CN1934067A - 左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了(R)－SLB.D－DBTA盐和左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备方法。还提供了左旋沙丁胺醇盐酸盐的降解产物及其制法。也提供了包含至少一种本发明左旋沙丁胺醇盐酸盐和至少一种药用可接受赋形剂的药物组合物。
Description
相关专利申请的相互参考
本申请要求美国临时专利申请号为60/573,025(2004.5.20递交)、60/577,979(2004.6.7递交)、60/646,803(2005.1.25递交)、60/577,819(2004.6.7递交)、60/583,777(2004.6.28递交)、60/583,642(2004.6.28递交)、60/587,673(2004.7.13递交)和60/632,625(2004.12.2递交)的优先权，其所有内容在此合并以供参考。
技术领域
本发明涉及(R)-SLB.D-DBTA盐和左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备方法。本发明还涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐的降解产物及其制法。也提供了包含至少一种本发明左旋沙丁胺醇盐酸盐和至少一种药用可接受赋形剂的药物组合物。
背景技术
β2-沙丁胺醇能受体对气道平滑肌的活化作用导致了腺苷酸环化酶的活化，也导致了胞内环-3’，5’-一磷酸腺苷(环AMP)浓度的增大。环AMP浓度的增大导致蛋白激酶A的活化，从而抑制了肌浆球蛋白的磷酸化和胞内离子钙浓度的降低，达到松弛的效果。从气管到终端细支气管，左旋沙丁胺醇松弛了整个气道的平滑肌。左旋沙丁胺醇作为功能性拮抗剂，不受相关致痉药的影响而放松气道，因此使气道免受支气管收缩药的影响。环AMP浓度的增大也可以抑制气道中肥大细胞释放出媒介物。左旋沙丁胺醇HCl的化学名称为(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇盐酸盐。
已采用多种合成方案合成出了左旋沙丁胺醇HCl。例如英国专利1298494最先公开了左旋沙丁胺醇的合成：用二甲苯基酒石酸对4-羧酸盐衍生物的烷基醋酸盐(式1)进行结晶，再对所选的结晶部分进行分离。此后，脱除晶体的二苄基保护基团，然后再进行酯还原反应得到左旋沙丁胺醇。
式1
有几篇专利报道了采用对映体分离的合成路线。然而，用这种合成路线所得的对映纯产物的收率低。如美国专利US 5,399,765中描述的，通过对映纯前驱体(式2)的硼烷-甲基硫化物还原，合成得到光学纯左旋沙丁胺醇。将甲基-5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基]-2-羟基甲苯酸盐对映体与选自(-)-仲甲苯酰基-L-酒石酸和(+)-仲甲苯酰基-D-酒石酸的手性酸的混合物溶于甲醇，冷却至一种立体异构体结晶，分离出该结晶，然后作为非对映异构体从甲醇中重新结晶出来，分离出该非对映异构体，用碱处理，进行还原反应，形成具有光学活性的左旋沙丁胺醇。
式2
美国专利US 5,442,118公开了由α-亚氨基酮前驱体不对称还原合成光学纯(R)或(S)左旋沙丁胺醇的方法。特别是在作为催化剂的手性恶唑硼烷的存在下用硼烷-甲基硫化物络合物还原来合成左旋沙丁胺醇。
在合成左旋沙丁胺醇的过程中，D-二苯甲酰基酒石酸(D-DBTA)或D-二甲苯酰基酒石酸(D-DTTA)用于对映分离。典型地，在对映分离过程中，左旋沙丁胺醇上的至少一个醇、酯或胺官能团要被保护起来。典型的保护基团是苄基基团，分离后除去该基团得到左旋沙丁胺醇。参考美国专利US 5,5452,745和WO 95/32178。
现有技术已采用4-苄基左旋沙丁胺醇分离得到左旋沙丁胺醇。参看WO 02/48090。合成时，将酒石酸用于对映分离，一旦(L)酒石酸盐形成即分离出一种对映体，然后脱除苄基以硫酸盐的形式得到沙丁胺醇(R)或(L)异构体。
其它出版物如WO 99/42460也公开了分离左旋沙丁胺醇衍生物的方法：在对映分离前，先用二-O-苯甲酰基酒石酸或二-O-(对-甲苯酰基)-酒石酸形成左旋沙丁胺醇的缩酮衍生物，对缩酮衍生物进行对映分离后水解该衍生物得到所需的的左旋沙丁胺醇对映体。该方法可以在衍生、溶解和水解的循环中不断地重复利用不想要的对映体，以进一步增加想要对映体的总体收率。
在中国专利1,273,966中，用酒石酸D-DBTA、D-DTTA或它们的混合物作溶剂来分离沙丁胺醇外消旋对映体。在给出的实施例中，反应溶剂与沙丁胺醇的比至少约为14ml/g。用酸碱处理或在丙酮中进行固-固转换来分离左旋沙丁胺醇盐酸盐。在一个实施例中，在水和一种有机溶剂如醋酸乙酯中，用碳酸钾来处理(R)-左旋沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸。相分离后抽出水层，干燥有机层并将不含碱的左旋沙丁胺醇沉淀过夜。对悬浮在丙酮中的(R)-左旋沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸进行酸置换并加入HCl的醚溶液，合成得到左旋沙丁胺醇盐酸盐。
尽管现有技术对合成对映纯的左旋沙丁胺醇作出了很多努力，但仍需要合成左旋沙丁胺醇的新方法，以便在不牺牲化合物纯度的前提下减少合成时的必要步骤，同时最大可能地提高合成收率。
发明的主要内容
本发明涉及(R)-SLB.D-DBTA的制备方法，包括：在第一种C1-C4醇中制备外消旋沙丁胺醇的混合物；向混合物中加入D-二苯甲酰基酒石酸；结晶并分离粗(R)-SLB.D-DBTA；在第二种C1-C4醇中重结晶粗(R)-SLB.D-DBTA得到(R)-SLB.D-DBTA，其中第一种或第二种醇的用量约为2-7.5ml/g沙丁胺醇。在一个实施方案中，第一种或第二种醇为甲醇。在结晶步骤中，用(R)-SLB.D-DBTA进行种晶。在本方法中，D-二苯甲酰基酒石酸的用量为沙丁胺醇的约0.5-1.3摩尔当量。
本发明的另一个实施方案涉及对映体过量至少约99.8％的对映纯(R)-SLB.D-DBTA盐。
而本发明的另一个实施方案涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备方法：包括在第一种溶剂中制备(R)-SLB.D-DBTA的第一种浆液；向第一种浆液中加入氢氯酸形成粗左旋沙丁胺醇盐酸盐；分离粗左旋沙丁胺醇盐酸盐；在第二种溶剂中制备粗左旋沙丁胺醇盐酸盐的第二种浆液；分离左旋沙丁胺醇盐酸盐。在本方法中，第一种或第二种溶剂至少是C3-C10酯、C3-C10酮、C3-C10醚、C1-C4醇、C6-C12芳烃、四氢呋喃、碳酸二甲酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈中的一种。特别地，第一种溶剂至少是醋酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丁醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。第二种溶剂至少是甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸乙酯、醋酸丁酯、DMF、丙酮、甲苯、异丙醚、二乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或乙腈中的一种。任选第二种溶剂进一步包括水，如丙酮和水。在一个实施方案中，氢氯酸的用量约为(R)-SLB.D-DBTA的1-1.3摩尔当量。浆液可以冷却到大约-20-10℃。在本方法中，HCl可按溶液或气体形式加入。
本方法的另一个实施方案中，第一或第二种溶剂至少是一种C3-C6酯，或是至少一种C1-C4醇和C3-C6酯的混合物。优选的醇为甲醇，酯为醋酸乙酯。另外，第一或第二种溶剂中醇与酯的体积比约为15∶85。
而本发明的另一个实施方案涉及至少可用以下一种方式来表征的左旋沙丁胺醇盐酸盐：对映体过量至少约99.8％；其中C1-C4醇的残留量小于大约1700ppm；室温下1％水溶液的pH至少约为4.3。优选残留醇为甲醇。在一个实施方案中，pH约为4.5-7。
而本发明的另一个实施方案涉及至少可用以下一种方式来表征的左旋沙丁胺醇盐酸盐：至少一种化合物A、化合物B或化合物C的量以HPLC总面积计小于约0.15％；未知杂质的总量以HPLC面积计小于约0.10％；或者在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，包括化合物A、化合物B和化合物C在内的杂质总量以HPLC面积计小于约0.25％。
本发明的另一实施方案涉及N-(叔丁基)-2-甲氧基-2-(4-羟基-3-(羟甲基)苯-1-基)-乙胺，化合物B，具有如下结构：
化合物B
本发明的另一实施方案涉及N-(叔丁基)-2-甲氧基-2-(4-羟基-3-(甲氧基甲基)苯-1-基)-乙胺，或具有如下结构的化合物C：
化合物C
而本发明的另一实施方案涉及包含治疗有效量的本发明左旋沙丁胺醇盐酸盐和至少一种药用可接受赋形剂的药物组合物。
发明的详细说明
本发明涉及对映纯(R)-沙丁胺醇.D-苯甲酰基酒石酸(“(R)-SLB.D-DBTA”)盐，对映纯形式的左旋沙丁胺醇盐酸盐，以及它们的制备方法。特别是与传统方法相比，本方法需要的步骤更少，同时得到更高的收率和/或更高的光学纯度。本发明也涉及左旋沙丁胺醇多晶型物以及左旋沙丁胺醇制备过程中合成出的化合物。
特别地，本发明涉及用D-苯甲酰基酒石酸(“D-DBTA”)做溶解剂来分离外消旋沙丁胺醇对映体。本方法不需要保护醇或胺官能团，同时与制备对映纯(R)-SLB.D-DBTA的传统方法相比，所需要的溶剂量也明显减少。基于成本、效率和污染方面的考虑，溶解量的减少是有益的，特别是对于工业规模的生产，其优越性更为明显。另外，经过两步结晶后，本方法(R)-SLB.D-DBTA盐的收率在40-43％，同时对映体过量至少约99.8％。对映纯的(R)-SLB.D-DBTA盐利于制备高光学纯的左旋沙丁胺醇盐酸盐。不受理论的限制，可以认为(R)-SLB.D-DBTA盐是按照固-固转化的方式转变得到左旋沙丁胺醇盐酸盐。
制备(R)-SLB.D-DBTA盐的方法包括：在第一种C1-C4醇中制备外消旋沙丁胺醇的混合物；向混合物中加入D-二苯甲酰基酒石酸；结晶并分离粗(R)-SLB.D-DBTA；在第二种C1-C4醇中重结晶粗(R)-SLB.D-DBTA得到(R)-SLB.D-DBTA。
第一种醇的用量要足以能在回流下溶解外消旋沙丁胺醇和D-二苯甲酰基酒石酸。优选的醇用量约为2-7.5ml/g外消旋沙丁胺醇，更优选约为2-5ml/g，最优选约为4-5ml/g。C1-C4醇包括但不限于至少为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种。优选的醇为甲醇。
D-二苯甲酰基酒石酸的用量要足以能形成(R)-SLB.D-DBTA盐。优选D-二苯甲酰基酒石酸的用量约为沙丁胺醇的0.5-1.3摩尔当量，更优选约为1摩尔当量。
可加热外消旋沙丁胺醇和第一种醇的混合物以便形成溶液，优选至少加热到50℃。更优选将混合物加热到大约回流温度。根据所使用的溶剂，溶液也可以加热到其它适合的温度，只要外消旋沙丁胺醇和D-二苯甲酰基酒石酸能够充分溶解。例如，反应溶剂是甲醇时，混合物优选加热到大约60-65℃。
采用例如种晶的方法可以使粗(R)-SLB.D-DBTA结晶。当溶液一冷却到不会溶解晶种原料时就可以进行种晶操作。优选种晶前将溶液冷却到回流温度以下，更优选冷却到大约50℃。
优选采用对映体过量至少约99％的(R)-SLB.D-DBTA对溶液进行种晶。种晶完成后，将溶液冷却到一个即可以形成晶体又不会引起溶液结冰的温度。可采用任何有利于(R)-SLB.D-DBTA盐形成的冷却速度来冷却溶液。优选将溶液冷却到大约-20-10℃，更优选约为-10-10℃，最优选约为-5℃。种晶后可以将溶液立刻冷却到一个优选的温度，或在大约15小时内将溶液冷却到优选温度。可采用过滤来分离粗(R)-SLB.D-DBTA盐，并在重结晶前用另外一部分溶剂洗涤。
用于重结晶的第二种C1-C4醇可以与沙丁胺醇和D-二苯甲酰基酒石酸反应过程中使用的醇相同或不同。优选用于重结晶的醇为甲醇。第二种醇的用量要足以能(R)-SLB.D-DBTA盐结晶。优选的醇用量约为2-5ml/g外消旋沙丁胺醇，更优选约为3-4ml/g。
加热第二种醇，优选加热到回流温度以溶解粗(R)-SLB.D-DBTA盐并形成溶液。可用活性碳处理溶液并过滤，之后进一步加热溶液，然后冷却，使对映纯的(R)-SLB.D-DBTA盐沉淀。优选过滤分离沉淀出的(R)-SLB.D-DBTA盐，用另外一部分溶剂洗涤。
本发明涉及对映纯(R)-SLB.D-DBTA盐。此处所用的“对映纯”指的是对映体过量至少约99.8％。用HPLC的面积百分数来测定对映体过量和化学品纯度。
本发明也涉及制备左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法。方法包括：在第一种溶剂中制备(R)-SLB.D-DBTA的第一种浆液；向第一种浆液中加入氢氯酸形成粗左旋沙丁胺醇盐酸盐；分离粗左旋沙丁胺醇盐酸盐；任选地，本方法可进一步包括在第二种溶剂中制备粗左旋沙丁胺醇盐酸盐的第二种浆液；并分离左旋沙丁胺醇盐酸盐。
适合的第一种溶剂为不溶解左旋沙丁胺醇盐酸盐却能溶解DBTA。第一种溶剂包括但不限于，至少一种线型或带支链的C3-C6酯、C3-C10酮、C3-C10醚、C1-C4醇、C6-C12芳烃、碳酸二甲酯、乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。优选第一种溶剂包括但不限于，至少一种醋酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。更优选第一种溶剂至少是醋酸乙酯、甲醇、乙腈或二甲基甲酰胺中的一种。当使用两种溶剂时，溶剂的体积比优选为大约90∶10，或约为95∶5。
在加入氢氯酸前可以先冷却第一种浆液，优选冷却到约10--20℃，更优选冷却到约0-2℃。反应可以在大约-10-40℃下进行。
HCl可按溶液或气体的形式加入。例如，加入HCl的方法包括但不限于，加入HCl水溶液(37％)、HCl气体、HCl的至少一种C1-C4醇溶液、或HCl二甲基甲酰胺溶液。典型地，当HCl以一种醇溶液的形式存在时，其在醇中的浓度为5％。典型地，HCl的用量约为(R)-SLB.D-DBTA的1-1.3摩尔当量，优选约1.2摩尔当量。
过滤分离粗左旋沙丁胺醇盐酸盐，并优选在制备第二种浆液前用另外一部分第一种溶剂洗涤粗左旋沙丁胺醇盐酸盐。
当采用第二种溶剂制备第二种浆液时，第二种溶剂包括但不限于，至少一种线型或带支链的C3-C6酯、C3-C10酮、C3-C10醚、C1-C4醇、C6-C12芳烃、碳酸二甲酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或乙腈。优选第二种溶剂至少是甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸乙酯、醋酸丁酯、DMF、丙酮、甲苯、异丙醚、二乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或乙腈中的一种。可以在第二种溶剂中加入水，优选与丙酮一起加入。
在大约10℃到大约第二种溶剂的回流温度范围制备第二种浆液。第二种浆液也可以在室温、或大约20-25℃下制备。优选用过滤法分离左旋沙丁胺醇盐酸盐，并用另外一部分第二种溶剂洗涤。任选对左旋沙丁胺醇盐酸盐进行干燥，例如在室温减压下进行干燥。
在优选的实施方案中，第一和第二种溶剂可以是酯、醇或它们的混合物。例如，第一或第二种溶剂为C3-C6酯或C1-C4醇与C3-C6酯的混合物。C3-C6酯包括但不限于至少一种醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯或醋酸异丁酯。优选的酯为醋酸乙酯。C1-C4醇包括但不限于至少一种甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。甲醇为优选的醇。当第一种溶剂为混合物时，醇与酯的体积比优选为大约15∶85，更优选约为5∶95。当第二种溶剂为混合物时，醇与酯的体积比优选为大约15∶85，更优选约为1∶9。
上述方法也可以采用对映纯(R)-SLB.D-DBTA为起始原料制备对映纯左旋沙丁胺醇盐酸盐。例如在第一种溶剂中形成对映纯(R)-SLB.D-DBTA的第一种浆液，就可制得左旋沙丁胺醇盐酸盐。
本发明也涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐的降解产物，它们可用于识别左旋沙丁胺醇盐酸盐样品中的杂质。分离后的左旋沙丁胺醇盐酸盐降解产物可用于定量分析左旋沙丁胺醇盐酸盐样品中的杂质含量。可以用已知量的降解产物对左旋沙丁胺醇盐酸盐样品进行抑制，然后用HPLC分析来确定杂质。在线性范围内，比较已知杂质的HPLC面积百分数和按已知量注入的、相应的标准杂质的面积百分数，就可以确定杂质的含量。用甲醇制备左旋沙丁胺醇盐酸盐时，苄醇和仲醇官能团经历酯化反应而产生以下杂质：
SLB-伯Ome SLB-仲Ome SLB-二-OMe
化合物A 化合物B 化合物C
一种降解产物是N-(叔丁基)-2-甲氧基-2-(4-羟基-3-(羟甲基)苯-1-基)-乙胺，或化合物B：
化合物B
另一种降解产物是N-(叔丁基)-2-甲氧基-2-(4-羟基-3-(甲氧基甲基)苯-1-基)-乙胺，或化合物C：
化合物C
本发明进一步涉及醇残留量低和/或水溶液pH稳定的左旋沙丁胺醇盐酸盐。已经发现，醇残留量和/或pH影响左旋沙丁胺醇盐酸盐对时间的稳定性。
典型地，用上述方法制备的左旋沙丁胺醇盐酸盐，其C1-C4醇残留量小于约1700ppm。优选左旋沙丁胺醇盐酸盐的C1-C4醇残留量为1600ppm或更小。优选残留的醇为甲醇。表1列举了(R)-SLB.D-DBTA在氯化氢中转化时使用的第一种溶剂对最终产物中醇残留量的影响。表1的实施例中，第二种溶剂是体积比为1∶9的甲醇∶醋酸乙酯混合物。
表1.第一种溶剂和甲醇残留量
| 实施例 | 第一种溶剂(体积比) | MeOH残留量(ppm) |
| 1 | AcOEt-MeOH 85-15 | 5500 |
| 2 | AcOEt-MeOH 90-10 | 5300 |
| 3 | AcOEt-MeOH 90-10 | 7000 |
| 4 | AcOEt-MeOH 90-10 | 6700 |
| 5 | AcOEt-MeOH 92.5-7.5 | 1950 |
| 6 | AcOEt-MeOH 95-5 | 1300 |
| 7 | AcOEt-MeOH 95-5 | 1700 |
| 8 | AcOEt-MeOH 95-5 | 1470 |
| 9 | AcOEt-MeOH 95-5 | 1500 |
| 10 | AcOEt-MeOH 95-5 | 1160 |
| 11 | AcOEt-MeOH 95-5 | 1270 |
| 12 | AcOEt | 700 |
| 13 | AcOEt | 878 |
| 14 | AcOEt | 640 |
| 15 | AcOEt | 620 |
表1说明，第一种溶剂中存在的醇会影响产品中的醇残留量。例如，如果酯与醇的比为95∶5或更高，则左旋沙丁胺醇盐酸盐的醇残留量小于约1700ppm。
在另一实施方案中，室温下1％的左旋沙丁胺醇盐酸盐水溶液的pH至少约为4.3。优选pH约为4.5-7。表2例举了在70℃储存时醇残留量和pH对左旋沙丁胺醇盐酸盐稳定性的影响。优选本发明左旋沙丁胺醇盐酸盐的C1-C4醇残留量小于大约1600ppm或更小，同时室温下1％的左旋沙丁胺醇盐酸盐水溶液的pH至少约为4.3。
表2.70℃下左旋沙丁胺醇盐酸盐的稳定性
| 样品 | 时间 | LVBa | 化合物A | 化合物B | 化合物C | 未知杂质总量 | pHb | MeOH(ppm) |
| 白色固体 | T＝0 | 99.9％ | 0.05％ | 0.02％ | 未检出 | 0.04％ | 4.41 | 300 |
| 白色固体 | 1周 | 99.8％ | 0.06％ | 0.02％ | 未检出 | 0.04％ | ||
| 白色固体 | T＝0 | 99.8％ | 0.03％ | 0.02％ | 未检出 | 0.10％ | 5.30 | 1500 |
| 白色固体 | 1周 | 99.7％ | 0.10％ | 0.06％ | 0.03％ | 0.07％ | ||
| 白色固体c | T＝0 | 99.4％ | 0.24％ | 0.18％ | 0.15％ | 未检出 | 3.97 | 3420 |
| 浅黄色固体 | 1周 | 97.1％ | 0.72％ | 0.26％ | 0.18％ | 1.21％ | ||
| 白色固体 | T＝0 | 99.8％ | 0.04％ | 0.05％ | 未检出 | 0.06％ | 3.70 | 700 |
| 黄色固体 | 1周 | 98.9％ | 0.22％ | 0.06％ | 0.05％ | 0.45％ | ||
| 白色固体 | T＝0 | 99.8％ | 0.02％ | 0.01％ | 未检出 | 0.12％ | 3.50 | 878 |
| 黄色固体 | 1周 | 93.1％ | 0.27％ | 0.08％ | 0.07％ | 4.72％ |
a左旋沙丁胺醇盐酸盐。
b在22-23℃1％的水溶液中进行测定。
c按照实施例21制备。
表2证明，pH和/或醇残留量影响左旋沙丁胺醇盐酸盐的降解和/或降解产物化合物A、B、C或其它杂质的存在量。在pH值类似的情况下，样品中醇残留量越大导致左旋沙丁胺醇盐酸盐的降解程度越高。pH越低，左旋沙丁胺醇盐酸盐降解越多。另外还观察到，高甲醇残留量或低pH值的样品在70℃储存1周后颜色变黄，而低甲醇残留量和pH值至少约4.3的样品在储存后仍为白色固体。储存温度对左旋沙丁胺醇盐酸盐稳定性的影响见表3。
表3.左旋沙丁胺醇盐酸盐在40-45℃，50-55℃和25℃时的稳定性
| 样品 | 时间 | T(℃) | LVB | 化合物B | 化合物A | 未知杂质总量 | MeOH(ppm) |
| 1 | T＝0 | 20℃ | 99.84％ | 0.035％ | 0.028％ | 0.097％ | 6700 |
| 2 | 20小时 | 40-45℃ | 99.30％ | 0.30％ | 0.11％ | 0.29％ | - |
| 3 | 20小时 | 55-60℃ | 98.17％ | 0.45％ | 0.23％ | 1.15％ | - |
| 4 | 32小时 | 55-60℃ | 97.9％ | 0.45％ | 0.26％ | 1.39％ | - |
| 5 | T＝0 | 25℃ | 99.90％ | 0.01％ | 0.02％ | 0.07％ | 2090 |
| 6 | 10天 | 25℃ | 99.88％ | 0.01％ | 0.02％ | 0.09％ | - |
| 7 | 1个月 | 25℃ | 99.87％ | 0.02％ | 0.03％ | 0.08％ | - |
| 8 | 2个月 | 25℃ | 99.82％ | 0.02％ | 0.04％ | 0.12％ | - |
表3说明，随储存温度的升高，左旋沙丁胺醇盐酸盐分解更多。本发明所涉及的左旋沙丁胺醇盐酸盐，在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，化合物A、化合物B或化合物C中每一种化合物的量以HPLC面积计都小于约0.15％。LVB、化合物B或化合物A的百分数是相对于时间＝T时样品的总量来计的。
在另一实施方案中，左旋沙丁胺醇盐酸盐在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，未知杂质的总量以HPLC面积计小于约0.10％。术语“未知杂质”指的是样品中除化合物A、化合物B或化合物C外的所有杂质。
本发明还涉及在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，包括化合物A、化合物B或化合物C在内的杂质的总量以HPLC面积计小于约1％的左旋沙丁胺醇盐酸盐。
至少含有一种上述杂质的左旋沙丁胺醇盐酸盐，优选其C1-C4醇残留量小于大约1700ppm和/或室温下1％水溶液的pH至少约为4.3和/或杂质含量小于1％。优选左旋沙丁胺醇盐酸盐的杂质含量小于0.5％。
本发明涉及包含至少一种本发明左旋沙丁胺醇盐酸盐和至少一种药用可接受赋形剂的药物组合物。药物组合物可以仅包含一种左旋沙丁胺醇盐酸盐的多晶型物，也可以包含多种结晶形式的混合物，和/或非晶形的左旋沙丁胺醇盐酸盐。
所有公知的和在本领域广泛使用的赋形剂都可用于本发明的药物组合物。主要是根据组合物的使用方式来确定包含在组合物中的赋形剂的种类。例如，以吸人形式使用的组合物可以包括液态载体和/或推进剂。以药片形式使用的组合物可以包括填充物(如乳糖)、粘合剂(如羧甲基纤维素、阿拉伯树胶、白明胶)、辅佐剂、调味剂、着色剂或涂层原料(如蜡或增塑剂)。以液体形式使用的组合物可以包括例如乳化剂、调味剂和/或着色剂。
包含左旋沙丁胺醇盐酸盐的药物组合物可以采用如下用药方式：吸人、皮下或其它方式注射、口服、静脉内使用、局部用药、非肠道用药、透皮贴剂、直肠用药或通过一个含有药物的非植入贮液器给药。药物的使用形式(如吸入剂、药粉、药片、胶囊、溶液、乳液)由其使用途径决定。
若化合物的命名与其化学结构之间有抵触，则用化学结构来定义化合物。虽然本发明采用特定的实施例和优选的实施方案来描述本发明，但并不能理解为本发明只限于这些实施例和实施方案。因此，正如权利要求所声称的，本发明包括对此处描述的特定实施例和优选实施方案所作的、对本领域技术人员来说显而易见的改变。
实施例
用质谱来测定收率。用HPLC来测定化学品纯度。采用一根POLARIS C8-A 250mm×4.6mm×5.0mm(cat n.2002-250x046)色谱柱和流动相来进行HPLC分析。流动相包括pH 3.00的磷酸盐缓冲液和按梯度变化的乙腈。洗提液流速为1.0ml/min。用HPLC HewlettPackard VWD detector HP1100做检测器，检测器的波长设定为230nm。
通过HPLC采用手性色谱柱来测定对映体过量。色谱柱及填充材料为CHIREX S-二氢吲哚-羧酸-R-α-萘基乙胺250mm×4.60mm(Phenomenex cat.N^00G-3022-EO)，同时稀释剂为一种流动相。流动相为正己烷∶CH2Cl2∶MeOH∶CF3COOH(体积比分别为500∶440∶60∶0.4)的混合物。每次色谱分析进行20分钟。柱温为25℃，流率为1.5ml/min。检测器设定到紫外范围，波长280nm。
X-射线衍射(XRD)分析在ARL X-射线粉末衍射仪(型号为X‘TRA-030)上进行，该衍射仪配有一个Peltier检测器、带圆形零背景的圆形标准铝制样品支架以及石英板。参数2θ的扫描范围约为2-40°(±0.2°)，连续扫描速率约为3°/min。本领域一般技术人员都知道，仪器、样品制备或其它一些因素的差异能引起实验结果的差别。
用PerkinElmer Spectrum 1000 Spectrometer进行傅里叶变换红外光谱(FT-IR)分析，分辨率约为4cm-1，在4000-400cm-1范围内扫描16次。将样品制成KBr圆片后进行分析，用空样品池为背景进行仪器标定。
用Mettler Toledo DSC 822e/700进行差示扫描量热法(DSC)分析，样品重量约3-5mg，加热速率约为10℃/min，用3孔坩锅，测定在流率约为40ml/min的氮气流下进行。以大约10℃/min的加热速率在大约30-250℃的范围内对样品进行扫描。
用Mettler Toledo TGA/SDTA 851e进行热重分析(TGA)，样品重量约7-15mg，加热速率约为10℃/min，测定在流率约为50ml/min的氮气流下进行。在大约30-250℃的范围内对样品进行扫描。
实施例1.粗(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
在20℃和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的2L反应器中加入沙丁胺醇碱(200g)、D-DBTA(150g)和甲醇(900mL)。温度从20℃升到32℃以形成溶液。将溶液冷却到25℃，加入第二部分D-DBTA(150g)。溶液加热到60-63℃。将溶液冷却到50℃并用纯(R)-SLB.D-DBTA(对映体过量＞99％，0.350g)进行种晶。形成沉淀，同时将该混合物在50℃保持30min，然后在2小时内冷却到-5±2℃，并在此温度下保持2小时，随后出现固体。过滤收集固体，并用冷甲醇(2×100mL)洗涤。
得到湿固体形式的粗(R)-SLB.D-DBTA(319.14g)。按照实施例2中描述的过程让湿产物结晶。
实施例2.纯(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的1L反应器中将湿(R)-SLB.D-DBTA(干燥损失21.7％，319.14g)在甲醇(660mL)中配成悬浮液。将悬浮液加热到温和的回流温度(62-63℃)直到溶液形成。溶液冷却到60℃，并用活性炭(2.5g)处理。在60-62℃处理15分钟后过滤除去活性炭，而溶液继续保持在60-62℃以免结晶。
滤液为透明溶液，冷却到50℃以得到晶体。溶液在50℃保持30分钟，在2小时内冷却到-5℃，并在此温度下保持3小时。过滤收集固体，并用冷甲醇(160mL)和醋酸乙酯(3×160mL)洗涤得到湿固体(253.6g)。湿固体在真空下于20-25℃干燥24小时得到纯(R)-SLB.D-DBTA(干重213.5g)。
结晶收率为87.6％。从外消旋沙丁胺醇算起的总收率为42.7％。纯(R)-SLB.D-DBTA的对映体过量为99.8％。
实施例3.粗左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的2L反应器中将纯(R)-SLB.D-DBTA(150g，0.25mol)、醋酸乙酯(1710mL)和甲醇(90mL)配成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，并在大约15分钟内将HCl(37％，29.44g，0.30mol)加入其中。温度维持在0℃±2℃。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(95∶5，80mL)洗涤，然后再用醋酸乙酯(2×80mL)洗涤。
按照实施例4中描述的方法将湿产物(97.6g)制成浆液。
实施例4.纯左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
20℃和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的2L反应器中，将湿的左旋沙丁胺醇盐酸盐(97.6g)、醋酸乙酯(440mL)和甲醇(49mL)配成悬浮液。悬浮液在22℃±2℃搅拌4小时。过滤来收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(90∶10，97mL)和醋酸乙酯(2×97mL)洗涤。产品在真空下(减压40-50mmHg)于22℃±2℃干燥24小时得到64.0g(干重)左旋沙丁胺醇盐酸盐，按纯(R)-SLB.D-DBTA计的收率为92.5％。从外消旋沙丁胺醇到纯左旋沙丁胺醇盐酸盐计，总收率为39.5％。
实施例5.粗(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
在20℃和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的10L反应器中加入沙丁胺醇碱(800g)、D-DBTA(400g)和甲醇(3600mL)。温度从20℃升到26℃。加入第二部分D-DBTA(400g)，温度升高到31℃。加入第三部分D-DBTA(400g)，温度升高到32℃，并得到溶液。溶液加热到60-63℃。将溶液冷却到50℃并用纯(R)-SLB.D-DBTA(对映体过量＞99％，1.404g)进行种晶。将混合物在50℃保持30min，然后在2小时内冷却到-7℃±2℃，并在此温度下保持2小时。过滤收集固体，并用冷(-5℃)甲醇(2×400mL)洗涤。得到湿固体形式的粗(R)-SLB.D-DBTA(1255g，对应于950g的LOD＝23.7％，收率＝47.5％)。HPLC纯度＝99.5％。光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝95.8∶4.2。按照实施例6中描述的过程让湿产物结晶。
实施例6.纯(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的4L反应器中，将湿(R)-SLB.D-DBTA(1245g；LOD＝23.7％，950g)在甲醇(2477mL)中配成悬浮液。将悬浮液加热到温和的回流温度(62-63℃)直到溶液形成。溶液冷却到60℃，并用活性炭(9.5g)处理。在60-62℃处理15分钟后过滤除去活性炭，而溶液继续保持在60-62℃以免结晶。
滤液为透明溶液，冷却到50℃以得到晶体。溶液在50℃保持30分钟，在2小时内冷却到-8℃，并在此温度下保持3小时。过滤收集固体，并用冷甲醇(607mL)和醋酸乙酯(3×588mL)洗涤得到湿固体(1061.8g，定量分析＝78.4％，对应于832g干固体)。结晶收率为87.6％。从外消旋沙丁胺醇算起的总收率为41.6％。HPLC纯度＝99.5％；光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.88∶0.12。
实施例7.粗左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的10L反应器中将纯(R)-SLB.D-DBTA(823g，1.378mol)、醋酸乙酯(9180mL)和甲醇(490mL)配成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，并在30分钟内将HCl(37％，161g，1.634mol)加入其中。温度维持在0℃±2℃。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(95∶5，435mL)洗涤，然后再用醋酸乙酯(2×438mL)洗涤。得到419.3g湿的粗左旋沙丁胺醇盐酸盐。HPLC纯度＝99.6％。按照实施例8中描述的过程将湿产物(419.3g)制成浆液。
实施例8.纯左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
20℃和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的4L反应器中，将湿的粗左旋沙丁胺醇盐酸盐(414.3g)、醋酸乙酯(2398mL)和甲醇(267mL)配成悬浮液。悬浮液在22℃±2℃搅拌4小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(90∶10，533mL)和醋酸乙酯(2×533mL)洗涤。产品在真空下(减压40-50mmHg)于25℃干燥24小时得到357.3g(干重)左旋沙丁胺醇盐酸盐，按纯(R)-SLB.D-DBTA计的收率为93％。HPLC纯度＝99.87％；化合物A＝0.01％；化合物B＝0.03％；未检出化合物C。未知杂质总量＝0.09％；HPLC定量分析：100.3％；光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.9∶0.1(PHLC测定)。e.e.＝99.8；pH＝4.41；残留溶剂：EtOAc 880ppm、MeOH 300ppm、EtOH 65ppm和CH3COOH 160ppm。
实施例9.粗(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
在20℃和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的3L反应器中加入沙丁胺醇碱(265g)、D-DBTA(199g)和甲醇(1190mL)。温度从20℃升到35℃。将混合物冷却到28℃。加入第二部分D-DBTA(199g)并将悬浮液加热到60-63℃。将溶液冷却到50℃并用纯(R)-SLB.D-DBTA(对映体过量＞99％，0.46g)进行种晶。将混合物在50℃保持30min，然后在2小时内冷却到-5℃，并在此温度下保持1.6小时。过滤收集固体，并用冷甲醇(2×139mL)洗涤。
得到湿固体形式的粗(R)-SLB.D-DBTA(395g；对应于308g干产物的LOD＝22％；收率＝46.5％)。HPLC纯度＝99.0％；光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝97.3∶2.7。按照实施例10中描述的过程让湿产物结晶。
实施例10.纯(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的2L反应器中将湿(R)-SLB.D-DBTA(395g；LOD＝22％，308g干产物)在甲醇(815mL)中配成悬浮液。将悬浮液加热到温和的回流温度(62-63℃)直到溶液形成。溶液冷却到60℃，并用活性炭(3g)处理。在60-62℃处理15分钟后过滤除去活性炭，而溶液继续保持在60-62℃以免结晶。
滤液为透明溶液，冷却到50℃以得到晶体。溶液在50℃保持30分钟，在2小时内冷却到-8℃，并在此温度下保持2小时。过滤收集固体，并用冷甲醇(197mL)和醋酸乙酯(3×197mL)洗涤得到湿固体(336.4g；对应于277g干产物的定量分析＝82.3％)。结晶收率为89.9％。从外消旋沙丁胺醇算起的总收率为41.8％。HPLC纯度＝99.0％。光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.9∶0.1。
实施例11.粗左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的4L反应器中将纯(R)-SLB.D-DBTA(湿重＝331g；定量分析＝82.3％；0.4559mol)、醋酸乙酯(3060mL)和甲醇(163mL)配成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，并在30分钟内将HCl(37％，53.7g，0.545mol)加入其中。温度维持在0℃±2℃。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(95∶5，146mL)洗涤，然后再用醋酸乙酯(2×146mL)洗涤。按照实施例12中描述的过程将湿产物(137.5g；干重122g)制成浆液。HPLC纯度＝99.6％。光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.92∶0.08。
实施例12.纯左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
20℃和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的4L反应器中，将湿的左旋沙丁胺醇盐酸盐(133g)、醋酸乙酯(799mL)和甲醇(89mL)配成悬浮液。悬浮液在22℃±2℃搅拌4小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(90∶10，178mL)和醋酸乙酯(2×178mL)洗涤。产品在真空下(减压40-50mmHg)于25℃干燥24小时得到116g(干重)的左旋沙丁胺醇盐酸盐，按纯(R)-SLB.D-DBTA计的收率为92.3％。
HPLC纯度＝99.91％；化合物A＝0.02％；化合物B＝0.01％；未检出化合物C；未知杂质总量＝0.06％；HPLC定量分析：100.3％；光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.93∶0.07(PHLC测定)；e.e.＝99.86；pH＝4.86；残留溶剂：EtOAc 830ppm、MeOH 430ppm、EtOH 56ppm和CH3COOH 152ppm。
实施例13.粗(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
在20℃和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的反应器中加入沙丁胺醇碱(44Kg)、D-DBTA(66g，分三部分加入)和甲醇(200L)。保持温度低于32℃。将混合物加热到60-63℃，并保持30min。将溶液冷却到50℃并用纯(R)-SLB.D-DBTA(对映体过量＞99％，0.08Kg)进行种晶。将混合物在50℃保持30min，然后在2小时15分钟内冷却到-7±2℃，并在此温度下保持2小时。过滤收集固体，并用冷(-5℃)甲醇(2×44L)洗涤。得到湿固体形式的粗(R)-SLB.D-DBTA(67.9Kg，对应于53.98Kg的LOD＝20.5％)。按照实施例14中描述的过程让湿产物结晶。
实施例14.纯(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的反应器中将湿(R)-SLB.D-DBTA(67.9Kg湿产物，53.98Kg干产物)在甲醇(140L)中配成悬浮液。将悬浮液加热到温和的回流温度(62-63℃)直到溶液形成。溶液冷却到60℃，并用活性炭(2Kg)和硅藻土(3Kg)处理。在60-62℃处理15分钟后过滤除去活性炭，而溶液继续保持在60-62℃以免结晶；用热甲醇(10L)洗涤过滤器。
滤液为透明溶液，冷却到50℃以得到晶体。溶液在50℃保持30分钟，在2.5小时内冷却到-5℃，并在此温度下保持2小时15分钟。过滤收集固体，并用冷甲醇(32L)和醋酸乙酯(3×100L)洗涤，得到湿固体(54Kg，对应于46.2Kg干产物的定量分析＝85.5％)。
实施例15.粗左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的反应器中将纯(R)-SLB.D-DBTA(45.3Kg)、醋酸乙酯(517L)和甲醇(22L)配成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，并在30分钟内将HCl(37％，9.2Kg)加入其中。温度维持在0℃±2℃。悬浮液在0℃±2℃搅拌1.5小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(95∶5，23L)洗涤，然后再用醋酸乙酯(2×25L)洗涤。按照实施例16中描述的过程将湿产物(24.2Kg)制成浆液。HPLC纯度＝99.8％。
实施例16.纯左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
20℃和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的反应器中，将湿的左旋沙丁胺醇盐酸盐(24.2Kg)、醋酸乙酯(156L)和甲醇(15L)配成悬浮液。悬浮液在22℃±2℃搅拌4.5小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(90∶10，30L)和醋酸乙酯(2×30L)洗涤。产品在真空下于22℃干燥18小时得到17.9Kg(干重)的左旋沙丁胺醇盐酸盐。HPLC纯度＝99.86％；化合物A＝0.01％；化合物B＝0.02％；未检出化合物C。未知杂质总量＝0.11％；HPLC定量分析：100.3％；光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.9∶0.1(PHLC测定)；e.e.＝99.8；pH＝5.30；残留溶剂：EtOAc 480ppm、MeOH 1600ppm、EtOH 180ppm和CH3COOH 170ppm。
实施例17.样品在40℃和75％相对湿度下的稳定性比较
使用前面实施例的产品，在40℃和75％相对湿度下的进行稳定性研究。表4总结了研究结果。
| 表4：样品在40℃和75％相对湿度下的稳定性比较 | ||||||||
| 实施例号 | 时间 | LVB | 化合物A | 化合物B | 化合物C | 未知杂质总量 | MeOH(ppm) | pH |
| 8 | T＝0 | 99.87％ | 0.01％ | 0.03％ | 未检出 | 0.09％ | 300 | 4.41 |
| 8 | 3个月 | 99.85％ | 0.03％ | 0.07％ | 未检出 | 0.05％ | - | |
| 8 | 6个月 | 98.81％ | 0.03％ | 0.07％ | 未检出 | 0.9％ | - | |
| 12 | T＝0 | 99.91％ | 0.02％ | 0.01％ | 未检出 | 0.06％ | 430 | 4.86 |
| 12 | 3个月 | 99.85％ | 0.02％ | 0.06％ | 未检出 | 0.07％ | - | |
| 12 | 6个月 | 99.83％ | 0.02％ | 0.06％ | 未检出 | 0.09％ | - | |
| 16 | T＝0 | 99.86％ | 0.01％ | 0.02％ | 未检出 | 0.11％ | 1600 | 5.30 |
| 16 | 3个月 | 99.75％ | 0.06％ | 0.09％ | 0.04％ | 0.08％ | - | |
| 16 | 6个月 | 99.72％ | 0.07％ | 0.13％ | 0.05％ | 未检出 | - | |
实施例18.粗(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
在20℃和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的10L反应器中加入沙丁胺醇碱(1257g)、D-DBTA(1887g，分三份)和甲醇(5657mL)。保持温度低于32℃。将混合物加热到60-63℃，得到溶液，将其冷却到50℃并用纯(R)-SLB.D-DBTA(对映体过量＞99％，2.2g)进行种晶。将混合物在50℃保持30min，然后在2小时内冷却到-7℃±2℃，并在此温度下保持2小时。过滤收集固体，并用冷(-5℃)甲醇(2×627mL)洗涤。得到湿固体形式的粗(R)-SLB.D-DBTA(1879g，对应于1522g干产物的LOD＝19％)。按照实施例19中描述的过程让湿产物结晶。光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝96.9∶3.1。
实施例19.纯(R)-SLB.D-DBTA或(R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇.(D)-二苯甲酰基酒石酸盐的制备
将实施例18得到的固体分成两份，每一份按下面报道处理。
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的5L反应器中将湿(R)-SLB.D-DBTA(747g)在甲醇(2019mL)中配成悬浮液。将悬浮液加热到温和的回流温度(62-63℃)直到溶液形成。溶液冷却到60℃，并用活性炭(7.4g)处理。在60-62℃处理15分钟后过滤除去活性炭，而溶液继续保持在60-62℃以免结晶。滤饼用热甲醇(77mL)洗涤2次。
将滤液冷却到50℃获得晶体。溶液在50℃保持30分钟，在2小时内冷却到-8℃，并在此温度下保持3小时。过滤收集固体，并用冷甲醇(478mL)和醋酸乙酯(3×462mL)洗涤得到湿固体(810g，对应于646g干产物的定量分析＝79.8％)。结晶收率为86.5％。光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.8∶0.2。
实施例20.粗左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的10L反应器中将纯的湿(R)-SLB.D-DBTA(810g)、醋酸乙酯(7174mL)和甲醇(388mL)配成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，并在15分钟内将HCl(37％，130g)加入其中。温度维持在0℃±2℃。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(95∶5，344mL)洗涤，然后再用醋酸乙酯(2×334mL)洗涤。按照实施例21中描述的过程将湿产物(406g)制成浆液。HPLC纯度＝99.9％。光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.8∶0.2。
实施例21.纯左旋沙丁胺醇盐酸盐的制备
20℃和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的10L反应器中，将湿的左旋沙丁胺醇盐酸盐(846.7g)、醋酸乙酯(3810mL)和甲醇(423mL)配成悬浮液。悬浮液在22℃±2℃搅拌4小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯∶甲醇混合物(90∶10，821mL)和醋酸乙酯(2×821mL)洗涤。产品在真空下(减压40-50mmHg)于22℃干燥18小时得到580g(干重)的左旋沙丁胺醇盐酸盐，其收率按外消旋沙丁胺醇计为40％。HPLC纯度＝99.82％；化合物A＝0.07％；化合物B＝0.04％；未检出化合物C；未知杂质总量＝0.06％；HPLC定量分析：99％；光学纯度：R-左旋沙丁胺醇对S-左旋沙丁胺醇＝99.8∶0.2(PHLC测定)；e.e.＝99.6％；pH＝3.97；残留溶剂：EtOAc 870ppm、MeOH 3420ppm和EtOH 490ppm。
Claims (29)
1.一种制备(R)-SLB.D-DBTA的方法，包括：
(a)在第一种C1-C4醇中制备外消旋沙丁胺醇的混合物；
(b)向混合物中加入D-二苯甲酰基酒石酸；
(c)结晶并分离粗(R)-SLB.D-DBTA；和
(d)在第二种C1-C4醇中重结晶粗(R)-SLB.D-DBTA得到(R)-SLB.D-DBTA，
其中第一种或第二种醇的用量约为2-7.5ml/g沙丁胺醇。
2.根据权利要求1的方法，其中第一种或第二种醇是甲醇。
3.根据权利要求1的方法，其中D-二苯甲酰基酒石酸的用量约为沙丁胺醇的0.5-1.3摩尔当量。
4.根据权利要求1的方法，其中外消旋沙丁胺醇在第一种C1-C4醇中的混合物被加热到至少约50℃。
5.根据权利要求1的方法，其中结晶步骤是用(R)-SLB.D-DBTA进行种晶来完成的。
6.根据权利要求1的方法，其中用(R)-SLB.D-DBTA种晶后，溶液被冷却到约-20℃-10℃。
7.根据权利要求1的方法，其中第二种C1-C4醇被加热到约回流温度。
8.根据权利要求7的方法，进一步包括冷却。
9.对映体过量至少约99.8％的对映纯(R)-SLB.D-DBTA。
10.一种制备左旋沙丁胺醇盐酸盐的方法，包括步骤：
(a)在第一种溶剂中制备(R)-SLB.D-DBTA的第一种浆液；
(b)向第一种浆液中加入氢氯酸形成粗左旋沙丁胺醇盐酸盐；
(c)分离粗左旋沙丁胺醇盐酸盐；
(d)在第二种溶剂中制备粗左旋沙丁胺醇盐酸盐的第二种浆液；和(e)分离左旋沙丁胺醇盐酸盐。
11.根据权利要求10的方法，其中第一种或第二种溶剂至少是C3-C10酯、C3-C10酮、C3-C10醚、C1-C4醇、C6-C12芳烃、四氢呋喃、碳酸二甲酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈中的一种。
12.根据权利要求10的方法，其中第一种溶剂至少是醋酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。
13.根据权利要求10的方法，其中第二种溶剂至少是甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸乙酯、醋酸丁酯、DMF、丙酮、甲苯、异丙醚、二乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或乙腈中的一种。
14.根据权利要求10的方法，其中第二种溶剂进一步包括水。
15.根据权利要求10的方法，其中第一或第二种溶剂至少是一种C3-C6酯或至少一种C1-C4醇与C3-C6酯的混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中醇为甲醇和酯为醋酸乙酯。
17.根据权利要求15的方法，其中第一或第二种溶剂中醇与酯的体积比约为15∶85。
18.根据权利要求10的方法，其中在步骤(b)之前先将浆液冷却到大约-20℃-10℃。
19.根据权利要求10的方法，其中氢氯酸以溶液的形式加入。
20.根据权利要求10的方法，其中氢氯酸以气体的形式加入。
21.根据权利要求10的方法，其中氢氯酸的用量约为(R)-SLB.D-DBTA的1-1.3摩尔当量。
22.根据权利要求10的方法，其中在步骤(e)之前先将浆液冷却到约-10℃至第二种溶剂的回流温度。
23.至少可用以下一种方式来表征的左旋沙丁胺醇盐酸盐：对映体过量至少约99.8％；C1-C4醇残留量小于大约1700ppm；室温下1％水溶液的pH至少约为4.3。
24.根据权利要求23的左旋沙丁胺醇盐酸盐，其中残留的醇为甲醇。
25.根据权利要求23的左旋沙丁胺醇盐酸盐，其中pH约为4.5-7。
26.至少可用以下一种方式来表征的左旋沙丁胺醇盐酸盐：至少一种化合物A、化合物B或化合物C的量以HPLC面积计小于约0.15％；未知杂质总量以HPLC面积计小于约0.10％；或者在40℃和75％相对湿度下储存3个月后，包括化合物A、化合物B和化合物C在内的每一杂质量以HPLC面积计小于约0.25％。
27.N-(叔丁基)-2-甲氧基-2-(4-羟基-3-(羟甲基)苯-1-基)-乙胺，化合物B，具有如下结构：
化合物B
28.N-(叔丁基)-2-甲氧基-2-(4-羟基-3-(甲氧基甲基)苯-1-基)-乙胺，或具有如下结构的化合物C：
化合物C
29.包含治疗有效量的权利要求27左旋沙丁胺醇盐酸盐和至少一种药用可接受赋形剂的药物组合物。
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