KR100832157B1 - 피부에 도포하기 위한 드로스피레논 함유 제약 제제 - Google Patents

피부에 도포하기 위한 드로스피레논 함유 제약 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 드로스피레논을 함유하는 피부에 도포하기 위한 제약 제제에 관한 것이다. 초기 상태에서는 상기 제제에 함유된 드로스피레논의 양은 포화 용해도를 초과하지 않는다. 그러나, 제제를 피부에 도포시에는, 드로스피레논의 포화 용해도를 초과하게 된다. 제약 제제는 특히 드로스피레논의 피임에 효과적인 양의 경피 투여를 가능하게 한다.
드로스피레논, 경피 투여, 피임, 포화 용해도

Description

피부에 도포하기 위한 드로스피레논 함유 제약 제제 {PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING DROSPIRENONE FOR APPLICATION TO THE SKIN}
본 발명은 드로스피레논 함량을 가지는 피부에 도포하기 위한 제약 제제에 관한 것이다. 이의 초기 상태에서 제제 중의 함유된 드로스피레논의 양은 포화 용해도를 초과하지 않으나, 피부에 제제를 도포한 후에는 가용화 성분의 유출을 통해 드로스피레논의 포화 용해도를 초과하게 된다.
스테로이드 호르몬은 현재 많은 수가 경피로 투여된다. 이는 남성 및 여성의 호르몬 대체 요법 동안 또는 그밖의 여성이 피임하는 동안 일어난다.
많은 수의 경피 제약형에도 불구하고, 현재까지 단지 적은 수의 스테로이드성 유효 성분만이 이러한 방식으로 투여될 수 있다: 에스트로겐의 군에서는, 에스트라디올 및 에티닐에스트라디올 (예를 들어, 에스트라덤 (Estraderm), 클리마라® (Climara®), 펨7 (Fem7), 오르토EVRA® (OrthoEVRA®), 이스트라DOT (EstraDOT))가 이와같이 투여될 수 있으며, 프로게스토겐의 경우에는, 레보노르게스트렐, 노르에티스테론 및 노르에티스테론 아세테이트 (예를 들어 펨7 콤비 (Fem7 Combi), 콤비패치 (CombiPatch)), 및 노르엘게스트로민이 있다.
남성학에 있어서, 테스토스테론은 경피 제약형으로 입수가능하다 (예를 들어 안드로덤® (Androderm®), 테스토덤® (Testoderm®), 테스토겔® (Testogel®)).
하지만, 경피 투여의 가능성 여부는 스테로이드 호르몬의 우수한 피부 침투가 아닌, 이들 효과의 높은 역가에만 단지 기초를 두고 있다. 에티닐에스트라디올 및 레보노르게스트렐은 하루에 20 내지 50 ㎍ 범위의 1일 투여량으로도 이들의 효과를 나타낸다. 통상적 경피 1일 투여량 125-250　㎍/d를 갖는 노르에티스테론 아세테이트는 약한 활성을 가지는 물질 중의 하나이다.
현재 치료적으로 사용되는 프로게스토겐 중, 디에노게스트 및 드로스피레논은, 예를 들어 이들이 피임 효과를 나타내기 위해서는 이들은 통상적 경구 1일 투여량 2 내지 3 mg의 범위 내에서 투여되어야만 하므로, 필수적인 1일 투여량에 기초할 때 덜 강력한 물질이다. 1일 투여량이 더욱 낮은 마이크로그람의 두 자리 숫자 범위에 있는 예를 들어 게스토덴 또는 노렐게스트로민과 같은 소위 매우 강력한 프로게스토겐과는 대조적으로, 현재 드로스피레논 및 디에노게스트을 경피 투여용으로 부적합한 것으로 간주할 필요가 있다.
현재 밀리그람 범위의 1일 투여량으로 경피로 투여될 수 있는 유일한 스테로이드 호르몬이 테스토스테론이다. 하지만, 상업용 패치 제품인 테스토덤® 및 안드로덤®은 이들의 국소 내약성이 낮고, 사용 부위 - 음낭 (테스토덤®) - 및 74　cm2라는 패치에 필요한 크기 (안드로덤®, 두개의 패치가 동시에 도포됨) 때문에 환자가 받아들이기 힘든 것으로 공지되어 있다.
한편, 겔 제품인 테스토겔®은 경피 테스토스테론 치료에 사용가능하며, 또한 낮은 국소 염증 가능성 및 개선된 사용의 편의성을 가지며 하루에 약 5-10　mg의 테스토스테론의 흡수를 가능하게 한다.
특허 문헌은 프로게스토겐 함량을 가지는 피부에 도포하기 위한 많은 수의 제약 제제를 개시한다.
WO　97/11680　A1은 프로게스토겐 및 에스트로겐의 투여를 위한 계량분배기를 기술한다.
독일 특허 199　06　152　A1은 서두에서 유효 성분이 에탄올과 같은 휘발성 용매에 용해되는 저장조 시스템을 청구한다. 접착성 매트릭스 시스템을 사용하는 유효 성분의 경피 투여를 기술한다.
WO　99/15156　A1은 유효 성분(들)이 스테로이드성 호르몬일 수 있으며 스테로이드성 호르몬이 포화 또는 과포화 상태로 지지체 상의 매트릭스에 존재하는 경피 투여형의 제조 방법을 기술한다.
덜 강력한 프로게스토겐을 피부에 도포하기 위한 경피 투여형을 발견하는 것이 본 발명의 목적이다.
상기 목적은 드로스피레논 함량을 가지는 피부에 도포하기 위한 제약 제제를 통해 본 발명에 의해 달성되는데, 이의 초기 상태에서 제제 중의 함유된 드로스피레논의 양은 포화 용해도를 초과하지 않으나, 피부에 제제를 도포한 후에는 제제로부터 가용화 성분의 유출을 통해 드로스피레논의 포화 용해도를 초과하게 된다.
드로스피레논의 포화 용해도가 도포되는 동안 제제 중에서 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상 초과하게 되는 것이 본 발명에 의해 가능하다.
또한 드로스피레논의 포화 용해도가 도포되는 동안 제제 중에서, 단지 1시간 후에, 2배 이상, 바람직하게는 5배 이상 초과하게 되는 것이 가능하다.
제약 제제는 에탄올 또는 이소프로판올 함량을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 제약 제제는 드로스피레논과 관련하여 일 이상의 투과 촉진제의 함량 및(또는) 결정화-억제 첨가물을 포함할 수 있다.
결정화-억제 첨가물은 가용성 폴리비닐-피롤리돈의 형태를 가지는 것으로 알려져 있다.
제약 제제는 알콜-함유 겔 형태의 반고체 제제 또는 로션, 포움 또는 분무제 형태의 액체, 알콜-함유 제제일 수 있다.
액체 또는 반고체, 알콜-함유 제제가 저장조 시스템 타입의 경피 패치의 부분을 형성하는 것이 또한 가능하다.
또한 드로스피레논의 포화 용해도가 도포되는 동안 제제 중에서 1.5배 이상, 바람직하게는 2배 이상 초과하게 되며, 알콜성 제제는 60% (m/m) 이상, 바람직하게는 65% (m/m) 이상의 알콜 함량을 가지는 것으로 알려져 있다.
드로스피레논 이외에, 에스트로겐이 또한 존재할 수 있다.
피부에 도포하는 동안 에스트로겐 함량이 불포화(subsaturate) 또는 겨우 포화 상태에서 과포화 상태로 이행하는 것으로 또한 알려져있다.
에스트로겐은 에티닐에스트라디올일 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 에탄올 및 물 함량을 가지는 경피 겔의 형태를 가진다. 유효 성분 드로스피레논은 완전히 용해되어 존재한다. 겔 중 바람직하게는 0.2-2% (m/m) 특히 바람직하게는 0.5 내지 1% (m/m)의 함량을 갖는 드로스피레논의 충분한 용해도를 보장하기 위하여, 추가적으로 60% (m/m) 이상, 특히 바람직하게는 65% (m/m) 이상의 에탄올 함량이 제공된다.
높은 알콜 함량으로 인해, 적합한 겔 형성제에는 폴리아크릴산 (카르보머 또는 카르보폴 (Carbopol), 예를 들어 카르보폴　940,941 또는 980) 기재 이온성 겔 형성제 뿐 아니라 또한 셀룰로스 유도체, 예를 들면 히드록시메틸-, 히드록시에틸-셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스의 군으로부터의 겔 형성제가 있다.
특히 적합한 추가적 첨가제는 투과 촉진제, 지질성분 제공 제제 (refatting agent) 및 항산화제이다.
본 발명의 시스템이 사용 동안 드로스피레논이 과포화 되는 것을 가능하게 하기 위해서는, 한편으로는 드로스피레논에 대한 우수한 용해능을 가지며, 나아가 사용 조건 하에서 높은 휘발성을 통해서나 또는 그밖의 특히 우수한 피부 침투를 통해서 제제로부터 방출되어, 드로스피레논의 과포화를 달성시키는 저분자량 부형제의 군을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 바람직한 부형제는 또한 피부에 사용하기 위해서 최종적으로 우수한 독성학적 용인성을 가진다.
이러한 물질은 바람직하게는 에탄올, 이소프로판올 (2-프로판올), 1,2-프로판디올 (프로필렌 글리콜), 디프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 및 모노에틸 에테르, 프로필렌 카르보네이트 및 이소프로필리덴 글리세롤, 및 정유의 구성성분인 모노테르펜의 군으로부터 선택되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
증발 또는 경피 흡수에 의해 제형으로부터 쉽게 방출되는 드로스피레논의 이러한 가용화제는 필요하다면 쉽게 증발가능하지 않거나 우수한 경피 흡수를 가능하게 하지 않는 하나 이상의 보조용매와 결합될 수 있다.
저장조 타입의 경피 시스템은 본 발명의 또다른 바람직한 실시태양이다.
경피 겔에 있어 함유되는 반고체 제제는 본 발명의 또다른 바람직한 실시태양이다.
저장조 시스템을 공지된 방법으로 제조하여 채울 수 있다.
히드로에탄올성 비히클로 도포시 테스토스테론 뿐 아니라 드로스피레논 또한 시험관 내에서 대부분 마우스 피부를 침투한다는 것이 밝혀졌다. 이로부터 인간에의 도포시에도 또한 테스토스테론과 유사한 소량의 밀리그람 범위의 드로스피레논의 1일 투여량이 달성될 수 있다는 것을 결론내릴 수 있다. 이러한 예상치 못한 발견은 생각컨대 비히클과 함께 사용시 비히클이 건조되는 동안 유효 성분이 매우 높은 과포화도를 가지게 된다는 것과 연결된다. 본 발명의 제형의 경우에, 특히 경피 겔, 로션 또는 분무제로부터 알콜 함량의 증발을 통한 과포화 메카니즘이 논의된다 하더라도, 예상치 못한 높은 과포화도가 드로스피레논에 있어 적절하며 실행가능 하다는 것이 증명되었다.
관련 제제를 도포하는 동안 발생하는 과포화 인자의 측정:
- 반고체 겔, 로션, 포움 및 분무제에 경우:
연구, 특히, 시료 분석 과정을 간단히 하기 위해서, 이러한 제제 및 건조함으로써 제제로부터 생성되는 잔류물에서의 드로스피레논의 용해도의 측정은 반이론적 원리 (semitheoretical basis)에 의해 행해졌다. 반이론적 접근은 이러한 실험에 있어 제형의 액체 성분만을 단지 고려하는 것으로 구성된다. 겔, 로션 및 분무제의 경우에, 겔-형성 중합체 또는 막-형성 중합체 또는 증점 중합체의 함량은 보통 그 양은 무시가능하나, 자주 시료의 분석 과정을 상당히 방해한다. 단지 액체 성분만을 포함하는 시험 용액이 상기 제제를 대표하는 것으로 본 발명에서 사용된다.
실시예 2로부터의 특정 제형의 경우, 다음의 혼합물이 대표적으로 연구된다.
- 시험 용액 예 (건조 전)
비율 (m/m)
이소프로필 미리스테이트 1.00
정제수 23.55*
96% 에탄올 73.50
*　　20.0　g의 물과 3.70　g의 0.1 N NaOH로부터의 3.55　g의 물의 총합 (NaOH는 중합체의 존재하에만 단지 기능성이 있고, 이의 부재시에는 매질을 분해시켜 고 알칼리성으로 만들기 때문에 NaOH는 사용되지 않는다).
건조 전 시험 용액 중의 드로스피레논의 용해도 측정은 다음과 같이 수행된다:
드로스피레논을 약 10　g 칭량된 시험 용액에 첨가하고 분명하게 육안으로 확인되는 침강이 형성될 때까지 자성 교반기 막대로 교반시켰다. 이 용액을 최소 24시간 동안 교반시켰고, 이 후에도 침강은 여전히 존재하였다. 그렇지 않은 경우에는, 추가의 드로스피레논을 첨가하여 상기 과정을 반복하였다. 교반 과정이 끝난후, 약 1.0　ml의 시험 용액을 제거하여 스크류 캡을 가지는 1.5 ml 자동 시료 주입기 바이알로 옮겼다. 시료의 바닥에 용해되지 않은 드로스피레논을 침착시키기 위해 시료를 최종적으로 10분 동안 3000　G 이상에서 원심분리하였다. 그 후 적합한 HPLC법을 사용하여 생성된 상등액의 분취액 중에서 드로스피레논의 농도를 측정하였다. 그 결과를 건조 전 시험 혼합물의 드로스피레논의 포화 용해도로 하였다 (드로스피레논S1 [mg/ml]).
본 발명의 제제에 적용되는 조건은 드로스피레논S1 보다 작거나 같은 드로스피레논init이다 (드로스피레논init [mg/ml]는 제제 중의 드로스피레논의 초기 농도임).
- 건조 후 액체 시험 혼합물 중의 드로스피레논의 용해도 측정을 다음과 같이 수행하였다:
시험 용액을 평평한, 불활성 지지체 상에 약 50　㎛ 두께의 층으로 도말하고 덮지 않고 주변 상태 하에 약 32℃ (피부 표면 온도)에서 정해진 시간 동안 건조시켰다.
시간은 의도하는 사용 지속시간에 따른다: 이는 1일 한번 도포의 경우 24시간에 상응한다. 예를 들면, 건조의 정도가 도포가 끝나는 시간보다 더 짧은 시간에 확인되었다면, 더 짧은 시간을 또한 선택할 수 있다. 본 발명의 타당성의 범위에 있어 층 두께 50 ㎛가 겔, 로션 또는 분무제의 경피 도포에 있어 표준 층 두께로서 정의된다. 상업적 테스토겔의 경우에 예를 들어 5 ml의 겔이 상완에 도포된다. 본원에 정의된 50　㎛의 표준 층 두께를 가지는 경우, 5 ml에 대한 이론적인 도포 면적은 약 90　cm2 이므로 (겔의 밀도가 약 0.9　g/cm3이라고 가정함), 따라서 생체 내 도포를 위한 충분한 근사치를 달성하게 된다.
상기 시험 용액 예의 경우에, 정확하게 칭량된 약 4.36　g (중량 = WT1)의 시험 용액을 지름 10 cm (78.53 cm2에 상응함)를 가지는 칭량된 페트리 접시에 도말시, 약 50 ㎛의 층 두께를 생성하였다.
이러한 배치를 24시간 (하루에 한번 도포에 상응함)에 걸쳐 약 32℃ 가열판 상에서 건조시켰다. 시험 용액의 양 및 접시의 지름은 예시일 뿐이며 제한되지 않는다. 그 값은 기술된 관계 내에서 다양할 수 있다. 시험 혼합물은 시험 동안 기계적으로 교반되거나 혼합되지 않았으며, 가만히 두었다. 시료에 어떠한 특별한 공기의 순환도 가해지지 않았다.
시험이 끝난 후, 시험 용액의 건조 잔류물의 중량을 확인하였다 (중량 = WT2).
시험 용액의 건조 인자를 결정된 값으로부터 방정식　1로 계산하였다.
방정식　1: FD = WT1/WT2
건조 전 조성물의 정확히 칭량된 약 250.0　g의 시험 용액 (중량 = WR1)을 칭량된 목이 넓은 500 ml 플라스크에 넣었다.
그 후 이 배치를 감압하 32℃의 로타베퍼 (Rotavapor)에서, 그 양의 중량비가 지정된 시간에 걸쳐 페트리 접시에서 건조 시킨 후에 밝혀진 양과 동일해질 때까지, 즉, 플라스크에 남아있는 중량에 의한 양 (중량 = WR2)이 방정식 2를 만족시킬 때 까지 농축시켰다.
방정식　2: WR2 = WR1/FD
이어지는 드로스피레논의 용해도의 측정에 있어 충분히 많은 양의 잔류물을 수득하기 위해 로타베퍼에서 시험 용액의 더 큰 배치가 사용되었다. 정량적으로는 신속하나 정성적으로는 최소한의 오차가 있는 형태로 피부 표면 상의 증발 조건을 재현하기 위해 작업을 32℃에서 다시 한번 수행하였다.
플라스크 중에서 최종적으로 수득된 잔류물의 양 중에서 1.0　g*을 제거하여 스크류 캡을 가진 1.5　ml 자동 시료 주입기 바이알로 옮겼다. 100　mg의 드로스피레논을 이 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 그 후 한시간 동안 초음파조에서 처리하였다. 그 후 시료를 24시간 동안 주변 상태 하에 두었다. 시료의 바닥에 용해되지 않은 드로스피레논을 침착시키기 위해 시료를 최종적으로 10분 동안 3000　G 이상에서 원심분리하였다. 그 후 드로스피레논의 농도를 적합한 HPLC법을 사용하여 생성된 상등액의 분취액 중에서 측정하였다. 결과 값을 건조 시험 용액 중의 드로스피레논의 포화 용해도 (드로스피레논S2 [mg/ml])로 하였다.
----------
* 1 그람 미만의 양이 제거될 수 있는 경우에, 통상적으로, FD가 200 초과인 경우, 로토베퍼 중의 배치는 이에 상응하게 더 커질 수 있으며, 또는 최종 측정은 예를 들면 0.5 g의 건조 시험 용액 중의 50　mg의 드로스피레논으로 감소된다.
건조 동안 시험 용액 중의 드로스피레논에 기초한 과포화 인자 FSS는 제제 중의 드로스피레논의 초기 농도를 드로스피레논init [mg/ml]에 대입하여 방정식 3으로 계산된다.
방정식　3:
FSS = 드로스피레논init [mg/ml] x FD/ 드로스피레논S2 [mg/ml]
이러한 방식으로 밝혀진 과포화 인자 FSS에 관해서는 본 특허 출원의 청구항을 참고하라.
Fss의 값 5는 예를 들면 드로스피레논의 포화 용해도가 제제를 사용하는 동안 5배 초과된다는 것을 의미한다.
- 저장조-타입 경피 패치에 관하여:
유효 성분 저장조의 제형에서의 드로스피레논의 용해도를 생각해본다.
반고체 저장조 제형을 대표하여 액체 성분만을 포함하는 시험 용액을 연구하는 반이론적 접근법이 다시 한번 적용된다.
저장조 제제 중의 포화 용해도를 상기와 같이, 겔, 로션 및 분무제 중의 드로스피레논S1 [mg/ml]의 결정시와 유사한 원리로 측정하였다.
저장조는 액체 성분의 경피 투과를 통하여 건조되므로, 건조 인자 FD는 본원에서 농도 인자 FC의 측정을 위한 것으로 보인다.
저장조 시스템의 유효 성분-전달 지역을 시스템 막으로 덮었고, 저장조 시스템을 이러한 배열 하에서 칭량하였다 (WRS1). 그 후 저장조 시스템을 의도되는 시간 동안 32℃의 온도에서 수용 액체인 순수한 물(pure water)에 노출시켰다. 1일 한번 도포를 위한 시스템에 있어 의도되는 시간은 24시간이었다.
그 후 시스템을 칭량하였다 (WRS2).
저장조 제제의 건조 인자 FD는 밝혀진 중량 손실로부터 방정식 4로 얻어졌다.
방정식　4: FD = WRF/(WRF-(WRS1 -　WRS2))
상기식에서 WRF는 시험 전 저장조 시스템에 함유된 유효 성분-함유 저장조 제형의 양의 중량이다.
농축된 저장조 제형 (드로스피레논S2) 중의 드로스피레논의 포화 용해도 및 과포화 인자 FSS를 FD 대신 FC로 나타낸 상기 방정식 1로부터 겔, 로션 및 분무제와 관련하여 언급한 것과 유사하게 측정하였다.
실시예 1 - 히드로에탄올성 겔
비율 (m/m)
드로스피레논 1.0
테스토겔® 99.0
드로스피레논을 상업적으로 입수가능한 테스토겔과 직접 혼합시켜 완전히 용해시켰다.
테스토겔은 조성에 있어 안드로겔®과 상응한다:
100　g의 겔은 다음을 함유한다.
테스토스테론 1.0 g
카르보폴 980 0.90 g
이소프로필 미리스테이트 　0.50 g
0.1 N NaOH 4.72　g
에탄올 (95% w/w) 72.5 g*
정제수 100 g이 되도록 하는 양
* 에탄올 67 g과 동량임.
실시예　2 - 폴리아크릴레이트-기재의 히드로에탄올성 겔
비율 (m/m)
드로스피레논 1.0
에티닐에스트라디올 　0.1
이소프로필 미리스테이트 　1.0
카르보폴 940 　0.7
0.1 N NaOH 　 3.7
정제수 20
96% 에탄올 100.0이 되도록 하는 비율
모든 성분을 용해시키고/혼합시켜 최종적으로는 희석된 수산화 나트륨 용액으로 겔 형성제를 중화시킴으로써 당업자에게 공지된 방법으로 제조를 행하여, 겔 형성이 시작되었다. 이소프로필 미리스테이트가 피부에 지질성분 제공 제제로 사용되었다.
드로스피레논은 도포되는 동안 에탄올의 증발을 통해 과포화되었다.
실시예　3　- 결정화-억제 첨가물을 갖는 셀룰로스-기재의 히드로에탄올성 겔
비율 (m/m)
드로스피레논 0.5
에틸 올레에이트 2.0
콜리돈(Collidon) 12 PF 0.5
히드록시에틸셀룰로스 1.0
물 30.0
96% 에탄올 100.0이 되도록 하는 비율
겔 형성제 메틸셀룰로스와 물 및 알콜을 혼합시키고 최종적으로 부형제 및 유효 성분을 첨가함으로써 당업자에게 공지된 방법으로 제조를 행하였다.
에틸 올레에이트를 투과 촉진제로 사용하였다.
드로스피레논은 도포되는 동안 에탄올의 증발을 통해 과포화되었다.
실시예　4　- 저장조 시스템-타입 경피 패치
드로스피레논 　5.0　mg*
96% 에탄올 약 196　㎕
안드로덤 1 X 2.5　mg 패치
보호 커버를 사전에 정확히 칭량된 안드로덤 패치로부터 제거하였고, 가장 위에 놓여진 현재 노출된 막에서, 약 180　mg 함량이 증발될 때까지 주변 상태 하에서 내용물을 증발시켰다. 그 후 저장조를 다시 보호막으로 덮었다. 이러한 사전 처리는 하기 기술되는 드로스피레논 용액의 첨가물을 위한 저장조 내의 충분한 공간을 만들기 위해 필요하다.
100　mg의 드로스피레논을 초음파의 노출을 통해 에탄올 96% 4　ml에 용해시켰다. 약 500　㎕의 이 용액을 맞춰진 강철 바늘 (0.9 x 40　mm)을 사용하여 1 ml 일회용 주사기 내로 흡인하였다.
그 후 안드로덤 패치의 저장조를 이 주사기로 찔러서 약 200　㎕의 용액을 저장조 내에 주입하였다. 이것은 공기 버블이 반고체 저장조에 존재하는 경우에는 그 공간에 추가적 환기 구멍을 뚫어서 가능하게 된다.
이어서 테사 필름의 조각을 두개의 찌른 부위에 고정시켰다. 저장조의 내용물을 수 분 동안 손가락으로 조심스럽게 혼련시켜 혼합시켰다. 실험에 사용하기 전 최소 24시간 동안 주변 상태 하에서 시스템을 평형화시켰다.
드로스피레논은 시스템을 도포하는 동안 실질적으로 에탄올의 경피 흡수를 통하여 과포화되었는데, 이는 드로스피레논의 도포에 비해 매우 더 빠르게 일어났다.
실시예　5　- 경피 분무제
비율 (m/m)
드로스피레논 0.5
에티닐에스트라디올 0.1
올레일 알콜 1.0
1,2-프로판디올 0.5
96% 에탄올 60.0
디메틸 에테르 100.0이 되도록 하는 비율
드로스피레논은 도포하는 동안 실질적으로 에탄올의 증발 통하여 과포화되었다. 디메틸 에테르를 분무제의 추진제로 사용하였다.
실시예　6
실시예　1의 제형을 마우스 피부를 통과하는 드로스피레논의 투과에 관하여 테스토스테론과 비교하여 연구하였다 - 도 1을 참조하라.
약 200　mg의 실시예 1의 제제를 변형된 프란쯔 투과 세포의 투과 막으로 고정된 누드 마우스 피부에 도포하였다.
도 1의 결과는 n = 7 실험의 평균이다.
피부: 누드 마우스 피부, 월스로드에 위치한 할란 바이오서비스 (Harlan Bioservice)사의 HsdCpb NMRI-nu/nu
프란쯔 세포에 있어서의 수용 매질
염화칼륨 　0.6 g
인산이수소칼륨 　0.09 g
염화나트륨 10.905 g
인산수소나트륨 이수화물 　0.09 g
HEPES 8.94 g
겐타미신 술페이트 　0.075 g
γ-시클로덱스트린 7.5 g
정제수 1500　g이 되도록 하는 양
각각 100 ㎕의 시료를 자동 추출 시스템으로 3, 6, 9, 12, 15 및 18　시간에 프란쯔 세포의 수용 매질로부터 취하여 자동 HPLC에 주입하였다.
HPLC법:
컬럼 리크로스페르 (LiChrospher) 100　RP　18,
5　㎛, 125 x 3　mm
이동상 아세토니트릴/H2O (40/60)
유속 1 ml/분
온도 40℃
주입된 부피 100 ㎕
검출 파장 (UV): 244 nm (테스토스테론),
261 nm (드로스피레논)
실시예　7:
실시예 1의 제형을 인간 피부 (성형 수술 (cosmetic reduction)로부터 약 450 ㎛ 층 두께로 피부분절된 여성 복부 피부) 상에서 드로스피레논의 투과와 관련하여 테스토스테론과 비교하여 연구하였다 - 도 2 참조.
표 1 : 인간 피부를 통과한 실시예 1의 테스토스테론의 투과
피부분절된 인간 피부를 통과한 테스토겔 (K2053) 중의 1% 테스토스테론의 평균 축적 투과 [㎍/cm2]
시간 [h] 평균 SD RSD [%]
0 0.00 0.00 -
3 3.62 1.24 34
7 7.72 2.21 29
10 10.70 2.34 22
24 26.57 6.72 25
30 33.31 7.06 21
48 44.35 10.03 23
표 2 : 인간 피부를 통과한 실시예 1의 드로스피레논의 투과
피부분절된 인간 피부를 통과한 테스토겔 (K2053) 중의 1% 드로스피레논의 평균 축적 투과 [㎍/cm2]
시간 [h] 평균 SD RSD [%]
0 0.00 0.00 -
3 0.87 0.34 39
7 2.04 0.68 33
10 2.86 0.75 26
24 8.67 2.19 25
30 12.13 2.64 22
48 19.23 4.03 21
인간 피부에 도포시 드로스피레논의 투과는 테스토스테론의 투과에 비해 40% 이하인 것을 상기 데이터를 통해 결론내릴 수 있다. 테스토겔은 하루에 5 내지 10 mg 투여되는 것으로 허가되어졌으므로, 이러한 형태에서 약 3-5　mg/d 드로스피레논이 또한 경피로 투과될 수 있다고 결론을 내릴 수 있다. 따라서 드로스피레논의 피임에 효과적인 양의 경피 도포가 가능하다.

Claims (19)

  1. 초기 상태의 제제에 함유된 드로스피레논의 양은 포화 용해도를 초과하지 않으나, 피부에 제제를 도포한 후에는 제제로부터 가용화 성분의 유출을 통해 드로스피레논의 포화 용해도를 초과하게 되는 것을 특징으로 하는, 드로스피레논 함량을 가지는 피부에의 도포용 제약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 도포하는 동안 제제 중의 드로스피레논의 포화 용해도가 5배 이상 초과하게 되는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  3. 제2항에 있어서, 도포하는 동안 제제 중의 드로스피레논의 포화 용해도가 단지 1시간 후에 2배 이상 초과하게 되는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제가 에탄올 또는 이소프로판올 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 드로스피레논과 관련된 결정화-억제 첨가물이 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  6. 제5항에 있어서, 결정화-억제 첨가물이 가용성 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제가 일 이상의 투과 촉진제 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제가 알콜-함유 겔 형태의 반고체 제제인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제가 로션, 포움 또는 분무제 형태의 액체, 알콜-함유 제제인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제제가 저장조 시스템 타입의 경피 패치의 구성성분인 액체 또는 반고체, 알콜-함유 제제인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  11. 제10항에 있어서, 도포하는 동안 제제 중의 드로스피레논의 포화 용해도가 1.5배 이상 초과하게 되는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  12. 제9항에 있어서, 알콜성 제제가 60% (m/m) 이상의 알콜 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 드로스피레논 이외에 에스트로겐이 존재하는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  14. 제13항에 있어서, 피부에 도포하는 동안 에스트로겐 함량이 또한 불포화 상태(subsaturate)에서 과포화 상태로 이행하는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  15. 제13항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  16. 제2항에 있어서, 도포하는 동안 제제 중의 드로스피레논의 포화 용해도가 10배 이상 초과하게 되는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  17. 제3항에 있어서, 도포하는 동안 제제 중의 드로스피레논의 포화 용해도가 단지 1시간 후에 5배 이상 초과하게 되는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  18. 제11항에 있어서, 도포하는 동안 제제 중의 드로스피레논의 포화 용해도가 2배 이상 초과하게 되는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  19. 제12항에 있어서, 알콜성 제제가 65% (m/m) 이상의 알콜 함량을 가지는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
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