CN1933843A - 包含屈螺酮的皮肤用药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含屈螺酮的皮肤用药物制剂。在制剂的初始状态下其中含有的屈螺酮的量不超过其饱和溶解度。但是在制剂施用于皮肤后，制剂中的屈螺酮超过其饱和溶解度。所述药物制剂特别使得给药避孕有效量的屈螺酮成为可能。

Description

包含屈螺酮的皮肤用药物制剂
技术领域
本发明涉及包含屈螺酮的皮肤用药物制剂。在制剂的初始状态下其中含有的屈螺酮的量不超过其饱和溶解度，而在制剂施用于皮肤后，由于增溶组分的外流，制剂中的屈螺酮超过其饱和溶解度。
现有技术
即使在目前，类固醇激素(steroids hormone)仍大量经皮给药，在男性和女性激素替代治疗期间应用或用于女性避孕。
尽管有大量的经皮给药药物剂型，但是迄今为止仅有少量甾体活性成分能够以这种方式给药：雌激素类的雌二醇和炔雌醇(例如Estraderm、Climara、Fem7、OrthoEVRA、EstraDOT)，和孕激素类的左炔诺孕酮、炔诺酮和醋酸炔诺酮(例如Fem7 Combi、CombiPatch)和诺孕曲明(Norelgestromin)。
在男性学中，睾酮可用于经皮给药药物剂型(例如Androderm、Testoderm、Testogel)。
但是，经皮给药的可行性并不基于类固醇激素的良好皮肤穿透性，而仅在于它们作用的高效性。炔雌醇和左炔诺孕酮起效的日剂量范围为每日20-50μg。醋酸炔诺酮是一种活性更弱的物质，其经皮给药通常的日剂量为每日125-250μg。
目前用于治疗的孕激素中，根据每日必需剂量，地诺孕素和屈螺酮属于较低效的物质，因为要发挥例如其避孕作用，它们通常必须以口服日剂量2-3mg给药。相比之下，所谓的高效孕激素如孕二烯酮或诺孕曲明，它们的日剂量在更低的两位数微克的范围内，因此迄今为止有必要认为屈螺酮和地诺孕素不适用于经皮给药。
目前能经皮给药的日剂量在毫克范围内的唯一类固醇激素是睾酮。然而，由于使用部位——位于阴囊(Testoderm)——以及贴剂的必需尺寸为74cm2(Androderm，2片同时施用)，因此已知患者对市售贴剂产品Testoderm和Androderm的局部耐受性低且接受度低。
另一方面，凝胶产品Testogel可用于经皮睾酮治疗，并且同样允许每日吸收约5-10mg睾酮，且同时局部刺激可能性低、使用更加方便。
专利文献公开了大量含有孕激素的皮肤用药物制剂。
WO 97/11680 A1描述了一种用于给药孕激素和雌激素的给药装置。
德国专利DE 199 06 152 A1在篇首要求保护在其中活性成分溶解于挥发性溶剂如乙醇中的贮库系统(Reservoirsysteme)。描述了通过粘附基质系统经皮给药活性成分。
WO99/15156 A1描述了一种制备经皮给药形式的方法，其中活性成分可以是甾体激素，并且后者以饱和或过饱和的状态存在于位于支持体(Trger)上的基质中。
发明内容
本发明的目的是寻找低效能孕激素的皮肤用经皮给药形式。
根据本发明，通过包含屈螺酮的皮肤用药物制剂达到所述目的，其中在制剂的初始状态下所含有的屈螺酮的量不超过饱和溶解度，在制剂用于皮肤后，由于增溶组分从制剂中外流，制剂中的屈螺酮的量超过其饱和溶解度。
根据本发明，在施用时制剂中的屈螺酮可能超过其饱和溶解度，因子至少为5，优选因子至少为10。
在施用时，制剂中的屈螺酮在仅1小时后即可能超过其饱和溶解度，因子至少为2，优选因子至少为5。
所述药物制剂可以含有乙醇或异丙醇。
根据本发明，所述药物制剂可以包含结晶抑制添加剂和/或至少一种与屈螺酮有关的渗透促进剂。
已经发现，所述结晶抑制添加剂可采用可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
所述药物制剂可以是一种以含有醇的凝胶形式存在的半固体制剂，或者是以洗剂、泡沫剂或喷雾剂的形式存在的含有醇的液体制剂。
所述液体或半固体的含有醇的制剂还可形成贮库系统型透皮贴剂的部分。
已经进一步发现，在施用时，制剂中的屈螺酮超过其饱和溶解度，因子至少为1.5，优选因子至少为2，并且所述含醇制剂含有至少60％(m/m)、优选至少65％(m/m)的醇。
除屈螺酮外，还可以存在雌激素。
还已经发现，在施用于皮肤时，雌激素含量同样存在从亚饱和或刚刚饱和状态至过饱和状态的转变。
所述雌激素可以是炔雌醇。
 本发明特别优选的实施方案采用含有乙醇和水的经皮凝胶的形式存在。活性成分屈螺酮以完全溶解的形式存在。为了保证屈螺酮具有含量优选为0.2-2％(m/m)、特别优选0.5-1％(m/m)的足够的溶解度，在凝胶中，还提供含量至少是60％(m/m)、特别优选甚至至少是65％(m/m)的乙醇。
由于含醇量高，适合的凝胶形成剂不仅是基于聚丙烯酸的离子型凝胶形成剂(卡波姆或卡波普，例如卡波普940、941或980)，也可以是纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素。
特别适合的其他添加剂是渗透促进剂、再润滑剂(Rückfettungsmittel)和抗氧化剂。
为了使本发明的系统在使用期间可能达到过饱和状态，优选使用一组低分子量赋形剂，它们一方面对于屈螺酮有良好的溶解能力，另外在使用条件下通过高挥发性或良好的皮肤穿透性释出制剂，从而使屈螺酮达到过饱和。最后，这些优选的赋形剂在应用于皮肤上时也具有良好的毒理学可接受性。
这种物质优选但不限于选自以下组中：乙醇、异丙醇(2-丙醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、双丙甘醇、1，3-丁二醇、二乙二醇单甲基和单乙基醚、碳酸丙二醇酯、异丙叉甘油(isopropylidene glycerol)和挥发油的单萜组分。
如果需要，这些通过蒸发或经皮吸收很容易从制剂中释出的屈螺酮增溶剂可以同一种或多种既不易蒸发又无良好的皮肤吸收能力的共溶剂组合。
贮库型的经皮系统是本发明进一步优选的实施方案。
同一陈述适用于所包含的半固体制剂如经皮凝胶。
贮库系统可以以众所周知的方法生产和填充。
已经发现，在水乙醇类(hydro-ethanolischen)载体中的屈螺酮在施用时几乎与睾酮同样良好地在体外渗透通过小鼠皮肤。由此可推断，与睾酮相似的更低毫克范围内的屈螺酮日剂量也能施用于人体。这一意外的发现可能与在共同应用的载体的干燥时活性成分达到高度过饱和有关。尽管讨论了特别是醇从经皮凝胶、洗剂或喷雾剂中蒸发而达到过饱和的机理，就本发明制剂而言，出乎意料的高度过饱和被证明对于屈螺酮是有利的、可行的。
相关制剂在施用时存在的过饱和因子的确定：
-半固体凝胶、洗剂、泡沫剂和喷雾剂：
为了简化研究，尤其是分析样品的处理，在这些制剂以及通过干燥所自其中得到的残余物中的屈螺酮的溶解度是基于半理论基础而测定。半理论方法由在本检验中仅考虑制剂中的液体成分组成。就凝胶、洗剂和喷雾剂而言，凝胶或薄膜形成聚合物或增稠聚合物的量通常可被忽略，但往往相当干扰样品的分析处理。仅含有液体成分的试液作为所述制剂的典型代表用于本发明的情况。
在实施例2制剂的具体情况下，将以下混合物作为典型代表进行研究：
-试液实例(干燥前)
                                    份(m/m)
十四烷酸异丙酯                      1.00
纯化水                              23.55*
96％乙醇                            73.50
*总共20.0g水加上源自3.70g 0.1N NaOH中的3.55g水(未使用NaOH，因为NaOH只在聚合物存在时使用，而在不存在聚合物时将形成高碱度、易分解的基质)。
如下测定屈螺酮在干燥前的试液中的溶解度：
在磁力搅拌棒搅拌下将屈螺酮加入到称定的约10g试液中，直到形成清晰可见的沉淀物。将该溶液搅拌至少24小时，之后所述沉淀物必须仍存在。否则，加入更多的屈螺酮并重复上述操作。搅拌过程完成之后，取出约1.0ml的试液并移入1.5ml带有螺旋帽的自动进样器瓶中。最后将样品在至少3000G下离心10分钟，以使未溶解的屈螺酮沉积在样品底部。然后，在所得上清液的等分试样中用适宜的HPLC方法测定屈螺酮浓度。结果对应于未干燥前的试验混合物中屈螺酮的饱和溶解度(屈螺酮S1[mg/ml])。
适用于本发明制剂的条件是屈螺酮init小于/等于屈螺酮S1，其中屈螺酮init[mg/ml]是制剂中屈螺酮的初始浓度。
-如下测定屈螺酮在实施干燥后的液体试验混合物中的溶解度：
将试液在平坦的惰性载体上铺展成厚度约50μm的层，并在没有覆盖的环境条件下，于约32℃(皮肤表面温度)干燥既定的一段时间。
所述时间取决于预期的使用时间；单独每日施用对应于24小时。例如，如果要确定在施用结束之前的某时期的干燥程度，也可以选择较短的干燥时间。在本发明的有效范围内，50μm的层厚度被定义为凝胶、洗剂和喷雾剂经皮给药的标准层厚度。就市售Testogel而言，例如5ml凝胶施用于上臂。以此处定义的50μm标准层厚度计算，5ml的理论施用面积为约90cm2(假定凝胶的密度为约0.9g/cm3)，从而达到与体内施用足够的近似度。
对于上述试液实例而言，将精密称取的约4.36g试液(重量＝WT1)铺展在一个已称重的直径10cm的培养皿中(相当于78.53cm2)，形成厚约50μm的层。
将该批次置于热板(hotplate)上于约32℃干燥24小时(相当于1天施用1次)，试液的量和皿的直径为示例性而非限制性的。数值可在所描述的关系内变化。在试验期间，不机械搅拌或混合受试混合物，而是任其静置。未对样品实施特殊的空气循环。
试验结束时，测定试液的干燥残余物重量(重量＝WT2)。
由所得值通过方程式1计算试液的干燥因子：
方程式1：FD＝WT1/WT2
精确称取干燥前制剂中的试液约250.0g(重量＝WR1)，置于已称重的500ml广口瓶中。
将该批次在Rotavapor中于32℃减压下浓缩，直至所述量的重量比同在培养皿中干燥既定时间后所得的相同，即直到瓶中剩余重量(重量＝WR2)的量满足方程式2：
方程式2：WR2＝WR1/FD
在Rotavapor中使用放大批次的试液以获得足够量的残余物，以用于随后屈螺酮溶解度的测定。为了以数量上加快而定性上偏差最小化的形式重现皮肤表面的蒸发条件，操作再次在32℃下进行。
从瓶中最后获得的残余物量中取出1.0g*，并转移到1.5ml带有螺旋帽的自动进样器瓶中。将100mg屈螺酮加入该残余物中。然后将该混合物在超声水浴中处理1小时。将样品于环境条件下静置24小时。最后，样品在至少3000G下离心10分钟，以使未溶解的屈螺酮沉积在样品底部。然后，在等分试样的所得上清液中用适宜的HPLC方法测定屈螺酮的浓度。所得结果对应于干燥的试液中屈螺酮的饱和溶解度(屈螺酮S2[mg/ml])。
----------
*在可转移的残余物不足1g的情况下，通常是当FD＞200时，Rotovapor中的批量可相应地扩大，或将最后的测定量减少到例如0.5g干燥的试液中的50mg屈螺酮。
干燥过程中试液中屈螺酮的过饱和因子FSS通过方程式3计算，制剂中屈螺酮的起始浓度记为屈螺酮init[mg/ml]：
方程式3：
     FSS＝屈螺酮init[mg/ml]×FD/屈螺酮S2[mg/ml]
本专利申请的权利要求书中即涉及由此建立的过饱和因子FSS。
例如，FSS值为5表示在使用所述制剂时，屈螺酮以因子5超过其饱和溶解度。
-贮库型透皮贴剂：
考察活性成分贮库制剂中屈螺酮的溶解度。
再次应用研究试液的半理论方法，所述试液仅由代表半固体贮库制剂的液体成分构成。基于此，以与测定如上所述的凝胶、洗剂和喷雾剂中的屈螺酮S1[mg/ml]相似的方法测定所述贮库制剂中的饱和溶解度。
贮库由于液体成分的经皮渗透而干燥，因此干燥因子FD于此处出现用于浓缩因子FC的测定。
贮库系统的活性成分释放面积用膜片覆盖，并且称量在这种装置中的贮库系统的重量(WRS1)。然后，在预定时间内将贮库系统暴露于作为接受液的32℃纯水中。对于每天施用一次的系统，预定时间为24小时。
而后称量系统的重量(WRS2)。
贮库制剂中的干燥因子FD由通过方程式4确定的减失重量求得：
        方程式4：FD＝WRF/(WRF-(WRS1-WRS2))，
其中WRF是试验前包含在贮库系统中的含有活性成分的贮库制剂的重量。
与由方程式1计算凝胶、洗剂和喷雾剂的前述陈述类似，但以FC代替FD，从而测定浓缩贮库制剂中屈螺酮的饱和溶解度(屈螺酮S2)和过饱和因子FSS。
具体实施方式
实施例1-水乙醇凝胶
                                份(m/m)
屈螺酮                          1.0
Testogel                     99.0
将屈螺酮直接与市售的Testogel混合并在其中完全溶解。
Testogel对应于Androgel的组分：
100g凝胶中包含：    睾酮                        1.0g
                    卡波普980                   0.90g
                    十四烷酸异丙酯              0.50g
                    0.1N NaOH                 4.72g
                    乙醇(95％w/w)               72.5g*
                    净化水                      加至100g
                   *相当于67g乙醇
实施例2-聚丙烯酸酯基水乙醇凝胶
                               份(m/m)
屈螺酮                         1.0
炔雌醇                         0.1
十四烷酸异丙酯                 1.0
卡波普940                      0.7
0.1N NaOH                    3.7
净化水                         20
96％醇                         加至100.0
以本领于技术人员公知的方式通过溶解/混合所有组分、最后在凝胶开始形成时用稀氢氧化钠溶液中和凝胶形成剂而制备。十四烷酸异丙酯用作皮肤再润滑剂。施用过程中，由于乙醇蒸发，屈螺酮变成过饱和状态。
实施例3-含有结晶抑制添加剂的纤维素基水乙醇凝胶
                                      份(m/m)
屈螺酮                                0.5
油酸乙酯                              2.0
Collidon 12 PF                        0.5
羟乙基纤维素                          1.0
水                                    30.0
96％乙醇                              加至100.0
通过以本领域技术人员公知的方法将所述凝胶形成剂甲基纤维素与水和醇混合、并最后加入赋形剂和活性成分制备。
油酸乙酯用作渗透促进剂。
施用过程中由于乙醇蒸发，屈螺酮变成过饱和状态。
实施例4-贮库系统型透皮贴剂
屈螺酮                                5.0mg*
96％乙醇                              约196μl
Androderm                             1×2.5mg贴剂
将防护罩从事先精密称重的Androderm贴剂上揭去，暴露顶层的薄膜，将内容物在环境条件下蒸发，直到蒸发掉约180mg内容物。再以保护膜覆盖贮库。为在贮库中创造足够的空间以随后加入屈螺酮溶液，这种预处理是必要的。
通过超声将100mg屈螺酮溶解于4ml 96％乙醇中。用带有适宜钢制针头(0.9×40mm)的1ml一次性注射器吸取约500μl该溶液。用该注射器穿入Androderm贴剂的贮库中，注入约200μl溶液。这可以通过在半固体贮库中气泡所在的位置刺出另一通气孔实现。
然后将一片胶带薄膜(tesa-Film)粘在两个穿孔位置。用手指小心揉捏贮库中的内容物几分钟。在用于试验前，将系统在环境条件下平衡至少24小时。
在系统施用过程中，主要由于比屈螺酮的吸收更快的乙醇透皮吸收，屈螺酮变成过饱和状态。
实施例5-经皮喷雾剂
                                份(m/m)
屈螺酮                          0.5
炔雌醇                          0.1
油醇                            1.0
1，2-丙二醇                     0.5
96％醇                          60.0
二甲醚                          加至100.0
在施用时，主要由于乙醇的挥发，使屈螺酮变成过饱和状态。二甲醚用作喷雾剂的抛射剂。
实施例6
对实施例1的制剂进行考察，将屈螺酮通过小鼠皮肤的渗透性与睾酮进行对比研究——见图1。
将约200mg实施例1的制剂施用于固定在改良Franz扩散池中作为渗透膜的裸鼠皮肤。
图1的结果为n＝7次试验的平均值。
皮肤：裸鼠皮肤，HsdCpb NMRI-nu/nu，Harlan Bioservice，WalsrodeFranz扩散池接收介质：
氯化钾                                0.6g
磷酸二氢钾                            0.09g
氯化钠                                10.905g
磷酸氢二钠二水化物                    0.09g
HEPES                                 8.94g
硫酸庆大霉素                          0.075g
γ-环糊精                        7.5g
净化水                           加至1500g
在第3、6、9、12、15和18小时时间点，通过自动进样系统从Franz扩散池的接收介质中分别吸取100μl样品注入自动HPLC。
HPLC方法：
色谱柱            LiChrospher 100 RP 18，
                  5μm，125×3mm
流动相            乙腈/H2O(40/60)
流速              1ml/min
柱温              40℃
进样体积          100μl
检测波长(UV)：    244nm(睾酮)，
                  261nm(屈螺酮)
实施例7：
对实施例1的制剂进行考察，将屈螺酮通过人类皮肤(来源于整容复位术(kosmetischer Reduktion)的女性腹部皮肤，去除真皮(dermatomisiert)至厚约450μm)的渗透性与睾酮进行对比研究——见图2。
表1：实施例1的睾酮通过人类皮肤的渗透：
          Testogel(K2053)中1％睾酮通过
   去除真皮的人类皮肤的平均累积渗透量[μg/cm2]
  时间[h]   平均值   SD   RSD[％]
  0   0.00   0.00   -
  3   3.62   1.24   34
  7   7.72   2.21   29
  10   10.70   2.34   22
  24   26.57   6.72   25
  30   33.31   7.06   21
  48   44.35   10.03   23
表2：实施例1的屈螺酮通过人类皮肤的渗透：
        Testogel(K2053)中1％屈螺酮通过
   去除真皮的人类皮肤的平均累积渗透量[μg/cm2]
  时间[h]   平均值   SD   RSD[％]
  0   0.00   0.00   -
  3   0.87   0.34   39
  7   2.04   0.68   33
  10   2.86   0.75   26
  24   8.67   2.19   25
  30   12.13   2.64   22
  48   19.23   4.03   21
从这些数据可以推断，在施用于人类皮肤时，屈螺酮的渗透量最高可达睾酮的40％。由于Testogel被批准以每天5-10mg给药，因此可推断出屈螺酮也能用这种形式以约3-5mg/d经皮给药。因此，避孕有效量的屈螺酮也可经皮施用。

Claims (15)

1.一种包含屈螺酮的皮肤用药物制剂，其特征在于，初始状态下制剂中所含有的屈螺酮的量不超过其饱和溶解度，而在制剂施用于皮肤后，通过增溶组分从制剂中溢出，制剂中的屈螺酮的量超过其饱和溶解度。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，在施用时制剂中的屈螺酮的量超过其饱和溶解度，因子至少为5，优选因子至少为10。
3.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，施用时在仅1小时后制剂中的屈螺酮的量超过其饱和溶解度，因子至少为2，优选因子至少为5。
4.如上述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于，其中含有乙醇或异丙醇。
5.如上述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于，其中存在与屈螺酮相关的结晶抑制添加剂。
6.如上述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于，所述结晶抑制添加剂是可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
7.如上述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于，其中至少含有一种渗透促进剂。
8.如上述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于，它是以含有醇的凝胶形式存在的半固体制剂。
9.如上述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于，它是以洗剂、泡沫剂或喷雾剂形式存在的含有醇的液体制剂。
10.如上述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于，它是作为贮库系统型透皮贴剂的组成部分的含有醇的液体或半固体制剂。
11.如权利要求10所述的药物制剂，其特征在于，施用时制剂中的屈螺酮的量超过其饱和溶解度，因子至少为1.5，优选因子至少为2。
12.如权利要求9-11任意一项所述的药物制剂，其特征在于，含醇制剂的醇含量至少为60％(m/m)，优选至少为65％(m/m)。
13.如上述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于，除屈螺酮外还存在雌激素。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其特征在于，在施用于皮肤时雌激素的含量同样存在从亚饱和或刚刚饱和状态至过饱和状态的转变。
15.如权利要求13或14所述的药物制剂，其特征在于，所述雌激素是炔雌醇。
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