CN1933816A - 喷雾干燥的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含NKg受体拮抗剂他奈坦的新组合物，该组合物具有提高的生物利用度。而且，本发明涉及该组合物的制备方法和该组合物用于治疗的用途。

Description

喷雾干燥的药物组合物
本发明涉及包含NK3受体拮抗剂他奈坦的新组合物，该组合物具有提高的生物利用度。而且，本发明涉及该组合物的制备方法和该组合物用于治疗的用途。
他奈坦，(S)-(-)-N-(α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺，(也称为3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基]-4-喹啉甲酰胺)，具有化学结构(A)。
他奈坦，其制备方法和其在治疗肺部疾病、中枢神经系统疾病和神经变性疾病中的用途已经公开于国际专利申请WO95/32948。公开的国际专利申请WO97/19927、WO97/19928、WO99/14196和WO02/094187公开了他奈坦、其可药用盐的另外的治疗用途和其制备方法。与每个出版物被特定地或独立地指明以其阐述的全部内容引入本文作为参考一样，本文将上述所有专利申请引入作为参考。
他奈坦具有低水溶性(在pH1下，约0.03mg/ml，在pH7.0下，约0.001mg/ml)。由于固体在胃肠道(GIT)中溶出度差，会引起小的扩散推动力，因而具有低水溶性的典型药物缓慢吸收穿过GIT壁。
存在大量不同的用于提高特定药物吸收的方法。有可能的方法是通过给药物连接上增溶基(例如磷酸盐、琥珀酸盐或聚乙二醇)来发展所谓的活性药剂的前药或盐，即更易溶性衍生物，从而利用衍生的前药/盐的高溶解性和溶出速率。另外，已知使用物理制剂方法，例如使用非结晶药物或分散于水溶性载体中来增加药物产品的溶出速率和增加吸收速率(J.H.Fincher，J.Pharm.Sci.，1968，57，1825和G.L.Amidon等，J.Pharm.Sci，1980，12，1363)。
另一种方法是减小药物的粒度。减小粒度可增加药物颗粒的表面积，从而增加其溶出速率。
已经发展了多种用于制备药物细颗粒的方法。典型地，干磨技术用于制备颗粒药物(参见E.L.Parrott，J.Pharm.Sci，1974，63，813)。已经证实空气喷射研磨和流体能量研磨(fluid energy milling)(微粉化)是有利的，因为其降低了从研磨材料中引入杂物的风险。最近，使用湿磨方法已经获得小于1μm粒度的颗粒。例如，公开的欧洲专利申请EP-A-0 262 560描述了使用湿磨技术制备包含苯甲酰基脲衍生物的组合物，其平均粒度为1μm或更小。据说提供细颗粒可提高GIT对差水溶性苯甲酰脲化合物的吸收性，从而提高它们的生物利用度。公开的欧洲专利申请EP-A-0 499 299描述了制备结晶药物颗粒的湿磨方法，该颗粒有吸附在其表面上的表面修饰物，修饰物的量足以保持小于约400nm的有效平均粒度。
如果在适宜的卫生学条件下，例如使用水和符合Ph Eur/USP标准的其它成分的条件下制备，则从湿磨技术得到的水分散体(aqueous dispersion)可直接作为治疗剂。为了制备用于人类治疗的制剂，优选将水性分散体转化成干燥粉末。喷雾干燥得到的水分散体是适宜进行的，典型地使用旋风分离器从干燥器中收集产品。得到的水分散体也可喷雾形成颗粒。
喷雾干燥的目的是从药物颗粒的分散体中除去水，如此粉末可被处理用于进一步制备胶囊或片剂或其它适宜的口服剂型。然而，想要的是，当从喷雾干燥粉末中得到的颗粒分散在水介质中时，为与新研磨的颗粒基本相同的粒度。如果得到与新研磨颗粒相同粒度的颗粒，在本领域(下文)中，其指完全的“粒度恢复(recovery of particle size)”。
然而，我们发现喷雾干燥某些他奈坦的湿磨分散体可导致差的粒度恢复，即，当喷雾干燥颗粒加入到水介质中时，可见到粒度的显著增加。
我们已经发现喷雾干燥包含适宜赋形剂的他奈坦的湿磨分散体针对这一问题，引起粒度恢复增加，极大地提高了体内生物利用度。
根据第一方面，本发明提供制备喷雾干燥组合物的方法，所述组合物包含i)具有Dv90为0.1至2.0μm的他奈坦颗粒，ii)一种或多种离子型表面活性剂和iii)一种或多种可溶性载体，所述方法包括a)湿磨固体他奈坦颗粒的分散体(dispersion)至Dv90为0.1至2.0μm，该分散体包含一种或多种离子型表面活性剂和一种或多种可溶性载体，和b)喷雾干燥或喷雾制粒得到的分散体。
如本文使用的术语Dv90指不低于90％的颗粒具有Dv的体积平均粒径。类似地，Dv50和Dv10分别指不低于50％和10％的颗粒具有Dv的体积平均粒径。
至于根据本文使用的粒径，术语″体积平均粒径″(Dv)指
D v = Σn D 3 Σn 3
其中，n为颗粒数目，D为颗粒直径，依照E.L.Parrott.，″Milling″，Chapter2，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，Ed.Lachman等，第三版，1986，第26页。
他奈坦可以是在任意适宜的水性、非水性或有机溶剂(例如油)中湿磨的。在一个实施方式中，他奈坦为在水基介质中湿磨的。
根据本发明，制备组合物的适宜研磨装置包括常规湿砂磨机，例如由Nylacast(得自Nylacast Components，200 Hastings Road，Leicester，LE5 0HL，UK)、Netzsch(得自Erich NETZSCH GmbH & Co.Holding KG
Figure A20058000962700072
19，D-95100 SeIb，Germany)、Drais(得自Draiswerke，Inc，40 Whitney Road，Mahwah，NJ 07430，USA)和其它厂家制备的那些。适宜地，研磨装置的研磨室可衬有抗磨损聚合物材料或由其构成。研磨装置的研磨室可衬有尼龙或由其构成。适宜的研磨室的实例描述于国际专利申请WO02/00196中。
根据本发明，在制备药物组合物中使用的适宜的研磨介质包括玻璃珠和陶瓷珠，例如，那些由稀土氧化物材料制备的。所述研磨介质的直径为例如在0.1mm至3mm内，适宜地在0.3mm至于0.8mm内。所述研磨介质的密度为例如大于3gcm-3，适宜地在5至10gcm-3内。
对本领域技术人员而言，适宜的喷雾干燥和喷雾粒化技术是显而易见的(参见例如Gilbert S.Banker，″Modern Pharmaceutics，Drugs and thePharmaceutical Sciences″，1996，引入本文作为参考)，并可受到使用喷雾干燥器的影响，所述喷雾干燥器例如Niro SD 6.3R Spray Dryer(Niro AZ1S，Gladsaxevej 305，2860 Soeborg，Denmark)、Niro Mobile Minor、Yam ato GA-32Spray Dryer(2-1-6 Nihonbashi Honcho，Chuo-ku，Tokyo，103-8432，Japan)或者流化床造粒机，例如Glatt流化床造粒机。
根据本发明制备的颗粒，可使用本领域已知的常规技术粒化，所述技术例如激光衍射和光子相关光谱学。适宜的颗粒粒化装置为MalvernMastersizer 2000(得自Malvern Instruments Ltd，Malvern，UK)。进一步的适宜粒化装置为Sympatec HELOS(得自Sympatec GmbH，Systern-Partikel-Technik，Am Pulverhaus 1，D-38678 Clausthal-Zellerfeld，Germany)。技术人员参照Malvern Mastersizer 2000和Sympatec HELOS的操作手册，可熟悉它们和它们的操作。
在一个实施方式中，分散体包含5至50％w/w的他奈坦。在另一个实施方式中，分散体包含15至30％w/w的他奈坦。
离子型表面活性剂可以是阴离子型表面活性剂或阳离子型表面活性剂。在一个实施方式中，离子型表面活性剂为阴离子型表面活性剂。在另一个实施方式中，离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠或琥珀酸二辛酯磺酸钠(dioctyl sodium sulfosuccinate)(多库酯钠)。在再一个实施方式中，离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
在一个实施方式中，喷雾干燥的组合物中的表面活性剂的浓度为他奈坦重量的0.5至3.0％。在一个实施方式中，在喷雾干燥之前，分散体中表面活性剂的浓度为分散体重量的0.05至5.0％，在另一个实施方式中，其为0.05至2.0％。
在一个实施方式中，分散体包含0.001至0.1摩尔的离子型表面活性剂每摩尔他奈坦。在另一个实施方式中，分散体包含0.01至0.05摩尔的表面活性剂每摩尔他奈坦。
在一个实施方式中，一种或多种可溶性载体为可溶性糖。在一个实施方式中，一种或多种可溶性载体选自甘露醇、山梨醇、乳糖、拉克替醇(lactitol)、木糖醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、麦芽糖醇(maltilol)，木糖醇、赤藓糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖(isomalt)、环糊精和淀粉。在另一个实施方式中，喷雾干燥的组合物包含一种或多种可溶性载体，其选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖和拉克替醇。
在一个实施方式中，喷雾干燥的组合物中的一种或多种可溶性载体的浓度为他奈坦重量的10至75％。在湿磨之前，可以将一种或多种可溶性载体加入到分散体中。或者，在喷雾干燥之前，可以将一种或多种可溶性载体加入到湿磨的分散体。在一个实施方式中，在湿磨之前或湿磨之后，分散体中一种或多种可溶性载体为分散体重量的0.1至30％。在另一个实施方式中，在湿磨之前或湿磨之后，分散体中可溶性载体的浓度为分散体重量的5至15％。
在一个实施方式中，喷雾干燥组合物包含一种或多种抗凝聚剂(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚维酮、羟丙甲基纤维素和羟乙基纤维素和羟丙基纤维素)。在一个实施方式中，喷雾干燥的组合物中抗凝聚剂的浓度为他奈坦重量的2至10％。在一个实施方式中，在喷雾干燥之前，分散体中抗凝聚剂的浓度为分散体重量的0.1至10.0％，在另一个实施方式中，其为0.5至5.0％。
根据第二方面，本发明提供喷雾干燥的药物组合物，包含i)具有Dv90为0.1至2.0μm的他奈坦颗粒，ii)一种或多种离子型表面活性剂和iii)一种或多种可溶性载体。
应当理解，用于第一方面描述的实施方式可延伸至第二方面。
喷雾干燥的组合物和分散体(在湿磨前或湿磨后)可进一步包含适宜的可药用赋形剂。适宜的赋形剂描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，Pharmaceutical Press，1986，由American Pharmaceutical Association和TheRoyal Pharmaceutical Society of Great Britain公开。进一步的赋形剂的实例包含稳定剂，用于保持混悬液中的颗粒。
喷雾干燥的组合物可以给药患者而不需要进一步处理，然而，其通常可以与另外的可药用赋形剂一起制剂成其它剂型，可药用赋形剂根据想要的剂型来选择。在喷雾干燥后，可将这些另外的赋形剂典型地加入喷雾干燥的组合物中。因此，根据第三个方面，提供剂型，其包含第二方面定义的组合物。
应当理解，用于第一和第二方面描述的实施方式可延伸至第三方面。
在一个实施方式中，剂型可口服给药。口服给药将典型地包含吞咽，以使化合物进入GIT。口服给药的剂型包含固体制剂，例如片剂、胶囊(包含颗粒、粉末或非水性混悬液)、药囊剂、小瓶剂(vial)、粉末、颗粒、锭剂、可重构(reconstitutable)的粉末和液体制剂(例如混悬剂、乳剂和酏剂)。
口服剂型可进一步包含赋形剂例如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、淀粉、PVP、HPMC和西黄蓍胶)；填充剂(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇和甘氨酸)；压片润滑剂(例如硬脂酸镁)；和崩解剂(例如淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和微晶纤维素)。而且，口服剂型可以包含防腐剂、抗氧剂、调味剂、造粒粘合剂、润湿剂和着色剂。
在一个实施方式中，用于口服给药的剂型为片剂。片剂可以使用制剂科学家熟悉的标准技术制备，例如通过直接压片、造粒、熔化冻凝和挤压成形。片剂可以包衣或不包衣。片剂可以制剂成快速释放或控制释放。控制释放制剂包括延缓释放、缓慢释放、脉冲释放或二重释放。适宜的压片赋形剂描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，Pharmaceutical Press，1986，由American Pharmaceutical Association和The Royal Pharmaceutical Society ofGreat Britain公开。典型的压片赋形剂包括：载体[例如微晶纤维素(Avicel PH102)]、润滑剂(例如硬脂酸镁)、粘合剂、润湿剂、着色剂、调味剂、助流剂[例如胶体二氧化硅(Cab-O-Sil M-5 P)]和崩解剂[例如交联聚维酮(Polyplasdone XL)]。
在另一个实施方式中，片剂包含下文实施例2的组合物A中的赋形剂。
适宜用于制备液体剂型的赋形剂包括：悬浮剂(例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶)；水性或非水性载体，其包括食用油(例如杏仁油和分馏的椰子油)、油脂(例如甘油和丙二醇的酯)、乙醇、甘油、水和生理盐水；防腐剂(例如甲基、丙基对-羟基苯甲酸酯和山梨酸)；如果想要时，可包括常规调味剂和着色剂。
他奈坦的有效剂量取决于患者的状态、给药频率和给药途径。单位剂量通常包含20至1000mg的他奈坦，在一个实施方式中，为30至500mg，在另一个实施方式中，为200或400mg。单位剂量可以每天给药一次或多次(例如2、3或4次每天)。对70kg成年人而言，总的每日剂量通常为100至3000mg。或者，单位剂量将包含2至20mg的活性成分，如果需要，可以多次给药，以得到想要的每日剂量。
在一个实施方式中，本发明的组合物和片剂适于用于医学或兽医领域。例如，这样的制剂可以是包装形式，并带有书面的或印刷的使用说明，其作为治疗病症的药剂。
NK3受体拮抗剂，包括他奈坦，用于治疗和预防多种特征在于NK3受体过度刺激(overstimulation)的临床疾病和病症，这些疾病和病症(下文称为″本发明的疾病和病症″)包括：CNS紊乱，例如抑郁(其中术语包括双极性(躁狂)抑郁(包括类型I和类型II)、单极性抑郁、单一或复发性成人抑郁发作，其带有或不带有精神病特征、紧张特征、忧郁症特征、非典型性特征(例如嗜睡、暴食/肥胖、睡眠过度)或产后发作(postpartum onset)、季节性情感障碍和精神抑郁症、抑郁相关性焦虑、精神病性抑郁症和导致常规医学病症的抑郁症，所述常规医学病症包括，但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎)；焦虑症(包括一般性焦虑症、社交焦虑障碍、精神激动、紧张、精神疾病患者中的回避社交或情绪退隐(emotional withdrawal)、惊恐性障碍和强制性障碍)；恐怖症(包括广场恐怖症和社会恐怖)；精神病或精神障碍(包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样疾病、急性精神病、乙醇精神病(alcohol psychosis)、孤独症、delerium、躁狂症(包括急性躁狂)、躁狂抑郁症、幻觉、内因性精神病、器质性心理综合征、类偏执狂性障碍和妄想性障碍、产褥期精神病和与神经变性疾病例如阿尔茨海默病相关的精神病)；创伤后应激障碍；注意力缺陷机能亢进性障碍(attention deficit hyperactive disorder)；认知缺损(例如认知功能损伤的治疗，认知功能包括注意力、定向、记忆(记忆障碍、健忘症、遗忘症和年龄相关性记忆缺陷)和语言功能，和包括导致发作、阿尔茨海默病、艾滋病相关性痴呆或其它痴呆状态以及其它可引起认知减退的急性或亚急性病症例如精神错乱或抑郁(假性痴呆状态)的认知缺损)；惊厥性疾患例如癫痫症(其包括简单部分发作、复杂部分发作、续发的(secondary)全面发作，全面发作包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛发作、强直发作、强直阵挛发作和无张力性癫痫发作)；性心理障碍(包括性欲抑制(性欲低)、性唤起抑制或性兴奋抑制、性高潮障碍、女性性高潮受抑制和男性性高潮受抑制、机能减退的性欲障碍、女性性欲障碍和由SSRI-类抗抑郁药治疗引起的性功能障碍副反应)；睡眠障碍(包括生活节律紊乱、睡眠障碍、失眠症、睡眠性呼吸暂停和发作性睡眠)；进食行为障碍(包括神经性厌食症和神经性贪食症)；神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、运动神经元病和其它运动障碍例如帕金森病(包括缓解行动缺陷(locomotor deficits)和/或运动性残疾，包括在有目的的运动中缓慢增加的劳动力丧失(disability)、震颤、运动过慢、运动过度(中等或严重的)、运动不能、强直、平衡失调和协调失调和姿势障碍(disturbance of posture))、帕金森病中的痴呆、亨延顿(氏)舞蹈病中的痴呆、精神安定剂诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍、发作后神经变性、心脏停搏、肺旁路(pulmonary bypass)、外伤性脑损伤、脊髓损伤等，和脱髓鞘性病例如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症)；停止药物滥用，包括停止吸烟，或这种活动的水平或频率的降低(例如滥用可卡因、乙醇、烟碱、苯(并)二氮类、醇、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、鸦片制剂例如大麻、海洛因、吗啡、镇静剂、安眠药、安非他命或安非他命相关的药物例如右旋安非他命、去氧麻黄碱或其组合)；疼痛(其包括神经性疼痛(包括糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化症疼痛；与纤维肌痛或癌症相关的疼痛；AIDS相关的和HIV相关的神经病；化疗引起的神经病；神经痛例如疱疹后神经痛和三叉神经痛；交感神经持续性疼痛(sympathetically maintained pain)和身体创伤、切断术、癌症、毒素或慢性炎症疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛；交感反射性营养不良例如肩/手综合征)、急性痛(例如肌肉骨骼痛、术后疼痛和外科手术痛)、炎性痛和慢性痛、与正常非疼痛感觉相关的疼痛例如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、对接触增加的敏感性(感觉过敏)、对无害刺激疼痛的感觉(动的、静的或热的异常性疼痛)、对有害刺激增加的敏感性(热、冷、机械性痛觉过敏)、刺激除去后持续的痛觉(痛觉过敏)或选择的感觉传导路的缺失或缺陷(痛觉减退)、与偏头痛相关的疼痛和非心脏性胸痛)；某些CNS-介导的疾病(例如呕吐、肠易激综合征和非溃疡性消化不良)；和肺部疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾患、气道高反应性和咳嗽)。
由NK3受体调节介导的更优选的疾病或病症(下文称为″本发明优选的疾病或病症″)为抑郁；焦虑症；恐怖症；精神病和精神障碍；创伤后精神紧张性(精神)障碍；注意力缺陷机能亢进性障碍；停止药物滥用，包括停止吸烟，或这种活动的水平或频率的降低；肠易激综合征；认知缺损；惊厥性疾患；性心理障碍；睡眠障碍；进食行为障碍；神经变性疾病；疼痛；呕吐；肠易激综合征；非溃疡性消化不良；和肺部疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾患、气道高反应性和咳嗽)。
下述实施例用于阐述本发明。
实施例1
喷雾干燥的组合物的制备和分散在水中后的粒度恢复(particle-sizerecovery)
a)组合物1(根据本发明)
将十二烷基硫酸钠(0.3％w/w)和聚维酮(Kollidone K30)(1.7％w/w)溶于纯净水(68.0％w/w)。然后缓慢加入固体他奈坦(20.0％w/w，Dv90约为20至30μm)，连续混合，直到得到均匀混悬液。让均匀的混悬液经过Netzsch砂磨机(包含85％体积的钇-稳定的0.3mm氧化锆珠)。分散体再循环，连续混合，直到得到＞0.4μm且＜1.0μm的Dv90。使用Malvern Mastersizer2000检测Dv90。结果显示在表1中。然后，将甘露醇粉末USP(10.0％w/w)加入到分散体中，直到得到均匀的混悬液。使用Niro Mobile Minor喷雾干燥器(根据制造厂家的说明书来操作)喷雾干燥分散体，干燥器的设置如下：两个流体喷口：2巴喷雾压；干燥气体流速：65m3/小时；混悬液喷雾速率：35mL/分；进口温度：150℃；出口温度：60℃。将喷雾干燥的组合物的样品分散在水中，使用Malvern Mastersizer 2000检测Dv90。结果显示在表1中。
b)组合物2(根据本发明)
将琥珀酸二辛酯磺酸钠(dioctyl sulfosucciniate sodium)(30.2g，0.3％w/w)、聚维酮(Kollidone K30)(170g，1.7％w/w)和甘露醇粉末USP(1001.9g，10.0％w/w)溶于纯净水(6820g，68.0％w/w)中，然后缓慢加入固体他奈坦(2012g，20.0％w/w，Dv90为约20至30μm)，连续搅拌，直到得到均匀的混悬液。如对组合物1描述的，让均匀混悬液经过Netzsch砂磨机。分散体通过砂磨机再循环，连续混合，直到得到＞0.4μm且＜1.0μm的Dv90。使用Malvern Mastersizer 2000检测Dv90。结果显示在表1中。使用MobileMinor Niro喷雾干燥器(根据制造厂家的说明书来操作)喷雾干燥分散体，干燥器的设置如下：两个流体喷口：2巴喷雾压；混悬液喷雾速率：35mL/分；进口温度：150℃；出口温度：60℃。将喷雾干燥组合物分散在水中，使用Malvern Mastersizer 2000检测Dv90。结果显示在表1中。
c)组合物3(根据本发明)
将十二烷基硫酸钠(30g，0.3％w/w)溶于纯净水(6470.3g，64.7％w/w)中。给该搅拌的溶液中缓慢加入聚维酮(Kollidone K30)(500.1g，5.0％w/w)、乳糖一水合物(极细的#312)(999.7g，10.0％w/w)和固体他奈坦(2000.5g，20.0％w/w，Dv90为约20至30μm)，直到得到均匀的混悬液。如对组合物1描述的，让均匀混悬液经过Netzsch砂磨机。分散体通过砂磨机再循环，连续混合，直到得到＞0.4μm且＜1.0μm的Dv90。使用MalvernMastersizer 2000检测Dv90。结果显示在表1中。使用Mobile Minor Niro喷雾干燥器(根据制造厂家的说明书来操作)喷雾干燥分散体，干燥器的设置如下：两个流体喷口：2巴喷雾压；混悬液喷雾速率：35mL/分；进口温度：150℃；出口温度：60℃。将喷雾干燥组合物分散在水中，使用MalvernMastersizer 2000检测Dv90。结果显示在表1中。
D)组合物4(比较实施例-不含有离子型表面活性剂和可溶性载体)
将普流尼克F68(一种非离子型表面活性剂)(3.9％w/w)缓慢加入到纯净水(74.5％w/w)中，然后加入固体他奈坦(19.6％w/w，Dv90为约20至30μm)，连续混合，直到得到均匀的混悬液。如对组合物1描述的，让均匀混悬液经过Netzsch砂磨机。分散体通过砂磨机再循环，连续混合，直到Dv90＞0.4μm＜1.0μm。使用Malvern Mastersizer 2000检测Dv90。结果显示在表1中。然后将聚维酮(Kollidone K30)(2.0％w/w)加入到给分散体中直到得到均匀混悬液。使用Niro Mobile Minor喷雾干燥器(根据制造厂家的说明书来操作)喷雾干燥分散体，干燥器的设置如下：两个流体喷口：2巴喷雾压；干燥气体流速：65m3/小时；混悬液喷雾速率：35mL/分；进口温度：110℃；出口温度：40℃。将喷雾干燥组合物的样品分散在水中，使用MalvernMastersizer 2000检测Dv90。结果显示在表1中。
组合物1至4再分散在水中后的粒度分布显示在表1中(圆括号中的值为在喷雾干燥前湿磨混悬液的相应Dv值)。该表显示出在再分散在水中后细合物1、2和3得到了实际上完全的粒度恢复，而组合物4得到了差的恢复。
                                        表1
  组合物1   组合物2   组合物3   组合物4
  Dv10(μm)   0.08(0.08)   0.08(0.08)   0.08(0.07)   0.13(0.08)
  Dv50(μm)   0.18(0.19)   0.18(0.19)   0.18(0.17)   0.55(0.18)
  Dv90(μm)   0.44(0.49)   0.64(0.65)   0.59(0.41)   2.75(0.41)
实施例2
比较研究用来评价口服给药有意识的雄性比格犬他奈坦组合物对pK参数的影响
给四只禁食雄性比格犬的每只头静脉中置入导管。对每只狗给药片剂A的一半(片剂A的组成显示在表2中-本发明的剂型)。在给药前和在给药后下列时间点：15、30、45、60、90、120、180、240、300、360、480、600和1440分钟，经导管收集血样。配制血浆，冷冻储藏用于分析。用LC/MS/MS方法定量他奈坦的血浆浓度(定量限＝10ng/rnL)。非隔室分析(Non-compartmental analysis)用于血浆浓度对比实际的抽样时间数据的药代动力学分析。在给药6小时后狗进食(接着收集6小时血样)，1小时后移除食物。
在一周洗净期后，对同样的四只狗用片剂B重复该过程。再过一周的洗净期后，用片剂C和用片剂D重复该过程(片剂B、C和D为比较实例)。
                      表2
  片剂   组成(mg/片)   剂量(mg/kg)
  A   他奈坦a(100)十二烷基硫酸钠a(1.5)聚维酮a(8.5)甘露醇a(50)Avicel PH 200b(169.4)交联聚维酮b(38.70)胶体二氧化硅b(4)硬脂酸镁b(2.9)欧巴代黄b(11.25)   5.46±0.60(n＝3)
 B   他奈坦a(100)泊洛沙姆a127(8.5)聚维酮a(5)Natrosol 250SLa(10)Avicel PH 200b(205.9)交联聚维酮b(38.70)胶体二氧化硅b(4)硬脂酸镁b(2.9)欧巴代黄b(11.25)   5.09±0.66(n＝4)
 C   他奈坦a(100)泊洛沙姆188a(20.03)聚维酮a(10.01)Avicel PH 200b(199.36)交联聚维酮b(38.70)胶体二氧化硅b(4)硬脂酸镁b(2.9)欧巴代黄b(11.25)   5.43±0.76(n＝4)
 D   他奈坦a(100)泊洛沙姆188a(10)聚维酮a(10)Avicel PH 200b(209.4)交联聚维酮b(38.70)胶体二氧化硅b(4)硬脂酸镁b(2.9)欧巴代黄b(11.25)   5.49±0.68(n＝4)
类似于在实施例1中描述的方法，混合用上标”a”标记的成分，从而制备片剂A、B、C和D中使用的喷雾干燥的组合物。湿磨每个分散体至得到0.5μm的Dv90。喷雾干燥后，使用本领域技术人员熟悉的标准压片技术，采用上标”b”标记的成分将组合物压片。研究结果显示在表3中。结果表明，与比较实施例(片剂B、C和D)相比，给药片剂A(本发明的组合物)导致生物利用度的显著提高。此外，结果表明片剂A的值更适合患者。
如下计算相对于片剂C的三个制剂的平均相对生物利用度：先测定每只动物的相对生物利用度，然后计算每个相对生物利用度值的平均值和标准偏差。总之，片剂A的平均相对生物利用度为1.96±0.34，各个值为1.81、2.35和1.72。
Cmax为得到的他奈坦的最大血浆浓度。Tmax为给药后获得最大血浆浓度的时间。AUC为血浆浓度对时间图的曲线下面积。AUC(0-t)指从时间为0至最后定量浓度的时间t的面积。AUC(0-360)指从0时至t＝360分钟的面积。
                                 表3
Figure A20058000962700171

Claims (32)

1.制备喷雾干燥的组合物的方法，所述组合物包含i)具有Dv90为0.1至2.0μm的他奈坦颗粒，ii)一种或多种离子型表面活性剂和iii)一种或多种可溶性载体，所述方法包括a)湿磨固体他奈坦颗粒的分散体至Dv90为0.1至2.0μm，其中分散体包含一种或多种离子型表面活性剂和一种或多种可溶性载体，和b)喷雾干燥或喷雾制粒得到的分散体。
2.根据权利要求1的方法，其中分散体为在水基介质中湿磨的。
3.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述分散体包含5至50％w/w的他奈坦。
4.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述分散体包含15至30％w/w的他奈坦。
5.根据任一项前述权利要求的方法，其中离子型表面活性剂为阴离子型表面活性剂。
6.根据任一项前述权利要求的方法，其中离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠或琥珀酸二辛酯磺酸钠。
7.根据任一项前述权利要求的方法，其中离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
8.根据任一项前述权利要求的方法，其中喷雾干燥的组合物中表面活性剂的浓度为他奈坦重量的0.5至3.0％。
9.根据任一项前述权利要求的方法，其中在喷雾干燥之前分散体中表面活性剂的浓度为分散体重量的0.05至5.0％。
10.根据任一项前述权利要求的方法，其中所述分散体包含每摩尔他奈坦0.001至0.1摩尔的离子型表面活性剂。
11.根据任一项前述权利要求的方法，其中一种或多种可溶性载体为可溶性糖。
12.根据任一项前述权利要求的方法，其中一种或多种可溶性载体选自：甘露醇、山梨醇、乳糖、拉克替醇、木糖醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖、环糊精和淀粉。
13.根据任一项前述权利要求的方法，其中该喷雾干燥的组合物包含一种或多种可溶性载体，选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖和拉克替醇。
14.根据任一项前述权利要求的方法，其中在喷雾干燥的组合物中的一种或多种可溶性载体的浓度为他奈坦重量的10至75％。
15.根据任一项前述权利要求的方法，其中在湿磨前或在湿磨后，分散体中一种或多种可溶性载体的浓度为分散体重量的0.1至30％。
16.根据任一项前述权利要求的方法，其中喷雾干燥的组合物包含一种或多种抗凝聚剂。
17.根据任一项前述权利要求的方法，其中在喷雾干燥的组合物中抗凝聚剂的浓度为他奈坦重量的2至10％。
18.根据任一项前述权利要求的方法，其中在喷雾干燥前分散体中抗凝聚剂的浓度为分散体重量的0.1至10.0％。
19.喷雾干燥的药物组合物，包含i)具有Dv90为0.1至2.0μm的他奈坦颗粒，ii)一种或多种离子型表面活性剂和iii)一种或多种可溶性载体。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中离子型表面活性剂为阴离子型表面活性剂。
21.根据权利要求19或20的药物组合物，其中离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠或琥珀酸二辛酯磺酸钠。
22.根据权利要求19至21中任一项的药物组合物，其中离子型表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
23.根据权利要求19至22中任一项的药物组合物，其中喷雾干燥的组合物中表面活性剂的浓度为他奈坦重量的0.5至3.0％。
24.根据权利要求19至23中任一项药物组合物，其中一种或多种可溶性载体为可溶性糖。
25.根据权利要求19至24中任一项的药物组合物，其中一种或多种可溶性载体选自：甘露醇，山梨醇、乳糖、拉克替醇、木糖醇、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、果糖、麦芽糖醇(maltilol)、木糖醇、赤藓糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖、环糊精和淀粉。
26.根据权利要求19至25中任一项的药物组合物，其中喷雾干燥的组合物包含一种或多种可溶性载体，选自甘露醇、乳糖、赤藓糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖和拉克替醇。
27.根据权利要求19至26中任一项的药物组合物，其中喷雾干燥的组合物中一种或多种可溶性载体的浓度为他奈坦重量的10至75％。
28.根据权利要求19至27中任一项的药物组合物，其中喷雾干燥的组合物包含一种或多种抗凝聚剂。
29.根据权利要求19至28中任一项的药物组合物，其中在喷雾干燥的组合物中抗凝聚剂的浓度为他奈坦重量的2至10％。
30.剂型，包含权利要求19至29任一项权利要求中定义的组合物。
31.根据权利要求30的剂型，口服给药。
32.根据权利要求31的剂型，以片剂给药。
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