CN1919223A - 三七总皂苷与七叶皂苷的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种含有三七总皂苷与七叶皂苷或其在药学上可接受的盐的药物组合物、含有该药物组合物的制剂及其制备方法，二者的重量配比范围为1∶0.002～0.65，该组合物可制成临床或药学上可接受的任意剂型，优选注射剂。该组合物具有协同增效作用，稳定性好。
Description
[技术领域]
本发明属于医药技术领域，涉及一种含有三七总皂苷与七叶皂苷或其药学上可接受的盐的药物组合物、含有该药物组合物的制剂及其制备方法。
[背景技术]
脑血管疾病是发生在脑部血管，因颅内血液循环障碍而造成脑组织损害的一组疾病。脑血管疾病至今仍是全世界的常见疾病，是人类严重的致残和死亡重要原因之一。因此，揭示脑血管疾病发生、发展的机制，开展有效的预防、治疗和康复，降低致残和死亡率，一直是医药界人士致力于发展的方向。
三七是五加科人参属植物，传统用于止血化淤，消肿止痛。三七总皂苷是从中药三七中提取的有效活性成分，已收载入卫生部药品标准中药成方制剂第19册78页，其中规定含三七皂苷R1(C47H80O18)应不低于2.0％；人参皂苷Rg1(C4H72O14)应不低于28.0％；人参皂苷Rb1(C54H92O23)应不低于25.0％；含三七皂苷R1、人参皂苷Rg1及人参皂苷Rb1的总含量应不低于55.0％。能增加脑血流量，改善微循环，抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，被广泛用于脑缺血性脑血管疾病的治疗，是一种适合于治疗脑梗死的药物。
七叶皂苷钠为七叶树科天师栗的干燥成熟果实中提取的三萜皂苷的钠盐，已收载入国家药品监督管理局国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第16册6页(国家药典委员会编)，其中规定含C55H85NaO24应为97.0％～103.0％，其中含七叶皂苷A和七叶皂苷B应分别为25.0％～45.0％和20.0％～35.0％。能消除水肿及自由基，保护血管和组织细胞免受氧自由基的过氧化损伤，增加脑血流量，扩张血管，改善微循环，促进细胞功能恢复，抑制血小板聚集及红细胞和血管壁的黏附，有效地改善死灶的供血，降低血黏度。适用于脑梗阻、脑水肿、脑血肿。
现代药理及药效学研究都表明三七总皂苷与七叶皂苷钠在治疗心脑血管疾病方面均有较好的功效。但是，利用三七总皂苷和七叶皂苷钠的相互作用，配伍组方治疗脑血管疾病的药物，还未见报道。
[发明内容]
本发明的目的是提供一种含有三七总皂苷与七叶皂苷及其在药学上可接受的盐的组合物，其重量百分比为：1∶0.002～0.65，优选为1∶0.005～0.32，最佳优选为1∶0.01～0.2。
七叶皂苷药学上可接受的盐可以为钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，优选七叶皂苷钠。
本发明的另一目的在于提供一种治疗心脑血管疾病方面的应用的药物组合物。
该组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。优选的形式是注射剂、片剂和胶囊。
本发明的药物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明经过药理学研究和药效动物实验研究结果证明，由三七总皂苷与七叶皂苷钠为主要成分制成的药物，可显著改善麻醉犬的血流动力学各项指标，显著抗血小板聚集，抗血栓，且抗炎作用显著增强。本发明试验研究结果证明，三七总皂苷与七叶皂苷钠合并用药呈协同作用，药效明显增强。
本发明的优点在于：对已知的三七总皂苷与七叶皂苷钠的相互作用、配伍组方进行研究，以三七总皂苷与七叶皂苷钠为原料直接投料，制备工艺简单，避免了提取时造成的药物损失和由于原药材质量差异造成的不同产品质量差异较大的缺点，使药品纯度更高，杂质少，安全性更高，且不同批次药品间质量差异小，药品质量更均匀稳定。采用三七总皂苷与七叶皂苷钠合理配伍后合并用药，经药理学实验证明，药效优于三七总皂苷单独用药或七叶皂苷钠单独用药，药效提高，三七总皂苷与七叶皂苷钠合并用药呈协同作用，具有广泛的应用前景。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[具体实施方式]
实验例1：三七总皂苷与七叶皂苷钠合并用药药效的研究
受试动物：小鼠，雄性，体重22±9g，数量240只，每组10只。
将小鼠在饲养观察室内观察一周，观察室内温度20±3℃，相对湿度30～70％，12小时光照。
受试动物随机分为24组，各组受试用药及剂量，详见表1。
供试品：三七总皂苷，市购，含量65.4％；
七叶皂苷钠：市购，含量99.2％；
三七总皂苷注射液：150mg。
七叶皂苷钠注射液：5mg。
三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍注射液，自制
表1：三七总皂苷与七叶皂苷钠合并用药研究分组一览表
| 编组序号 | 受试动物 | 剂量(mg/kg) |
| 1 | 三七总皂苷 | 8.0 |
| 2 | 16.0 | |
| 3 | 32.0 | |
| 4 | 64.0 | |
| 5 | 七叶皂苷钠 | 0.32 |
| 6 | 0.64 | |
| 7 | 1.28 | |
| 8 | 2.56 | |
| 9 | 七叶皂苷钠/三七总皂苷 | 0.32/8.0 |
| 10 | 0.32/16.0 | |
| 11 | 0.32/32.0 | |
| 12 | 0.32/64.0 | |
| 13 | 0.64/8.0 | |
| 14 | 0.64/16.0 | |
| 15 | 0.64/32.0 | |
| 16 | 0.64/64.0 | |
| 17 | 1.28/8.0 | |
| 18 | 1.28/16.0 | |
| 19 | 1.28/32.0 | |
| 20 | 1.28/64.0 | |
| 21 | 2.56/8.0 | |
| 22 | 2.56/16.0 | |
| 23 | 2.56/32.0 | |
| 24 | 2.56/64.0 |
实验方法：受试动物随机分为24组，分别按照表1所列给药剂量静脉注射给药后，观察5分钟内死亡情况，并以死亡保护率(死亡保护率＝对照组死亡数-给药组死亡数/对照组死亡数)为指标，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA*EB)求出各组q值。
结论：其中三七总皂苷/七叶皂苷钠16.0/0.64mg/kg组的q值最大，q＝2。在三七总皂苷和七叶皂苷钠组成的复方中，三七总皂苷为16.0mg/kg，七叶皂苷钠为0.64mg/kg，对胶原-肾上腺素诱导的小鼠脑血栓死亡保护作用最强，用金氏概率相加法证明，三七总皂苷与七叶皂苷钠配比在1∶0.005～0.32范围内，都能使药效增强，呈现协同作用。详见表2。
表2七叶皂苷钠(A)、三七总皂苷(B)合并用药效果分析
(对胶原-肾上腺素诱导的小鼠脑血栓死亡保护作用)n＝10
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 保护率 | q值 |
| 对照组 | 0 | ||
| 1/2A | 0.32 | 0.2 | |
| A | 0.64 | 0 | |
| 2A | 1.28 | 0.4 | |
| 4A | 2.56 | 0.2 | |
| 1/2B | 8.0 | 0 | |
| B | 16.0 | 0.2 | |
| 2B | 32.0 | 0.4 | |
| 4B | 64.0 | 0.4 | |
| 七叶皂苷钠/三七总皂苷(A/B) | |||
| 1/2A/1/2B | 0.04∶1 | 0.3 | 1.5 |
| 1/2A/B | 0.02∶1 | 0.4 | 1.16 |
| 1/2A/2B | 0.01∶1 | 0.7 | 1.34 |
| 1/2A/4B | 0.005∶1 | 0.8 | 1.53 |
| A/1/2B | 0.08∶1 | 0.2 | 0 |
| A/B | 0.04∶1 | 0.4 | 2 |
| A/2B | 0.02∶1 | 0.6 | 1.5 |
| A/4B | 0.01∶1 | 0.6 | 1.25 |
| 2A/1/2B | 0.16∶1 | 0.6 | 1.25 |
| 2A/B | 0.08∶1 | 0.8 | 1.53 |
| 2A/2B | 0.04∶1 | 0.8 | 1.25 |
| 2A/4B | 0.02∶1 | 0.75 | 1.17 |
| 4A/1/2B | 0.32∶1 | 0.3 | 1.5 |
| 4A/B | 0.16∶1 | 0.2 | 1.38 |
| 4A/2B | 0.08∶1 | 0.6 | 1.15 |
| 4A/4B | 0.04∶1 | 0.6 | 1.15 |
实验例2：抗血小板聚集作用
实验动物：大鼠，60只，体重200g±10g
供试品：三七总皂苷，市购，含量65.4％；
七叶皂苷钠：市购，含量99.2％；
三七总皂苷注射液：150mg
七叶皂苷钠注射液：5mg
组合物注射液1：自制，三七总皂苷+七叶皂苷钠(100mg∶2mg)；
组合物注射液2：自制，三七总皂苷+七叶皂苷钠(100mg∶4mg)；
组合物注射液3：自制，三七总皂苷+七叶皂苷钠(100mg∶20mg)；
试验方法：将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为对照组、三七总皂苷注射液组、七叶皂苷钠注射液组、三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍组合物注射液组(三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.02、三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.04、三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.2)。各组动物给药，每次15mg/kg，每日一次，连续给药7天，末次给药后1小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28％枸橼酸钠，与血液以1∶9比例混合。将抗凝全血在20℃条件下1500r.min-1离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000r.min-1离心10min，获得自身对照贫富血小板血浆(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37℃的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为3μmol.L-1)引起血小板聚集，记录最大聚集率。结果见表3。
表3抗血小板聚集作用(X±SD)
| 组别 | 鼠数(只) | 最大聚集率 | P值 |
| 对照组 | 10 | 89.65±18.46 | - |
| 三七总皂苷注射液组 | 10 | 70.37±16.28 | ＜0.01 |
| 七叶皂苷钠注射液组 | 10 | 75.58±16.27 | ＜0.01 |
| 三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝1∶0.02 | 10 | 65.47±16.78 | ＜0.001 |
| 三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝1∶0.04 | 10 | 60.15±15.28 | ＜0.001 |
| 三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝1∶0.2 | 10 | 67.87±17.25 | ＜0.001 |
注：三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍与三七总皂苷注射液组比较P＜0.05
三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍与七叶皂苷钠注射液组比较P＜0.05
结论：三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍组、三七总皂苷注射液及七叶皂苷钠注射液都能明显抑制血小板聚集，其中以三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝1∶0.04抗聚集率最明显；三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍组和三七总皂苷注射液、七叶皂苷钠注射液相比，差异显著P＜0.05。表明：三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍的作用强于三七总皂苷和七叶皂苷钠单独用药，其中以三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝1∶0.04作用最强。
实验例3：三七总皂苷与七叶皂苷钠注射液静脉给药对麻醉开胸犬血流动力学的影响
实验动物：杂种犬，30只，体重在11.0～13.0公斤
供试品：三七总皂苷，市购，含量65.4％；
七叶皂苷钠：市购，含量99.2％；
三七总皂苷注射液：150mg
七叶皂苷钠注射液：5mg
组合物注射液1：自制，三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝100∶2mg；
组合物注射液2：自制，三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝100∶4mg；
组合物注射液3：自制，三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝100∶20mg；
试验方法：取30只杂种犬，体重在11.0～13.0公斤，每组5只，雌雄兼用，随机分为6组，第1组为0.9％生理盐水对照组；第2～4组为三七总皂苷与七叶皂苷钠三个不同配比组，配比分别为三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.02、三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.04、三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.2；第5组为三七总皂苷注射液组；第6组为七叶皂苷钠注射液组。各给药组在给药前用0.9％生理盐水配制所需浓度药液，各组给药容积均为2ml/kg体重。
受试动物在戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉注射麻醉后，采取右侧卧位正压人工呼吸下，于左4～5胁间开胸，于距迷走神经2cm处打开心包，壁层做悬床将其缝合于胸壁，使心脏充分暴露。分离主动脉，在主动脉根部套入电磁流量计探头(10-12mm)，测量心输出量(CO)；在冠状动脉左前降支根部，分离心外膜，分离出约1cm冠状动脉，套入电磁流量计探头(2～3mm)，测量冠脉流量，(CBF)；将此二探头连于LMTC-621型电磁流量计上，分离一侧颈动脉，插管，连接压力换能器，记录动脉血压(AP)及平均动脉压(MAP)；将内径为1.5mm的心导管从心尖插入左心室，通过YZ-1型压力换能器经载波放大左室内压(LVP)，LVP电讯号经直流放大器放大10倍，记录左室舒张末期压(LVEDP)，以LVP电讯号再经BMI型微分器微分记录左室内压变化速率(dp/dtmax)，用针型电极插入受试动物四肢皮下，记录标II导联心电图(EGG-II)，以测量心率(HR)。上述指标变化均同步记录于RM-6300生理多导仪。
分离股动脉抽动脉血，经颈外动脉插管至冠状静脉窦抽取静脉血，根据CY-2测氧仪使用说明书，用新鲜配制的无氧溶液(0.01M硼砂溶液加入无水亚硫酸钠结晶配制成2％的亚硫酸钠溶液)调零，用与空气平衡温度恒定的蒸馏水作灵敏度调节。待仪器稳定后用测氧仪测定血氧含量。试验结束后计算心肌耗氧量。
手术结束后，观察上述各项指标，稳定后将记录值作为给药前的指标，静脉给药后于1’，3’，5’，10’，20’，30’采集上述各项指标，并以给药后各时间点的各项指标变化率(％)，与对照组各对应时间点的各项指标变化率(％)做组间显著性成对资料的t-test处理。
结论：试验结果表明：在所选不同比例范围内静注三七总皂苷与七叶皂苷钠注射液对受试犬心率(HR)，平均动脉压(MBP)，左室内压(LVP)及心室肌收缩力(dp/dtmax)均有降低作用。心肌耗氧量于给药后1分钟开始降低，最大值达18.7％，作用时间达30分钟以上，与对照组比较有非常显著差异P＜0.01。
实验例4：三七总皂苷与七叶皂苷钠注射液与七叶皂苷钠的抗急性炎症对比实验
实验动物：二级昆明种小白鼠，雄性，体重20～25g。
供试品：三七总皂苷，市购，含量65.4％；
七叶皂苷钠：市购，含量99.2％；
三七总皂苷注射液：150mg；
七叶皂苷钠注射液：5mg；
组合物注射液1：自制，三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝100∶2mg；
组合物注射液2：自制，三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝100∶4mg；
组合物注射液3：自制，三七总皂苷∶七叶皂苷钠＝100∶20mg；
实验方法：昆明种小白鼠，雄性，体重20～25g，随机分组，每组10只。分为生理盐水组、七叶皂苷钠组、三七总皂苷组、三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍组合物组(三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.02、三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.04、三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.2)，给药剂量见表4。其中五组给药组均设0.5、2、4、6、8、10、16、24小时8个不同给药时间点，各给药组每时间点设一组小鼠，各时间点于不同时间给药，同一时间造模，作随机阴性对照组，小鼠静脉注射0.5％伊文思蓝溶液0.10ml/10g，随即腹腔注射0.8％的醋酸0.10ml/10g，20分钟后处死小鼠，吸取10.0ml生理盐水，分三次(3ml，3ml，3ml)洗腹腔，轻揉腹部，吸取腹腔液，三次洗出的腹腔液合并后定容至10ml，离心(1500rpm×15min)，于590nm波长处测定其吸光度。以生理盐水组炎症程度作为100％，各给药组安如下公式计算对炎症的抑制率：
炎症抑制率(％)＝〔1-给药组吸光度平均值/生理盐水组吸光度平均值〕×100
表4三七总皂苷与七叶皂苷钠对急性炎症的抑制作用的时效关系
| 组别 | 剂量 | 给药后不同时间对炎症抑制率 | |||||||
| mg/kg | 0.5h | 2h | 4h | 6h | 8h | 10h | 16h | 24h | |
| 三七总皂苷注射液 | 10 | 6.5 | 6.8 | 7.5 | 8.0 | 8.2 | 7.5 | 7.9 | 7.3 |
| 七叶皂苷钠注射液 | 5 | 7.8 | 8.0 | 14.9 | 14.0 | 21.0* | 38.5** | 37.5** | 34.4** |
| 三七总皂苷+七叶皂苷钠(1∶0.02) | 15 | 30.2* | 33.5** | 36.8** | 37.5** | 37.9** | 38.6** | 37.9** | 36.4** |
| 三七总皂苷+七叶皂苷钠(1∶0.04) | 15 | 30.6* | 36.5** | 39.8** | 40.6** | 42.9** | 42.6** | 42.1** | 38.6** |
| 三七总皂苷+七叶皂苷钠(1∶0.2) | 15 | 29.8* | 30.5** | 33.4** | 34.5** | 34.9** | 33.8** | 33.1* | 32.5* |
备注：*：P＜0.05；**：P＜0.01(炎症程度与模型组比较)
结论：由表4结果可见，单用三七总皂苷抗炎作用非常小；单用七叶皂苷钠抗炎作用起效较晚，8小时候后才表现一定抗炎效果。三七总皂苷与七叶皂苷钠配伍组合物抗炎作用可以在短时间内起效，且效应持久，炎症抑制率较两者单用高。其中以三七总皂苷与七叶皂苷钠配比1∶0.04时效果最好。
实验例5：组合物注射液稳定性试验
样品：组合物注射液(自制，三七总皂苷100mg，七叶皂苷钠4mg)
考察项目：性状、pH值、澄明度
试验内容：
强光照射试验：分别取供试品和对照品，置照度为4500Lx的光照箱内放置10天。
高温试验：分别取供试品和对照品，分别置于40℃、60℃条件下放置10天。
低温试验：分别取供试品和对照品，在4℃冰箱中放置10天。
上述试验，分别于第5、10天取样测定。比较性状后测试各项指标，并将结果与0天比较。
加速试验：置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观并测试各项指标，将结果与0个月比较。
组合物注射液在经高温40℃、低温4℃条件下放置10天，各项指标无明显变化；光照条件下放置10天，颜色无变化，pH值无明显改变；高温60℃条件下放置10天，颜色略有加深，仍为澄明液体，pH值无明显改变。以上试验结果表明，组合物注射液在强光照射、高温、低温条件下均比较稳定。
组合物注射液在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，试验结果表明组合物注射液在加速条件下基本稳定。
实施例1：三七总皂苷与七叶皂苷钠粉针的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 聚山梨酯80 | 100g |
| 甘露醇 | 400g |
| 无菌注射用水 | 加至4000ml |
| 共制备 | 1000支 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 聚山梨酯80 | 62.5g |
| 甘露醇 | 300g |
| 无菌注射用水 | 加至3000ml |
| 共制备 | 1000支 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 聚山梨酯80 | 37.5g |
| 甘露醇 | 250g |
| 无菌注射用水 | 加至2500ml |
| 共制备 | 1000支 |
制备工艺：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将聚山梨酯80制成20％的水溶液，将三七总皂苷加入加热搅拌溶解完全，七叶皂苷钠加入配液量20％的无菌注射用水溶解完全。甘露醇加配液量40％的无菌注射用水加热搅拌溶解完全，合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例2：三七总皂苷与七叶皂苷钠小针的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 1000g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 丙二醇 | 400ml |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 共制备 | 1000支 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 丙二醇 | 250ml |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 共制备 | 1000支 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 丙二醇 | 150ml |
| 注射用水 | 加至1000ml |
| 共制备 | 1000支 |
制备工艺：
2)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
3)七叶皂苷钠加入配液量40％的注射用水溶解完全，三七总皂苷加入丙二醇加热搅拌溶解完全。
4)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
5)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
6)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
7)经0.45um的微孔滤膜精滤。
8)检查溶液的澄明度，半成品化验。
9)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
10)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
11)热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
12)灯检，成品全检，包装入库。
实施例3：三七总皂苷与七叶皂苷钠输液的制备
氯化钠输液：
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 聚山梨酯80 | 100g |
| 氯化钠 | 900g |
| 注射用水 | 加至100000ml |
| 共制备 | 1000瓶 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 聚山梨酯80 | 72.5g |
| 氯化钠 | 900g |
| 注射用水 | 加至100000ml |
| 共制备 | 1000瓶 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 聚山梨酯80 | 37.5g |
| 氯化钠 | 900g |
| 注射用水 | 加至100000ml |
| 共制备 | 1000瓶 |
制备工艺：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将三七总皂苷加入加热搅拌溶解完全，七叶皂苷钠加入配液量20％的注射用水溶解完全。将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
葡萄糖输液：
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 聚山梨酯80 | 100g |
| 葡萄糖 | 5000g |
| 注射用水 | 加至100000ml |
| 共制备 | 1000瓶 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 聚山梨酯80 | 72.5g |
| 葡萄糖 | 5000g |
| 注射用水 | 加至100000ml |
| 共制备 | 1000瓶 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 聚山梨酯80 | 37.5g |
| 葡萄糖 | 5000g |
| 注射用水 | 加至100000ml |
| 共制备 | 1000瓶 |
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80配制成20％的水溶液，将三七总皂苷加入加热搅拌溶解完全，七叶皂苷钠加入配液量20％的注射用水溶解完全。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的PH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4：三七总皂苷与七叶皂苷钠无菌粉针的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 共制成 | 1000瓶 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 共制成 | 1000瓶 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 共制成 | 1000瓶 |
制备工艺：
1)按照处方量称取原料。
2)在无菌条件下将三七总皂苷和七叶皂苷钠分装于无菌的抗生素玻璃瓶中，加塞，压盖。
3)成品全检，包装入库。
实施例5：三七总皂苷与七叶皂苷钠片的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 淀粉 | 120.0g |
| 微晶纤维素 | 40.0g |
| 2％HPMC水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 3.0g |
| 羧甲淀粉钠 | 6.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 淀粉 | 100.0g |
| 微晶纤维素 | 30.0g |
| 2％HPMC水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 羧甲淀粉钠 | 4.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 淀粉 | 60.0g |
| 微晶纤维素 | 10.0g |
| 2％HPMC水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.0g |
| 羧甲淀粉钠 | 2.0g |
| 共制备 | 1000片 |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将三七总皂苷、七叶皂苷钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例6：三七总皂苷与七叶皂苷钠胶囊的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 淀粉 | 60.0g |
| 微晶纤维素 | 20.0g |
| 2％HPMC水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.6g |
| 共制备 | 1000粒 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 淀粉 | 40.0g |
| 微晶纤维素 | 15.0g |
| 2％HPMC水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.1g |
| 共制备 | 1000粒 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 淀粉 | 40.0g |
| 微晶纤维素 | 15.0g |
| 2％HPMC水溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.0g |
| 共制备 | 1000粒 |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将三七总皂苷、七叶皂苷钠、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例7：三七总皂苷与七叶皂苷钠颗粒的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 糖粉 | 1000.0g |
| 2％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 共制备 | 1000包 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 糖粉 | 1000.0g |
| 2％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 共制备 | 1000包 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 糖粉 | 1000.0g |
| 2％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 共制备 | 1000包 |
制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将三七总皂苷、七叶皂苷钠与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例8：三七总皂苷与七叶皂苷钠滴丸剂的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 聚乙二醇6000 | 600g |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 聚乙二醇6000 | 550g |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 聚乙二醇6000 | 500g |
制备工艺：
将聚乙二醇6000在水浴中加热熔融，待全部熔融后加入三七总皂苷和七叶皂苷钠，搅拌溶解，60目筛过滤，保持60℃滴入冷至10℃以下的液体石蜡中制成丸。
实施例9：三七总皂苷与七叶皂苷钠分散片的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 交联聚维酮 | 30.0g |
| 预胶化淀粉 | 30.0g |
| 微晶纤维素 | 40.0g |
| 水 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 羧甲淀粉钠 | 4.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 交联聚维酮 | 25.0g |
| 预胶化淀粉 | 25.0g |
| 微晶纤维素 | 30.0g |
| 水 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.5g |
| 羧甲淀粉钠 | 3.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 交联聚维酮 | 25.0g |
| 预胶化淀粉 | 25.0g |
| 微晶纤维素 | 30.0g |
| 水 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.5g |
| 羧甲淀粉钠 | 3.0g |
| 共制备 | 1000片 |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将三七总皂苷、七叶皂苷钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、微晶纤维素混合均匀，加入水适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例10：三七总皂苷与七叶皂苷钠咀嚼片的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 蔗糖粉 | 50.0g |
| 山梨醇 | 50.0g |
| 2.5％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 蔗糖粉 | 50.0g |
| 山梨醇 | 50.0g |
| 2.5％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.5g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 蔗糖粉 | 30.0g |
| 山梨醇 | 30.0g |
| 2.5％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.0g |
| 共制备 | 1000片 |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。蔗糖粉碎过100目筛。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将三七总皂苷、七叶皂苷钠、蔗糖粉、山梨醇粉混合均匀，加入2.5％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
7)取样，半成品化验。
8)按照化验确定的片重压片。
9)成品全检，包装入库。
实施例11：三七总皂苷与七叶皂苷钠口崩片的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 甘露醇 | 50.0g |
| 交联聚维酮 | 100.0g |
| 微晶纤维素 | 20.0g |
| 1.5％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.6g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 甘露醇 | 40.0g |
| 交联聚维酮 | 80.0g |
| 微晶纤维素 | 20.0g |
| 1.5％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 甘露醇 | 40.0g |
| 交联聚维酮 | 50.0g |
| 微晶纤维素 | 20.0g |
| 1.5％HPMC50％乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.5g |
| 共制备 | 1000片 |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。蔗糖粉碎过100目筛。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将三七总皂苷、七叶皂苷钠、甘露醇、交联聚维酮、微晶纤维素混合均匀，加入1.5％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
7)取样，半成品化验。
8)按照化验确定的片重压片。
9)成品全检，包装入库。
实施例12：三七总皂苷与七叶皂苷钠缓释片的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| HPMCK4M | 160.0g |
| 微晶纤维素 | 40.0g |
| 10％聚维酮乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 3.0g |
| 二氧化硅 | 6.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| HPMCK4M | 100.0g |
| 微晶纤维素 | 40.0g |
| 10％聚维酮乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 二氧化硅 | 4.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| HPMCK4M | 80.0g |
| 微晶纤维素 | 40.0g |
| 10％聚维酮乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 二氧化硅 | 4.0g |
| 共制备 | 1000片 |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将聚维酮溶于药用乙醇中制成10％的乙醇溶液备用。
4)将三七总皂苷、七叶皂苷钠、HPMCK4M、微晶纤维素混合均匀，加入10％聚维酮乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和二氧化硅，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例13：三七总皂苷与七叶皂苷钠缓释胶囊的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 羧甲基纤维素钠 | 80.0g |
| 乳糖 | 180.0g |
| 丙烯酸树脂 | 6.0g |
| 乙基纤维素 | 12.0g |
| 乙醇 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 4.0g |
| 共制备 | 1000粒 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 羧甲基纤维素钠 | 50.0g |
| 乳糖 | 110.0g |
| 丙烯酸树脂 | 4.5g |
| 乙基纤维素 | 9.0g |
| 乙醇 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 共制备 | 1000粒 |
| 三七总皂苷 | 1000g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 羧甲基纤维素钠 | 30.0g |
| 乳糖 | 70.0g |
| 丙烯酸树脂 | 3.0g |
| 乙基纤维素 | 6.0g |
| 乙醇 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 共制备 | 1000粒 |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)取处方量20％的三七总皂苷和七叶皂苷钠加入羧甲基纤维素钠混合均匀，加入70％的乙醇搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒。作为速释部分。
4)取其余的三七总皂苷和七叶皂苷钠加入乳糖混合均匀，加入丙烯酸树脂和乙基纤维素的乙醇溶液搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒。作为缓释部分。
5)颗粒在60℃条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。
7)半成品化验。按照化验确定的装量装入胶囊壳。
8)成品全检，包装入库。
实施例14：三七总皂苷与七叶皂苷钠控释片的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 1000g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 预胶化淀粉 | 80.0g |
| 微晶纤维素 | 40.0g |
| 10％聚维酮乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.5g |
| 二氧化硅 | 5.0g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 预胶化淀粉 | 60.0g |
| 微晶纤维素 | 40.0g |
| 10％聚维酮乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 1.7g |
| 二氧化硅 | 3.4g |
| 共制备 | 1000片 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 预胶化淀粉 | 60.0g |
| 微晶纤维素 | 40.0g |
| 10％聚维酮乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2.0g |
| 二氧化硅 | 4.0g |
| 共制备 | 1000片 |
包衣处方：
| 乙基纤维素 | 50g |
| 聚乙二醇6000 | 10g |
| 邻苯二甲酸二乙酯 | 2.0g |
| 蓖麻油 | 2.0g |
| 丙酮加至 | 1000g |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将聚维酮溶于药用乙醇中制成10％的乙醇溶液备用。
4)将三七总皂苷、七叶皂苷钠、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入10％聚维酮乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和二氧化硅，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)素片取样化验。合格后包衣。
11)配制包衣液，将片芯放入包衣锅中，包衣至增重5％。取出，晾干。
12)成品全检，包装入库。
实施例15：三七总皂苷与七叶皂苷钠控释胶囊的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 乳糖 | 120.0g |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
| 丙烯酸树脂 | 14.0g |
| 乙基纤维素 | 7.0g |
| 乙醇 | 适量 |
| 共制备 | 1000粒 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 乳糖 | 90.0g |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
| 丙烯酸树脂 | 12.0g |
| 乙基纤维素 | 6.0g |
| 乙醇 | 适量 |
| 共制备 | 1000粒 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 乳糖 | 60.0g |
| 10％淀粉浆 | 适量 |
| 丙烯酸树脂 | 8.0g |
| 乙基纤维素 | 4.0g |
| 乙醇 | 适量 |
| 共制备 | 1000粒 |
制备工艺：
1)将三七总皂苷和七叶皂苷钠粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将三七总皂苷和七叶皂苷钠与乳糖混合均匀，加入10％淀粉奖搅拌均匀，制成适宜软材，挤出滚圆制成微丸。
4)微丸在60℃条件下烘干。
5)取80％干燥好的微丸，用1％的乙基纤维素和2％的丙烯酸树脂乙醇溶液包衣。作为控释微丸。
6)将控释微丸与普通微丸混合均匀，测定混合物中的主药含量。
7)装入胶囊壳。
8)成品全检，包装入库。
实施例16：三七总皂苷与七叶皂苷钠口服液的制备
处方：
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 20g |
| 丙二醇 | 3000ml |
| 苯甲酸钠 | 15g |
| 甜菊甙 | 10g |
| 水 | 加至10000ml |
| 共制备 | 1000支 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 4g |
| 丙二醇 | 3000ml |
| 苯甲酸钠 | 15g |
| 甜菊甙 | 10g |
| 水 | 加至10000ml |
| 共制备 | 1000支 |
| 三七总皂苷 | 100g |
| 七叶皂苷钠 | 2g |
| 丙二醇 | 3000ml |
| 苯甲酸钠 | 15g |
| 甜菊甙 | 10g |
| 水 | 加至10000ml |
| 共制备 | 1000支 |
制备工艺：
1)取配液量20％的注射用水，加入处方量的七叶皂苷钠，加热搅拌溶解完全。将三七总皂苷加丙二醇加热搅拌溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加水至全量。
4)过0.8um的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
Claims (8)
1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物含有三七总皂苷与七叶皂苷或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于三七总皂苷与七叶皂苷或其药学上可接受的盐的重量比为：1∶0.002～0.65。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于三七总皂苷与七叶皂苷或其药学上可接受的盐的重量比为：1∶0.005～0.32。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于三七总皂苷与七叶皂苷或其在药学上可接受的盐的重量比为：1∶0.01～0.2。
5.根据权利要求1-4所述的药物组合物，其特征在于其中的七叶皂苷药学上可接受的盐为七叶皂苷钠。
6.根据权利要求1-5所述的任一药物组合物在制备治疗心脑血管疾病方面的应用。
7.根据权利要求1-5所述的任一药物组合物，其特征在于该组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于临床上或药学上可接受的剂型为注射剂。
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| EP3943089A4 (en) * | 2019-03-21 | 2023-04-12 | Hewei Li | FREEZE-DRIED FORMULATION, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND ITS USE |
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2005
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