KR20070032013A - 피부 투과성 향상을 위한 스테로이드의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 테트라시클릭 화합물의 투여에 의한 피부 투과성의 향상 방법, 및 테트라시클릭 화합물 및 제약상 활성 화합물의 투여에 의한 질환의 개선된 치료 방법에 관한 것이다.

테트라시클릭 화합물, 피부 투과성, T 세포

Description

피부 투과성 향상을 위한 스테로이드의 용도 {USE OF A STEROID FOR ENHANCEMENT OF SKIN PERMEABILITY}

본 발명은 피부 투과성의 향상을 위한, 예를 들어 제약상 활성 화합물, 예컨대 치료학적 용도를 위한 화합물에 대한 피부 투과성의 향상에 사용하기 위한 스테로이드와 같은 테트라시클릭 화합물의 용도에 관한 것이다.

코르티코이드를 비롯한 스테로이드와 같은 테트라시클릭 화합물은 많은 제약 활성을 나타낼 수 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 이러한 테트라시클릭 화합물의 공지되지 않은 용도를 발견하였다.

한 측면에서, 본 발명은 피부 투과성의 향상, 예를 들어 개선에 사용하기 위한 테트라시클릭 화합물을 제공한다.

본 발명에 따라, 피부 투과성을 향상시키기 위하여 테트라시클릭 화합물이 바람직하게는 국소(경피)로 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 피부 투과성의 향상, 예를 들어 개선에 국소(경피)로 사용하기 위한 테트라시클릭 화합물을 제공한다.

본원에서 사용되는 향상된 피부 투과성은 피부가 테트라시클릭 화합물로 처리되는 경우에 본 발명에 따른 테트라시클릭 화합물이 아닌 제약상 활성 화합물의 침윤이, 예를 들어 피부 및 피하 조직으로 국소(경피)로 투여되는 경우에, 비처리된 피부 (예를 들어, 본 발명에 따른 테트라시클릭 화합물로 처리되지 않은 피부)의 제약상 화합물에 대한 피부 투과성과 비교하여 향상, 예를 들어 개선, 예컨대 촉진되는 것을 의미한다. 처리에는 동시 처리 및 예비처리가 포함되며, 예비처리가 바람직하다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 테트라시클릭 화합물이 아닌 제약상 활성 화합물에 대한 피부 투과성의 향상, 예를 들어 개선, 예컨대 촉진에, 예를 들어 국소(경피)로 사용하기 위한 테트라시클릭 화합물을 제공한다.

본 발명자들은 또한 피부가 테트라시클릭 화합물로 처리, 예를 들어 예비처리되는 경우에 국소(경피)로 투여시 피메크롤리무스에 대한 피부 투과성이 향상될 수 있다는 것을 발견하였다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, 예컨대 화학식 I_P의 화합물에 대한 피부 투과성의 향상, 예를 들어 개선, 예컨대 촉진에, 예를 들어 국소(경피)로 사용하기 위한 테트라시클릭 화합물을 제공한다.

피부의 장벽 기능은 경피로 적용된 약물의 경피 흡수에서 중추적 역할을 한다. 나란히 비교하여, 본 발명자들은 비처리된 및 코르티코스테로이드 (CS)로 처리된(예비처리된) 돼지 피부에서 피메크롤리무스 및 타크롤리무스의 침투 (표피 및 표재 진피 층으로의 침윤) 및 투과 (표재 층을 통과하여 심진피 층으로의 침윤)를 평가하였으며, 여기서 피메크롤리무스 및 타크롤리무스는 시판 제형 (엘리델 1％ 크림, 프로토픽 0.1％ 연고)으로서 경피로 적용하였다. 본 발명자들은 피부가 CS로 예비처리되는 경우에 피메크롤리무스 및 타크롤리무스에 대한 피부 투과성이 향상된다는 것을 발견하였으며; 예를 들어, 본 발명자들은 피부 투과성이 정상의 비처리된 피부와 비교하여 3.6 (피메크롤리무스) 및 1.7 (타크롤리무스)배만큼 증가된다는 것을 발견하였다. 이들 배수는 효력이 약한 히드로코르티손의 경우의 투과율이 효력이 높은 클로베타솔과 견줄만하기 때문에 사용된 CS의 제약학적, 예를 들어 치료학적 활성(효력)과 실제로 무관한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명자들은 테트라시클릭 화합물, 예를 들어 하기 정의된 바와 같은 화합물의 화학 구조가 높은 피부 투과의 원인이 될 수 있다고 추정한다. 높은 피부 투과는 영향을 받은 표피 및 진피 층에서의 활성 화합물의 효능있는 농도를 가져올 수 있다.

본 발명은, 예를 들어 T 세포 조절인자의 피부 투과성이 병원성 T 세포로 침윤된 피부 층, 예를 들어 진피 층에서 병원성 T 세포에 대해 효과적이 되도록 촉진할 것이다. 바꾸어 말하면, 테트라시클릭 화합물이 제약상 활성 화합물의 투여 전에 또는 동시에, 바람직하게는 투여 전에 투여되는 경우에 비처리된 피부의 피부 투과성과 비교하여 상기 제약상 활성 화합물에 대한 피부 투과성을 향상시킬 수 있고, 제약상 활성 화합물이 화학식 I, 예컨대 화학식 I_P의 화합물인 경우에 또한 이러한 화합물에 의한 피부 침투가 향상될 수 있다. 본 발명에 따라, 제약상 활성 화합물은 본 발명의 테트라시클릭 화합물이 아니다. 국소(경피)로 투여할 경우에, 제약상 활성 화합물을 투여하고자 하는 피부의 부분으로 테트라시클릭 화합물을 투여한다.

테트라시클릭 화합물에 의한 상기 (예비)처리의 결과는

비처리된 피부, 즉 본 발명에 따른 테트라시클릭 화합물로 처리되지 않은 피부에 상기 제약상 활성 화합물을 투여하는 경우와 비교하여

- 제약상 활성 화합물의 피부로의 침윤이 향상, 예를 들어 촉진되고,

- 제약상 활성 화합물이 피부로 더 깊게, 예를 들어 진피 층으로 더 깊게 침윤될 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 피부를 테트라시클릭 화합물로 처리하고, 제약상 활성 화합물을 투여하는,

예를 들어, 제약상 활성 화합물을 투여하고자 하는 피부의 부분을 처리하고,

예를 들어, 유효량의 테트라시클릭 화합물 및 유효량의 제약상 활성 화합물을, 예를 들어 테트라시클릭 화합물 및 제약상 활성 화합물의 국소(경피) 투여에 의해 사용하고,

제약상 활성 화합물, 예를 들어 화학식 I, 예컨대 화학식 I_P의 화합물을 투여하는 것을 포함하는,

제약상 활성 화합물에 대한 피부 투과성을 향상시키는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 제약상 활성 화합물에는 국소(경피)로 효과적으로 투여될 수 있고 생체내 작용을 위해 피부를 투과하는 제약상 활성 화합물이 포함된다. 이러한 화합물에는 예를 들어, 본 발명에 따른 테트라시클릭 화합물이 아닌 화합물, 예를 들어 스테로이드 T 세포 조절인자가 아닌 T 세포 조절인자가 포함된다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 제약상 활성 화합물은 비스테로이드 T 세포 조절인자이다.

본 발명의 바람직한 측면에서, 제약상 활성 T 세포 조절인자는 칼시뉴린 억제제이다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 제약상 활성 화합물은 칼시뉴린 억제제이다.

칼시뉴린은 세포내 신호에 관여하는 칼슘/칼모듈린-조절 단백질 포스파타제이다. 칼시뉴린은 예를 들어 문헌 [Rusnak and Mertz, Physiol.Rev.80, 1483-1521 (2000)] 및 [Feske et al., Biochem.Biophys.Commun. 311, 1117-1132 (2003)]에 더 자세히 기재되어 있다. 칼시뉴린 억제제는 적절한 기질의 칼시뉴린 탈인산화를 차단하는 물질이다. 본 발명의 칼시뉴린 억제제는 바람직하게는 칼시뉴린 억제 활성을 갖는 이뮤노필린 결합 화합물이다. 이뮤노필린 결합 칼시뉴린 억제제는 이뮤노필린, 예를 들어 사이클로필린 및 마크로필린과 칼시뉴린 억제 복합체를 형성하는 화합물이다. 사이클로필린-결합 칼시뉴린 억제제의 예로는 예를 들어 사이클로스포린 또는 사이클로스포린 유도체 (이하, 사이클로스포린이라 함)가 포함된다. 사이클로스포린 및 그의 제제는 예를 들어 US 4117118호에 개시되어 있으며, 여기에 화학식 I의 화합물에서의 바람직한 치환기가 기재되어 있고, 상기 바람직한 치환기는 본원에서도 바람직한 치환기이며; 예를 들어 화학식 I의 화합물에서 정의된 각각의 단일 치환기는, 예를 들어 정의된 각각의 다른 치환기와 독립적으로 바람직한 치환기일 수 있다. 토양 진균 포티파시아듐 인필라툼으로부터 최초로 추출된 사이클로스포린은 시클릭 11-아미노산 구조를 가지며, 예를 들어 사이클로스포린 A 내지 I, 예컨대 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G, 바람직하게는 사이클로스포린 A가 포함된다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 제약상 활성 화합물은 사이클로스포린, 예를 들어 하기 화학식 III의 화합물이다.

상기 식에서,

R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 -CH(OH)CH₃이고, 바람직하게는 R은 에틸 (사이클로스포린 A)이다.

마크로필린-결합 칼시뉴린 억제제의 예로는 타크롤리무스 (FK506) 뿐만 아니라 아스코마이신 및 아스코마이신 유도체 (이하, 아스코마이신이라 함) (예를 들어, 문헌 [Liu et al., Cell 66, 807-815 (1991)] 및 [Dumont et al., J.Exp.Med., 176, 751-780 (1992)] 참조)이 포함된다. 아스코마이신 및 그의 제제는 공지되어 있다. 아스코마이신 (FR 520)은 예를 들어 US 3244592호 및 EP 349061호에 개시되어 있는 마크롤라이드 항생제이며, 여기에 화학식 I의 화합물에서의 바람직한 치환기가 기재되어 있고, 상기 바람직한 치환기는 본원에서도 바람직한 치환기이며; 예를 들어 화학식 I의 화합물에서 정의된 각각의 단일 치환기는, 예를 들어 정의된 각각의 다른 치환기와 독립적으로 바람직한 치환기일 수 있다. 광범위한 아스코마 이신 유도체가 공지되어 있으며, 이는 진균 종 사이에서 자연 발생하거나, 발효 절차의 조작에 의해 또는 화학적 유도체화에 의해 수득가능하다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 제약상 활성 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식 II_FK의 화합물(타크롤리무스, FK506)이다.

(상기 식에서,

R₁은 히드록시 또는 보호된 히드록시이고,

R₂는 수소, 히드록실 또는 보호된 히드록실이고,

R₃은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고,

n은 1 또는 2의 정수이고,

점선은 결합이거나 결합이 아니다.)

<화학식 II_FK>

점선이 결합인 경우에는 화학식 II의 화합물에 이중 결합이 존재하고, 점선이 결합이 아닌 경우에는 단일 결합이 존재하고, 여기서 점선과 함께 결합을 나타낸다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 제약상 활성 화합물은 하기 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화학식 I_P의 화합물(피메크롤리무스, ASM981)이다.

상기 식에서,

R₁은 하기 화학식 a의 기이고, R₄는 히드록시이고, 10,11 위치에 단일 결합이 있거나; R₄는 부재이고, 10,11 위치에 이중 결합이 있거나,

R₁은 하기 화학식 b 또는 c의 기이고, R₄는 히드록시이고, 10,11 위치에 단일 결합이 있고,

R₂는 옥소이고, 23,24 위치에 단일 결합이 있거나; R₂는 히드록시이고, 23,24 위치에 단일 또는 이중 결합이 있거나; R₂는 부재이고, 23,24 위치에 이중 결합이 있고;

R₃은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이다.

(상기 식들에서,

R₅는 클로로, 브로모, 요오도 또는 아지도이고,

R₆은 히드록시 또는 메톡시이다.)

<화학식 I_P>

화학식 I의 화합물은 예를 들어 EP-B-0427680호에 개시되어 있으며, 여기에 화학식 I의 화합물에서의 바람직한 치환기가 기재되어 있고, 상기 바람직한 치환기는 본원에서도 바람직한 치환기이며; 예를 들어 화학식 I의 화합물에서 정의된 각각의 단일 치환기는, 예를 들어 정의된 각각의 다른 치환기와 독립적으로 바람직한 치환기일 수 있으며; EP-B-0427680호의 실시예 66a에 "33-에피-33-클로로-FR 520" (또한 "ASM981"라고 공지됨)로서 개시되어 있는 화학식 I_P의 화합물이 포함된다.

본원에서 사용되는 테트라시클릭 화합물에는 하기 화학식 TETR의 기를 화학 구조의 일부로서 갖는 화합물과 같은 스테로이드가 포함된다.

상기 식에서,

고리 A, B, D 및 E 각각은 5 내지 7개의 고리원을 가지며,

예를 들어, 고리 A는 5 또는 6개의 고리원을 갖고,

예를 들어, 고리 B는 6 또는 7개의 고리원을 갖고,

예를 들어, 고리 D는 5 또는 6개의 고리원을 갖고,

예를 들어, 고리 E는 5 또는 6개의 고리원을 갖는다.

화학식 TETR의 화합물은 바람직하게는

a. 하기 화학식 STER_A의 기,

b. 하기 화학식 STER_B의 기,

c. 하기 화학식 STER_C의 기, 및

d. 하기 화학식 STER_D의 기,

보다 바람직하게는 화학식 STER_A, STER_B 또는 STER_C의 기, 보다 더 바람직하게는 화학식 STER_A의 기를 화학 구조의 일부로서 갖는 화합물을 포함한다.

<화학식 STER_A>

(상기 식에서, 고리 A, B 및 D 각각은 6개의 고리원을 갖고, 고리 E는 5개의 고리원을 갖는다.)

<화학식 STER_B>

(상기 식에서, 고리 A, B, D 및 E 각각은 6개의 고리원을 갖는다.)

<화학식 STER_C>

(상기 식에서, 고리 A, B 및 E 각각은 6개의 고리원을 갖고, 고리 D는 5개의 고리원을 갖는다.)

<화학식 STER_D>

(상기 식에서, 고리 A 및 D 각각은 6개의 고리원을 갖고, 고리 B는 7개의 고리원을 갖고, 고리 E는 5개의 고리원을 갖는다.)

고리원은 탄소 원자를 포함하고, 바람직하게는 고리 A, B 및 E에 추가로 N, O, S, 바람직하게는 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자를 포함한다. 예를 들어, 고리 A의 고리원에는 탄소 원자, 및 N 또는 O로부터 선택된 헤테로원자가 포함된다 (예를 들어, 두타스테린, 사만다린 참조). 예를 들어, 고리 B의 고리원에는 탄소 원자, 및 O로부터 선택된 헤테로원자가 포함된다 (예를 들어, 브라시놀리드 참조). 예를 들어, 고리 E의 고리원에는 탄소 원자, 및 O로부터 선택된 헤테로원자가 포함된다 (예를 들어, 시미게놀 참조). 바람직하게는, 고리 D의 모든 고리원은 탄소 원자이다. 예를 들어, 고리 A, B, D 및 E의 모든 고리원은 탄소 원자이다. 고리 A, B, D 및 E는 포화 및 부분 또는 완전 불포화 고리, 예컨대 방향족 고리를 포함한다.

바람직하게는,

고리 A 및 B는 포화 및 부분 또는 완전 불포화 고리, 예컨대 방향족 고리, 바람직하게는

- (C_{5 -7})시클로알킬, (C_{5 -7})시클로알킬렌, (C_{5 -7})시클로알킬디엔 (여기서, 시클로알킬은 바람직하게는 헥실임); 또는 페닐을 포함하고;

고리 D 및 E는 포화 및 부분 불포화 고리, 바람직하게는

- (C_{5 -7})시클로알킬, (C_{5 -7})시클로알킬렌, (C_{5 -7})시클로알킬디엔 (여기서, 시클로알킬은 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실임)을 포함한다.

화학식 TETR의 화합물에서 고리 A, B, D 및 E 각각은 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리원을 갖는 고리를 비롯한 추가의 고리와 고리화될 수 있으며, 추가의 고리는 추가로 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리원을 갖는 고리와 고리화되어 고리계를 형성할 수 있다. 고리화된 고리(고리계)에는 스피로-고리화된 고리가 포함된다. 고리화된 고리는 또한 브릿지된 고리, 예를 들어 적절하다면, 예를 들어 통상적으로, 예를 들어 브릿지로서 -O-, -CH₂-O-, -CH₂-NH-CH₂-CH₂-O-를 비롯한 브릿지된 고리를 포함한다 (예를 들어, 바트라코톡신 참조). 이러한 고리화된 고리(계)에는 포화 및 부분 및 완전 불포화 고리(계), 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 고리(계), 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 고리(고리계)가 포함된다.

화학식 TETR의 고리계로 고리화된 고리에는 예를 들어

- 3원 고리, 예를 들어 헤테로시클릭 고리, 예컨대 시클로프로판, 옥시란, 티이란, 예를 들어 하기 화학식

의 3원 고리,

- 5원 고리, 예를 들어 헤테로시클릭 고리, 예컨대

- 고리원으로서 탄소 원자를 포함하는 5원 고리, 예컨대 시클로펜탄, 예를 들어 추가의 고리와 스피로-고리화된 5원 고리, 예를 들어 하기 화학식

의 5원 고리,

- 헤테로원자로서 1개 이상, 예를 들어 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 고리는 추가의 고리와 고리화될 수 있음), 예컨대 피롤리딘, 피라졸 (디히드로피라졸 포함), 인돌리진 (예컨대, 옥타히드로인돌리진), 예를 들어 하기 화학식

의 5원 고리,

- 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 푸란, 예컨대 디- 또는 테트라히드로푸란, 또는 1,3-디옥솔란, 예를 들어 하기 화학식

의 5원 고리,

- 헤테로원자로서 산소 원자 및 질소 원자를 포함하는 5원 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 옥사졸 (예를 들어, 디히드로옥사졸 포함), 이속사졸 (디히드로이속사졸 포함) 또는 푸라잔, 예를 들어 하기 화학식

의 5원 고리,

- 6원 고리, 예를 들어 고리원으로서 탄소 원자를 포함하는 6원 고리 및 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 시클로헥산, 및 N, O 또는 S, 바람직하게는 N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로시클릭 고리, 예컨대

- 시클로헥산, 예를 들어 하기 화학식

(여기서, R은 티글릭산 또는 안젤릭산임)

의 시클로헥산,

- 피란, 예컨대 테트라히드로피란, 예를 들어 브릿지된 피란, 예컨대 6,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄, 및 추가의 고리와 고리화된 피란, 예컨대 옥타히드로-피라노[3.2.b]피리딘, 예를 들어 하기 화학식

의 피란,

- 1,4-디옥산, 예컨대 또다른 고리와 고리화된 1,4-디옥산, 예를 들어 하기 화학식

의 1,4-디옥산,

- 피페리딘, 예컨대 또다른 고리와 고리화된 피페리딘, 예를 들어 퀴놀리진, 예컨대 옥타히드로퀴놀리진, 예를 들어 하기 화학식

의 피페리딘이 포함된다.

상기 식들에서, TETR은 TETR이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 TETR의 테트라시클릭 화합물이다.

고리 A, B, D 및 E 각각은 비치환된 고리 및 치환된 고리, 예를 들어 비치환되거나 또는 1회 이상 치환된 고리를 포함한다. 고리화된 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다.

고리 치환기에는 적절한 치환기, 예를 들어 스테로이드에서 통상적인 치환기, 예를 들어 1개 이상의

- 할로겐, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모,

- 아미노 (비치환된 아미노 및 치환된 아미노 포함), 예컨대 아미노, 디(C_{1- 6})알킬아미노 (예를 들어, 디(C_1-6)알킬아미노-디(C_1-6)알킬아미노 포함),

- 히드록시이미노,

- 히드록시,

- 케토기,

- 포르밀,

- (C_{1 -12})알킬 (비치환된 알킬 및 치환된 알킬 포함), 예를 들어

-- 술포닐,

-- 아미노 (예를 들어, 디(C_1-4)알킬아미노, 아미노(C_1-6)알킬아미노(C_1-6)알킬아미노 포함),

-- 히드록시,

-- (C_{2 -6})알케닐카르보닐 (예를 들어, (C_{1 -4})알킬카르보닐옥시(C_{2 -6})알케닐카르보닐 포함),

-- 시아노,

-- 5 내지 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, 예컨대 디히드로푸란, 디히드로피란, 피페리디닐, 예를 들어 (C_{1 -4})알킬, 케토기에 의해 치환된 헤테로시클릴,

-- (C_{1 -4})알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 히드록시카르보닐(C_1-4)알킬카르보닐옥시 포함),

-- 헤테로시클릴카르보닐옥시 (여기서, 헤테로시클릴은 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가짐) (비치환된 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴(예를 들어, (C_{1 -4})알킬에 의해 1회 이상 치환된 헤테로시클릴) 포함),

-- (C_{1 -6})알킬아미노카르보닐 (예를 들어, 히드록시카르보닐(C_1-4)알킬아미노카르보닐, 술포닐(C_1-4)알킬-디(C_{1 -4})알킬암모늄(C_1-4)알킬아미노카르보닐 포함),

-- (C_{6 -18})아릴아미노카르보닐, 예컨대 페닐아미노카르보닐 (예를 들어, 디-트리플루오로메틸페닐-아미노카르보닐 포함),

-- 히드록시카르보닐

에 의해 치환된 알킬,

- 할로(C_1-4)알킬, 예컨대 트리플루오로메틸,

- =CH₂ 또는 =CH-OH 기,

- (C_{2 -12})알케닐 (예를 들어, 비치환된 및 치환된 (C_{2 -12})알케닐(예를 들어, 히드록시카르보닐에 의해 치환된 (C_{2 -12})알케닐) 포함),

- (C_{2 -6})알키닐,

- (C_{6 -18})아릴, 예컨대 페닐, 예를 들어 디(C_1-4)알킬아미노페닐,

- (C_{1 -4})알콕시 (예를 들어, 비치환된 알콕시 및 치환된 알콕시 포함), 예를 들어

-- 히드록시, 할로겐, (C_{1 -4})할로알킬, 예컨대 CCl₃ (예를 들어, 클록소테스토스테론 참조)

에 의해 치환된 알콕시,

- (C_{1 -4})알킬티오,

- (C_{3 -8})시클로알킬옥시, 예를 들어 시클로펜틸옥시,

- (C_{3 -8})시클로알케닐옥시, 예를 들어 시클로펜테닐옥시,

- 히드록시카르보닐,

- (C_{1 -6})알콕시카르보닐,

- (C_{1 -4})알킬티오카르보닐,

- (C_{1 -4})알콕시카르보닐옥시,

- (C_{2 -4})알케닐옥시카르보닐옥시 (예를 들어, 페닐(C_2-4)알케닐옥시카르보닐옥시가 포함되고, 예를 들어 여기서 페닐은 히드록시 및 (C_{1 -4})알콕시에 의해 치환됨),

- (C_{1 -4})알킬티오카르보닐 (예를 들어, 플루오로(C_1-4)알킬티오카르보닐 포함),

- (C_{1 -4})알킬카르보닐 (예를 들어, 할로(C_1-4)알킬카르보닐, 히드록시(C_1-4)알 킬카르보닐, (C_{1 -4})알킬카르보닐(C_{1 -4})알킬카르보닐, (C_{1 -4})알킬카르보닐옥시(C_{1 -4})알킬카르보닐, 디(C_{1 -4})알킬아미노(C_1-4)알킬카르보닐옥시(C_{1 -4})알킬카르보닐, 히드록시카르보닐(C_1-4)알킬카르보닐옥시(C_1-4)알킬카르보닐, 메르캅토(C_1-4)알킬카르보닐, 헤테로시클릴(C_1-4)알킬카르보닐이 포함되고, 여기서 헤테로시클릴은 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 5 내지 6개의 고리원을 갖고, 예를 들어 피페라지닐임),

- (C_{1 -8})알킬카르보닐옥시,

- (C_{1 -4})알킬카르보닐티오,

- (C_{2 -8})알케닐카르보닐옥시,

- 헤테로시클릴카르보닐옥시 (여기서, 헤테로시클릴은 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 5 내지 6개의 고리원을 가지며, 예를 들어 푸란이 포함됨), 아미노카르보닐옥시 (예를 들어, 디(C_1-4)알킬아미노카르보닐옥시, 예컨대 디클로로에틸아미노카르보닐옥시 포함),

- 시아노,

- 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴 (비치환된 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴(예를 들어, (C_{1 -4})알킬, 히드록시 또는 케토기에 의해 치환된 헤테로시클릴) 포함), 예를 들어 피페리디닐, 모르폴리노,

- 헤테로시클릴옥시 (여기서, 헤테로시클릴은 5 또는 6개의 고리원, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, 비치환된 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴(예를 들어, 히드록시, (C_{1 -4})알킬, 또는 (C_{1 -4})알콕시에 의해 치환된 헤테로시클릴)이 포함됨) (예를 들어, 산소 원자를 통해 화학식 TETR의 화합물에 결합된 당 잔기가 포함되며, 여기서, 당 잔기 자체는 산소 원자를 통해 추가의 당 잔기에 의해 1회 이상 추가로 치환될 수 있음)

치환기가 포함된다.

치환된 헤테로시클릴에서 의미하는 치환기, 및 화학식 TETR의 화합물에서의 고리에 고리화된 고리에서의 치환기에는 화학식 TETR의 화합물에서 상기 기재된 바와 같은 치환기가 포함된다.

화학식 TETR의 화합물은 스테로이드이다. 스테로이드에는 천연 및 화학적으로 변형된 코르티코이드, 예컨대 제약상 활성 코르티코이드 및 그의 유도체 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 예컨대 글루코코르티코이드 (즉, 글루코코르티코이드-유사 활성을 갖음), 예를 들어 제약 활성을 나타내는 코르티코스테로이드 포함)가 포함되며, 예를 들어 유리 형태 및

- 에스테르 (예를 들어, 모노- 및 디에스테르 포함), 예를 들어 염 (예를 들어, 나트륨)의 형태,

- 아세탈 및 케탈, 예컨대 아세토니드

의 형태가 포함되고, 적절하다면 예를 들어 염 및 용매화물의 형태이다.

화학식 TETR의 화합물의 예로는 머크 인덱스 12판 및 13판에 기재된 바와 같이, 예를 들어 21-아세톡시프레그네놀론, 아도니톡신, 아드레노스테론, 알클로메타손, (예를 들어, -디프로피오네이트), 알도스테론, 알파돌론 아세테이트, 알팍살론, 알게스톤 (예를 들어, 아세토페니드), 알로콜레스테롤, 알로프레그난 (예를 들어, 그의 -올 및 -온), 알로테트라히드로코르티손, 알릴에스테레놀, 알트레노게스트, 암시노니드, 아나게스톤, 안드로이속사졸, 안드로스탄 (예를 들어, 올 및 온), 안드로스텐디올 (예를 들어, 아세테이트, 디아세테이트, 벤조에이트, 디프로피오네이트), 안드로스텐디온, 안드로스트-16-엔-3-올, 안드로스테론, 안테리디올, 알파-안티아린, 아자코스테롤, 바트라코톡신, 베클로메타손 (플루드록시코르티드) (예를 들어, -디프로피오네이트), 베타메타손 (예를 들어, -아세테이트, -벤조에이트, -디프로피오네이트, 인산나트륨, -발레레이트), 볼란디올, 볼라스테론, 볼데논, 부데소니드, 부팔린, 부포게닌 B, 부포탈린, 부포톡신, 칼로트로핀, 칼루스테론, 캄페스테롤, 칸레논, 세팔로스포린 P₁, CHAPS, 케노디올, 클로르마디논 (예를 들어, 아세테이트), 클로로게닌, 키노프레드니손, 콜란, 콜란산, 5알파-콜레스탄, 콜레스타놀, 콜레스테롤, 콜산, 콘드릴라스테롤, 시클레소니드, 시미게놀, 시노부포탈린, 클로베타솔 (예를 들어, 프로피오네이트), 클로베타손 (예를 들어, 부티레이트), 클로코르톨론 (예를 들어, -아세테이트, -피발레이트), 클로메스트론, 클로프레드놀, 클로스테볼, 클록소테스토스테론, 콜포르논, 코네신, 콘발라마로게닌, 콘발라 톡신, 코프로에르고스탄, 코프로스탄, 코프로스테롤, 코르티코스테론, 코르티솔 (히드로코르티손), 코르티손 (예를 들어, -아세테이트), 코르티바졸, 코르톨, 코르톨론, 쿠쿠르비타신 (예를 들어, A,B,C,D,F,P,R), 시클로북신 D, 시난코게닌, 시프로테론, 다나졸, 데플라자코르트, 3-베타-7-데히드로콜레스테롤, 데히드로콜산, 11-데히드로코르티코스테론, 데히드로에르고스테롤, 7-데히드로시토스테롤, 델마디논 (예를 들어, 아세테이트), 데메게스톤, 데옥시콜산, 데옥시코르티코스테론 (예를 들어, -아세테이트), 데스시놀론 (예를 들어, -아세토니드), 데스라노시드, 데스모스테롤, 데소게스트롤, 데소니드, 데속시메타손, 11-데스옥시-17-히드록시코르티코스테론, 덱사메타손 (예를 들어, 인산나트륨, -아세테이트, -이소미코티네이트), 디클로리손, 디에노게스트, 디플로라손 (예를 들어, 디아세테이트), 디플루오코르톨론 (예를 들어, -피발레이트, 발레레이트), 디플루프레드네이트, 디갈로게닌, 디기나티게닌, 디기닌, 디기탈린, 디기토게닌, 디기톡시게닌, 디곡시게닌, 디히드로에퀼린, 디메티스테론, 디노스테롤, 디오스게닌, 드로모스타놀론 (마스테론), 드로스피레논, 두타스테리드, 디드로게스테론, 엑디스테로이드 (엑디손, 20-히드록시엑디손), 에피안드로스테론, 에피콜레스타놀, 에피콜레스테롤, 16-에피에스트리올, 에핀에스트롤, 에피티오스타놀, 에포스탄, 에프리스테리드, 에퀼레닌, 에퀼린, 에르고스탄, 에르고스타놀, 알파-, 베타- 및 감마-에르고스테놀, 에르고스테롤, (알파-)에스트라디올, 에스트라무스틴, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 에티스테론, 에틸에스트레놀, 에티노디올, 에티오콜란, 에티오콜란산, 에토노게스트렐, 엑세메탄, 피나스테리드, 플루아자코르트, 플루클로로니드, 플루드 로코르티손, 플루메드록손 아세테이트, 플루메타손 (예를 들어, -피발레이트), 플루니솔리드, 플루오시놀론 (예를 들어, -아세토니드), 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론 (예를 들어, -카프로에이트), 플루오로메톨론, 플루옥시메스테론 (할로테스틴), 플루페롤론 (예를 들어, -아세테이트), 플루프레드니딘 (예를 들어, -21-아세탈, -아세테이트), 플루프레드니솔론 (예를 들어, -발레레이트), 플루란드레놀리드, 플루로게스톤 (예를 들어, 아세테이트), 플루티카손 (예를 들어, -프로피오네이트, 발레레이트), 포르메볼론, 포르메스탄, 포르모코르탈, 푸코스테롤, 푼기스테롤, 푼투민, 푸라자볼, 푸시딘산, 푸시딘산, 가마부포탈린, 가낙솔론, 겐트로게닌, 게스토덴, 게스토놀론 (예를 들어, 카프로에이트), 게스트리논 (테트라히드로게스트리논 포함), 기토게닌, F-기토닌, 기톡시게닌, 기톡신, 알파- 및 베타-아세틸기톡신, 글리코콜산, 그라티오게닌, 할시노니드, 할로베타솔 (예를 들어, -프로피오네이트), 할로메타손 (예를 들어, 일수화물), 할로프레돈 (예를 들어, 아세테이트), 헤코게닌, 헬레브린, 헬볼산, 홀라르헤닌, 히드랄로스탄, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손 (예를 들어, -아세테이트, -부테프라트, -부티레이트, 시피오네이트, -인산나트륨, -숙신산나트륨, -헤미숙시네이트, -발레레이트), 24- 및 25-히드록시콜레스테롤, 히드록시디온 (나트륨), 17-히드록시-16-메틸렌-Δ6-프로게스테론, 17알파-히드록시프로게스테론, 히오데옥시콜산, 이소에스트라디올, 8-이소에스트론, 이소플루프레돈, 이소피로칼시페롤, 이소루비제르빈, 11-케토프로게스테론, 쿠르케신, 쿠르콜레신, 라노스테롤, 리토콜산, 로테프레드놀 (예를 들어, 에타보네이트), 루미스테롤, 린에스트레놀, 마지프레드논, 메드로게스 톤, 메드록시프로게스테론, 메드리손, 메게스트롤 (아세테이트), 멜렌게스트롤, 메피티오스탄, 메프레드니손, 메스타놀론, 메스테롤론, 메스트라놀, 메탄드리올, 메탄드로스테놀론 (디아나볼), 메테놀론, 메틸프레드니솔론 (예를 들어, -아세테이트, -인산나트륨, -숙신산나트륨, 아세포네이트), 17-메틸테스토스테론, 17알파-메틸테스토스테론 3-시클로펜틸 에놀 에테르, 메틸트리에놀론, 미볼레론, 모메타손 (예를 들어, 푸오레이트), 목세스트롤, 미타트리엔디올, 난드롤론, 네오에르고스테롤, 네리이폴린, 니바졸, 노르볼레톤, 노르콜란산, 노르에탄드롤론, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 노르메탄드론, 노르비니스테론, 올레안드린, 오나프리스톤, 감마-오리자놀, 오사테론, 오우아바게닌, 오우아바인, 옥사볼론, 옥산드롤론, 옥센돌론, 옥시메스테론, 옥시메톨론, 판쿠로늄 할로게나이드 (브로마이드), 파라메타손 (예를 들어, -아세테이트), 파보니닌-5, 펜타게스트론, 페리플로게닌, 페루보시드, 페네스테린, 피페쿠리옴 할로게나이드 (브로마이드), 포나스테론 A, 프라스테론, 프레드니카르베이트, 프레드니무스틴, 프레드니솔론 (예를 들어, -아세테이트, -헤미숙시네이트, -인산나트륨, -숙신산나트륨, -테부테이트, 21-디에틸아미노아세테이트 포함), 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 프레그난, 프레그난디올, 3,20-프레그난디온, 프레그난-3알파-올-20-온, 4-프레그넨-20,21-디올-3,11-디온, 4-프레그넨-11베타,17알파,20베타,21-테트롤-3-온, 4-프레그넨-17알파,20베타,21-트리올-3,11-디온, 4-프레그넨-17알파,20베타,21-트리올-3-온, 프레그네놀론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 프로실라리딘, 피로칼시페롤, 퀸볼론, 퀴네스트라디올, 퀴네스트롤, 라파쿠로늄 할로게나이드 (브로마이드), 레시부포게닌, 리멕솔론, 로쿠로늄 할로게나이드 (브로마이드), 로플레포니드 (예를 들어, 팔미테이트), 루비제르빈, 사만데린, 사르멘토게닌, 사르사사포게닌, 사르베로게닌, 실라렌 (A 및 B), 실라레닌, 실리로시드, 알파-,베타- 및 감마-시토스테롤, 솔라니딘, 솔라노캅신, 솔라소딘, 알파-스피나스테롤, 스피로놀락톤, 스콸라민 할로게나이드 (트리히드로클로라이드), 스타놀론, 스타노졸롤, 스텐볼론, 스티그마스타놀, 스티그마스테롤, 스토판티딘, 탄기니게닌, 타우로콜산, 테스토스테론, 테트라히드로코르티손, 테베틴 A, 티볼론, 티카베손 (예를 들어, -프로피오네이트), 티고게닌, 티오메스테론, 티프레단, 티릴라자드, 틱소코르톨, 토마티딘, 트랄로니드, 트렌볼론, 트렌게스톤, 트리암시놀론 (예를 들어, -아세토니드, -아세토니드 인산나트륨, -디아세테이트, 베네토니드, 헥사세토니드), 트릴로스탄, 우르소디올, 우스카리딘, 우자리게닌, 우자린, 베르쿠로늄 할로게나이드 (브로마이드), 베랄카민, 위타페린 A, 예를 들어, 및 그의 약동학 등가물, 바람직하게는 아클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 클로베타솔, 히드로코르티손, 덱사메타손, 디플루오코르톨렌, 플루티카손, 할로베타솔, 할로메타손 및 모메타손, 예를 들어 히드로코르티손, 베타메타손, 예를 들어 베타메타손 17-발레레이트, 덱사메타손, 모메타손, 예를 들어 모메타손 푸로에이트, 또는 클로베타솔, 예를 들어 클로베타솔-17-부티레이트, 보다 바람직하게는 히드로코르티손, 모메타손, 클로베타솔 및 트리암시놀론

이 포함된다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 테트라시클릭 화합물은 스테로이드, 예컨대 화학식 TETR의 화합물, 예를 들어 코르티코이드, 예를 들어 히드로코르티손, 베타메타손, 예를 들어 베타메타손 17-발레레이트, 덱사메타손, 모메타손, 예를 들어 모메타손 푸로에이트, 및 클로베타솔, 예를 들어 클로베타솔-17-부티레이트, 보다 바람직하게는 히드로코르티손, 모메타손, 트리암시놀론 및 클로베타솔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코이드이다.

약동학 등가물에는 본원에 나열된 특정 코르티코이드와 유사한 제약 활성을 나타내는 코르티코이드가 포함된다.

본 발명에 따른 방법은 질환, 예를 들어 피부 질환을 비롯한 질환과 같은 질환의 개선된 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 질환은 예를 들어 T 림프구(T 세포)가 T 세포 매개된 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 자가면역 질환과 같은 질환의 병태생리학에 관여하는 질환이다.

다른 측면에서, 본 발명은 T 세포(즉, T 림프구)가 질환의 병태생리학에 관여하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 테트라시클릭 화합물을 투여, 예를 들어 국소(경피)로 투여하고, 유효량의 T 세포 조절인자, 바람직하게는 칼시뉴린 억제제, 보다 바람직하게는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여, 예를 들어 동시에 또는 후속적으로, 예를 들어 후속적으로 투여하는 포함하는, T 세 포(즉, T 림프구)가 질환의 병태생리학에 관여하는 질환의 치료 방법, 예를 들어 국소(경피) 치료 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 테트라시클릭 화합물 및 제약상 활성 화합물에 의한 국소(경피) 치료의 원리는, 예를 들어

- 염증성 질환 (예를 들어, 여드름 포함) 치료,

- 과증식성 질환의 치료,

- 광독성 상태 (일광 피부염)의 치료,

- 항노화 치료,

- 국소 진통제 치료,

- 항탈모증 치료,

- 항발한제 치료,

- 항가려움제 치료, 및

- 수렴제

에 적용될 수 있다.

치료는 예방, 방지, 약물처치 및/또는 치료요법을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의

- 테트라시클릭 화합물, 및

- 항염증제 (예를 들어, 항여드름제 포함),

- 항미생물제,

- 항과증식제,

- 항광독성제,

- 항탈모제,

- 진통제,

- 항노화제,

- 항발한제, 및

- 항가려움제

로 이루어진 군으로부터 선택되는

- 제약상 활성 화합물

을 하기 치료를 필요로 하는 대상체에게 국소(경피)로 투여하는 것을 포함하는 (여기서, 테트라시클릭 화합물은 제약상 활성 화합물의 투여 전에 또는 동시에, 바람직하게는 투여 전에 투여됨),

- 염증성 질환 (예를 들어, 여드름 포함),

- 미생물 질환,

- 과증식성 질환,

- 광독성 상태 (예를 들어, 일광 피부염, 탈모증), 또는

- 진통제, 항노화제, 항발한제, 항가려움제 또는 수렴제가 도움이 되는 상태

의 국소(경피) 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에 의한 국소 투여에 의해 치료될 수 있는 염증성 질환 (예를 들어, 피부 질환 포함)에는 예를 들어, 건선, 아토피성 습진, 지루성 피부염, 간찰진, 화폐상 습진, 자극 또는 알레르기 접촉 피부염, 두드러기, 유사건선, 단순 만 성 태선, 급성/만성 발한이상성 습진, 홍반성 루푸스, 천포창, 편평 태선, 원형 육아종, 여드름, 원형 탈모증, 피부 이식편 대 숙주 반응, 혈관염 또는 괴저 농피증; 바람직하게는 건선, 아토피성 습진, 지루성 피부염, 자극 또는 알레르기 접촉 피부염, 편평 태선, 적색 태선, 원형 탈모증, 괴저 농피증이 포함된다. 본 발명에 따른 방법에 의해 치료될 수 있는 염증성 질환에는 T 세포 조절인자, 예를 들어 칼시뉴린 억제제에 의해 매개되는 질환이 포함된다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 테트라시클릭 화합물, 및 유효량의 국소(경피)로 효과적인 항염증제,

예를 들어 T 세포 조절인자 (예컨대, 칼시뉴린 억제제),

예를 들어 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 바람직하게는

- 화학식 I_P의 화합물 (피메크롤리무스),

- 화학식 II_FK의 화합물 (타크롤리무스),

- 화학식 III의 화합물 (여기서, R은 에틸임(사이클로스포린 A)),

보다 바람직하게는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 하기 치료를 필요로 하는 대상체에게 국소(경피)로 투여하는 것을 포함하는,

건선, 아토피성 습진, 지루성 피부염, 간찰진, 화폐상 습진, 자극 또는 알레르기 접촉 피부염, 두드러기, 유사건선, 단순 만성 태선, 급성/만성 발한이상성 습진, 홍반성 루푸스, 천포창, 편평 태선, 원형 육아종, 여드름, 원형 탈모증, 피부 이식편 대 숙주 반응, 혈관염 및 괴저 농피증, 예컨대 건선, 아토피성 습진, 지루 성 피부염, 자극 또는 알레르기 접촉 피부염, 편평 태선, 적색 태선, 원형 탈모증, 괴저 농피증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환 (예를 들어, 피부 질환)의 국소(경피) 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 방법에 의한 국소 투여에 의해 치료될 수 있는 과증식성 질환 (예를 들어, 피부 질환 포함)에는 예를 들어, 건선, T 세포 림프종, 가성림프종, 광선 각화증, 사마귀, 전암성 병변, 양성 상피성 종양, 각화극세포종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종이 포함된다. 본 발명에 따른 방법에 의해 치료될 수 있는 과증식성 질환에는 T 세포 조절인자, 예를 들어 칼시뉴린 억제제에 의해 매개되는 질환이 포함된다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 테트라시클릭 화합물, 및 유효량의 국소(경피)로 효과적인 항과증식제,

예를 들어 T 세포 조절인자 (예컨대, 칼시뉴린 억제제),

예를 들어 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 바람직하게는

- 화학식 I_P의 화합물 (피메크롤리무스),

- 화학식 II_FK의 화합물 (타크롤리무스),

- 화학식 III의 화합물 (여기서, R은 에틸임(사이클로스포린 A)),

보다 바람직하게는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 하기 치료를 필요로 하는 대상체에게 국소(경피)로 투여하는 것을 포함하는,

건선, 광선 각화증, 사마귀, 전암성 병변, 양성 상피성 종양, 각화극세포종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 예컨대 광선 각화증, 사마귀, 전암성 병변, 양성 상피성 종양, 각화극세포종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 과증식성 질환 (예를 들어, 피부 질환)의 국소(경피) 치료 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 테트라시클릭 화합물 및 유효량의 T 세포 조절인자, 바람직하게는 칼시뉴린 억제제, 보다 바람직하게는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 조합하는 것을 포함하는, T 림프구가 질환의 병태생리학에 관여하는 질환의 치료 (예를 들어, 국소(경피) 치료) (예를 들어, 유효량의 상기 약제를 예를 들어, 테트라시클릭 화합물과 동시에 또는 후속적으로, 바람직하게는 후속적으로 국소(경피)로 투여함)용 의약의 제조 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의

- 테트라시클릭 화합물, 및

- 항염증제, 예를 들어 항여드름제, 항미생물제, 항과증식제, 항광독성제, 항탈모제, 진통제, 항노화제, 항발한제, 및 항가려움제 및 수렴제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약상 활성 화합물을 조합하는 것을 포함하는,

염증성 질환, 예를 들어 여드름, 미생물 질환, 과증식성 질환, 광독성 상태 (일광 피부염), 탈모증, 또는 진통제, 항노화제, 항발한제, 항가려움제 또는 수렴제가 도움이 되는 상태의 국소(경피) 치료 (예를 들어, 유효량의 상기 약제를 예를 들어, 테트라시클릭 화합물과 동시에 또는 후속적으로, 바람직하게는 후속적으로 국소(경피)로 투여함)용 의약의 제조 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 테트라시클릭 화합물, 및 유효량의 항염증제, 예를 들어 T 세포 조절인자, 예컨대 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 조합하는 것을 포함하는, 건선, 아토피성 습진, 지루성 피부염, 간찰진, 화폐상 습진, 자극 또는 알레르기 접촉 피부염, 두드러기, 유사건선, 단순 만성 태선, 급성/만성 발한이상성 습진, 홍반성 루푸스, 천포창, 편평 태선, 원형 육아종, 여드름, 원형 탈모증, 피부 이식편 대 숙주 반응 및 괴저 농피증, 예컨대 건선, 아토피성 습진, 지루성 피부염, 자극 또는 알레르기 접촉 피부염, 편평 태선, 원형 탈모증, 괴저 농피증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환 (예를 들어, 피부 질환)의 국소(경피) 치료 (예를 들어, 유효량의 상기 약제를 예를 들어, 테트라시클릭 화합물과 동시에 또는 후속적으로, 바람직하게는 후속적으로 국소(경피)로 투여함)용 의약의 제조 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 테트라시클릭 화합물, 및 유효량의 항과증식제, 예를 들어 T 세포 조절인자, 예컨대 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 조합하는 것을 포함하는, 건선, 광선 각화증, 사마귀, 전암성 병변, 양성 상피성 종양, 각화극세포종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종; 예컨대 광선 각화증, 사마귀, 전암성 병변, 양성 상피성 종양, 각화극세포종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 과증식성 질환 (예를 들어, 피부 질환)의 국소(경피) 치료 (예를 들어, 유효량의 상기 약제를 예를 들어, 테트라시클릭 화합물과 동시에 또는 후속적으로, 바람직하게는 후속적으로 국소(경피)로 투여함)용 의약의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 질환의 치료 방법에서, 테트라시클릭 화합물은 제약상 활성 화합물의 투여 전에 또는 동시에, 바람직하게는 투여 전에 투여되며, 예를 들어 제약상 활성 화합물은 테트라시클릭 화합물에 후속적으로 투여되고, 예를 들어 질환은 테트라시클릭 화합물로 국소(경피) 예비치료되고, 후속적으로 제약상 활성 화합물로 국소(경피) 치료된다.

본 발명에 따른 용도를 위한 또는 방법에서의 테트라시클릭 화합물 및/또는 제약상 활성 화합물은 각각 독립적으로 유리 형태, 염의 형태, 용매화물 형태, 또는 염 및 용매화물의 형태 (여기서, 염 및/또는 용매화물이 존재함)일 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 제약상 활성 화합물은 염의 형태이다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

염의 형태의 테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 제약상 활성 화합물은 유리 형태이다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른

- 용도를 위한, 또는

- 방법에서의

염의 형태의 테트라시클릭 화합물을 제공하며, 여기서 제약상 활성 화합물은 염의 형태이다.

치료에는 치료, 예를 들어 치료요법, 및 방지, 예를 들어 예방이 포함된다. 이러한 치료에서, 적절한 투여량은 물론 예를 들어, 사용되는 본 발명의 화합물의 화학적 성질 및 약동학 데이타, 개별 숙주, 투여 방식, 및 치료될 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 만족스러운 결과를 위해, 제약상 활성 화합물은 치료요법에서 통상적으로 사용되는 바와 유사한 투여량 범위로, 예를 들어 이러한 제약상 활성 화합물, 예를 들어 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 피메크롤리무스 또는 타크롤리무스에 의한 치료요법에서 공지된 바와 같은 투여량 범위로 사용될 수 있고, 국소로 투여시 약 0.1％ 내지 5％ w/v 또는 w/w의 범위로 용액 또는 크림(겔)로서 제공될 수 있으며, 여기서 투여량은 치료될 질병의 종류 및 중증도에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 테트라시클릭 화합물, 예컨대 스테로이드, 예를 들어 코르티코이드는 예를 들어, 국소 적용의 경우 0.5 내지 5％의 범위 (또는 전신적으로, 예를 들어 경구로 투여시 0.25 내지 2500 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg, 예컨대 1 내지 50 mg의 범위)와 같은 표준 치료요법에 대한 공지된 투여량으로 제공된다. 본 발명에 따른 제약상 활성 화합물 대 테트라시클릭 화합물의 비는 중요하지 않다. 테트라시클릭 화합물은 제약상 활성 화합물에 의한 (염증) 피부의 침투/투과성의 향상에 효과적인 양으로 사용되고, 제약상 활성 화합물은 제약상 활성 화합물이 유용한 상응하는 질병의 치료에 효과적인 양으로 사용된다. 본 발명의 방법에 따라, 제약상 활성 화합물의 양은 비처리된 피부로의 투여와 비교하여 매우 낮을 수 있으며, 이는 예를 들어, 피부 투과/침투에 의한 것이고, 피부 투과/침투가 더 양호하고 더 깊을수록 낮아진다.

본 발명의 용도 및 방법에 따라서,

- 1종 이상의 테트라시클릭 화합물이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1종의 단일 테트라시클릭 화합물이 사용되고;

- 1종 이상의 제약상 활성 화합물이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1종의 단일 제약상 활성 화합물이 사용된다.

본 발명의 테트라시클릭 화합물 및 제약상 활성 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태, 예를 들어 산 부가염 또는 금속 염; 임의로 용매화물의 형태로 사용(예를 들어, 투여)될 수 있다. 테트라시클릭 화합물은 추가로 예를 들어 에스테르, 아세토니드의 형태, 및 추가로 염의 형태일 수 있다. 염/에스테르/아세토니드/용매화물의 형태인 본 발명의 테트라시클릭 및 제약상 활성 화합물은 유리 형태, 임의로 용매화물의 형태로 본 발명에서 사용되는 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낸다. 본 발명의 제약상 활성 화합물, 예컨대 T 세포 조절인자, 예를 들어 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 화학식 I, II 및 III의 화합물, 및 본 발명에 따른 테트라시클릭 화합물은 공지되어 있거나, 통상적인 방법에 따라서, 예를 들어 이와 유사한 방법에 따라서 수득할 수 있다.

하기 실시예에서, 온도는 섭씨 도 (℃)로 제공되며, 정정되지 않았다.

참조 화합물로서 사용된 ASD732는 하기 화학식의 화합물이다.

하기 약어가 사용된다:

CS 코르티코스테로이드

CLO 클로베타솔-17-프로피오네이트

ESI 전기분무 이온 공급원

HC 히드로코르티손

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

MOM 모메타손 푸로에이트

MS 질량 분광법

PBS 포스페이트 완충된 염수

RP 역상

RPLC 역상 액체 크로마토그래피

방법

실시예 A

돼지 피부의 생체내 예비-처리, 피부 샘플의 수집

대략 15 kg 체중의 거세된 어린 수컷 집돼지 3마리를 피부 공여체로서 사용하였다. 동물을 지방 사육자로부터 얻었으며, 표준화된 조건 (22 ± 1°, 55 ± 5％ 상대 습도, 신선한 공기의 10회 교환/시간, 12 시간 낮/12 시간 밤 주기)하에 유지시켰다. 7일의 기간 동안 유지시킨 후, 돼지를 5일 동안 1일 2회 등쪽 등의 시험 영역에 용매로서 EtOH/프로필렌 글리콜 (3+7, v/v) 중 CS 용액으로 국소로 처리하고, 용매 단독으로 반대-외측을 처리하였다. 1.0％ HC (시그마), 0.1％ MOM (세쿼이아 리써치 프로덕츠) 및 0.05％ CLO (시그마)를 CS로서 사용하였다. CS-샘플 및 용매 단독을 각각 3.5 x 6.5 cm의 피부 영역에 부피 50 ㎕로 적용하였다. 3종의 CS 모두 및 용매 단독을 모든 동물에 적용하였다. 최종 적용 후 16 시간 후에 동물을 죽이고, 처리된 피부 샘플을 절제하였다. 충분한 두께의 피부 샘플을 비히클- 및 CS-처리된 부위로부터 절제하고, 피부절제기 (에스컬랍^®)에 의해 0.4 mm 분할-두께 피부 샘플로 절단하였다. 샘플은 표피 층 및 진피의 표재 부분을 포함하였으나, 심진피 층 및 피하 지방은 없었다. 동일한 동물로부터의 조직은 피부 침투/투과 분석(하기 실시예 B 참조)에서 2종의 상이한 제약상 활성 시험 화합물, 즉 화학식 I_P의 화합물 (피메크롤리무스) 및 화학식 II_FK의 화합물 (타크롤리무스)의 침투 및 투과율의 시험에 사용하였다.

실시예 B

피부 침투/투과 분석

경피 침투는 2.54 ㎠ 노출된 피부 영역 및 5.30 내지 6.05 ml의 수용체 챔버 부피를 갖는 정적 프란츠(Franz)-형 확산 세포에서 연구하였다 (예를 들어, 문헌 [Schmook FB, Stuetz A, Reinhardt J, Skin Pharmacol 1993; 6: 116 - 124] 참조). 3:1 PBS/EtOH를 수용체 상으로서 사용하였다. 모든 실험을 32°에서 48시간 동안 3회 수행하였다. 시험 화합물을 그의 시판 제형, 즉 엘리델^® 1％ 크림 (피메크롤리무스) 및 프로토픽^® 0.1％ 연고 (타크롤리무스)로 각각 300 mg의 양으로 피부 샘플의 표피 측면에 적용하였다. 샘플 100 ㎕를 48-시간 실험 중에 5 시점에서 수용체 상으로부터 취하고, 신선한 수용체 액으로 대체하였다. 내부 표준 (ASD732, 예를 들어 EP 569337호 참조)의 첨가 후, 샘플을 MS-기재 검출을 이용하여 RPLC에 의해 직접 분석하였다. 실험 종료 후, 피부를 확산 세포로부터 제거하고, 투명 접착 테이프 (코레스^®)로 20회 떼어내어 각질층을 벗겨냈다. 떼어낸 피부로부터의 검체를 생검 펀치에 의해 취하고, 무게를 잰 후, pH 7의 0.1M 인산나트륨 완충액에서 균질화하였다. 내부 표준 (ASD732) 및 pH 10의 완충액을 균질화물에 첨가한 후, tert-부틸 메틸에테르로 추출하였다. 얻은 추출물 각각으로부터 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물 각각을 재용해하고, MS-기재 검출을 이용하여 RPLC에 의해 분석하였다.

실시예 C

수용체 액 및 피부 샘플에 대한 분석 방법

수용체 액 샘플을 ESI 양성 방식에서 MS 검출에 의한 RP-HPLC에 의해 분석하였다 (LC-MS/MS 분석). MS/MS 방식을 선택성을 증가시키는데 사용하였다. LC-MS/MS 분석을 피니건 LCQ 질량 분광기에 연결된 아질런트 1100 시리즈 캐필러리 LC 시스템으로 수행하였다. 예비컬럼이 장착된 페노메넥스 루나 C18(2) 컬럼 (3 ㎛, 100 x 2 mm)을 사용하고, 60°에서 유량 100 ㎕/분으로 등용매로 용리시켰다. 유출물을 분할하지 않고 ESI 이온-공급원에 전달하였다. 사용된 크로마토그래피 조건하에, 시험된 모든 화합물은 강 나트륨 부가물을 얻었다. MS/MS를 위해 어미 이온을 선택하였다. 어미 이온의 정량은 내부 표준의 단편 이온에 대한 단편 이온들의 영역 비를 기준으로 하였다.

실시예 D

침투/투과 프로파일 - 결과

다양한 피부 샘플 중 피메크롤리무스 및 타크롤리무스의 농도 (피부 침투를 나타냄) 및 투과율 (피부 장벽을 통과하는 화합물의 측정)에 대한 데이타를 하기 표 1에 요약하였다.

예비처리	제형	피부 농도	투과율
없음	엘리델 크림, 1％	2.49 ± 0.36	0.13 ± 0.04
HC	엘리델 크림, 1％	3.95 ± 0.76	0.49 ± 0.05
MOM	엘리델 크림, 1％	4.33 ± 1.18	0.38 ± 0.00
CLO	엘리델 크림, 1％	3.46 ± 0.31	0.53 ± 0.05

예비처리	제형	피부 농도	투과율
없음	프로토픽 0.1％	3.55 ± 0.34	1.45 ± 0.53
HC	프로토픽 0.1％	6.47 ± 1.76	2.87 ± 0.17
MOM	프로토픽 0.1％	4.31 ± 0.95	2,70 ± 0.56
CLO	프로토픽 0.1％	3.02 ± 0.26	1.86 ± 0.53

표 1에서

- 피부 농도는 ㎍/g으로 나타내고,

- 투과율은 ng/ml/시간으로 나타낸다.

표 1로부터 하기가 명백하다.

- 비처리된 및 예비처리된 피부 샘플 중 활성 화합물의 농도는 엘리델 크림 1％ 및 프로토픽 연고 0.1％ 중 상이한 약물 농도에도 불구하고 견줄만한 범위에 있었고,

- 피메크롤리무스의 코르티코스테로이드 예비처리된 샘플 투과율은 비처리된 피부와 비교하여 3.8 (HC-예비처리), 2.9 (MOM-예비처리) 및 4.1 (CLO-예비처리)배만큼 증가하였고,

- 상이함은 타크롤리무스 (1.3 내지 1.9 배)에서 적었으며,

- 타크롤리무스의 투과율은 피메크롤리무스와 비교하여 비처리된 피부에서 11.2배 높고, HC-예비처리된 피부에서 5.9배 높고, MOM-예비처리된 피부에서 7.1배 높고, CLO-예비처리된 피부에서 3.5배 높았으며,

- 피부 침투(피부 농도)는 비처리된 피부와 비교하여 예비처리된 피부에서 피메크롤리무스 (약 10％ 이상)에 대해서는 향상되었으나, 타크롤리무스에 대해서는 유의하게 향상되지는 않았다.

Claims (22)

1. 피부 투과성의 향상에 사용하기 위한 테트라시클릭 화합물.
2. 본 발명에 따른 테트라시클릭 화합물이 아닌 제약상 활성 화합물에 대한 피부 투과성의 향상에 사용하기 위한 테트라시클릭 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 국소로 사용하기 위한 테트라시클릭 화합물.
4. 피부를 테트라시클릭 화합물로 처리하고 제약상 활성 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 제약상 활성 화합물에 대한 피부 투과성을 향상시키는 방법.
5. 제4항에 있어서, 테트라시클릭 화합물 및 제약상 활성 화합물을 모두 국소로 투여하는 방법.
6. T 세포가 질환의 병태생리학에 관여하는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 테트라시클릭 화합물 및 유효량의 T 세포 조절인자를 투여하는 것을 포함하는, T 세포가 질환의 병태생리학에 관여하는 질환의 치료 방법.
7. 유효량의 테트라시클릭 화합물 및 유효량의 T 세포 조절인자를 조합하는 것 을 포함하는, T 세포가 질환의 병태생리학에 관여하는 질환의 치료용 의약의 제조 방법.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 치료가 국소 치료인 방법.
9. 제8항에 있어서, 질환이 건선, 아토피성 습진, 지루성 피부염, 간찰진, 화폐상 습진, 자극 또는 알레르기 접촉 피부염, 두드러기, 유사건선, 단순 만성 태선, 급성/만성 발한이상성 습진, 홍반성 루푸스, 천포창, 편평 태선, 적색 태선, 원형 육아종, 여드름, 원형 탈모증, 피부 이식편 대 숙주 반응, 혈관염 및 괴저 농피증으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 질환이고, T 세포 조절인자가 항염증제인 방법.
10. 제8항에 있어서, 질환이 건선, T 세포 림프종, 가성림프종, 광선 각화증, 사마귀, 전암성 병변, 양성 상피성 종양, 각화극세포종, 편평 세포 암종 및 기저 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 과증식성 질환이고, T 세포 조절인자가 항과증식제인 방법.
11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포 조절인자, 항염증제 또는 항과증식제가 칼시뉴린 억제제인 방법.
12. 제11항에 있어서, 칼시뉴린 억제제가 하기 화학식 III의 화합물인 방법.

    <화학식 III>

    

    상기 식에서,

    R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 -CH(OH)CH₃이고, 바람직하게는 R은 에틸 (사이클로스포린 A)이다.
13. 제11항에 있어서, 칼시뉴린 억제제가 하기 화학식 II의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식 II_FK의 화합물(타크롤리무스, FK506)인 방법.

    <화학식 II>

    

    (상기 식에서,

    R₁은 히드록시 또는 보호된 히드록시이고,

    R₂는 수소, 히드록실 또는 보호된 히드록실이고,

    R₃은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고,

    n은 1 또는 2의 정수이고,

    점선은 결합이거나 결합이 아니다.)

    <화학식 II_FK>

    
14. 제11항에 있어서, 칼시뉴린 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 예를 들어 하기 화학식 I_P의 화합물과 같은 피메크롤리무스인 방법.

    <화학식 I>

    

    상기 식에서,

    R₁은 하기 화학식 a의 기이고, R₄는 히드록시이고, 10,11 위치에 단일 결합 이 있거나; 또는 R₄는 부재이고, 10,11 위치에 이중 결합이 있거나,

    R₁은 하기 화학식 b 또는 c의 기이고, R₄는 히드록시이고, 10,11 위치에 단일 결합이 있고,

    R₂는 옥소이고, 23,24 위치에 단일 결합이 있거나; R₂는 히드록시이고, 23,24 위치에 단일 또는 이중 결합이 있거나; R₂는 부재이고, 23,24 위치에 이중 결합이 있고;

    R₃은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이다.

    <화학식 a>

    

    <화학식 b>

    

    <화학식 c>

    

    (상기 식들에서,

    R₅는 클로로, 브로모, 요오도 또는 아지도이고,

    R₆은 히드록시 또는 메톡시이다.)

    <화학식 I_P>

    
15. 유효량의 테트라시클릭 화합물, 및 항염증제, 항여드름제, 항미생물제, 항과증식제, 항광독성제, 항탈모제, 진통제, 항노화제, 항발한제, 항가려움제 및 수렴제로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 활성 화합물을 염증성 질환, 여드름, 미생물 질환, 과증식성 질환, 광독성 상태 (일광 피부염), 탈모증, 또는 진통제, 항노화제, 항발한제, 항가려움제 또는 수렴제가 도움이 되는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 국소로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 여드름, 미생물 질환, 과증식성 질환, 광독성 상태 (일광 피부염), 탈모증, 또는 진통제, 항노화제, 항발한제, 항가려움제 또는 수렴제가 도움이 되는 상태의 국소 치료 방법.
16. 유효량의 테트라시클릭 화합물, 및 항염증제, 항여드름제, 항미생물제, 항과증식제, 항광독성제, 항탈모제, 진통제, 항노화제, 항발한제, 항가려움제 및 수렴제로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 활성 화합물을 조합하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 여드름, 미생물 질환, 과증식성 질환, 광독성 상태 (일광 피부염), 탈모증, 또는 진통제, 항노화제, 항발한제, 항가려움제 또는 수렴제가 도움이 되는 상태의 국소 치료용 의약의 제조 방법.
17. 제14항에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 I_P의 화합물에 대한 피부 투과성의 향상에 사용하기 위한 테트라시클릭 화합물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 용도 또는 방법에서의, 스테로이드인 테트라시클릭 화합물.
19. 제18항에 있어서, 하기 화학식 TETR의 기를 화학 구조의 일부로서 갖는 화합물인 테트라시클릭 화합물.

    <화학식 TETR>

    

    상기 식에서,

    고리 A, B, D 및 E 각각은 5 내지 7개의 고리원을 갖는다.
20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 코르티코이드인 테트라시클릭 화합물.
21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 아클로메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 클로베타솔, 히드로코르티손, 덱사메타손, 디플루오코르톨렌, 플루티카손, 할로베타솔, 할로메타손, 모메타손 및 트리암시놀론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라시클릭 화합물.
22. 제1 단계에서 테트라시클릭 화합물 및 제2 단계에서 제약상 활성 화합물이 투여되는 것인, 제4항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법 또는 용도.