优选不含初级防腐剂。该组合物具有能够充分地防腐而没有由至少某些传统防腐剂所引起的令人难受的生理效应例如刺激或者不适的优点。同样在另外一个技术方案中，是包含有效防腐量的锌化合物的眼用组合物。该眼用组合物包括少于有效防腐量的初级抗微生物化合物，优选不含初级防腐剂。
术语“防腐剂”或类似术语表示为了抑制产品中微生物生长，从而有助于保持组合物无菌，而包含在眼用组合物中的物质。术语“防腐剂”表示提供了防腐功效的特定的活性物质。如所提及的，该组合物具有少于有效防腐量的初级防腐剂。初级防腐剂被定义为通过与微生物有机体的化学或生物化学相互作用产生它们的防腐活性的不含锌的化合物。
“有效防腐量”被定义为足以将下面的五种微生物金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Eschrechia coli)、大肠埃希氏菌(Pseudomonas aeruginosa)、白色念珠菌(Candida albicans)、和黑曲霉(Aspergillus niger)的细胞数量降低3个log级的量。关于含有锌的目标组合物中的初级防腐剂的量的短语“有效防腐量”被定义为在除了从对比组合物中除去所有的含锌化合物以外与目标组合物相同的对比组合物中，将下面的五种微生物金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、白色念珠菌、和黑曲霉的细胞数量降低3个log级所需的初级防腐剂的量。
关于锌化合物的术语“可溶解量”被定义为当该组合物施用于患者的眼部时完全溶解于组合物中或者超出饱和水平的量不会被患者察觉的锌化合物的量。优选地，该锌化合物被完全溶解。
根据本发明，存在其中锌化合物处于+2价态的技术方案。在另一个技术方案中，该组合物具有为该组合物总重量约0.001wt.％、约0.005wt.％、约0.01wt.％或约0.05wt.％的最小量的锌化合物和/或为该组合物总重量约1wt.％、约0.5wt.％、约0.1wt.％或约0.05wt.％的最大量的锌化合物。在一个技术方案中，该锌化合物选自以下组中：柠檬酸锌、氯化锌、乙酸锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、硫酸锌铵、硝酸锌和硫酸锌。优选地，在一个技术方案中该锌化合物选自于由柠檬酸锌和氯化锌组成的组中。柠檬酸锌和氯化锌可以从Sigma-Aldrich Chemical Company，St.Louis，Missouri获得。
在一个技术方案中，该方法进一步包括加入聚阳离子材料。本发明的组合物包括聚阳离子材料。术语“聚阳离子”材料表示在同一个分子中具有多个阳离子部分例如季铵基团的材料。
很多聚阳离子材料自身并不具有足以保护眼用组合物抵抗宽谱的微生物的足够的防腐功效，但是能够在与可溶性锌化合物结合使用的时候提高防腐功效。示例性的聚阳离子材料包括在同一个分子中具有多个阳离子分子的阳离子多糖、阳离子蛋白、阳离子多核苷酸、阳离子糖蛋白、阳离子糖胺聚糖和紫罗烯聚合物。
通常，适用于本发明的聚季铵聚合物是很多变形都可以从市场上购得的公知的聚合物种类。该聚季铵聚合物优选包括适合眼用的阴离子有机或无机反离子。优选的反离子可以包括但不限于氟离子、氯离子、溴离子、碘离子等。
例如，基于本发明的教导，被命名为Polyquaternium-1至Polyquaternium-44的聚季铵(CTFA International Cosmetic IngredientDictionary)包括大量适用于本发明的材料。用于制备这样的材料的聚合技术对于本领域的技术人员来说同样是公知的并且这些技术的很多变形同样已进入商业实践中。
通常，适用于本发明的聚季铵聚合物具有最小为约500道尔顿、约1000道尔顿或约2000道尔顿的最小值和/或约5,000,000道尔顿、约500,000道尔顿或约200,000道尔顿的最大值。一种优选的聚阳离子材料是阳离子多糖，并且尤其是阳离子纤维素聚合物。阳离子纤维素聚合物的具体实例包括但不限于含有N，N-二甲基氨基乙基(被质子化的或季铵化的)和/或N，N-二甲基氨基-2-羟丙基(被质子化的或季铵化的)的纤维素聚合物。阳离子纤维素聚合物是市售的或者可以本领域已知的方法制备。作为实例，根据一个技术方案，含有季氮的乙氧基化糖苷是通过羟乙基纤维素与三甲基铵取代的环氧化物反应制备的。
在另一个技术方案中，基于该组合物的总重量，该组合物具有最小值为约0.001wt.％、约0.005wt.％、约0.01wt.％和0.05wt.％和/或最大值为约0.5wt.％约0.1wt.％或约0.05wt.％的阳离子纤维素聚合物。
各种优选的阳离子纤维素聚合物是市售的，例如可以以CTFA(Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association)购得的名称为Polyquaternium-10(在下文中被定义为Polymer JR)的水溶性聚合物。这样的聚合物可以以商品名UCARE Polymer从Amerchol Corp.，Edison，N.J.，USA购得。这些聚合物沿着纤维素聚合物链含有季铵化的N，N-二甲基氨基。合适的阳离子纤维素聚合物具有下面的化学式：
Figure A20058001019900151
其中R1、R2和R3选自以下组中：H、C1-C20羧酸的衍生物、C1-C20烷基、C1-C3一羟基和二羟基烷醇、羟乙基、羟丙基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、苯基、″Z″基团以及它们的组合。R1、R2和R3中的一个或多个是Z基团。
″Z″基团的性质是：
Figure A20058001019900152
其中：R′、R″和R可以是H、CH3、C2H5、CH2CH2OH和CH2CH(OH)CH2OH
x＝0-5，y＝0-4，并且z＝0-5
X＝Cl-、Br-、I-、HSO4 -、CHSO4 -、H2PO4 -NO3 -
各种市售级聚合物JR总结如下：
  JR-125   JR-400  JR-30M
 25℃下的Brookfield粘度，厘泊，2.0wt.％(1.7wt.％-2.2wt.％)   110-120cps   400-440cps  12,000-13,000cps
在一个技术方案中，该阳离子聚合物是Polymer JR。在另一个技术方案中，基于组合物的总重量，该组合物包含最小量为0.001wt.％、约0.005wt.％、约0.01wt.％或约0.05wt.％和/或最大量为约0.5wt.％、约0.1wt.％或约0.05wt.％的Polymer JR(包括JR-125，JR-400和JR-30M)。在滴眼液的情况下，该阳离子多糖提供了另外的优点，即能够进一步有效地作为用于治疗干眼病的活性物质。在一个技术方案中，在该组合物中锌化合物与聚阳离子材料的比例最小为约0.001、约0.01或约0.1和/或最大为约10、约5、约1或约0.01。
如所提及的那样，还可以将阳离子多糖以外的其它阳离子材料用于本发明中。实例包括：聚季铵-28，基于N-乙烯基吡咯烷酮和二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺单体的聚季铵盐(可以以商品名Gafquat HS-100从GAP Chemicals，Wayne，New Jersey，USA购得)；海美溴铵，N，N，N′，N′-四甲基六亚甲基二胺与亚丙基二溴的聚合物；羟丙基瓜尔(guar)氯化三铵，瓜尔胶的季铵衍生物(可以从Carbomer，Inc.，Westborough，Massachusetts，USA购得)；乙烯基己内酰胺/PVP/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(例如可以以商品名Gaffix VC-713从GAF Chemicals，Wayne，New Jersey，USA购得的那些)。
其它的实例是含有季胺官能重复单元的聚合物，被限定为每一个都包含季胺基团的重复单元，其中荷正电的氮原子与四个原子团(没有氢原子)以共价键结合并且以离子键结合到荷负电的反离子例如氯上。
适合用作本发明的聚阳离子材料的具体的聚季铵聚合物可以包括但不限于其中季胺官能重复单元衍生于一种或多种以下种类的单体的共聚物：N，N-二甲基-N-乙基-氨基乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、2-甲基丙烯酰氧基乙基三甲铵、N-(3-甲基丙烯酰氨基丙基)-N，N，N-三甲基铵、1-乙烯基和3-甲基-1-乙烯基咪唑、N-(3-丙烯酰氨基-3-甲基丁基)-N，N，N-三甲基铵、N-(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟丙基)-N，N，N-三甲基铵、二烯丙基二甲基铵、二烯丙基二乙基铵、乙烯基苄基三甲基铵、它们的卤化物或盐的形式、以及它们的衍生物。
聚季铵共聚物的具体的实例是LuviquatTMFC 370聚合物(CTFAInternational Cosmetic Ingredient Dictionary名称为polyquaternium-16可以从BASF，Ludwigshafen，Germany购得)，其是由70％的乙烯基吡咯烷酮和30％的1-乙烯基咪唑鎓甲基氯化物共聚单体的混合物的聚合产物，可以作为在水中具有40重量％的固含量的组合物购得。
聚阳离子成分在该组合物中可以以基于组合物的总重量，最小量为约0.001wt.％、约0.005wt.％或约0.01wt.％和/或基于该组合物的总重量，最大量为约1wt.％、约0.5wt.％或约0.1wt.％的量使用。
如所述的，该组合物具有少于有效防腐量的初级防腐剂。在一个技术方案中，该组合物不含初级防腐剂。初级防腐剂包括但不限于山梨酸。通常，山梨酸是以基于有效防腐的组合物的总重量大于约0.15wt.％的量加入。根据本发明，山梨酸是以少于有效防腐的量存在的。
初级防腐剂包括已知的有机含氮物质，例如双胍类化合物。该双胍类化合物包括阿来西啶、氯己定、六亚甲基双胍的游离碱或盐以及它们的聚合物、和/或上述成分的组合。该双胍盐通常是葡糖酸盐、硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氯化物等。优选的双胍是可以从Zeneca，Wihnington，DE以商品名CosmocilTM CQ购得的六亚甲基双胍。如美国专利No.5,453,435和WO 94/04028所述，也被称为聚氨基丙基双胍(PAPB)的六亚甲基双胍聚合物通常具有至多约100,000的分子量，在此将这两篇专利全文引入作为参考。已知的初级防腐剂的另一个实例是可以以Polyquaternium-1获得的各种材料。其它初级防腐剂包括，公开于美国专利No.5,453,435中的氯己定；公开于WO 03/006046和US公开号2003/0092612中的缩氨酸；公开于美国专利No.4,899,914和WO02/40062中的过氧化物和产生过氧化物的化合物；公开于5,200,453的咪唑鎓；公开于美国专利No.4,529,535中的与山梨酸结合的EDTA；和公开于WO01/24837中的与丙二醇和/或氯己定结合的EDTA，在此将所有的这些专利和公开物全文并入作为参考。
初级防腐剂的量可以根据具体使用的物质而改变，但是在任何情况下，其必须以不超过上面所定义的有效防腐量的量存在。对于上面所提及的有机含氮物质，通常，这样的物质，如果存在的话，是以基于组合物的总重量约1ppm、约10ppm、约100ppm或约0.1wt.％的最大量存在。优选该初级防腐剂是以将至少部分减少金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、白色念珠菌、和黑曲霉中的至多两种的量使用。优选该初级防腐剂是以将至少部分减少金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、白色念珠菌、和黑曲霉中的至多一种的量使用。如果存在的话，所加入的初级防腐剂将使微生物载荷在48个小时内降低至多2个log级并且更优选在48个小时内降低至多1个log级。优选地，该初级防腐剂在该组合物中是以有效防腐量的约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％约20％、约10％、约5％、约1％或约0.5％的量存在。
在本发明一个技术方案中使用的水溶液，除了含有上面所描述的成分外，还含有一种或多种通常存在于眼用溶液中的其它成分，例如张力调节剂、缓冲剂、螯合剂、pH调节剂、粘度改进剂、和缓和剂等，这有助于使眼用组合物对使用者更加舒适和/或对于它们的预定用途更加有效。
通常用张力调节剂将本发明的水溶液调节到接近通常的泪液的张力(约等于0.9wt.％的氯化钠溶液或2.8wt.％甘油溶液)。通常，单独或者与其它调节剂结合使用生理盐使该溶液低渗或者基本上等渗。该眼用组合物优选具有最小值为约225mOsm/kg、约240mOsm/kg或约280mOsm/kg和/或最大值为约400mOsm/kg、约360mOsm/kg、约340mOsm/kg或约320mOsm/kg的同渗重摩。
该组合物可以包括螯合剂或者多价螯合剂以螯合或结合金属离子，否则它们可能与镜片和/或蛋白沉积物反应并且聚集在该镜片上。这样的优选的材料的实例可以包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)和它的盐(二钠)，它们通常是以约0.01wt.％-约0.2wt.％的量加入。
使用于本发明的组合物，例如水溶液，可以被配制为镜片调理液或者滴眼液并且以约1ml-约30ml的很宽范围的小体积容器销售。这样的容器可以由HDPE(高密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、聚丙烯、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)等制得。对于滴眼液，具有通常的分配顶端的柔性瓶特别适用于本发明。本发明的滴眼液组合物是根据需要通过将例如约一滴(1)或三滴(3)滴入到所需要的眼睛中而应用。
在接触镜护理液的情况下，本发明的方法和/或组合物可适用于常规的接触镜种类：(1)由通过丙烯酸酯聚合制备的材料，例如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)所形成的硬质镜片，(2)由硅氧烷丙烯酸酯和氟硅氧烷甲基丙烯酸酯形成的硬性透气性(RGP)镜片(3)柔软的水凝胶镜片，(4)硅氧烷水凝胶镜片和(5)非水凝胶弹性体镜片。
作为实例，柔软的水凝胶镜片是由水凝胶聚合物材料制成，其中水凝胶被定义为含有平衡状态的水的交联聚合物体系。通常，水凝胶不在活体组织中产生毒性、有害或者免疫反应，从而表现出优良的生物相容性，即生物或生化可相容的特性。代表性的常规水凝胶镜片材料是通过包括至少一种亲水性单体，例如，(甲基)丙烯酸、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、N，N-二甲基丙烯酰胺、和N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的单体混合物的聚合制成。在硅氧烷水凝胶的情况下，制备该共聚物的单体混合物除了包含亲水性单体以外，还进一步包括含有硅氧烷的单体。通常，该单体混合物将包括交联单体，例如，具有至少两个可聚合基团的单体，例如二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、和甲基丙烯酰氧基乙基乙烯基碳酸酯。或者，含硅氧烷单体或亲水性单体可以作为交联剂。
本发明一个技术方案的组合物的pH的最小值为约5、约6、约6.5或约7。发明一个技术方案的组合物的pH的最大值为约7.6或约7.8。可以加入合适的缓冲剂，例如硼酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS-Base)、氨基醇和各种混合的磷酸盐缓冲剂(其可以包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的组合)以及他们的混合物。当初级防腐剂是PHMB的时候，优选硼酸盐缓冲剂。通常，基于该组合物的总重量，缓冲剂是以最小值为约0.05wt.％或0.1wt.％和/或最大值为约1.5wt.％、2.0wt.％或2.5wt.％的量使用的。
治疗剂是任何当以有效治疗量给药时可导致希望的局部或系统生理学或药理学效果的物质。眼用治疗剂包括所有的可以局部施用的眼用物质。这样的眼用治疗剂包括但不限于青光眼剂，例如β-受体阻滞剂、蝇蕈碱剂和碳酸酐酶抑制剂；多巴胺能激动剂和拮抗剂；抗感染剂；非甾体和甾体抗炎剂，前列腺素类；蛋白质；生长因子和抗过敏剂。根据本发明的一个或多个技术方案的治疗剂包括两种或更多种眼用物质的组合。
在本文中所使用的术语“眼用组合物”表示用于施用于眼睛或者用于处理将被放置与眼睛接触的医学装置例如接触镜的组合物。眼用组合物特别包括用来直接滴入眼睛的组合物，包括滴眼液，例如，治疗干眼病，和直接滴入眼睛的接触镜护理液例如用于在配戴的同时使接触镜再润湿。眼用组合物还包括直接滴入眼睛的组合物，例如用来在将接触镜塞入眼睛上之前浸润接触镜的接触镜护理液。
适用于本发明的材料还可以用作清洁、消毒或调理组合物的成分。这样的组合物还可以包括防腐剂、表面活性剂、张力调节剂、缓冲剂等已知的用于接触镜调理和/或清洗溶液的成分。用于清洗和/或消毒溶液的合适组合物的实例在Richard等的美国专利5,858,937中有教导，在此将该专利全文引入作为参考。优选地，本发明的组合物可以配制成“多功能溶液”，这意味着这样的组合物在一个技术方案中被用于清洁、化学消毒、储存、并且清洗接触镜。多功能溶液优选具有最小值为约1cps和/或最大值为约25cps、50cps或75cps的粘度。基于该组合物的总重量，在该组合物中的水的总量的最小值为约95wt.％、97wt.％或98wt.％。
根据在它们的水溶液中的离解状态，适用于本发明的表面活性剂被分成阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂类。在它们中，通常将被分为阳离子表面活性剂类的各种表面活性剂，特别是由氨基酸衍生物构成的表面活性剂，即氨基酸型阳离子表面活性剂被建议用作消毒清洗剂或消毒组合物。还可以包含甘油作为本发明的成分。适用于根据本发明的组合物的两性表面活性剂包括以商品名″Miranol.″有售的类型的材料。另外一类有用的两性表面活性剂的实例是可以从各种来源购得的椰油酰胺丙基甜菜碱。
根据上面的描述，能够容易地从McCutcheon′s Detergents andEmulsifiers，North American Edition，McCutcheon Division，MC PublishingCo.，Glen Rock，N.J.07452和由The Cosmetic，Toiletry，and FragranceAssociation，Washington，D.C.出版的CTFA International CosmeticIngredient Handbook中确定适用于该组合物的各种其它的表面活性剂。
任选地，一种或多种其它的聚合或非聚合缓和剂可以与上面指定的成分结合。已知缓和剂是用来提供润湿、加湿(moisturizing)和/或润滑效果，导致舒适性提高。聚合的缓和剂还可以作为水溶性增粘剂。包含在水溶性增粘剂中的是非离子纤维素聚合物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)等。这样的增粘剂或缓和剂可以以约0.01-约5.0wt.％的总量使用。适宜地，最终组合物的粘度为约10cps-约50cps。还可以加入舒适剂例如甘油或丙二醇。
实施例
下面的一般程序用于评价各种滴眼液对于在下文被统称为致病生物的金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、铜绿假单胞菌(ATCC 8739)、大肠埃希氏菌(ATCC 9027)、白色念珠菌(ATCC 10231)和黑曲霉(ATCC16404)的防腐功效(PE)。该程序适用FDA销售前公告(510(k))指导性文件和具有第14天再攻击(rechallenge)的ISO/DIS 14730标准防腐功效测试。以对各致病生物的各测试溶液的三个单独的批次进行该评价。以各种致病生物的不同的制剂对各批次进行测试。
使细菌细胞在胰胨豆胨琼脂(TSA)斜面上在30℃-35℃的温度下在培养箱中生长18h-24h。使真菌细胞在沙氏葡萄糖琼脂(SDA)斜面上在20℃-25℃的温度下在培养箱中生长2-7天。在5ml-10ml的Saline(USP，0.9％盐水，有或没有0.1％吐温)中收获细胞，将其加入到各种琼脂斜面中，接下来用消毒棉签轻轻地搅动。将该细胞悬浮液无菌地分散到各个消毒的聚丙烯离心管中。通过以3000rpm离心10分钟收获细胞，冲洗一次并将其悬浮于Saline TS中达到每ml 2×108个细胞的浓度。
用20ml制品(测试液)稀释该细胞悬浮液(0.1ml)以达到1.0×105-1.0×106菌落形成单位(colony-forming units，CFU)的最终浓度。磷酸盐缓冲盐水(PBS)被用作对比制品。将经接种的测试和对比制品在20℃-25℃的温度下在静置培养下温育。在零时间，用9ml PB稀释来自对比制品的1ml PB(磷酸盐缓冲剂，USP，pH7.2)并且将无菌稀释的细胞一式三份地涂敷在用于细菌的TSA上以及用于真菌的SDA上。将细菌板在30℃-35℃的温度下温育2天-4天的时间。将真菌板在20℃-25℃的温度下温育2天-7天的时间。
同样地，在第7天和第14天，将来自测试制品中的1ml体积加入到9ml Dey-Engley中和培养液(Dey-Engley neutralizing broth，DEB)中无菌地稀释在DEB中并且一式三份地涂敷在用于细菌的TSA上和用于真菌的SDA上。将细菌板在30℃-35℃的温度下温育2天-4天的时间。将真菌板在20℃-25℃的温度下温育2天-7天的时间。计数生长中的菌落数。
在第14天的取样后，立即使测试制品再次接种各种致病生物以得到1.0×104-1.0×105的最终浓度。在零时间，将1ml接种空白试样加入到9ml PB中并且将随后的系列稀释液一式三份地涂敷在用于细菌的TSA上以及用于真菌的SDA上。将细菌板在30℃-35℃的温度下温育2天-4天的时间。将真菌板在20℃-25℃的温度下温育2天-7天的时间。
在第21和第28天，将1ml测试制品中加入到9ml Dey-Engley中和培养液(DEB)中并且再一次将系列稀释液一式三份地涂敷在TSA上。将平板在30℃-35℃的温度下温育2天-4天的时间并且计数生长中的菌落数。
基于细菌或真菌的验收标准，如果在第14天以及在第14天的再免疫之后，每ml回收的存活细菌或真菌的数量减少了至少3.0个log，到第28天细菌或真菌的浓度减少了至少3.0个log，则该溶液是可以接受的。
在14天和28天测试溶液的结果显示在下面的表中，其中“ND”表示“没有可以检测的细菌水平”。
实施例1：PE的基本配方
表1：实施例1的组合物和性能
  成分  WT％
  氯化钠  0.220
  硼酸  0.850
  硼酸钠  0.090
  EDTA  0.050
  Polymer JR  0.02
  pH  7.2-7.4
  同渗重摩(mOsmo/Kg)  200-240
  PE  没通过
表2：实施例1的详细的防腐功效测试结果
金黄色葡萄球菌  7天 1.5
 14天 2.5
 21天 0.6
 28天 1.7
铜绿假单胞菌  7天 ND
 14天 ND
 21天 ND
 28天 ND
大肠埃希氏菌  7天 3.6
 14天 4.5
 21天 2.7
 28天 3.6
白色念珠菌  7天 0.6
 14天 2.6
 21天 0.4
 28天 1.5
黑曲霉  7天 1.5
 14天 2.5
 21天 0.0
 28天 -0.3
实施例1显示了EDTA、具有已知防腐活性的组合物、和Polymer JR的结合并不具有足以在表1中公开的溶液中通过防腐功效测试的防腐活性。
实施例2：柠檬酸锌对PE的影响
表3：实施例3的组合物和性能
成分  WT％
氯化钠  0.220
硼酸  0.850
硼酸钠  0.090
EDTA  0.050
Polymer JR  0.02
柠檬酸锌  0.05
pH  7.0-7.4
同渗重摩(mOsmo/Kg)  200-240
PE  通过
表4：实施例3的详细的防腐功效测试结果
金黄色葡萄球菌  7天 4.0
 14天 ND
 21天 ND
 28天 ND
铜绿假单胞菌  7天 1.8
 14天 4.0
 21天 2.3
 28天 3.3
大肠埃希氏菌  7天 4.8
 14天 ND
 21天 3.8
 28天 ND
白色念珠菌  7天 0.6
 14天 1.7
 21天 0.1
 28天 0.7
黑曲霉  7天 ND
 14天 ND
 21天 0.2
 28天 0.1
实施例2公开了除了存在0.05wt.％醋酸锌以外与实施例1相同的组合物。实施例2的组合物通过了防腐功效测试。这样醋酸锌的加入比实施例1的组合物改进了防腐功效。
实施例3：氯化锌对PE的影响
表5：实施例3的组合物和性能
成分 WT％
氯化钠 0.220
硼酸 0.850
硼酸钠 0.090
EDTA 0.050
Polymer JR 0.02
氯化锌 0.05
pH 7.2-7.6
同渗重摩(mOsmo/Kg) 260-300
PE 通过
表6：实施例3的详细的防腐功效测试结果
金黄色葡萄球菌  7天 ND
 14天 ND
 21天 ND
 28天 ND
铜绿假单胞菌  7天 ND
 14天 ND
 21天 ND
 28天 ND
大肠埃希氏菌  7天 ND
 14天 ND
 21天 ND
 28天 ND
白色念珠菌  7天 0.6
 14天 2.6
 21天 0.4
 28天 1.5
黑曲霉  7天 2.2
 14天 2.7
 21天 0.4
 28天 0.2
实施例3公开了除了存在0.05wt.％氯化锌以外与实施例1相同的组合物。具体组合物如下表5所示。即使当实施例1的组合物没有通过该防腐功效测试的时候，实施例3的组合物通过了防腐功效测试。这样，氯化锌的加入改进了实施例1的组合物的防腐功效。详细的结果公开于下面的表6中。
实施例4：氯化锌对PE的影响
表7：实施例4的组合物和性能
成分 WT％
氯化钠 0.450
硼酸 0.850
硼酸钠 0.090
EDTA 0.050
氯化锌 0.050
Polymer JR 0.02
pH 7.2-7.4
同渗重摩(mOsmo/Kg) 300-340
PE 通过
表8：实施例4的详细的防腐功效测试结果
金黄色葡萄球菌  7天
 14天 ND
 21天
 28天 ND
铜绿假单胞菌  7天
 14天 ND
 21天
 28天 ND
大肠埃希氏菌  7天
 14天 ND
 21天
 28天 ND
白色念珠菌  7天
 14天 2.3
 21天
 28天 1.7
黑曲霉  7天
 14天 1.6
 21天
 28天 0.3
实施例4公开了除了实施例4的组合物中氯化钠的量为实施例3的组合物中氯化钠的量的约两倍并且实施例4的组合物的同渗重摩较高以外，与实施例3相同的组合物。实施例4的组合物通过了防腐功效测试。
根据表9、表10和表11中公开的比例制备了几种溶液。实施例5表示作为空白/对比试样制备的溶液。其含有用硼酸钠/硼酸缓冲的氯化钠溶液。其没有通过PE测试。
除了实施例6中所示的溶液含有0.05wt.％EDTA外，实施例6中所示的溶液与实施例5中所示的溶液相同。EDTA具有已知的抗菌活性，但是那种溶液却没有通过防腐功效测试。
除了含有EDTA以外，实施例7中的溶液还含有Polymer JR，除此以外与实施例6中的溶液相同。以所公开的浓度的Polymer JR与EDTA的结合并没有产生在实施例7的溶液中的特定浓度的防腐效果。
实施例8的溶液与实施例6中加入了锌(氯化锌)的溶液相同。锌和EDTA的结合通过了防腐功效测试。
实施例9中的溶液与实施例8中的溶液相同并且进一步具有与实施例7中相同的量的Polymer JR。其通过了防腐功效测试。
实施例10中的溶液除了具有实施例9中的一半的锌化合物以外，与实施例9中的溶液相同。其通过了防腐功效测试。
实施例11中的溶液除了具有实施例10中的一半的锌化合物以及实施例9的溶液中的四分之一的锌化合物以外，与实施例10中的溶液相同。其同渗重摩为231。其没有通过防腐功效测试。
实施例12中的溶液除了具有实施例11中的溶液中的约一半的锌化合物，实施例10中的溶液中的约四分之一的锌化合物，并且实施例9中的溶液中的约八分之一的锌化合物以外，与实施例11中的溶液相同。同渗重摩是224。其没有通过防腐功效测试。
除了实施例13中的溶液不具有任何Polymer JR以外，实施例13中的溶液与实施例10中的溶液相同。实施例13的溶液没有通过防腐测试。Polymer JR的存在提高了锌化合物的防腐功效。数据表明聚阳离子材料，包括纤维素聚合物将改进锌化合物的防腐功效。实施例14和15公开了除了具有较少量的锌以外，与实施例13相同的溶液，并且同样，其没有通过防腐功效测试。
除了实施例16、17和18中的溶液不含有EDTA以外，实施例16、17、和18分别与实施例13、14和15中的溶液相同。出人意料地，在实施例16、17和18中没有EDTA的溶液通过了防腐功效测试，而具有锌和EDTA的溶液没有通过该测试。
除了实施例19中的溶液含有0.1wt.％Polymer JR并且实施例20中的溶液含有0.05wt.％Polymer JR而没有锌化合物或EDTA以外，实施例19和20中的溶液与实施例5中的对照溶液相同。
所有的实施例显示出锌化合物在特定的浓度具有防腐功效。防腐功效由于polymer JR的存在而得到提高。防腐功效没有因为EDTA的加入而得到提高。单独的锌化合物或者与Polymer JR结合的锌化合物具有防腐功效并且相对于已知的防腐剂和/或抗菌剂是温和的防腐剂。
表9：实施例5-10的组合物和性能
实施例5  实施例6  实施例7  实施例8  实施例9  实施例10
成分(wt.％)
硼酸钠 0.090  0.090  0.090  0.090  0.090  0.090
硼酸 0.850  0.850  0.850  0.850  0.850  0.850
NaCl 0.220  0.220  0.220  0.220  0.220  0.220
EDTA  0.050  0.050  0.050  0.050  0.050
锌  0.050  0.050  0.050
Polymer JR  0.020  0.020  0.020
pH 7.32  7.22  7.22  6.96  6.97  7.00
同渗重摩(mOsmo/Kg) 218  222  223  233  235  230
在高压灭菌前的观察 清澈 清澈  清澈  清澈  清澈  清澈
PE结果 没通过 没通过  没通过  通过  通过  通过
表10：实施例11-15的组合物和性能
实施例11 实施例12 实施例13  实施例14  实施例15
成分(wt.％)
硼酸钠 0.090 0.090 0.090  0.090  0.090
硼酸 0.850 0.850 0.850  0.850  0.850
NaCl 0.220 0.220 0.220  0.220  0.220
EDTA 0.050 0.050 0.050  0.050  0.050
锌 0.0125 0.0065 0.025  0.0125  0.0065
Polymer JR 0.020 0.020
pH 7.1 7.19 7.12  7.20  7.22
同渗重摩(mOsmo/Kg) 231 224 227  223  223
在高压灭菌前的观察 清澈 清澈 清澈  清澈  清澈
PE结果 没通过 没通过 没通过  没通过  没通过
表11：实施例16-20的组合物和性能
 实施例16  实施例17  实施例18  实施例19  实施例20
 成分(wt.％)
 硼酸钠  0.090  0.090  0.090  0.090  0.090
 硼酸  0.850  0.850  0.850  0.850  0.850
 NaCl  0.220  0.220  0.220  0.220  0.220
 EDTA  0.050  0.050
 锌  0.025  0.0125  0.0065
 Polymer JR  0.100  0.050
 pH  7.40  7.44  7.43  6.78  6.96
 同渗重摩(mOsmo/Kg)  221  219  218  227  221
 在高压灭菌前的观察  清澈  清澈  清澈  清澈  清澈
 PE结果  通过  通过  通过  没通过  没通过
虽然在此详细地描述了优选的技术方案，但是很明显对于相关领域的技术人员来说，在不偏离本发明的精神的前提下可以做出各种修改、添加、取代等，并且这些因此被认为是在下面的权利要求书中所限定的本发明的范围内。

Claims (78)

1.一种用于提高组合物的防腐功效的方法，其包括包括有效防腐量并且可溶解量的锌化合物，其中该组合物具有少于有效防腐量的初级防腐剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该锌化合物处于+2价态。
3.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物具有每该组合物的总重量最小量为约0.001wt.％的锌化合物并且最大量为约1wt.％的锌化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该锌化合物选自以下组中：柠檬酸锌、氯化锌、醋酸锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、硫酸锌铵、硝酸锌和硫酸锌。
5.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物包括聚阳离子材料。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该聚阳离子材料是阳离子纤维素聚合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中基于该组合物的重量，该组合物具有最小量为约0.001wt.％并且最大量为约0.5wt.％阳离子纤维素聚合物。
8.根据权利要求5所述的方法，其中该聚阳离子材料是Polymer JR。
9.根据权利要求8所述的方法，其中基于该组合物的总重量，该组合物具有最小量为0.001wt.％并且最大量为0.5wt.％的polymer JR。
10.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物是眼用溶液。
11.根据权利要求1所述的方法，其中该组合物进一步包括至少一种选自以下组中的成分：张力调节剂、缓冲剂、螯合剂、pH调节剂、粘度改进剂、和治疗剂。
12.根据权利要求6所述的方法，其中该组合物中锌与聚阳离子材料的比例的最小值为约0.001并且最大值为约10。
13.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括有效治疗量的选自以下组中的治疗剂：青光眼剂、蝇蕈碱剂、碳酸酐酶抑制剂、多巴胺能激动剂和拮抗剂、抗感染剂、非甾体和甾体抗炎剂、前列腺素类、酶类、生长因子、抗过敏剂、β-受体阻滞剂以及它们的混合物和组合。
14.一种包括水和有效防腐量及可溶解量的锌化合物的眼用组合物，该眼用组合物包含少于有效防腐量的铵胍或季铵化合物。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中该锌化合物处于+2价态。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中该组合物具有每该组合物的总重量最小量为约0.001wt.％的锌化合物并且最大量为约1wt.％的锌化合物。
17.根据权利要求14所述的组合物，其中该锌化合物选自以下组中：柠檬酸锌、氯化锌、醋酸锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、硫酸锌铵、硝酸锌和硫酸锌。
18.根据权利要求14所述的组合物，其中该组合物包括聚阳离子材料。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中该聚阳离子材料包括阳离子多糖。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中该阳离子多糖包括阳离子纤维素聚合物。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中基于该组合物的总重，该阳离子纤维素聚合物是以最小量为约0.001wt.％并且最大量为约0.5wt.％的量包括在该组合物中。
22.根据权利要求18所述的组合物，其中该聚阳离子材料是PolymerJR。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中基于该组合物的总重量，该组合物包含最小量为约0.001wt.％并且最大量为约1wt.％的PolymerJR。
24.根据权利要求14所述的组合物，其中该组合物进一步包括至少一种选自以下组中的成分：张力调节剂、缓冲剂、螯合剂、pH调节剂、和粘度改进剂。
25.根据权利要求14所述的组合物，其具有滴眼液的形式。
26.根据权利要求14所述的组合物，其具有接触镜护理液的形式。
27.根据权利要求14所述的组合物，其适合于直接滴入眼睛而不对眼组织引起刺激。
28.根据权利要求14所述的组合物，其进一步包括选自以下组中的治疗剂：青光眼剂、蝇蕈碱剂、碳酸酐酶抑制剂、多巴胺能激动剂和拮抗剂、抗感染剂、非甾体和甾体抗炎剂、前列腺素类、酶类、生长因子、抗过敏剂、β-受体阻滞剂以及它们的混合物。
29.一种眼用组合物，其包括：
水；
至少一种有效治疗量的治疗剂；和
有效防腐量的并且可溶解量的锌化合物。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中该锌化合物处于+2价态。
31.根据权利要求29所述的组合物，其中该组合物具有每该组合物的总重量，最小量为约0.001wt.％的锌化合物并且最大量为约1wt.％的锌化合物。
32.根据权利要求29所述的组合物，其中该锌化合物选自以下组中：柠檬酸锌、氯化锌、醋酸锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、硫酸锌铵、硝酸锌和硫酸锌。
33.根据权利要求29所述的组合物，其中该组合物包括聚阳离子材料。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中该聚阳离子材料包括阳离子多糖。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中该阳离子多糖包括阳离子纤维素聚合物。
36.根据权利要求34所述的组合物，其中基于该聚合物的总重量，该组合物具有最小量为约0.001wt.％并且最大量为约0.5wt.％的阳离子纤维素聚合物。
37.根据权利要求33所述的组合物，其中该聚阳离子材料是PolymerJR。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中基于该组合物的总重量，该组合物包含最小量为0.001wt.％并且最大量为0.5wt.％的Polymer JR。
39.根据权利要求29所述的组合物，其中该组合物进一步包括至少一种选自以下组中的成分：张力调节剂、缓冲剂、螯合剂、pH调节剂、和粘度改进剂。
40.根据权利要求29所述的组合物，其具有滴眼液的形式。
41.根据权利要求29所述的组合物，其具有接触镜护理液的形式。
42.根据权利要求29所述的组合物，其适合于直接滴入眼睛而不对眼组织引起刺激。
43.根据权利要求29所述的组合物，其中该治疗剂选自以下组中：青光眼剂、蝇蕈碱剂、碳酸酐酶抑制剂、多巴胺能激动剂和拮抗剂、抗感染剂、非甾体和甾体抗炎剂、前列腺素类、酶类、生长因子、抗过敏剂、β-受体阻滞剂以及它们的混合物和组合。
44.一种用于治疗眼科疾病的方法，其包括给予一种包括水、有效治疗量的治疗剂和有效防腐量并可溶解量的锌化合物的组合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中该锌化合物是处于+2价态。
46.根据权利要求44所述的方法，其中该组合物具有最小量为每该组合物的总重量约0.001wt.％的锌化合物并且最大量为每该组合物的总重量约1wt.％的锌化合物。
47.根据权利要求44所述的方法，其中该锌化合物选自以下组中：柠檬酸锌、氯化锌、醋酸锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、硫酸锌铵、硝酸锌和硫酸锌。
48.根据权利要求44所述的方法，其中该组合物包括聚阳离子材料。
49.根据权利要求48所述的方法，其中该聚阳离子材料是阳离子纤维素聚合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中基于该组合物的总重量，该组合物具有最小量为约0.001wt.％并且最大量为约0.5wt.％的阳离子纤维素聚合物。
51.根据权利要求48所述的方法，其中该聚阳离子材料是PolymerJR。
52.根据权利要求51所述的方法，其中基于该组合物的总重量，该组合物包含最小量为0.001wt.％并且最大量为0.5wt.％的polymer JR。
53.根据权利要求44所述的方法，其中该组合物进一步包括至少一种选自以下组中的成分：张力调节剂、缓冲剂、螯合剂、pH调节剂、粘度改进剂、和治疗剂。
54.根据权利要求44所述的方法，其中该治疗剂选自以下组中：青光眼剂、蝇蕈碱剂、碳酸酐酶抑制剂、多巴胺能激动剂和拮抗剂、抗感染剂、非甾体和甾体抗炎剂、前列腺素类、酶类、生长因子、抗过敏剂、β-受体阻滞剂以及它们的混合物。
55.一种包括水、阳离子纤维素聚合物和可溶解量的锌化合物的组合物。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中该锌化合物处于+2价态。
57.根据权利要求55所述的组合物，其中该组合物具有每该组合物的总重量最小量为约0.001wt.％的锌化合物并且最大量为约1wt.％的锌化合物。
58.根据权利要求55所述的组合物，其中该锌化合物选自柠檬酸锌、氯化锌、醋酸锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、硫酸锌铵、硝酸锌和硫酸锌。
59.根据权利要求55所述的组合物，其中基于该组合物的总重量，该阳离子纤维素聚合物是以最小量为约0.001wt.％并且最大量为约0.5wt.％的量包含在该组合物中。
60.根据权利要求55所述的组合物，其中该阳离子纤维素材料是Polymer JR。
61.根据权利要求55所述的组合物，其中基于该组合物的总重量，其包含最小量为约0.001wt.％并且最大量为约0.5wt.％的Polymer JR。
62.根据权利要求55所述的组合物，其中该组合物进一步包括至少一种选自以下组中的成分：张力调节剂、缓冲剂、螯合剂、pH调节剂、和粘度改进剂。
63.根据权利要求55所述的组合物，其具有滴眼液的形式。
64.根据权利要求55所述的组合物，其具有接触镜护理液的形式。
65.根据权利要求55所述的组合物，其适合于直接滴入眼睛而不对眼组织引起刺激。
66.根据权利要求55所述的组合物，其进一步包括有效治疗量的选自以下组中的治疗剂：青光眼剂、蝇蕈碱剂、碳酸酐酶抑制剂、多巴胺能激动剂和拮抗剂、抗感染剂、非甾体和甾体抗炎剂、前列腺素类、酶类、生长因子、抗过敏剂、β-受体阻滞剂以及它们的混合物。
67.一种用于制备眼用组合物的方法，该方法包括使水性溶剂与包括有效防腐量且可溶解量的锌化合物的防腐剂混合的步骤，其中该防腐剂不含有有效防腐量的初级防腐剂。
68.根据权利要求67所述的方法，其中该锌化合物是处于+2价态。
69.根据权利要求67所述的方法，其中该组合物具有每该组合物的总重量最小量为约0.001wt.％的锌化合物并且最大量为约0.001wt.％的锌化合物。
70.根据权利要求67所述的方法，其中该锌化合物选自以下组中：柠檬酸锌、氯化锌、醋酸锌、溴化锌、氟化锌、碘化锌、硫酸锌铵、硝酸锌和硫酸锌。
71.根据权利要求67所述的方法，其进一步包括加入聚阳离子材料。
72.根据权利要求71所述的方法，其中该聚阳离子材料是阳离子纤维素聚合物。
73.根据权利要求72所述的方法，其中基于该组合物的总重量，该组合物具有最小量为约0.001wt.％并且最大量为约0.5wt.％。
74.根据权利要求71所述的方法，其中该聚阳离子材料是PolymerJR。
75.根据权利要求74所述的方法，其中基于该组合物的总重量，该组合物包括最小量为0.001wt.％并且最大量为0.5wt.％的Polymer JR。
76.根据权利要求71所述的方法，其中在组合物中的锌化合物与聚阳离子材料比例的最小值为约0.001并且最大值为约10。
77.根据权利要求44所述的方法，其进一步包括加入至少一种选自以下组中的成分：张力调节剂、缓冲剂、螯合剂、pH调节剂、粘度改进剂、和治疗剂。
78.根据权利要求44所述的方法，其进一步包括加入有效治疗量的选自以下组中的治疗剂：青光眼剂、蝇蕈碱剂、碳酸酐酶抑制剂、多巴胺能激动剂和拮抗剂、抗感染剂、非甾体和甾体抗炎剂、前列腺素类、酶类、生长因子、抗过敏剂、β-受体阻滞剂以及它们的混合物。
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