CN1918147A - 1,2,3,4－四氢异喹啉衍生物、其制备及其用途 - Google Patents

1,2,3,4－四氢异喹啉衍生物、其制备及其用途 Download PDF

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伊恩·詹金斯
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Abstract

制备了式(I)化合物：其中D、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书中定义，及其盐、其对映体和包括所述化合物的药物组合物。所述的化合物可用于治疗，尤其是用于控制疼痛。

Description

1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物、其制备及其用途
发明背景
发明领域
本发明涉及新化合物，其制备方法，其用途以及包括新化合物的药物组合物。所述的新化合物可用于治疗，尤其可用于治疗疼痛、焦虑症和功能性胃肠道疾病。
相关技术讨论
已经确证δ受体在许多身体机能如循环以及疼痛体系中发挥作用。因此δ受体配体具有可用作镇痛药，和/或以及作为抗高血压药的潜在用途。也已经证实δ受体配体具有免疫调节活性。
目前已经确证了至少三种不同的阿片受体(μ、δ和κ)，并且所有这三种明显存在在许多物种包括人的中枢以及外周神经系统中。当一或多种这些受体被激活的时候，已经在许多动物模型中观察到无痛觉。
除了少数例外，目前已有的选择性阿片δ配体本质上肽类物质并且不适合经全身途径给药。非肽类δ-激动剂的一个实例为SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。
现有技术中已经证实的许多δ激动剂化合物具有许多缺点，药代动力学差并且当全身途径给药的时候不具有镇痛作用。此外，已有记载，当全身给药的时候许多δ激动剂化合物显示显著的惊厥作用。
因此，仍然存在改善的δ-激动剂的需求。
实施方案的描述
因此，本发明要解决的问题在于发现新的镇痛药，与现有的μ激动剂相比具有改善的止痛作用，并且还具有改进的副作用特性，以及具有改善的全身功效。
我们现在发现一些化合物显示令人吃惊的改善的性质，即，改善的δ激动剂功效、体内功效、药代动力学、生物利用度、体内稳定性和/或更低的毒性。
因此，本发明一些实施方案的目的在于提供改进的δ受体配体。
在本说明书中除非另有说明，本发明书中的命名通常遵循在Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，PergamonPress，Oxford，1979中表述的实例以及规则，其示例性化学结构名称以及命名化学结构的规则这里引入作为参考。任选地，化合物的名称可利用化学命名程序得到：ACD/ChemSketch，Version 5.09/September 2001，AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，Canada。
单独使用或作为词尾的术语″Cm-n″或″Cm-n基″，指具有m至n个碳原子的任何基团。
单独使用或作为词头或词尾的术语“烃”，指只包括碳和氢原子至多14个碳原子的任何结构。
单独使用或作为词头或词尾的术语“烃基”或″hydrocarbyl″，指从烃去除一或多个氢得到的任何结构。
单独使用或作为词头或词尾的术语“烷基”，指包括1～约12个碳原子的饱和的单价直链或支链的烃基团。示例性的烷基实例包括，但不限于，C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基以及长链的烷，如庚基和辛基。烷基能不被取代或被一个和多个合适的取代基取代。
单独使用或作为词头或词尾的术语“亚烷基”，指包括1～约12个碳原子的饱和的二价的直链或支链的烃基团，其将俩个结构连接起来。
单独使用或作为词头或词尾的术语“链烯基”，指具有至少一个碳-碳双键并包括至少2至多约12个碳原子的单价直链或支链的烃基团。链烯基的双键能与另一个不饱和的基团非共轭或共轭。合适的链烯基包括，但不限于C2-6链烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。链烯基能不被取代或被一个和两个合适的取代基取代。
单独使用或作为词头或词尾的术语“炔基”，指具有至少一个碳-碳三键并包括至少2至多约12个碳原子的单价直链或支链的烃基团。炔基的三键能与另一个不饱和的基团非共轭的或共轭。合适的炔基包括，但不限于，C2-6炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基能不被取代或被一个和两个合适的取代基取代。
单独使用或作为词头或词尾的术语“环烷基”，指包括至少3至多约12个碳原子的饱和的单价含环的烃基团。环烷基的实例包括，但不限于，C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和的环状的以及二环萜烯。环烷基能不被取代或被一或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基为单环或二环。
单独使用或作为词头或词尾的术语“环烯基”，指具有至少一个碳-碳双键并包括至少3至多约12个碳原子的单价含环烃基团。
单独使用或作为词头或词尾的术语“环炔基”，指具有至少一个碳-碳三键并包括约7至多约12个碳原子的单价含环烃基团。
单独使用或作为词头或词尾的术语“芳基”，指具有芳香特性(例如，4n+2离域电子)的具有一或多个不饱和的碳环并包括5至多约14个碳原子的单价烃基团。
单独或作为词尾或词头使用的术语“亚芳基”，是指具有一个或多个芳香性(如，4n+2个离域电子)的不饱和碳环的二价烃基，其含有大约5-14个碳原子，用于同时连接两个结构。
单独或作为词尾或词头使用的术语“杂环”，是指含有一个或多个多价杂原子作为环结构的一部分的环状(ring-containing)结构或分子，所述杂原子独立选自N、O和S，在环中含有至少3个和至多大约20个原子。所述杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，和所述杂环可含有一个以上的环。当杂环含有一个以上的环时，这些环可以是稠合或未稠合的。稠合的环一般是指至少两个环在其之间共有两个原子。杂环可以具有芳香性或不具有芳香性。
单独或作为词尾或词头使用的术语“杂烷基”，是指用一个或多个选自N、O和S的杂原子替换烷基中的一个或多个碳原子所形成的基团。
单独或作为词尾或词头使用的术语“杂芳香的”，是指含有一个或多个多价杂原子作为环结构的一部分的环状结构或分子，所述杂原子独立选自N、O和S，在环中含有至少3个和至多大约20个原子，其中所述环结构或分子具有芳香性(例如，4n+2个离域电子)。
单独或作为词尾或词头使用的术语“杂环基团”、“杂环部分”、“杂环的”、或“杂环”，是指通过从杂环中去掉一个或多个氢而衍生得到的基团。
单独或作为词尾或词头使用的术语“杂环基”，是指从杂环上除去至少一个氢而衍生的基团。
单独或作为词尾或词头使用的术语“亚杂环基”，是指从杂环中除去两个氢而衍生的二价基团，其可用于同时连接两个结构。
单独或作为词尾或词头使用的术语“杂芳基”，是指具有芳香性的杂环基。
单独使用或作为词头或词尾的术语“杂烷基”，指包括碳和氢原子以及至少1个杂原子，优选地，1～3杂原子并且具有没有不饱和的单环或多环，所述的杂原子选自氮、氧和硫。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫吗啉基、硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基能不被取代或被一个和多个合适的取代基取代。优选地，杂环烷基为单环或二环，更优选地，单环，其中环包括3～6个碳原子并具有1～3个杂原子，这里称为C3-6杂环烷基。
单独使用或作为词头或词尾的术语“亚杂芳基”，指具有芳香性的亚杂环基。
单独使用或作为词头或词尾的术语“亚杂环烷基”，指不具有芳香性的亚杂环基。
用作词尾的术语″六-员″指具有包含六个环原子的环的基团。
用作词尾的术语″五-员″指具有包含五个环原子的环的基团。
五-员杂芳基为具有5个环原子环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的五-员环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
六-员环杂芳基为具有六个环原子环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。
示例性的六-员环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
术语“取代的”用作词尾的指结构、分子或基团，其中一或多个氢被一或多个C1-12烃基团或一个或多个包含一或多个选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P杂原子的化学基团替换。示例性的化学基团包含一或多个杂原子包括杂环基、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚胺基(＝NR)、硫代(＝S)以及oximino(＝N-OR)，其中各“R”为C1-12烃基。例如，取代的苯基可指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可替换苯基环上任何合适的氢。
用作第一种结构、分子或基团词头的术语“取代的”，后面接着称为第二种结构的一或多个化学基团名称，指用一或多个指定的化学基团替换第一种结构、分子或基团的一或多个氢的结果。例如，“被硝基取代的苯基”指硝基苯基。
术语“任选取代的”是指取代的或未取代的基团、结构、或分子。
杂环包括，例如单环杂环，如：氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、环氧丙烷、环硫丙烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氢吡唑、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二烷、1，3-二烷、二烷、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂庚因、高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英(dioxepin)和氧杂环庚烷。
另外，杂环还包括芳香族杂环，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、异噻唑、异唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
另外，杂环还包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、酚嗪(phenoxathin)、噻蒽、中氮茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、邻二氮杂萘、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并异唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻黄嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine和喹嗪。
除上面描述的多环杂环之外，杂环还包括其中两个或多个环之间稠合的杂环，包括与两个环共有超过一根键以及与两个环共有超过两个原子的杂环。这种桥连杂环的例子包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括，例如，单环杂环基，如：氮杂环丙基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、硫吡喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二烷基、1，3-二烷、二烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂庚因基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚基、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英基(dioxepinyl)和氧杂环庚烷基(hexamethylene oxidyl)。
另外，杂环基还包含多环杂环基(包括芳香族或非芳香族的)，例如，吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨、酚黄素基、噻蒽基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、邻二氮杂萘基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并异唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、pyrolizidinyl和喹嗪基。
除上面描述的多环杂环基之外，杂环基还包括其中两个或多个环之间稠合的多环杂环基，包括与两个环共有超过一根键以及与两个环共有超过两个原子的多环杂环基。这种桥连杂环基的例子包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基。
单独使用或作为词头或词尾的术语“烷氧基”，指通式-O-R的基团，其中R选自烃基团。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基、以及炔丙氧基。
单独使用或作为词头或词尾的术语“胺”或“氨基”，指通式-NRR’的基团，其中R和R’独立地选自氢或烃基团。
单独或作为词头或词尾使用的“酰基”是指-C(＝O)-R，其中-R是任选取代的烃基、H、氨基或烷氧基。例如，酰基包括乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、乙氧羰基(carboethoxy)和二甲基氨基甲酰基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
作为基团的词头使用的“卤代”是指该基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素取代。
“RT”或“rt”是指室温。
第一个环基与第二个环基“稠合”是指第一个环和第二个环之间共有至少两个原子。
除非另作说明，“连接”、“被连接的”或“连接的”是指以共价键相连接或键合。
一方面，本发明提供了式I的化合物、其可药用盐、其非对映体、其对映体以及其混合物：
其中
R1选自-H和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自-H和C1-6烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或选自R4、R5、R6和R7的任何两个相邻基团形成与式I的苯环稠合的5或6-员环的部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；
E为5-员杂环基，任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基和C6-10芳基-S(＝O)2-；以及
D为包含苯环的二价基团。
在一个实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中
R1选自-H和C1-3烷基；
R2和R3独立地为C1-3烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氢吡喃氧基、吡啶氧基、吗啉氧基、四氢吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、吗啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-；或选自R4、R5、R6和R7的任何两个相邻的基团形成选自-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-的二价基团，其中所述的C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氢吡喃氧基、吡啶氧基、吗啉氧基、四氢吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、吗啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-，任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、甲氧基、-OH、-NO2和C1-3烷基；
E选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，其中所述的呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、苯基、苄基和苯磺酰基；以及
D选自亚苯基、亚吡啶基、 以及
Figure A20048004196500262
在另一个实施方案中、本发明的化合物由式I表示，其中
R1选自-H和甲基；
R2和R3选自乙基和异丙基；
R4、R5和R6独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氢吡喃氧基、吡啶氧基、吗啉氧基、四氢吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、吗啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-；或选自R4、R5和R6的任何两个相邻基团形成-O-CH2-O-，其中所述的苯氧基、苄氧基和苯基-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素和甲氧基；
R7选自-H和C1-3烷氧基；
E选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，其中所述的呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、苯基、苄基和苯磺酰基；以及
D选自对亚苯基、对亚苄基、
Figure A20048004196500263
Figure A20048004196500264
以及
Figure A20048004196500265
在另一个实施方案中，本发明的化合物由式I表示，其中
R1选自-H和甲基；
R2和R3为乙基；
R4选自-H、NO2和甲氧基；R5选自-H、-Br、-F、-OH、甲氧基、甲磺酰氧基、N，N-二甲基氨基磺酰氧基；以及R6选自-H、-OH、-NO2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、环丁氧基、4-四氢-2H-吡喃氧基、2-(4-吗啉代)乙氧基、苄氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-吡啶氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、二甲基氨基磺酰氧基；或选自R4、R5和R6的任何两个相邻基团形成-O-CH2-O-；
R7选自-H和甲氧基；
E为
Figure A20048004196500271
其中A和B独立地选自C、N和S，并且G选自C、N、O和S，条件是A、B和G至少之一为C，A、B和G至多之一为S并且在A和B之间的键以及在B和G之间的键之一为双键；
其中R8选自-H、-Cl、甲基、-CO2Me和苯基；R9选自-H和甲基；R10选自-H、甲基、正丁基和苯基；R11选自-H、甲基、苄基和苯磺酰基。
D选自对亚苯基、对亚苄基、
Figure A20048004196500272
Figure A20048004196500273
和
Figure A20048004196500274
应该理解为当本发明的化合物包含一或多个手性中心的时候，本发明的化合物可存在。并且可分离成，对映体或非对映体的形式，或作为消旋的混合物。本发明包括式I的化合物的任何可能的对映体、非对映体、消旋体或其混合物。可制备本发明化合物的光学活性形式，例如，通过消旋体的手性色谱分离，从光学活性的起始物质进行合成或基于后面描述的步骤的不对称合成。
还应理解的是，本发明的某些化合物可存在几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。还应理解的是，本发明包含式I化合物的互变异构体。
还应理解的是，本发明的某些化合物可存在溶剂化物，例如水合物，以及非溶剂化物形式。还应理解的是，本发明包括式I化合物的所有溶剂化物形式。
在本发明范围内还包括式I化合物的盐。通常，可使用本领域熟知的标准方法获得本发明药学上可接受的盐，例如通过使足量的碱性化合物，例如烷基胺与适当酸，例如HCl或乙酸反应，以提供生理学上可接受的阴离子。还可通过用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或适当的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)在水介质中处理带有适当酸性质子的本发明化合物，例如羧酸或苯酚，随后通过常规纯化技术制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
在具体实施方案中，上述式I化合物可转变成其药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙盐酸、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的新化合物可用于治疗，尤其是用于治疗各种疼痛病症如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛、内脏疼痛等。然而，这种列举不能被解释为是穷举性的。
本发明化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫性疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似的手术需要，用于胶原疾病、各种变态反应，用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
本发明化合物可用于存在或涉及示例中的阿片受体退化或功能紊乱的那些病症。这包括在诊断技术和影像应用例如正电子发射层析成象(PET)中使用本发明化合物的同位素标记形式。
本发明化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症例如创伤后的应激障碍、恐慌症、一般化焦虑症、社交恐怖症和强迫性神经障碍、尿失禁、早泄、各种精神病、咳嗽、肺水肿、各种胃-肠病，例如便秘、功能化胃肠机能紊乱例如过敏性肠综合征和机能性消化不良，怕金森疾病和其它运动障碍、创伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用，和交感神经系统疾病例如高血压。
本发明化合物可在全身麻醉和监视麻醉护理期间用作镇痛剂。往往可使用具有不同性质药物的联合药物以获得需要维持麻醉状态(例如遗忘、痛觉消失、肌肉放松和镇静)的平衡效果。在联合药物中包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻断剂和阿片样物质。
同样，在本发明范围内包括根据上述式I的任何化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途。
本发明的另一方面是提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中对需要这种治疗的患者给药有效量的上述根据本发明的式I化合物。
因此，本发明提供用于治疗的上面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供上面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书范围内，除非有具体的相反说明，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应相应地理解。在本发明范围内术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻先前存在的疾病状态、急性或慢性或复发病症。上述定义还包括对预防复发病症的预防治疗和对慢性病症的持续治疗。
本发明化合物还用于治疗，特别是治疗各种疼痛病症，包括但不局限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏疼痛。
在用于治疗温血性动物例如人类时，本发明化合物可以常规药物组合物形式通过包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射入关节内的任何途径给药。
在本发明的一个实施方案中，给药途径可以是口服的、静脉内或肌内的。
当确定具体病人的最适合个体用药法和剂量水平时，剂量取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及其它由主治医师通常考虑的因素。
对于制备本发明化合物的药物组合物，惰性的、药学上可接受的载体可以是固体和液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；也可是包封物质。
在粉剂中，载体是细碎的固体，其混在本发明细碎的化合物或活性组分的混合物中。在片剂中，活性组分与具有必要粘性的载体以适当比例混和并压制成需要的形状和大小。
对于制备栓剂组合物，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔融，并在其中通过例如搅拌分散活性成分。然后，将熔融均匀混合物倒入适当大小的模子并使其冷却和固化。
适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、低熔点的蜡、可可脂等。
术语组合物还可包括活性组分与作为载体的包封物质的制剂，包括胶囊剂，其中活性组分(含或不含其它载体)被由此与其结合的载体包裹着。类似地，也包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适于口服的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水溶液或丙二醇水溶液可以是适用于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
用于口服的水溶液可通过在水中溶解活性组分并根据需要加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来配制。用于口服的水悬浮剂可通过在水中一起分散细碎的活性组分和粘性物质例如天然合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐以及其它在药物制剂领域已知的悬浮剂来制备。
根据给药的方式，药物组合物含有本发明化合物的量优选为0.05％-99w％(重量百分数)，更优选为0.10-50w％，所有的重量百分数基于总的组合物。
本发明的惯用治疗有效量可通过使用已知规范包括年龄、重量和相应的个体患者来确定，并且可由本领域普通技术人员在所治疗或预防的疾病范围内来解释。
在本发明范围内包括上述定义的任何式J化合物用于制备药物的用途。
同样，在本发明范围内包括上述定义的任何式I化合物用于制备治疗疼痛药物的用途。
另外，本发明还提供根据式I的任何化合物用于制备治疗各种疼痛病症的药物的用途，所述病症包括但不局限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏疼痛。
本发明的另一方面是提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中对需要这种治疗的患者给药有效量的根据上述式I的化合物。
此外，提供了一种药物组合物，包括式I的化合物，或其可药用盐以及可药用载体。
具体地，提供了一种用于治疗更具体地治疗疼痛的药物组合物，包括式I的化合物，或其可药用盐以及可药用载体。
此外，提供了一种用于上述讨论的任何病症的药物组合物，包括式I的化合物，或其可药用盐以及可药用载体。
另一方面，本发明提供了一种制备本发明的化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了一种制备式II的化合物的方法，
Figure A20048004196500311
包括将式III的化合物与式IV的化合物在HNR2R3存在下反应的步骤：
其中
D、R2、R3、R5和R6如上定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备式V的化合物的方法，
Figure A20048004196500313
包括将式VI的化合物与式VII的化合物在酸催化剂如三氟乙酸或甲酸存在下反应的步骤：
其中
X选自-CH(OEt)2、＝CHOMe和-CHO；以及
D、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备式I的化合物的方法，
包括：将式的化合物VIII与E-CHO反应：
Figure A20048004196500323
其中
Y选自-H和-C(＝O)-O-叔丁基；以及
D、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备式IX的化合物的方法，
Figure A20048004196500331
包括：将式X的化合物与R12-OH或R12-B(OH)2反应：
Figure A20048004196500332
其中
Y选自-H和-C(＝O)-O-叔丁基；
R12选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基和C3-6杂芳基，其中所述的C6-10芳基、C3-6杂环基和C3-6杂芳基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；以及
D、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备式XI的化合物的方法，
包括：
将式XII的化合物与NsCl、NsBr、或(CF3CO)2O反应以保护式XI的基团＝NH；
将保护的化合物与R14-Y1反应然后脱保护＝NH基团：
其中
n为0、1、2或3；
各R13独立地为选自如上定义的R4、R5、R6和R7；
Y1为卤素；
R14选自C1-6烷基-S(＝O)2-、C6-10芳基-S(＝O)2-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-；以及
D、R1、R2、R3和R4如上定义。
更具体地，本发明的化合物和用于制备的中间体能根据在流程1-20中例举的合成路线进行制备，其中，除非另有定义，R1-11、D和E如上定义。
流程1
流程2
Figure A20048004196500352
流程3
流程4
流程5：
Figure A20048004196500362
其中R4＝H、OMe，或R4+R5＝亚甲基二氧基；
R5＝H、OMe，或R5+R6＝亚甲基二氧基，或R4+R5＝亚甲基二氧基；
R6＝H、OMe，或R5+R6＝亚甲基二氧基；
R7＝H或OMe；
R＝亚苯基-OCH2CH(OEt)2、亚苯基-CH＝CHOMe或亚苯基-CHO，
D-亚甲基氧基苯基、亚苄基或亚苯基。
流程6
Figure A20048004196500371
其中R＝Me或Me2N。
流程7
其中R＝Et、i-Pr、2-(4-吗啉代)乙基、新戊基或环丁基。
流程8
流程9
Figure A20048004196500382
其中X＝H或NO2，Z＝H或NO2。
流程10
Figure A20048004196500391
其中Ar＝苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基或3-吡啶基。
流程11
流程12
Figure A20048004196500401
其中
A＝C、N或S；
B＝C、N或S；
G＝C、N、O或S；
D＝对苯基、对苄基、邻-亚甲基氧基苯基、间-亚甲基氧基苯基或对亚甲基氧基苯基；
R7＝H或OMe；
R6＝H、OH、NO2、OMe、OEt、OiPr、新戊氧基、环丁氧基、2-(4-吗啉代)乙氧基、甲磺酰氢基或R5+R6＝亚甲基二氧基；
R5＝H、Br、F、OH、OMe、甲磺酰氧基、二甲基氨基磺酰氧基，R5+R6＝亚甲基二氧基或R4+R5＝亚甲基二氧基，
R4＝H、OMe或R4+R5＝亚甲基二氧基，
R1＝H、Me；
R8＝H、Cl、Me、CO2Me或苯基；
R9＝H或Me；
R10＝H、Me、Et、n-Bu或苯基；
R11＝H、Me、苄基或苯磺酰基。
流程13
Figure A20048004196500402
流程14
Figure A20048004196500411
其中：
Ar＝Ph、4-氟苯基、4-甲氧基苯基或3-吡啶基，
R8＝H或Me，
R10＝H或苯基。
流程15
Figure A20048004196500412
流程16
Figure A20048004196500421
其中Ar＝3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基，
R＝3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或苯基磺酰基。
流程17
Figure A20048004196500431
其中
R6＝H、OMe、苯氧基或4-氟苯氧基，
R5＝H、OMe，
R8＝H或Me，
R10＝H或苯基，
X和Y中至少一个为OH；X和Y中的另一个为H、OH、OMe、苯氧基或4-氟苯氧基。
流程18
Figure A20048004196500432
流程19
Figure A20048004196500433
流程20
其中R6＝H、OMe、OiPr、苯氧基或2-(4-吗啉代)乙氧基，
R5＝OH或OMe，
R8＝H或Me，
R10＝H或苯基。
生物学评价
已经发现本发明的化合物对温血动物例如人的δ受体具有活性。特别是发现了本发明的化合物为有效的δ受体配体。下文中的体外试验证明了这些出乎意料的活性，尤其是如在大鼠脑功能试验和/或人δ受体功能试验中所证明的有关激动剂效力和功效。该特征可能与体内活性有关并且可能与结合亲和力不呈线性关系。在这些体外试验中，测试了化合物对δ受体的活性并且获得了确定特定化合物对δ受体选择性活性的IC50。在目前的上下文中，IC50通常指观察到50％的标准放射性δ受体配体被替换的化合物浓度。
化合物对κ和μ受体的活性也以类似的试验测定。
体外模型
细胞培养
将表达克隆的人的κ、δ和μ受体和耐新霉素的人293S细胞在37℃和5％的CO2下，在含有无钙DMEM 10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遗传霉素的摇瓶中悬浮生长。
将大鼠脑称重并且用冰冷却的PBS(含有2.5mM EDTA，pH 7.4)冲洗。将脑在用冰冷却的裂解缓冲液(50mM Tris，pH 7.0，2.5mM EDTA，临用将苯基甲磺酰氟从0.5M的DMSO：乙醇储液加至0.5mM)中用polytron匀化30秒(大鼠)。
膜制备
将细胞沉淀并且再悬浮在裂解缓冲液(50mM Tris，pH 7.0，2.5mMEDTA，临用将PMSF用0.1M乙醇储液加至0.1mM)中，在冰上孵育15分钟，然后用polytron匀化30秒。在4℃，以1000克(max)离心该悬浮液10分钟，将上清液保留在冰上并且将沉淀如前面再悬浮并且离心。合并两次离心的上清液并且以46,000克(max)离心30分钟。将沉淀再次悬浮在冷Tris缓冲液(50mM Tris/Cl，pH 7.0)中并且再次离心。将最终的沉淀再次悬浮在膜缓冲液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH 7.0)中。在干冰/乙醇中冷冻聚丙烯试管中的等分试样(1ml)并且在-70℃储存直到使用时。用十二烷基磺酸钠改进的Lowry试验确定蛋白质的浓度。
结合试验
在37℃将膜解冻，在冰上冷却，从25-号针头中通过3次，并且稀释至结合缓冲液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/ml BSA(SigmaA-7888)，pH7.4中，用0.22m过滤器过滤之后在4℃储存，并且其中新加入5μ克/毫升的抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM diprotin A、无DTT)。将100μl等分试样加入到含有100μl合适的放射性配体和100μl各种浓度被测试的化合物、冰冻的12×75mm聚丙烯的试管中。分别在没有纳洛酮和存在10μM纳洛酮下确定总结合(TB)和非特异性结合(NS)。将试管涡旋并且在25℃培养60-75分钟，之后将试管中的物质快速地真空过滤并且在0.1％的聚乙烯亚胺中至少预浸2小时的GF/B过滤器(Whatman)，用约12ml/试管冰冻的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH 7.0，3mM MgCl2)洗涤。将过滤器浸在含有6-7ml闪烁液的小管形瓶中至少12小时后，用β计数器测定保留在过滤器上的放射性(dpm)。如果该试验在96-位深孔板上进行，通过96-位PEI-浸过的单一过滤器过滤，用3×1ml洗涤缓冲液洗涤，并且在55℃烘箱中干燥2小时。加入50μl MS-20闪烁液/孔之后，滤板在TopCount(Packard)上计数。
功能试验
通过确定化合物受体复合物激活受体偶合的G-蛋白与GTP的结合程度，测定化合物的激动剂活性。在GTP结合试验中，将GTP[γ]35S与被测试的化合物及表达克隆的人的鸦片类物质受体的HEK-293S细胞膜或匀化大鼠和小鼠的脑膜混合。激动剂在这些膜中刺激GTP[γ]35S结合。由剂量-反应曲线确定化合物的EC50和Emax值。用由δ拮抗剂纳屈吲哚(naltrindole)产生的剂量反应曲线右移来验证激动剂活性通过δ受体介导。对于人δ受体功能性分析，当在测定中使用的人δ受体以较低的水平表达(相对于在测定EC50(高)中使用的那些)，测量EC50(低)。Emax值确定与标准δ激动剂SNC80有关，即高于100％为比SNC80更有效的化合物。
大鼠脑GTP测定方法
在37℃将大鼠脑膜解冻，从25-号平端针中通过3次并且在GTPγS结合液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2，pH 7.4，新鲜加入：1mM DTT，0.1％BSA)中稀释。向膜稀释液中加入最终的120μM GDP。由在300μl、用适量的膜蛋白(20μg/孔)和每孔100000-130000dPm的GTPγ35S(0.11-0.14nM)完成的10-点剂量-反应曲线，计算化合物的EC50和Emax值。在无SNC-80和存在3μM SNC-80下确定基础和最大刺激结合。
数据分析
特异性结合(SB)以TB-NS计算，并且在各种受试化合物存在下的SB用对照SB的百分比表示。对于替换特异性结合放射性配体的配体，IC50和Hill系数(nH)值由logit图或曲线拟合程序如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceptorFit计算。由Cheng-Prussoff方程计算Ki值。报告了在至少三个替换曲线中测试的配体IC50、Ki和nH的平均值±S.E.M.。
基于上面的试验方案，我们发现本发明的化合物以及用于本发明化合物制备的一些中间体对于人的δ受体具有活性。通常，大部分本发明的化合物对于人的δ受体的IC50小于1000nM。
受体饱和实验
通过在细胞膜上用合适的放射性配体，以估计Kδ值的0.2到5倍的浓度范围(如果所需放射性配体的量可行，最高可达10倍)进行结合试验，确定放射性配体的Kδ值。以pmole/mg膜蛋白表示特异性放射性配体结合。根据一点(one-site)模型由特异性结合(B)对nM游离(F)放射性配体的非线性拟合，获得每个实验的Kδ值和Bmax值。
用Von Frey实验确定机械性-异常性疼痛(allodynia)
用Chaplan等(1994)描述的方法、在08:00和16:00小时之间进行实验。将大鼠置于有机玻璃(Plexiglas)笼内，在允许爪子进入的丝网底部之上，并使其习惯10-15分钟。受试区域为左后爪底中部，避免较不敏感的脚垫。将爪与一系列具有对数递增坚度(stiffness)(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，Ill，USA)的8Von Frey毛发接触。将VonFrey毛发从与环表面垂直的网底下面，以足够的力量轻轻扣住爪，并保持大约6-8秒。如果爪急促地缩回，表示为阳性反应。对移开毛发立即产生退缩也认为是阳性反应。移动被认为是不明确的反应，并且在这种情况下重复刺激。
实验方案
对FCA-处理组在手术后的1天的测试动物。用Dixon(1980)的上-下(up-down)方法确定50％的收缩阈值。测试以该系列的中间值2.04克毛发开始。不论递增或递减，刺激始终以连续方式存在。在爪对最初选择的毛发无缩回反应的情况下，进行更强的刺激；如果发生爪缩回反应，下次选择较弱的刺激。用该方法在最接近50％阈值的反应中计算最佳阈值需要6次，并且当第一次反应变化出现例如阈值首次交叉时开始记录这6次反应。当阈值在刺激范围外时，分别指定15.14(正常敏感性)或0.41(最大异常性疼痛)两值。按惯例将所得阳性和阴性反应的模式列表，X＝无缩回；O＝缩回，50％缩回阈值用下式计算：
50％g阈值＝10(Xf+kδ)/10,000其中Xf＝最后所用的von Frey毛发(对数单位)的值；k＝阳性/阴性反应模式的列表值(自Chaplan等(1994))；δ＝刺激(对数单位)之间的平均差。在此δ＝0.224。
根据Chaplan等1994，将von Frey阈值转换成最大可能效应的百分比(％MPE)。下列方程用于计算％MPE：
受试物质的给药
在进行von Frey测试前给大鼠注射(皮下、腹膜内、静脉内或经口)受试物质，给予受试化合物和von Frey测试之间的时间取决于该受试化合物的性质而变化。
扭曲试验(writhing test)
当在小鼠经腹膜内给予乙酸时将引起腹部收缩。然后这些反应将以典型模式扩展到其身体。当给予止痛药时，观察到所述活动较不频繁，并且将该药选为潜在的好候选药。
仅当下列因素存在时才认为是完全并且典型的扭曲反射：该动物不活动；下背轻微降低；两爪底面可观察到。在该试验中，经口给药1-100μmol/kg后，本发明化合物显示出显著的扭曲反应抑制作用。
(i)溶液制备
乙酸(AcOH)：将120μL乙酸加入到19.88ml蒸馏水中以获得最终体积为20ml、最终浓度为0.6％AcOH。然后将该溶液混合(涡旋)并等待注射。
化合物(药物)：根据标准方法，在最合适的溶媒中制备并溶解各化合物。
(ii)溶液给药
将化合物(药物)以10ml/kg(考虑小鼠平均体重)，在测试前20、30或40分钟(根据化合物的类别及其性质)经口、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c.)或静脉内(i.v.)给药。当化合物中枢释放时：脑室内(i.c.v.)或鞘内(i.t.)给予5μL体积。
在测试前以10ml/kg(考虑小鼠的平均体重)立即在两个部位经腹膜内(i.p.)给予AcOH。
(iii)测试
观察动物(小鼠)20分钟并记录出现(扭曲反射)的次数，并且在实验结束时汇总。将小鼠置于单独的并且具有接触基床的“鞋盒(shoe box)”笼中。通常同时共观察4只小鼠：一只对照和三只给药。
对焦虑症和焦虑样适应征，用大鼠geller-seifter冲突实验确定有效性。
对功能性胃肠失调适应征，通过Coutinho SV等在American Journal ofPhysiology-Gastrointestinal & Liver Physiology.282(2)：G307-16，2002年2月所描述的试验用大鼠确定有效性。
另外的体内测试方案
受试动物和饲养环境
将雄性Sprague Dawley纯种大鼠(175-200克)以5只一组，饲养在温度控制室(22℃，40-70％湿度，12小时光照/黑暗)。实验在循环的光照阶段进行。动物自由进食和水且在获得数据后立即被杀死。
样品
受试化合物(药物)包括未接受任何处理的大鼠组和用大肠杆菌(E.coli)脂多糖(LPS)处理的其他组。对于LPS-处理的实验，四组用LPS注射，然后四组之一用溶媒处理而其他三组注射药物及其溶媒。进行第二批实验，涉及五组大鼠；所有大鼠均接受无LPS处理。空白组不接受化合物(药物)或溶媒；其他四组用有或无药物的溶媒处理。进行这些实验以确定药物抗焦虑或镇静作用，可将其归因于减少USV。
LPS给药
在处理前使大鼠在实验室中习惯15-20分钟。通过给予LPS(革兰氏阴性大肠杆菌血清型内毒素0111：B4，Sigma)诱发炎症。在异氟烷麻醉下、用标准立体定位手术技术，经脑室内(i.c.v.)以10μl体积注射LPS(2.4μg)。将耳之间的皮肤以喙状推开并纵向切开约1cm的切口使头盖骨表面暴露。穿刺位置由下列坐标确定：前囱后0.8mm，人字点(矢状缝)侧面(左侧)1.5mm及脑室侧面、头盖骨(垂直)表面下5mm。用消毒的5mm长并且由聚乙烯管(PE20；10-15cm)接至100-μl Hamilton注射器上的不锈钢针(26-G 3/8)注射LPS。将由穿刺针(20-G)制备的4mm的塞子放置在其上并通过硅树脂胶固定至26-G针以产生所需的5mm深度。
注射LPS之后，再保留针10秒使化合物扩散，然后撤去。封闭切口，将该大鼠返回到原先的笼中并使其在测试前休息最少3.5小时。
建立喷气刺激实验
注射LPS后大鼠保留在实验室中并给予化合物(药物)。在测试时，所有大鼠移开并置于实验室外。将大鼠一次一只带进测试实验室并且置于干净的盒(9×9×18cm)中，然后将该盒置于大小为62(w)×35(d)×46(h)cm(BRS/LVE，Div.Tech-Serv Inc)的消音并且通风的小室中。通过0.32cm的空气输出喷嘴输送喷气，由能够输送固定持续时间(0.2秒)和固定强度的空气喷气系统(AirStim，San Diego Intruments)以每10秒喷1次的频率控制。最多喷10次或直到开始叫，总是首先开始叫。第一次空气喷气标志着记录的开始。
建立超声记录实验
用放置在各个小室内并且用LMS(LMS CADA-X 3.5B，DataAcquisition Monitor，Troy，Michigan)软件控制的麦克风(G.R.A.S.声音和振动，Vedbaek，Denmark)记录叫声10分钟。记录0至32000Hz之间的频率，保存并用相同的软件分析(LMS CADA-X 3.5B，Time Data Processing Monitorand UPA(用户程序设计和分析))。
化合物(药物)
将所有化合物(药物)均调节pH为6.5至7.5并且以体积为4ml/kg给药。给予化合物(药物)后，将动物返回其原先的笼中直到测试时间。
分析
将记录进行一系列的统计和Fourier分析以筛选(在20-24kHz之间)和计算目标参数。数据以平均值±SEM表示。用T-检验比较空白和LPS处理大鼠来评价统计学意义，并用单侧ANOVA，接着用Dunnett的多重比较检验(post-hoc)来评价药物的有效性。最小p值≤0.05，认为组间差异显著。实验重复最少两次。
实施例
本发明将通过下述实施例更详细地进行描述，所述的实施例描述了本发明化合物的制备、纯化、分析以及生物测试方法，并且其不应该理解对本发明起限制作用。
中间体1.1.1：2-氟-1-甲氧基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯
Figure A20048004196500511
将3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.70g，11.0mmol)和乙酸铵(0.94g，12.2mmol)真空干燥3小时，并且然后溶解在硝基甲烷(12mL，222.0mmol)中。将混合物在氮气气氛下搅拌并在96℃回流90分钟。真空去除硝基甲烷，并将残留物溶解在EtOAc(30mL)中，并用3M HCl(3×15mL)、饱和的NaHCO3(15mL)、盐水(15mL)以及水(15mL)洗涤。将有机层真空蒸发，并将残留物(2.14g)经SiO2柱层析纯化(己烷∶DCM 70∶30)得到绿色固体的中间体1.1.1(1.04g，48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.97(s，3H)，7.04(t，J 8.5Hz，1H)，7.31(br t，J 10Hz，2H)，7.50(d，J 13.5Hz，1H)，7.93(d，J 13.5Hz，1H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.59，113.84，115.91(d，J 18.8Hz)，123.22(d，J 6.4Hz)，127.32，136.35，138.17，151.41(d，J 11Hz)，152.71(d，J 248Hz)；
在正常的LRESIMS条件下中间体1.1.1不离子化。
中间体1.1.2：4-[(E)-2-硝基乙烯基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯
Figure A20048004196500521
将2，3-亚甲基二氧基苯甲醛(1.20g，7.99mmol)和乙酸铵(0.62g，7.99mmol)真空干燥3小时并且然后溶解在硝基甲烷(3.76mL，69.4mmol)中。将混合物在氮气气氛下搅拌并在96℃回流90分钟。真空去除硝基甲烷，并将残留物溶解在EtOAc(30mL)中，并用3M HCl(3×15mL)、饱和的NaHCO3(15mL)、盐水(15mL)以及水(15mL)洗涤。将有机层真空蒸发，并将深褐色残留物(1.65g)经在SiO2柱上快速层析纯化(己烷∶DCM 70∶30)，收集总共42个级分。将级分4～9合并并浓缩至干得到纯净的黄色固体的中间体1.1.2(181.2mg)。级分1～3和10～13合并并重结晶(己烷∶DCM 50∶50)得到绿色固体的中间体1.1.2(443mg)。合并的产率：624.2mg，40％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ6.14(s，2H)，6.95(m，3H)，7.84(d，J 13.6Hz，1H)，7.93(d，J 14.2Hz，1H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ102.21，111.77，113.23，122.66，124.25，134.07，139.55，147.48，148.42；
在正常的LRESIMS条件下中间体1.1.2不离子化。
中间体1.1.3：1，2，3-三甲氧基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯
Figure A20048004196500522
将2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.26g，6.4mmol)和乙酸铵(0.53g，6.9mmol)真空干燥3小时并且然后溶解在硝基甲烷(4mL，73.9mmol)中。将混合物在氮气气氛下搅拌并在96℃回流90分钟。真空去除硝基甲烷，并将残留物溶解在EtOAc(30mL)中，并用3M HCl(3×15mL)、饱和的NaHCO3(15mL)、盐水(15mL)以及水(15mL)洗涤。将有机层真空蒸发，并将深黄色的残留物(1.5452g)经在SiO2柱上快速层析纯化(己烷∶DCM 60∶40)得到黄色油状的中间体1.1.3(1.22g，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，6.73(d，J 9Hz，2H)，7.21(d，J 8.6Hz，1H)，7.77(d，J 13.6Hz，1H)，8.09(d，J 14Hz，1H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ56.42，61.14，61.40，107.98，117.29，126.78，135.52，136.80，142.70，154.50，157.61；
(+)LRESIMS m/z 240.08[M+H]+，262.06[M+Na]+。
中间体1.1.4：1，2-二甲氧基-4-[(1E)-2-硝基丙-1-烯基]苯
将3，4-二甲氧基苯甲醛(0.57g，3.5mmol)和乙酸铵(0.28g，3.7mmol)真空干燥3小时并且然后溶解在硝基乙烷(4mL，57.2mmol)中。将混合物在氮气气氛下搅拌并在90℃回流15小时。真空去除硝基乙烷，并将残留物溶解在EtOAc(15mL)中，并用3M HCl(2×10mL)、饱和的NaHCO3(3×10mL)、盐水(10mL)以及水(10mL)洗涤。将有机层真空蒸发得到黄色固体的中间体1.1.4(736mg，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，6.93(m，1H)，7.06(m，1H)，8.02(s，1H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ14.32，56.21，111.55，113.41，124.26，125.22，133.97，146.13，149.36，151.06；
(+)LRESIMS m/z 224.07[M+H]+，246.04[M+Na]+。
中间体1.2.1：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙胺
Figure A20048004196500541
向回流的LiAlH4(1M的THF溶液，20mL，759mg，20mmol)的悬浮液中，加入中间体1.1.1(989.8mg，5.02mmol)的无水的THF溶液(10mL)，并搅拌1小时。用水(3mL)水解后，真空去除溶剂。将残留物溶解在2N HCl(35mL)中，并用EtOAc萃取(2×20mL)。将合并的有机层用2N HCl萃取(2×10mL)，并将合并的水层用酒石酸(5.4g，36mmol)处理。利用浓NH4OH用来调节溶液至pH＞10。然后，将水层用CHCl3萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水(20mL)洗涤并蒸发得到浅黄色油状的中间体1.2.1(754mg，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.37(br s，2H)，2.66(t，J 7Hz，2H)，2.91(t，J7Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.86-6.91(m，3H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ38.91，43.43，56.60，113.89，116.60(d，J17.6Hz)，124.57，133.03，146.24(d，J 10.5Hz)，152.60(d，J 244Hz)；
(+)LRESIMS m/z 170.11。
中间体1.2.2：2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)乙胺
Figure A20048004196500542
向回流的LiAlH4的无水THF的悬浮液(1M溶液，20mL，759mg，20mmol)中，滴加中间体1.1.2(624.2mg，3.23mmol)的无水的THF溶液(10mL)，并搅拌1小时。用水(2mL)水解后，真空去除溶剂。将残留物溶解在2N HCl(30mL)中，并用EtOAc萃取(2×10mL)。将合并的有机层用2N HCl萃取(2×10mL)，并将合并的水层用酒石酸(3.4467g，22.96mmol)处理。浓NH4OH用来调节溶液至pH＞10。然后，将水层用CHCl3萃取(3×40mL)。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤并蒸发以定量的产率得到橙色油状的中间体1.2.2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.76(t，J 7.2Hz，2H)，2.99(t，J 7.2Hz，2H)，3.51(brs，2H)，5.88(s，2H)，6.65-6.70(m，2H)，6.74(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ33.3，41.6，100.7，107.1，121.1，121.8，123.1，146.0，147.4；(+)LRESIMS m/z 166.13[M+H]+。
中间体1.2.3：2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙胺
Figure A20048004196500551
将中间体1.1.3(1.11g，4.6mmol)溶解在无水的THF(10mL)中的溶液滴加至回流的LiAlH4的悬浮液(1M的THF溶液，29mL，1.1001g，29.0mmol)中，并回流1小时。用水(6mL)水解后，真空去除溶剂。将残留物溶解在2N HCl(30mL)中，并用EtOAc(50mL)洗涤。将有机层用2N HCl(12mL)萃取，并将合并的水层用酒石酸(4.95g，33.0mmol)处理。浓NH4OH用来调节溶液至pH＞10，并将水层然后用CHCl3萃取(3×30mL)。将合并的有机层用水洗涤(2×20mL)，并蒸发得到深橙色油状的中间体1.2.3(828mg，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.68(t，J 7Hz，2H)，2.88(t，J 7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.60(d，J 8Hz，1H)，6.81(d，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ34.39，43.22，56.23，60.89，61.11，107.51，124.53，125.92，142.62，152.34，152.53；(+)LRESIMS m/z 212.11[M+H]+。
中间体1.2.4：1-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-胺
将中间体1.1.4(706mg，3.16mmol)的无水的THF溶液(5mL)滴加至回流的LiAlH4的悬浮液(1M的THF溶液，25mL，948mg，25.0mmol)中，并回流1小时。用水(10mL)水解后，真空去除溶剂。将残留物溶解在2N HCl(20mL)中，并用EtOAc(20mL)洗涤。将有机层用2N HCl(10mL)萃取，并将合并的水层用酒石酸(3.374g，22.5mmol)处理。浓NH4OH用来调节溶液至pH＞10，并将水层然后用CHCl3萃取(3×20mL)。将合并的有机层用水洗涤(2×15mL)，并蒸发得到橙色油状的中间体1.2.4(540mg，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(d，J 6.5Hz，3H)，2.06(br s，2H)，2.48(dd，J 7.8，13.2Hz，1H)，2.69(dd，J 5.2，13.2Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.71(s，1H)，6.73(m，1H)，6.80(d，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ23.46，46.12，48.78，56.09，56.16，111.61，112.77，121.43，132.37，147.81，149.14；(+)LRESIMS m/z 196.14[M+H]+。
中间体2.1.1：N，N-二乙基-4-羟基苯甲酰胺
将4-羟基苯甲酸(1.00g，7.2mmol)和亚硫酰氯(5mL)的混合物加热回流0.5小时。真空去除过量的亚硫酰氯，并将残留物收集在二氯甲烷(20mL)中。然后滴加二乙基胺(5mL)至反应混合物，并将溶液搅拌1小时。加入1M HCl(50mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。加入二乙基胺至残留物，并将混合物加热回流18小时，真空去除过量的二乙基胺后，并将残留物经快速层析纯化(乙腈/二氯甲烷，2/8)得到白色固体的中间体2.1.1(0.96g，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(br s，6H)，3.35(br s，2H)，3.50(br s，2H)，6.70(d，J 8.5Hz，2H)，7.15(d，J 8.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.83，13.86，38.85，43.83，115.54，126.60，128.03，158.60，172.67；(+)LRESIMS m/z 192[M-H]+(100)。
中间体2.1.2：N，N-二乙基-3-羟基苯甲酰胺
Figure A20048004196500571
将3-羟基苯甲酸(5.00g，36.2mmol)和亚硫酰氯(20mL)的混合物加热回流1小时。冷却后真空去除过量的亚硫酰氯，并将残留物收集在二氯甲烷(50mL)中。然后滴加二氯甲烷溶液至冷却至0℃的二乙基胺(20mL)的二氯甲烷溶液(100mL)中，并将形成的溶液搅拌1小时。真空去除过量的二乙基胺和二氯甲烷，并将残留物收集在纯二乙基胺(20mL)中，并加热回流18小时。再一次真空去除过量的二乙基胺，并将残留物溶解在二氯甲烷(300mL)中。将有机相用1M氢氯酸(100mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经短粗层析(squat chromatograph)(乙酸乙酯/二氯甲烷，4/6)纯化得到白色固体的中间体2.1.2(6.50g，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09(br s，3H)，1.24(br s，3H)，3.26(br s，2H)，3.54(br s，2H)，6.77(d，J 7.5Hz，1H)，6.79(d，J 8.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.15(t，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.75，14.05，39.63，43.62，114.04，116.96，117.21，129.46，136.87，157.12，172.20；(+)LRESIMS m/z 192[M-H]+(100)。
中间体2.1.3：N，N-二乙基-2-羟基苯甲酰胺
Figure A20048004196500572
将2-羟基苯甲酸(5.00g，36.2mmol)和亚硫酰氯(20mL)的混合物加热回流1小时。冷却后，真空去除过量的亚硫酰氯，并将残留物收集在二氯甲烷(50mL)中。然后滴加二氯甲烷溶液至冷却至0℃的二乙基胺(20mL)的二氯甲烷溶液(100mL)中，并将形成的溶液搅拌1小时。真空去除过量的二乙基胺和二氯甲烷，并将残留物收集在纯的二乙基胺(20mL)中，并加热回流18小时。再次真空去除过量的二乙基胺，并将残留物溶解在二氯甲烷(300mL)中。将有机相用1M氢氯酸(100mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经短粗层析纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7)得到白色固体的中间体2.1.3(6.11g，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.27(t，J 7Hz，6H)，3.52(q，J 7Hz，4H)，6.85(t，J 7.5Hz，1H)，7.00(d，J 8.5Hz，1H)，7.26(d，J 7Hz，1H)，7.30(t，J 8Hz，1H)，9.40(br s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ.13.30，42.08，117.84，118.42，127.20，132.06，158.24，171.34；(+)LRESIMS m/z 192[M-H]+(100)。
中间体2.2.1：4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中间体2.1.1(3.00g，15.5mmole)和碳酸铯(11.00g，34mmole)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入溴代乙醛二乙基缩醛(4.7mL，31mmole)，并将形成的混合物在氮气气氛下加热回流1小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤(2×100mL)，干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经短粗层析纯化(乙酸乙酯/己烷，4/6)得到为清澈液体的中间体2.2.1(4.46g，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.74(br s，6H)，1.25(t，J 7Hz，6H)，3.41(brs，4H)，3.64(m，2H)，3.77(m，2H)，4.03(d，J 5.5Hz，2H)，4.83(t，J 5.5Hz，1H)，6.92(d，J 8.5Hz，2H)，7.33(d，J 8.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.50，15.27，62.65，68.63，100.42，114.37，128.12，129.74，159.30，171.13；(+)LRESIMS m/z 310[M+H]+(100)。
中间体2.2.2：3-(2，2-二乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中间体2.1.2(3.00g，15.5mmole)和碳酸铯(11.00g，34mmole)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入溴代乙醛二乙基缩醛(4.7mL，31mmole)，并将形成的混合物在80℃在氮气气氛下加热18小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤(3×100mL)，干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经短粗层析纯化(乙酸乙酯/己烷，4/6)得到为清澈液体的中间体2.2.2(4.70g，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09(br s，6H)，1.21(t，J 7Hz，6H)，3.23(brs，2H)，3.49(br s，2H)，3.60(m，2H)，3.73(m，2H)，3.99(d，J 5.5Hz，2H)，4.80(t，J 5.5Hz，1H)，6.90(m，3H)，7.26(t，J 7.5Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.78，14.07，15.20，39.13，43.12，62.56，68.64，100.38，112.47，115.49，118.67，129.45，138.47，158.50，170.77；(+)LRESIMS m/z 310[M+H]+(100)。
中间体2.2.3：2-(2，2-二乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500592
向中间体2.1.3(3.00g，15.5mmole)和碳酸铯(11.00g，34mmole)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入溴代乙醛二乙基缩醛(4.7mL，31mmole)，并将形成的混合物在氮气气氛下在80℃加热18小时。将反应混合物冷却，加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤(3×100mL)，干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经短粗层析纯化(乙酸乙酯/己烷，4/6)得到为透明液体的中间体2.2.3(4.50g，94％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.98(t，J 7Hz，3H)，1.17(m，9H)，3.11(br p，J 7.5Hz，2H)，3.36(br m，1H)，3.55(br p，J 7.5Hz，2H)，3.66(br m，3H)，3.95(d，J 5Hz，2H)，4.72(t，J 5Hz，1H)，6.84(d，J 8Hz，1H)，6.92(t，J 7.5Hz，1H)，7.14(d，J 7.5Hz，1H)，7.25(t，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.66，13.75，15.09，38.69，42.60，62.64，62.69，69.09，100.51，111.89，120.95，127.06，127.34，129.66，153.90，168.36；(+)LRESIMS m/z 310[M+H]+(100)。
中间体3.1.1：N，N-二乙基-4-甲酰基苯甲酰胺
Figure A20048004196500601
将4-羧基苯甲醛(2.00g，13.3mmole)和亚硫酰氯(5mL)的混合物加热回流直到反应混合物变澄清。将反应混合物冷却至室温并真空去除过量的亚硫酰氯。将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，并缓慢加入至二乙基胺(5mL)的二氯甲烷溶液(50mL)，同时用冰/水浴冷却反应混合物。加入完成后，将反应混合物温热至室温1小时并加入1M氢氯酸(50mL)，并将混合物滤过1PS滤纸，用二氯甲烷(50mL)洗涤水相。从合并的有机相去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，50/50)得到粘稠的黄色油状的中间体3.1.1(2.38g，87％)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.07，1.22(2br s，6H)，3.18，3.52(2 br s，4H)，7.49(d，J 8Hz，2H)，7.88(d，J 8Hz，2H)，10.00(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.96，14.67，39.46，43.32，127.01，129.96，136.65，143.09，169.96，191.61。
中间体3.2.1：N，N-二乙基-4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯甲酰胺
将8.57g(0.025mmol，1.25eq)甲氧基甲基三苯基鏻氯化物溶解在70mL甲醇中，并在室温下滴加5.74mL的25％甲醇钠的甲醇溶液。将混合物搅拌2小时，期间形成白色的沉淀。蒸发至干然后与苯共蒸发(2x)得到相应的Wittig试剂。加入4.20g(0.020mmol)中间体3.1.1溶解在70mL THF中的溶液。将红色的反应混合物回流6小时。冷却至室温后，加入硅胶和海沙的1∶1混合物(30g)，并将挥发性成分蒸发。柱层析残留物(250g，戊烷/EA 2∶1)得到2.36g(0.010mmol，50％)中间体3.2.1，为E/Z异构体的1∶1混合物。Rf：0.31(戊烷/EA 2∶1)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.03，1.21(2brs，6H)，2.74-2.80，2.87-2.98，3.00-3.08，3.18-3.24，3.45-3.55(5m，8H)，3.63，3.87(2s，6H)，5.08(s，0.5H)，6.23(s，0.5H)，6.63(s，0.5H)，7.26-7.35(m，5H)。
中间体4.1.1：N，N-二乙基-N′-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]对苯二甲酰酰胺
向冰-冷却的中间体1.2.1(510mg，3.01mmol)和二乙基胺(220mg，3.01mmol)的DCM溶液(20mL)中，滴加对苯二甲酰氯(556mg，2.74mmol)的DCM溶液(10mL)。滴加完成后，将反应在室温搅拌17小时。将反应混合物用1M HCl(10mL)以及水(10mL)洗涤。去除有机溶剂后，将残留物经在SiO2柱上反复快速层析纯化(EtOAc∶DCM 50∶50)得到浅-黄色油状的中间体4.1.1(247mg，24％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.00(br s，CH3)，1.18(br s，CH3)，2.77(br s，1H)，3.13(br s，3H)，3.50(m，4H)，3.77(s，OCH3)，6.84(m，4H)，7.20(d，J 6Hz，1H)，7.33(br s，1H)，7.68(d，J 6Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.03，14.32，34.78，39.64，41.49，43.53，56.47，113.85，116.51(d，J 17.6Hz)，124.55，126.61，127.53，135.60，138.14，139.73，146.28(d，J 10.5Hz)，152.46(d，J 244Hz)，171.80，171.83；(+)LRESIMS m/z 373.20[M+H]+。
中间体4.1.2：N1，N1-二乙基-N4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]对苯二甲酰酰胺
Figure A20048004196500621
在搅拌在氮气气氛下，向冰冷却的二乙基胺(2.5mL，24.5mmole)和4-甲氧基苯乙基胺(3.7g，24.5mmole)的二氯甲烷溶液(100mL)中滴加对苯二甲酰氯(2g，9.8mmole)的二氯甲烷溶液(50mL)。完全加入后，将混合物搅拌4小时，加入饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)，并进行相分离。然后，将水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯∶二氯甲烷，40∶60)得到白色固体的产物(1.63g，47％)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10，1.26(2br s，6H)，2.88(t，J 7Hz，2H)，3.22，3.53(2br s，4H)，3.67(m，2H)，3.80(s，3H)，6.45(br s，1H)，6.87(d，J 8Hz，2H)，7.15(d，J 8Hz，2H)，7.35，7.71(2d，J 7.5Hz，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.86，14.17，34.68，41.38，39.41，43.18，55.25，114.13，126.41，127.13，129.71，130.80，135.42，139.69，158.35，166.89，170.47；(+)LRESIMSm/z 355[M+H]+(100)。
中间体4.1.3：N′-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-N，N-二乙基对苯二甲酰酰胺
Figure A20048004196500622
向冰-冷却的1.35mL(2.2eq，8.13mmol)3-溴-4-甲氧基苯乙基胺和0.84mL(2.2eq，8.13mmol)二乙基胺的40mL二氯甲烷溶液中，滴加1.5g(7.39mmol)的对苯二甲酰氯的40mL二氯甲烷溶液。加入完成后，将反应在室温搅拌18小时。向粗制的混合物中，加入硅胶(10g)、海沙(10g)和甲醇(50mL)，并将挥发性成分真空去除。柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷3∶1)得到920mg(1.56mmol，21％)需要的产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.28(2 brs，6H)，2.89(t，J 7.0Hz，2H)，3.24，3.58(2 brs，4H)，3.70(dd，J 7.0，12.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.16(s，1H)，6.88，7.15(2d，J 8.5Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.45，7.74(2d，J 8.5Hz，4H)。(+)LRESIMS m/z 433，445[M+H]+。
中间体4.2.1：N，N-二乙基-4-(6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺
Figure A20048004196500631
将三氟甲磺酸酐(455mg，1.61mmol)的DCM溶液(2mL)滴加至冰-冷却的中间体4.1.1(200mg，0.54mmol)和DMAP(240mg，1.61mmol)的DCM溶液(2mL)中。将混合物温热至RT过夜。加入饱和的NaHCO3溶液(10mL)，并进行相分离。将水相用DCM萃取(2×10mL)，并将合并的有机层真空浓缩。将残留物溶解在MeOH(5mL)中，并加入NaBH4(41mg，1.07mmol)。搅拌30分钟后，加入1M NaOH(10mL)，并将混合物用DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机层真空浓缩至干并将残留物经SiO2快速层析(EtOAc∶CHCl3∶MeOH 30∶63∶7)得到黄色油状的中间体4.2.1(122mg，64％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.07(br s，3H)，1.20(br s，3H)，2.68(dt，J4.8，16Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.99(m，1H)，3.16(m，1H)，3.23(br s，2H)，3.50(br s，2H)，3.61(s，3H)，5.02(s，1H)，6.28(d，J 9Hz，1H)，6.81(d，J 11.5Hz，1H)，7.24(d，J 8Hz，1H)，7.31(d，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.10，14.38，29.08，39.54，41.87，43.51，56.52，61.47，113.37，116.21(d，J 17.5Hz)，126.79，128.55，129.11，133.43，136.67，145.79，145.83，151.33(d，J 244Hz)，171.29；(+)LRESIMS m/z 357.20[M+H]+。
中间体4.2.2：N，N-二乙基-4-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺
在0℃在氮气气氛下，向中间体4.1.2(1.00g，2.8mmole)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.03g，8.5mmole)的二氯甲烷溶液(80mL)中滴加三氟甲磺酸酐(1.5mL，8.9mmole)的二氯甲烷溶液(7mL)。加入完成后，将反应混合物温热至室温18小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物溶解在甲醇(40mL)中，并加入硼氢化钠(0.17g，4.5mmole。0.5小时后，加入1M氢氧化钠(100mL)，并将混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将粗制的经快速层析纯化(乙酸乙酯/10％甲醇的氯仿溶液，3/7)得到灰白色固体的中间体4.2.2(0.63g，66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10，1.25(2brs，6H)，2.90，3.00，3.22，3.53(4m，9H)，3.64(s，3H)，5.15(s，1H)，6.28(d，J 2Hz，1H)，6.75(dd，J 2，8Hz，1H)，7.07(d，J 8Hz，1H)，7.30，7.33(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.8，14.2，28.2，39.3，43.3，41.8，55.2，61.3，112.9，113.1，126.6，129.2，126.8，130.0，136.6，137.4，144.3，157.7，171.0)。(+)LRESIMS m/z 339[M+H]+。
中间体4.2.3：4-(6-溴-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500651
向冰-冷却的840mg(1.94mmol)中间体4.1.3和0.71g(3.0eq，5.82mmol)的4-二甲基氨基吡啶的50mL二氯甲烷溶液中，用15分钟滴加1.63mL(5.0eq，9.69mmol)三氟甲磺酸酐的5mL二氯甲烷溶液。将反应缓慢地温热至室温并搅拌18小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并进行相分离后，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，并蒸发。将粗制的产物溶解在40mL甲醇中，并分批加入294mg(4.0eq，7.76mmol)硼氢化钠。将混合物在室温搅拌30分钟。加入80mL 1M氢氧化钠水溶液后，将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并真空蒸发。快速层析(40g，二氯甲烷/甲醇30∶1)得到465mg(1.11mmol，57％)需要的产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.26(2brs，6H)，2.77，2.95，3.06，3.24(4m，6H)，3.58(brs，2H)，5.10(s，1H)，6.29(s，1H)，7.30，7.37(2m，5H)。(+)LRESIMS m/z 417，419[M+H]+。
中间体5.1.1：4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲氧基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500652
将3，4-二甲氧基苯乙基胺(1.00g，5.6mmole)和中间体2.2.1(1.15g，3.7mmole)的甲酸溶液(6mL)在80℃搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却至室温，加入冰/水(50mL)，并通过加入浓氨水溶液将混合物碱化。加入氯仿(150mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，5/95)得到粘稠油状的中间体5.1.1(1.16g，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.16(br s，6H)，2.79(m，2H)，3.05(m，1H)，3.21(m，1H)，3.99(br s，4H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.19(m.2H)，4.38(m，1H)，6.62(s，1H)，6.68(s，1H)，6.94(d，J 9Hz，2H)，7.33(d，J 9Hz，2H)；(+)LRESIMS m/z 399[M+H]+。
中间体5.1.2：3-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲氧基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500661
将3，4-二甲氧基苯乙基胺(1.03g，5.7mmole)和中间体2.2.2(1.18g，3.8mmole)的甲酸溶液(6mL)在室温搅拌48小时。然后加入冰/水(50mL)，并通过加入浓氨水溶液将混合物碱化。加入氯仿(150mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，2.5/97.5)得到粘稠油状的中间体5.1.2(1.16g，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09(br s，3H)，1.22(br s，3H)，2.79(br s，2H)，3.04(m，1H)，3.23(br m，4H)，3.52(br s，2H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.18(m，2H)，4.38(m，1H)，6.62(s，1H)，6.68(s，1H)，6.94(m，3H)，7.29(t，J 6.5Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ.12.80，14.15，28.98，39.17，39.77，43.21，54.56，55.79，55.83，56.01，56.04，70.75，109.55，112.03，112.38，115.64，118.68，125.86，127.98，129.54，138.60，147.32，147.99，158.72，170.81；(+)LRESIMS m/z 399[M+H]+(100)。
中间体5.1.3：2-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲氧基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500671
将3，4-二甲氧基苯乙基胺(1.11g，6.2mmole)和中间体2.2.3(1.27g，4.1mmole)的甲酸溶液(6mL)在室温搅拌48小时。然后加入冰/水(50mL)，并通过加入浓氨水溶液将混合物碱化。加入氯仿(150mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，2.5/97.5)得到粘稠油状的中间体5.1.2(1.34g，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.99，1.22(2br s，6H)，2.80，3.01，3.16(br m，8H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.27(br m.2H)，4.35(br m，1H)，6.61(s，1H)，6.43(s，1H)，6.95(d，J 8Hz，1H)，7.00(t，J 7.5Hz，1H)，7.20(d，J 6Hz，1H)，7.32(t，J 8Hz，1H)。(+)LRESIMS m/z 399[M+H]+。
中间体5.1.4：N，N-二乙基-3-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲氧基]苯甲酰胺
将3-甲氧基苯乙基胺(0.07g，0.46mmole)和中间体2.2.2(0.1g，0.3mmole)的甲酸溶液(1mL)在100℃搅拌3小时。然后加入冰/水(20mL)，并通过加入浓氨水溶液将混合物碱化。加入氯仿(60mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，2.5/97.5)得到粘稠油状的中间体5.1.4(0.08g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08，1.21(2br s，6H)，2.76(br s，1H)，2.83(m，2H)，3.02(m，1H)，3.20(br m，3H)，3.50(br s，2H)，3.76(s，3H)，4.10(dd，J3.5，9Hz，1H)，4.18(dd，J 3.5，9Hz，1H)，4.37(dd，J 3.5，9Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.72(dd，J 2.5，9Hz，1H)，6.93(m，2H)，7.08(d，J 8Hz，1H)，7.27(t，J 8Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.78，14.13，29.83，39.06，39.66，43.16，54.35，55.08，70.72，112.13，112.38，113.91，115.46，118.57，126.33，127.33，129.47，137.13，138.52，158.14，158.67，170.75。(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+。
中间体5.1.5：4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
在冰冷却下，将3.43mL(0.020mol，2eq)的3，4-二甲氧基苯乙基胺溶解在20mL甲酸中，并将形成的溶液加入至2.36g(0.010mol)乙烯基醚中间体3.2.1中。将混合物搅拌回流2小时。冷却至室温后，将溶液倾入到碎冰上并加入DCM。调节水层至pH 10后，用DCM萃取。将有机相用水、盐水洗涤，并干燥。快速层析(2×90g，氯仿/甲醇50∶1～10∶1)得到0.35g(0.93mmol，9％)的产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.14，1.23(2brs，6H)，2.68-3.02(m，4H)，3.20-3.24(m，2H)，3.28，3.55(2brs，4H)，3.82，3.86(2s，6H)，4.19-4.23(m，1H)，6.60，6.63(2s，2H)，7.29-7.36(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 383[M+H]+。
中间体5.1.6：N，N-二乙基-2-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲氧基]苯甲酰胺
Figure A20048004196500691
将3-甲氧基苯乙基胺(0.74g，4.9mmole)和中间体2.2.3(1.00g，3.3mmole)的甲酸溶液(5mL)在室温搅拌2天。然后加入冰/水(50mL)，并通过加入浓氨水溶液将混合物碱化。加入氯仿(150mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，2.5/97.5)得到粘稠油状的中间体5.1.6(1.09g，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.91，1.01(2br s，3H)，1.20(br s，3H)，2.76(br s，3H)，2.95(m，2H)，3.01，3.17(2br s，2H)，3.31(br s，1H)，3.72(br s，1H)，3.73(s，3H)，4.24(br m，3H)，6.62(s，1H)，6.69(d，J 8.5Hz，1H)，6.90(d，J 8Hz，1H)，6.94(t，J 7.5Hz，1H)，7.04(d，J 8Hz，1H)，7.17(d，J 6.5Hz，1H)，7.26(t，J7.5Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.65，13.74，29.74.38.66，40.22，42.51，54.26，54.88，70.90，111.86，112.26，113.68，120.92，126.97，127.07，129.65，137.07，153.91，157.90，168.32；(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+(100)。
中间体5.1.7：4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500692
将1.87g(9.11mmol)的中间体3.1.1和2.00mL(1.3eq，11.8mmol)的3，4-二甲氧基苯乙基胺溶解在30mL TFA中，并搅拌回流18小时。将反应混合物真空浓缩并再溶解在DCM中。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。形成的浆状物经快速层析纯化(90g，氯仿/甲醇9∶1)得到3.21g(8.71mmol，96％)的微红泡沫。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15，1.25(2brs，6H)，2.77，2.96，3.07，3.26(4ddd，4H)，3.28，3.59(2brs，4H)，3.66，3.89(2s，6H)，5.11(s，1H)，6.25(s，1H)，6.65(s，1H)，7.31，7.35(2d，J 8Hz，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.2，14.5，29.3，39.5，43.6，42.0，56.1，56.2，61.2，111.2，111.8，126.8，129.2，127.8，129.3，136.7，145.7，147.5，148.2，171.4。(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+。
中间体5.1.8：N，N-二乙基-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺
将中间体3.1.1(3.30g，16.1mmol)和3-甲氧基苯乙基胺(3.27mL，22.5mmol)溶解在TFA(50mL)中，并搅拌回流18小时。将反应混合物真空浓缩并再溶解在DCM中。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。形成的浆状物经快速层析纯化得到微红泡沫(4.07g，12.03mmol，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.04，1.16(2brs，6H)，2.86-3.30(m，4H)，3.46(brs，4H)，3.70，3.73(2s，6H)，5.43(s，1H)，6.58-6.66(m，3H)，7.24，7.30(2d，J 8Hz，4H)。(+)LRESIMS m/z 339[M+H]+。
中间体5.1.9：3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500702
将N，N-二乙基-3-甲酰基苯甲酰胺(200mg，0.97mmol)和3，4-二甲氧基苯乙基胺(0.25mL，1.50mmol)溶解在甲酸(1.5mL)中，并搅拌回流18小时。将反应混合物真空浓缩并再溶解在DCM中。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。形成的浆状物经快速层析纯化得到白色泡沫(0.25g，0.68mmol，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.03，1.21(2 brs，6H)，2.74，2.90，3.04(3m，3H)，3.18(m，5H)，3.63，3.87(2s，6H)，5.08(s，1H)，6.23(s，1H)，6.63(s，1H)，7.26-7.38(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+。
中间体5.1.10：4-(5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500711
将中间体3.1.1(100mg，0.49mmol)和2，5-二甲氧基苯乙基胺(0.09mL，0.54mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并在室温搅拌18小时。真空去除溶剂，并将残留物再溶解在TFA(1.5mL)中。将反应混合物回流3天然后真空浓缩并再溶解在DCM中。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并真空浓缩。形成的浆状物经快速层析纯化得到泡沫(68mg，0.185mmol，38％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.24(2brs，6H)，2.82-3.20(m，4H)，3.28，3.55(2brs，4H)，3.53，3.84(2s，6H)，5.59(s，1H)，6.67，6.78(2d，J 9Hz，2H)，7.26，7.32(2d，J 8Hz，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ14.2，15.5，22.2，37.1，39.7，43.8，54.5，55.8，55.9，108.3，109.1，124.0，124.9，136.7，126.6，129.1，150.5，151.4，171.3。(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+。
中间体5.1.11：4-[(6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)甲氧基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500721
将3，4-二羟基苯乙基胺盐酸盐(0.19g，1.0mmole)和中间体2.2.1(0.20g，0.7mmole)的甲酸溶液(2mL)在室温搅拌48小时。加入冰/水(20mL)，并通过加入浓氨水溶液将混合物碱化。加入氯仿(50mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，1/9)得到粘稠油状的中间体5.1.11(0.15g，61％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.16(br s，6H)，2.58(br s，2H)，2.94(br s，1H)，3.12(br s，1H)，3.31，3.48(2 br s，4H)，4.00(br s，2H)，4.15(br s，1H)，6.05(br s，2H)，6.42(s，2H)，6.81(d，J 8Hz，2H)，7.26(d，J 8Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.80，14.03，27.70，39.57，39.60，43.75，54.02，69.77，112.87，114.41，115.60，123.46，126.07，128.08，129.29，143.65，144.61，159.26，171.56。(+)LRESIMS m/z 371[M+H]+。
中间体5.1.12：N，N-二乙基-4-(7-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺
Figure A20048004196500722
向冷却的3-甲氧基酪胺盐酸盐(3-methoxytryramine hydrochloride)(210mg，1.03mmol)和中间体3.1.1(180mg，0.87mmol)的混合物中缓慢地加入三氟乙酸(3.2mL)。将溶液加热回流20小时，之后真空去除过量的三氟乙酸并将残留物再溶解在二氯甲烷(20mL)中。将溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝10。分离二氯甲烷级分，用饱和的氯化钠水溶液洗涤(5×5mL)，在MgSO4上干燥并浓缩。产物经硅胶柱快速层析纯化，并利用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为溶剂洗脱得到120mg(0.3389mmol，33％)的浅黄色固体的中间体5.1.12。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(br s，3H)，1.23(brs，3H)，2.75(m，1H)，2.93(m，1H)，3.04(m，1H)，3.20(m，1H)，3.27(br s，2H)，3.54(br s，2H)，3.86(s，3H)，5.01(s，1H)，6.28(s，1H)，6.61(s，1H)，7.26-7.32(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.14，14.45，29.30，39.50，42.17，43.53，56.12，61.23，111.20，114.19，126.72，126.92，129.18，130.11，136.49，144.06，145.92，171.44。(+)LRESIMS m/z 355[M+H]+。
中间体5.1.13：N，N-二乙基-4-(5，6，7，8-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-5-基)苯甲酰胺
Figure A20048004196500731
将1.00g(4.96mmol)3，4-亚甲基二氧基苯乙基胺盐酸盐和1.20g(1.2eq，5.95mmol)中间体3.1.1溶解在7mL TFA中，并将溶液搅拌回流18小时。蒸发挥发性成分后，将残留物收集在DCM中，用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤并干燥。快速层析(40g，DCM/MeOH 30∶1)得到330mg(0.94mmol，19％)的微红色泡沫。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13，1.25(2brs，6H)，2.68，2.95，3.06，3.22(4m，4H)，3.28，3.58(brs，2H)，5.10(s，1H)，6.29(s，1H)，7.30，7.37(2m，5H)。(+)LRESIMS m/z 417，419[M+H]+。
中间体5.1.14：4-(6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
在0℃将中间体1.2.4(517mg，2.64mmol)溶解在TFA(7mL)中，并将形成的溶液加入至中间体3.1.1(575.5mg，2.80mmol)中，并在98℃回流17小时。然后真空去除TFA并加入水(10mL。加入浓NH4OH直到pH 11。使用DCM(2×30mL)萃取水相。将有机层用盐水洗涤(2×10mL)，并真空去除溶剂得到深绿色油状的残留物。在SiO2柱上反复层析(EtOAc∶MeOH 93∶7)得到油状的中间体5.1.14(291mg，29％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.02(br s，3H)，1.16(br s，3H)，1.18(s，3H)，2.62(m，2H)，3.10(m，1H)，3.19(br s，2H)，3.46(m，2H)，3.51(s，3H)，3.77(s，3H)，5.02(s，1H)，6.08(s 1H)，6.53(s，1H)，7.27-7.30(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.09，14.36，22.63，37.96，39.54，43.49，50.07，56.03，56.07，63.38，110.90，111.63，126.82，128.10，129.22，130.17，136.63，146.10，147.31，147.88，171.35；(+)LRESIMS m/z 383.24[M+H]+。
中间体5.1.15：N，N-二乙基-4-(6，7，8，9-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]异喹啉-6-基)苯甲酰胺
在0℃，将中间体1.2.2(670mg，4.06mmol)溶解在TFA(7mL)中，并将形成的溶液加入至醛中间体3.1.1(842mg，4.10mmol)中，并在98℃回流15小时。真空去除TFA并加入水(10mL)。加入浓NH4OH直到pH 11。使用EtOAc(2×30mL)萃取水相。将有机层用盐水洗涤(2×10mL)，并真空浓缩至干。将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 95∶5)，以定量的产率得到油状的中间体5.1.15。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(br s，3H)，1.22(br s，3H)，1.91(s，3H)，3.00(m，1H)，3.18-3.24(m，4H)，3.39(m，1H)，3.51(br s，2H)，5.51(s，1H)，6.01(br s，2H)，6.27(d，J 7.5Hz，1H)，6.63(d，J 8.5Hz，1H)，7.29-7.39(m，4H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ12.93，14.29，19.80，39.69，39.97，43.66，59.74，101.95，107.67，115.12，121.66，125.13，126.81，130.63，138.04，138.23，145.33，147.01，171.03；(+)LRESIMS m/z 353.18[M+H]+。
中间体5.1.16：N，N-二乙基-4-(5，6，7-三甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺
在0℃，将中间体1.2.3(828mg，3.92mmol)溶解在TFA(7mL)中，并将形成的溶液加入至醛中间体3.1.1(804.4mg，3.92mmol)中，并在98℃回流15小时。真空去除TFA并加入水(10mL)。加入浓NH4OH直到pH 11。EtOAc(2×30mL)用来萃取水相。将有机层用盐水洗涤(2×10mL)，并真空浓缩至干。将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 95∶5)，以定量的产率得到油状的中间体5.1.16。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.99(s，3H)，2.98-3.14(m，2H)，3.20-3.25(m，3H)，3.35(m，1H)，3.54(m，2H)，3.64(s，3H)，3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，5.53(s，1H)，6.06(s，1H)，7.35-7.38(m，4H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ13.01，14.40，22.75，39.69，39.88，43.59，56.31，59.16，60.83，61.07，106.84，119.72，126.28，127.05，130.57，137.64，138.50，142.13，151.11，152.94，171.35；(+)LRESIMS m/z 399.19[M+H]+。
中间体6.1.1：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
将2.17g(6.39mmol)中间体5.1.8和2.63mL(3.0eq，0.020mmol)三乙基胺溶解在200mL DCM中，冷却至0℃，并加入1.70g(1.15eq，7.64mmol)的对硝基苯磺酰氯(nosyl chloride)。将混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物倾入到碎冰上并用DCM萃取。将合并的有机相用1M氢氯酸、1M氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。干燥并蒸发得到粗制的产物，经快速层析纯化(90g，DCM/甲醇70∶1)。分离得到2.09g(3.99mmol，62％)浅黄色泡沫。光谱显示存在两种旋转异构体，这里描述了一种主要的旋转异构体。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.13(brs，3H)，1.24(brs，3H)，2.62(m，2H)，3.12(m，1H)，3.26(brs，2H)，3.39(m，1H)，3.54(brs，2H)，3.76(s，3H)，6.22(s，1H)，6.51(d，J 2.0Hz，1H)，6.73(dd，J 2.0，9.0Hz，1H)，6.92(d，J 9.0Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.88(d，J 9.0Hz，2H)，8.20(d，J 9.0Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z524[M+1]+。
中间体6.2.1：N，N-二乙基-4-{6-羟基-2-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196500771
将2.05g(3.91mmol)中间体6.1.1溶解在100mL DCM中，并冷却至-78C。在该温度，滴加0.57mL(5.87mmol，1.5eq)三溴化硼的20mL DCM溶液。将溶液温热至室温并再搅拌60分钟。TLC(DCM/MeOH 30∶1)显示主要存在起始物质。将反应混合物冷却至-78℃并再加入1.14mL(2eq，纯的)三溴化硼。将反应混合物温热至室温并搅拌60分钟。将混合物倾入到碎冰上并用DCM萃取两次。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥并蒸发后，将残留物经快速层析纯化(DCM/MeOH 70∶1，90g)。分离得到1.99g(3.91mmol，定量的)的浅黄色泡沫。光谱显示存在两种旋转异构体，这里描述了一种主要的旋转异构体(rotamers)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.15(brs，3H)，1.27(brs，3H)，2.48(m，2H)，3.29(brs，2H)，3.32(m，1H)，3.57(brs，2H)，3.79(m，1H)，5.32(s，1H)，6.39(d，2.0Hz)，6.42(dd，2.0，9.0Hz，1H)，6.73(d，9.0Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.86(d，9.0Hz，2H)，8.18(d，9.0Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 510[M+1]+。
中间体6.3.1：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲磺酸酯
Figure A20048004196500772
将150mg(0.294mmol)中间体6.2.1和153ul(3eq，0.87mmol)Hünig’s碱溶解在5mL二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃并加入45ul(2eq，0.60mmol)甲磺酰氯。将反应温热至室温并搅拌3小时，之后TLC(DCM/MeOH 100∶1)显示起始物质全部消耗。加入碎冰和更多的DCM。分层后，将有机相用水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析(DCM～DCM/MeOH100∶1)得到152mg(0.259mmol，88％)的产物，其可直接用于制备中间体6.4.1。
中间体6.3.2：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基二甲基氨基磺酸酯
将150mg(0.29mmol)中间体6.2.1和153ul(3eq，0.87mmol)Hünig’s碱溶解在二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃并加入63ul(2eq，0.58mmol)二甲基氨基磺酰氯。将反应温热至室温并搅拌18小时。加入DCM以及水，并在相分离后，将有机层用1M氢氯酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析(DCM～DCM/MeOH 30∶1)残留物得到116mg(0.19mmol，66％)的产物，其包含微量的起始物质并可直接用于制备中间体6.4.2。
中间体6.4.1：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基甲磺酸酯
Figure A20048004196500782
将152mg(0.259mmol，88％)中间体6.3.1溶解在10mL DMF中，并加入43mg(4eq，1.04mmol)氢氧化锂和44mg(1.5eq，0.389mmol)盐形式的巯基乙酸。将混合物在室温搅拌18小时。TLC显示存在起始物质，同时形成碘显色的新点(DCM/MeOH 30∶1)。加入相同量的试剂，并将混合物再搅拌3小时。TLC和MS都显示存在起始物质。再加入3当量的两种试剂，并将反应再搅拌18小时。TLC仍然能够检测得到起始物质并再加入5当量的巯基乙酸。在室温搅拌3小时后，将挥发性成分真空去除。将残留物收集在水中，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析(DCM/MeOH 50∶1～85∶15)得到54mg(0.134mmol，52％)透亮的胶状物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.12(brs，3H)，1.24(brs，3H)，2.86(m，2H)，3.10(m，1H)，3.14(s，3H)，3.27(m，3H)，3.58(brs，2H)，5.10(s，1H)，6.77(d，J9.0Hz，1H)，6.95(dd，J 2.0，9.0Hz，1H)，7.09(d，2.0Hz，1H)，7.30(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 403[M+1]+。
中间体6.4.2：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基二甲基氨基磺酸酯
将116mg(0.19mmol)中间体6.3.2溶解在10mL DMF中，并加入32mg(4eq，0.76mmol)氢氧化锂以及33mg(1.5eq，0.29mmol)巯基乙酸钠盐。将混合物在室温搅拌18小时。TLC显示存在起始物质，同时形成碘显色的新点(DCM/MeOH 30∶1)。加入相同量的试剂，并将混合物再搅拌3小时。TLC和MS都显示存在起始物质。再加入3当量的两种试剂，并将反应再搅拌18小时。TLC仍然能够检测得到起始物质并再加入5当量的巯基乙酸。在室温搅拌3小时后，将挥发性成分真空去除。将残留物收集在水中，并用DCM萃取两次。将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，干燥并蒸发。快速层析(DCM/MeOH 50∶1～85∶15)得到24mg(0.056mmol，29％)透亮的胶状物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.13(brs，3H)，1.25(brs，3H)，2.88(m，1H)，2.99(s，6H)，3.26(m，2H)，3.28(m，3H)，3.59(brs，2H)，5.11(s，1H)，6.76(d，J9.0Hz，1H)，6.97(dd，J 2.0，9.0Hz，1H)，7.11(d，9.0Hz，1H)，7.34(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 432[M+1]+。
中间体7.1.1：4-(7-乙氧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
在0℃向三苯基膦(2eq，0.112mmol，29.3mg)的无水的二氯甲烷溶液(0.3mL)中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，2eq，0.112mmol，22.6mL，22uL)。在0℃搅拌5分钟后，加入乙醇(2eq，0.112mmol，5.1mg，6.5uL)和中间体5.1.12(leq，0.056mmol，20mg)在无水的二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌6小时然后加入乙醇/水，并萃取到EtOAc中，在MgSO4上干燥并浓缩至干。产物经快速层析纯化，利用硅胶柱和DCM/MeOH(100∶5)得到13mg(0.034mmol，61％)油状的中间体7.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(br s，3H)，1.28(br s，3H)，1.35(t，J 7Hz，3H)，1.45(m，1H)，2.85-3.15-3.28(m，4H)，3.30(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.90(s，3H)，3.95(q，J 7Hz，2H)，5.20(s，1H)，6.25(s，1H)，6.68(s，1H)，7.35(s，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.35，13.40，15.50，28.10，40.00，42.05，43.10，56.05，60.10，64.50，112.30，113.00，127.50，129.50，130.00，137.80，143.90，147.00，149.00，171.10。(+)LRESIMS m/z 383(M+H)+。
中间体7.1.2：N，N-二乙基-4-(7-异丙氧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺
Figure A20048004196500811
在0℃向三苯基膦(133mg，0.5085mmol)的无水的二氯甲烷溶液(1mL)中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(102mg，0.1mL，0.584mmol)。在0℃搅拌5分钟后，加入异丙醇(39uL，30.6mg，0.5102mmol)和中间体5.1.12(70mg，0.1977mmol)在无水的二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌6小时然后加入水并萃取到EtOAc中，在MgSO4上干燥并浓缩至干。产物经快速层析纯化，利用硅胶柱和DCM/MeOH(100∶5)得到48mg(0.121mmol，61％)白色固体的中间体7.1.2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10(br s，3H)，1.18(d，J 7Hz，3H)，1.23(d，J 7Hz，3H)，2.25(br s，3H)，2.44(br s，1H)，2.77-2.91(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.23(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.85(s，3H)，4.25(q，J 7Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.26(s，1H)，6.26(s，1H)，6.64(s，1H)，7.28-7.34(m，4H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ13.14，14.41，22.06，22.15，29.32，39.51，42.16，43.48，56.18，61.25，71.72，112.48，116.34，126.69，128.41，129.24，136.62，145.50，145.84，149.63，171.40。(+)LRESIMS m/z 397(M+H)+。
中间体7.1.3：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048004196500812
在0℃向三苯基膦(133mg，0.5085mmol)的无水的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(100mg，100uL，0.5084mmol)。在0℃搅拌5分钟后，加入N-吗啉代乙醇(0.071mL，76mg，0.580mmol)和中间体5.1.12(70mg，0.1977mmol)的无水的二氯甲烷溶液(1mL)。将反应混合物在室温搅拌20小时然后加入水并萃取到EtOAc中，在MgSO4上干燥并浓缩至干。产物经快速层析纯化，利用硅胶柱和DCM/MeOH(100∶5)得到52mg(0.111mmol，56％)浅黄色油状的中间体7.1.3。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.52(br s，4H)，2.73(m，2H)，2.8-3.1-3.2(m，4H)，3.30(br s，2H)，3.50(br s，2H)，3.69(br s，4H)，3.86(s，3H)，3.91(m，2H)，5.14(s，1H)，6.29(s，1H)，6.66(s，1H)，7.28-7.36(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.11，14.47，28.72，39.57，41.62，43.55，54.24，56.18，57.71，60.83，67.09，112.31，113.81，126.84，128.21，129.53，136.98，144.50，146.82，148.96，171.25。(+)LRESIMS m/z 468(M+H)+。
中间体7.1.4：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-7-(新戊氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048004196500821
向中间体5.1.12(70.8mg，0.2mmol)、三苯基膦(62.8mg，0.24mmol，1.2eq)、新戊基醇(21.12mg，0.24mmol，1.2eq)的无水的甲苯溶液(0.14mL)中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，48mg，0.24mmol，1.2eq)。将反应混合物密封进行微波反应。微波设置成在100℃反应0.5小时。冷却至室温后，将反应容器撤出微波并蒸发溶剂至干。产物经快速层析纯化得到41mg(0.0966mmol，74％)，并回收25mg(0.0706mmol)的中间体5.1.12。
1HNMR(500MHz，CD2Cl2)：δ0.99(s，9H)，1.15(br s，3H)，1.23(br s，3H)，1.95(m，1H)，2.74(m，1H)，2.88(m，1H)，3.03(m，1H)，3.19(m，1H)，3.29(br s，2H)，3.40(d，J 10Hz，1H)，3.46(d，J 10Hz，1H)，3.53(br s，2H)，3.86(s，3H)，5.06(s，1H)，6.20(s，1H)，6.70(s，1H)，7.30-7.34(m，4H)。13C NMR(125MHz，CD2Cl2)：δ12.90，14.20，26.54(3C)，29.51，32.15，39.45，41.93，43.44，56.52，61.23，79.50，113.30，113.83，126.42(2C)，128.35，129.08(2C)，130.22，136.65，146.56，147.84，148.80，171.06。(+)LRESIMS m/z 425[M+H]+。
中间体7.1.5：4-[7-(环丁氧基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中间体5.1.12(70.8mg，0.2mmol)，三苯基膦(62.8mg，0.24mmol，1.2eq)，环丁基醇(21.6mg，0.30mmol，1.5eq)的无水的甲苯溶液(0.14mL)中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，48mg，0.24mmol，1.2eq)。将反应混合物密封进行微波反应。微波设置成在100℃反应0.5小时。冷却至室温后，将反应容器撤出微波并蒸发溶剂至干。产物经快速层析纯化得到38mg(0.093mmol，71％)的无色油状的中间体7.1.5，并回收25mg(0.0706mmol)的中间体5.1.12。
1HNMR(500mHz，CD2Cl2)：δ1.13(br s，3H)，1.23(br，3H)，1.54(m，1H)，1.75(m，1H)，1.95(m，1H)，2.03(br m，2)，2.29(br s，1H)，2.74(m，1H)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.23(m，1H)，3.24(br s，2H)，3.53(br s，2H)，3.84(s，3H)，5.04(s，1H)，6.10(s，1H)，6.67(s，1H)，7.39(br s，4H)。13C NMR(125MHz，CD2Cl2)：δ13.20，14.22，29.49，30.62，30.75，39.90，42.57，43.48，55.98，61.55，72.11，112.29，113.49，126.41，128.63，129.08，130.25，136.75，145.05，146.52，148.18，171.06。(+)LRESIMS m/z 409[M+H]+。
中间体8.1.1：N，N-二乙基-4-[7-羟基-6-甲氧基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
将0.54g(1.56mmol)中间体5.1.12在25mL TFAA中回流18小时。冷却至室温后，将溶液真空蒸发，并经快速层析纯化(DCM/甲醇100∶1)得到0.67g(1.49mmol，96％)需要的产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.17，1.29(2brs，6H)，2.79，3.05，3.42(3m，3H)，3.31，3.59(2brs，4H)，3.97(s，3H)，3.96(m，1H)，6.61，6.69，6.74(3s，3H)，7.31(m，4H)。
中间体8.2.1：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基二甲基氨基磺酸酯
在0℃，向中间体8.1.1(150mg，0.33mmol)和三乙基胺(71ul，0.50mmol，1.5eq)的DCM溶液(5mL)中加入二甲基氨基磺酰氯(50ul，0.47mmol，1.4eq)。将溶液在室温搅拌4小时。TLC(DCM/甲醇100∶1)显示存在起始物质。再加入10eq的两种试剂，并继续搅拌18小时。加入DCM以及水，并将有机相用盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析得到白色泡沫(210mg，0.33mmol，定量的)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05，1.19(2brs，6H)，2.78(s，3H)，2.90(s，3H)，2.91(m，1H)，3.01-3.15(m，2H)，3.21(brs，2H)，3.38(m，1H)，3.70(brs，2H)，3.88(s，3H)，6.73(s，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，1H)，7.27(m，4H)。
中间体8.3.1：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基二甲基氨基磺酸酯
将中间体8.2.1(210mg，0.33mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并加入水(2mL)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)。将反应搅拌6小时。加入硅胶并将挥发性成分真空去除。快速层析残留物得到需要的产物(106mg，0.23mmol，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09，1.23(2brs，6H)，2.79，2.85(2s，6H)，3.00(m，2H)，3.21(m，4H)，3.52(brs，2H)，3.86(s，3H)，5.15(s，1H)，6.68(s，1H)，6.72(s，1H)，7.28(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 462[M+H]+。
中间体9.1.1：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-5-硝基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048004196500852
将中间体5.1.8(11.09g，32.8mmole)的三氟乙酸酐溶液(100mL)加热回流直到所有的胺溶解(～1小时)。将反应混合物冷却至0℃并一次性地加入硝酸铜(II)(3.72g，19.8mmole)。形成的反应混合物温热至室温3小时，之后真空去除过量的三氟乙酸酐，并将冰水(100mL)加入至残留物中。将水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)，并将合并的有机萃取物用水洗涤(100mL)，干燥(MgSO4)，并过滤。真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，40/60)得到灰白色固体的中间体9.1.1(4.51g，29％)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13，1.23(2br s，6H)，2.81(dd，J 2，17.5Hz，1H)，3.05(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.43(m，1H)，3.54(br s，2H)，3.92(s，3H)，4.00(dd，J 5，14Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.99(d，J 9Hz，1H)，7.15(d，J 9Hz，1H)，7.23(d，J 8.5Hz，2H)，7.34(d，J 8.5Hz，2H)；(+)LRESIMS m/z 480[M+H]+(100)。
中间体9.1.2：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-7-硝基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048004196500861
将中间体5.1.8(11.09g，32.8mmole)的三氟乙酸酐溶液(100mL)加热回流直到所有的胺溶解(～1小时)。将反应混合物冷却至0℃并一次性地加入硝酸铜(II)(3.72g，19.8mmole)。形成的反应混合物温热至室温3小时，真空去除过量的三氟乙酸酐，并将冰水(100mL)加入至残留物中。将水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)，并将合并的有机萃取物用水洗涤(100mL)，干燥(MgSO4)，并过滤。真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯/己烷，60/40)得到灰白色泡沫的中间体9.1.2(4.61g，29％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13，1.24(2br s，6H)，2.97(dd，J 2，17Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.27(br s，2H)，3.47(m，1H)，3.54(br s，2H)，3.99(s，4H)，6.84(s，1H)，6.94(s，1H)，7.22(d，J 8Hz，2H)，7.34(d，J 8Hz，2H)，7.64(s，1H)；(+)LRESIMS m/z 480[M+H]+。
中间体9.2.1：N，N-二乙基-4-(6-甲氧基-5-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺
Figure A20048004196500871
将中间体9.1.1(1.97g，4.10mmole)和碳酸钾(约2g)在甲醇(27mL)、四氢呋喃(10mL)以及水(3mL)中的溶液加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(100mL)和氯仿(150mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(丙酮/己烷，4/6)得到黄色固体的中间体9.2.1(0.38g，24％)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10，1.22(2br s，6H)，2.61(br s，1H)，2.69(dt，J 4，17Hz，1H)，2.92(m，1H)，3.05(m，1H)，3.24(m，3H)，3.52(br s，2H)，3.82(s，3H)，5.06(s，1H)，6.75(d，J 8.5Hz，1H)，6.79(d，J 8.5Hz，1H)，7.28(d，J8Hz，2H)，7.33(d，J8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.74，14.07，24.48，39.17，41.01，43.17，56.22，60.89，110.15，126.52，128.37，128.88，130.55，130.88，136.73，141.05，144.43，149.07，170.80；(+)LRESIMS m/z 384[M+H]+。
中间体9.2.2：N，N-二乙基-4-(6-甲氧基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺
Figure A20048004196500872
向中间体9.1.2(1.07g，2.2mmole)在甲醇(30mL)、四氢呋喃(30mL)以及水(15mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(.0.92g，22.0mmole)，并将形成的反应混合物在室温搅拌18小时。将挥发性成分真空去除，加入水(60mL)、氯仿(50mL)，并将混合物滤过1PS滤纸。从有机相去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯/氯仿/甲醇，50/45/5)得到黄色固体的中间体9.2.2(0.48g，56％)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08，1.19(2br s，6H)，2.32(br s，1H)，2.83，3.03，3.22，3.50(m，8H)，3.89(s，3H)，5.02(s，1H)，6.83(s，1H)，7.23(s，1H)，7.25(d，J 8Hz，2H)，7.31(d，J 8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.68，14.03，29.91，39.10，43.15，41.35，56.32，60.63，113.52，125.04，126.55，128.64，130.14，136.67，137.37，142.91，144.23，151.20，170.68。(+)LRESIMS m/z 384[M+H]+(100)。
中间体10.1.1：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯
向中间体5.1.12(420mg，1.186mmol)在无水的甲醇中的溶液(15mL)中加入焦碳酸二叔丁基酯(250mg)，然后加入三乙基胺(150uL)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后用水(5mL)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将萃取的乙酸乙酯用0.1％HCl、盐水洗涤并在MgSO4上干燥，然后浓缩得到白色固体的中间体10.1.1(532mg，1.171mmol，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(br s，6H)，1.49(s，9H)，2.68(m，2H)，2.91(br m，2H)，3.89(s，3H)，6.02(br s，1H)，6.59(br s，1H)，6.65(s，1H)，7.24-7.28(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.16，14.23，28.76，38.06，43.49，56.18，57.00，66.80，80.37，111.00，114.40，126.43，126.87，127.89，128.49，136.25，144.31，144.41，146.13，154.90，171.54。(+)LRESIMS m/z 455(M+H)+。
中间体10.2.1：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-苯氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯
向中间体10.1.1(114mg，0.251mmol)的无水的二氯甲烷溶液(3mL)中加入苯基硼酸(3eq，0.753mmol，91mg)和乙酸铜(II)(3eq，0.753mmol，136mg)，然后加入三乙基胺(4eq，1.004mmol，101.4mg，138uL)。将反应混合物在RT搅拌24小时然后滤过celite层。产物经快速层析纯化得到无色油状的中间体10.2.1(60mg，0.113mmol，65％)，并回收起始物质(36mg，0.079mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(br s，6H)，1.52(s，9H)，2.75-3.18(brm，4H)，2.29(br s，2H)，2.58(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.90(s，1H)，6.70(br s，1H)，6.80(s，1H)，6.90-7.30(m，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.10，15.10，28.42，28.76，38.00，39.50，43.10，56.00，57.90，80.10(3C)，113.10，116.95，121.39，122.55，126.47(2C)，127.85，128.43，129.70(2C)，132.08，136.44，143.33，144.12，150.82，158.29，171.31。(+)LRESIMS m/z 531(M+H)+。
中间体10.2.2：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯
向中间体10.1.1(114mg，0.251mmol)的无水的二氯甲烷溶液(3mL)中加入4-氟苯基硼酸(3eq，.0753mmol，105mg)、乙酸铜(II)(3eq，0.753mmol，136mg)和三乙基胺(4eq，1.004mmol，101.4mg，138uL)。将反应混合物在室温搅拌过夜然后浓缩。将产物利用FlashTubeTM2008经快速层析纯化，用5％MeOH/DCM洗脱得到21mg(0.038mmol，17％)的中间体10.2.2，并回收起始物质10mg(0.028mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(br s，6H)，1.46(s，9H)，2.68-3.18(brm，4H)，3.30(br s，2H)，3.50(br s，2H)，3.89(s，3H)，4.10(s，1H)，6.58(s，1H)，6.80(s，1H)，6.65-7.30(m，8H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.00，14.10，28.00，28.10，39.00，39.50，40.45，56.10，57.20，80.10，111.03，113.10，116.12(d，J 23Hz)，118.30(d，J 8Hz)，120.86，127.85，128.10，132.07，136.26，136.47，144.36，146.18，154.14，154.85，158.42(d，J 240Hz)，171.39。(+)LRESIMS m/z549(M+H)+。
中间体10.2.3：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯
Figure A20048004196500901
向中间体10.1.1(50mg，0.110mmol)的无水的二氯甲烷溶液(2.5mL)中加入乙酸铜(II)(40mg，0.189mmol，1.7eq)、4-甲氧基苯基硼酸(33mg，0.220mmol，2eq)、分子筛(40mg，4A)和三乙基胺(24.2mg，0.22mmol，2eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并且然后滤过硅胶层，并将硅胶用甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99，20mL)洗涤。蒸发溶剂后，将残留物经硅胶柱快速层析纯化得到中间体10.2.3(38mg，0.068mmol，61％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10(br s，3H)，1.20(br s，3H)，1.50(s，6H)，1.53(s，3H)，2.71(br m，1H)，2.82(br m，1H)，2.82(nr m，1H)，3.15(br m，1H)，3.28(br m，1H)，3.29(br s，2H)，3.52(br s，2H)，3.83(s，6H)，6.59(s，1H)，6.60(s，1H)，6.80-7.30(m，8H)。(+)LRESIMS m/z 561[M+H]+。
中间体10.2.4：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-(吡啶-3-氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯
Figure A20048004196500911
向中间体10.1.1(50mg，0.110mmol)的无水的二氯甲烷溶液(2.5mL)中加入乙酸铜(II)(40mg，0.189mmol，1.7eq)、3-吡啶基硼酸(27mg，0.220mmol，2eq)、分子筛(40mg，4A)和三乙基胺(24.2mg，0.22mmol，2eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且然后滤过硅胶层，并将硅胶用甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99，20mL)洗涤。蒸发溶剂后，将残留物经硅胶柱快速层析纯化得到中间体10.2.4(52mg，0.097mmol，89％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10(br s，3H)，1.21(br，3H)，2.70(br m，1H)，2.95(br m，1H)，3.15(br m，1H)，3.28(br m，2H)，3.55(br m，2H)，3.85(s，3H)，6.60(s，1H)，6.63(s，1H)，6.78-7.31(br m，8H)。(+)LRESIMS m/z 532[M+H]+。
中间体11.1.1：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲磺酸酯
Figure A20048004196500912
在0C，将甲磺酰氯(43ul，0.55mmol)加入至中间体10.1.1(0.13g，0.28mmol)和Hünig’s碱(145ul，0.80mmol)的DCM溶液(5mL)中。将混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物倾入到碎冰上并用DCM萃取。将有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。将粗制的产物溶解在4M氢氯酸的1，4-二烷溶液(2.5mL)中，并搅拌1小时。加入水。将混合物碱化并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析残留物得到白色泡沫的化合物(38mg，0.09mmol，31％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.23(2brm，6H)，2.81(m，1H)，3.05(m，2H)，3.15(s，3H)，3.24(m，3H)，3.58(brs，2H)，3.70(s，3H)，5.18(s，1H)，6.68(s，1H)，6.78(s，1H)，7.35(m，4H)。(+)LRESIMS m/z)。433(100)。
化合物12.1.1：N，N-二乙基-2-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
Figure A20048004196500921
化合物在Argonaut Quest 210合成仪上制备。向中间体5.1.3(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入2-糠醛(12ul，0.14mmol)。摇动溶液15分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)加入至各反应容器中，并继续搅动过夜。加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在相分离后，将有机相用硫酸钠干燥。将水层用二氯甲烷萃取两次，将其通过硫酸钠垫，并将合并的有机层真空浓缩。将粗制的产物经快速层析纯化得到需要的产物(18mg，0.038mmol，30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.90(brs，3H)，1.18(m，3H)，2.53-3.18(m，6H)，3.38-3.55(m，2H)，3.78(s，6H)，4.00-4.32(m，5H)，6.19，6.22(2s，2H)，6.50，6.63(2s，2H)，6.80(d，J 6Hz，1H)，6.90(t，J 6Hz，1H)，7.11(d，J 6Hz，1H)，7.20(m，2H)。(+)LRESIMS m/z 479[M+H]+。
化合物12.1.2：2-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500931
化合物在Argonaut Quest 210合成仪上制备。向中间体5.1.3(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入3-噻吩甲醛(13ul，0.14mmol)。摇动溶液15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)至各反应容器中，并继续搅动过夜。加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在相分离后，将有机相用硫酸钠干燥。将水层用二氯甲烷萃取两次，将其通过硫酸钠垫，并将合并的有机层真空浓缩。将粗制的产物经快速层析纯化得到需要的产物(15mg，0.030mmol，24％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.92(brs，3H)，1.22(m，3H)，2.53-3.18(m，6H)，3.38-3.0(m，2H)，3.78，3.79(2s，6H)，3.92(m，1H)，3.99-4.23(m，4H)，6.50，6.62(2s，2H)，6.78(d，J 6Hz，1H)，6.90(t，J 6Hz，1H)，7.05(brs，1H)，7.12，7.20(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.3：N，N-二乙基-3-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
Figure A20048004196500932
化合物在Argonaut Quest 210合成仪上制备。向中间体5.1.2(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入2-糠醛(12ul，0.14mmol)。摇动溶液15分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)加入至各反应容器中，并继续搅动过夜。加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在相分离后，将有机相用硫酸钠干燥。将水层用二氯甲烷萃取两次，将其通过硫酸钠垫，并将合并的有机层真空浓缩。将粗制的产物经快速层析纯化得到需要的产物(28mg，0.058mmol，47％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.23(2brs，6H)，2.62(m，1H)，2.83-2.99(m，2H)，3.25(brm，3H)，3.58(brs，2H)，3.82，3.85(2s，6H)，3.88-4.38(m，5H)，6.32，6.39(2s，2H)，6.61，6.72(2s，2H)，6.90-6.94(m，3H)，7.28(t，J6.0Hz，1H)，7.42(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 479[M+H]+。
化合物12.1.4：3-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500941
化合物在Argonaut Quest 210合成仪上制备。向中间体5.1.2(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入3-噻吩甲醛(13ul，0.14mmol)。摇动溶液15分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)加入至各反应容器中，并继续搅动过夜。加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在相分离后，将有机相用硫酸钠干燥。将水层用二氯甲烷萃取两次，将其通过硫酸钠垫，并将合并的有机层真空浓缩。将粗制的产物经快速层析纯化得到需要的产物(32mg，0.065mmol，52％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.24(2brs，6H)，2.60(m，1H)，2.90-2.99(m，2H)，3.25(brm，3H)，3.58(brs，2H)，3.83，3.85(2s，6H)，3.93(s，2H)，4.03，4.15，4.37(3m，3H)，6.61，6.72(2s，2H)，6.90-6.94(m，3H)，7.19，7.22(2s，2H)，7.30-7.33(m，2H)。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.5：N，N-二乙基-4-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
Figure A20048004196500951
化合物在Argonaut Quest 210合成仪上制备。向中间体5.1.1(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入2-糠醛(12ul，0.14mmol)。摇动溶液15分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)加入至各反应容器中，并继续搅动过夜。加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在相分离后，将有机相用硫酸钠干燥。将水层用二氯甲烷萃取两次，将其通过硫酸钠垫，并将合并的有机层真空浓缩。将粗制的产物经快速层析纯化得到需要的产物(26mg，0.054mmol，44％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08(brs，6H)，2.58(m，1H)，2.80，2.89(2m，2H)，3.19(m，1H)，3.37(brs，4H)，3.77，3.79(2s，6H)，3.85(m，2H)，3.98，4.22(2m，2H)，4.07(m，1H)，6.20，6.28(2s，2H)，6.52，6.72(2s，2H)，6.80，7.23(2m，4H)，7.36(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 479[M+H]+。
化合物12.1.6：4-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物在Argonaut Quest 210合成仪上制备。向中间体5.1.1(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入3-噻吩甲醛(13ul，0.14mmol)。摇动溶液15分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(40mg，0.19mmol)加入至各反应容器中，并继续搅动过夜。加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在相分离后，将有机相用硫酸钠干燥。将水层用二氯甲烷萃取两次，将其通过硫酸钠垫，并将合并的有机层真空浓缩。将粗制的产物经快速层析纯化得到需要的产物(26mg，0.053mmol，42％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08(brs，6H)，2.51(m，1H)，2.80-2.88(m，2H)，3.19(m，3H)3.17(brs，4H)，3.76，3.79(2s，6H)，3.83(s，2H)，3.93-4.01(m，2H)，4.23(m，1H)，6.58，6.63(2s，2H)，6.80，7.25(2m，4H)，7.06(m，1H)，7.17(s，1H)，7.21(m，1H)。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.7：2-({6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}甲氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
将中间体5.1.3(50mg，0.13mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(43mg，0.25mmol)溶解在DCE(1.0mL)中，并在室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。加入1M氢氧化钠水溶液(15mL)和DCM(15mL)，将混合物搅拌30分钟并通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机层真空蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(34mg，0.06mmol 49％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，光谱由非常宽的信号组成：δ0.95，1.11(2brs，6H)，2.61(m，1H)，2.79-3.63(m，7H)，3.48-4.18(m，11H)，6.59，6.73(2s，2H)，6.92-7.43(m，8H)，8.14(brs，2H)。(+)LRESIMS m/z 555[M+H]+。
化合物12.1.8：4-({6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500971
将中间体5.1.5(15mg，0.04mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(20mg，0.12mmol)溶解在DCE(1.0mL)中，并在室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(34mg，0.16mmol)，并将反应混合物在室温搅拌18小时。加入1M氢氧化钠水溶液(15mL)和DCM(15mL)，将混合物搅拌30分钟并通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机层真空蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(12.5mg，0.025mmol，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10，1.27(2brs，6H)，2.92-3.12，3.42-3.64，3.85-3.90(3m，10H)，3.24(brs，2H)，3.73，3.88(2s，6H)，3.95(m，1H)，6.28(brs，1H)，6.63(s，1H)，7.12，7.24(m，4H)，7.29(s，1H)，7.34(d，J 7.0Hz，1H)，7.43(dd，J 7.0Hz，2H)，7.84(d，J 7Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.1，14.4，23.3，39.6，42.3，43.5，56.1，61.6，111.4，111.8，125.3，126.5，129.0，129.9，128.7，130.1，130.3，135.4，2×147.2，147.9，171.6。(+)LRESIMS m/z 539[M+H]+。
化合物12.1.9：4-{6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196500972
将中间体5.1.7(250mg，0.68mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(234mg，1.36mmol)溶解在DCE(6mL)和NMP(0.2mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(431mg，2.04mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼捕获树脂(0.48g，2.8mmol/g)，并将混合物再搅拌2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(363mg，0.69mmol，quant)；光谱包含NMP的信号。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15，1.23(2 brs，6H)，2.74，2.82，2.96，3.18(4m，4H)，3.25(brs，2H)，3.56-3.85(m，3H)，3.62，3.83(2s，6H)，3.72(d，J 9.5Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.19(s，1H)，6.62(s，1H)，6.96(s，1H)，7.30-7.41(m，7H)，7.90(d，J 3.5Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.9，14.5，27.8，39.9，43.9，46.6，50.0，2×56.1，66.5，111.3，2×111.9，125.5，126.6，126.7，128.7，129.4，126.3，130.0，136.2，146.7，2×147.6，2×148.1，171.5。(+)LRESIMS m/z525[M+H]+。
化合物12.1.10：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196500981
将中间体5.1.7(15mg，0.04mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(20mg，0.12mmol)溶解在DCE(2mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(34mg，0.16mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(80mg，0.016mmol，77％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05，1.15(2brs，6H)，3.10-3.35(m，4H)，3.40-3.65(m，4H)，3.68(s，3H)，3.82(m，2H)，5.82(s，1H)，6.55-6.82(m，4H)，7.30-7.77(m，6H)，7.98(d，J 9Hz，1H)，8.32(d，J 2.5Hz，2H)。(+)LRESIMSm/z 493[M+H]+。
化合物12.1.11：N，N-二乙基-4-{7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
将中间体4.2.2(24mg，0.07mmol)和2-苯基咪唑-4(5)-甲醛(48mg，0.28mmol)溶解在DCE(2.0mL)和NMP(0.2mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(59mg，0.28mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(13mg，0.026mmol，37％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10，1.24(2brs，6H)，2.73，2.82，3.00，3.17(4m，4H)，3.25，3.54(2brs，4H)，3.62(s，3H)，3.68(m，2H)，4.89(s，1H)，6.21(s，1H)，6.73(d，J 8.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.05(d，J 8.5Hz，1H)，7.27-7.38(m，7H)，7.90(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.8，14.2，26.4，39.5，43.4，46.6，49.1，55.2，66.9，113.2，113.8，125.9，126.5，129.0，129.7，129.9，157.9，171.1。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.12：N，N-二乙基-4-{2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
将N，N-二乙基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)苯甲酰胺(28mg，0.09mmol)和2-苯基咪唑-4(5)-甲醛(63mg，0.36mmol)溶解在DCE(2.0mL)和NMP(0.2mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼捕获树脂(0.45g，2.4mmol/g)，并将混合物再搅拌2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(27mg，0.07mmol，67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.22，1.26(2brs，6H)，2.69，2.84，3.04，3.17(4m，4H)，3.28(brs，2H)，3.58(m，4H)，4.77(s，1H)，6.67，7.04，7.13(3m，4H)，6.90(s，1H)，7.33-7.40(m，7H)，7.90(dt，J 2，8Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.9，14.2，28.5，39.5，43.4，46.8，49.4，67.1，125.4，126.0，126.3，128.6，128.8，129.7，129.4，134.3，135.9，137.0，144.4，146.2，171.3。(+)LRESIMS m/z 465[M+H]+。
化合物12.1.13：4-{2-[(2-丁基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501001
将中间体5.1.7(30mg，0.08mmol)和2-正丁基咪唑-4(5)-甲醛(37mg，0.24mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼捕获树脂(0.17g，2.4mmol/g)，并将混合物再搅拌2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(33mg，0.066mmol，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.89(m，3H)，1.15，1.24(2brs，6H)，1.34(m，2H)，1.67(m，2H)，2.05，2.60-2.82，2.88-3.01，3.17，3.45(5m，8H)，3.28，3.58(2brs，4H)，3.61，3.85(2s，6H)，4.62(s，1H)，6.16，6.62，6.75(3s，3H)，7.30(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.8，14.2，13.7，22.3，27.8，27.9，30.4，39.5，43.4，46.5，49.8，2×55.8，66.5，111.0，111.7，126.3，129.5，126.3，128.9，135.8，145.0，2×147.2，147.7，148.5，171.1。(+)LRESIMS m/z 527[M+Na]+。
化合物12.1.14：4-{2-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将中间体5.1.7(30mg，0.08mmol)和4-氯-2-正丁基咪唑-5-甲醛(45mg，0.24mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼捕获树脂(0.20g，2.4mmol/g)，并将混合物再搅拌2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(26mg，0.048mmol，60％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.91(m，3H)，1.16，1.24(2brs，6H)，1.39(m，2H)，1.64(m，2H)，2.59-2.70，2.94，3.09，3.50-3.62(4m，10H)，3.28(brs，2H)，3.63，3.87(2s，6H)，4.62(s，1H)，6.19，6.62(2s，2H)，7.30(m，4H)，9.65(brs，1H)。(+)LRESIMS m/z 561，563[M+Na]+。
化合物12.1.15：4-{6，7-二甲氧基-2-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将中间体5.1.7(30mg，0.08mmol)和2-甲基咪唑-4(5)-甲醛(26mg，0.24mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼捕获树脂(0.20g，2.4mmol/g)，并将混合物再搅拌2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(22mg，0.047mmol，59％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11，1.24(2brs，6H)，2.33(m，3H)，2.62，2.69，2.92，3.13，3.60(5m，8H)，3.28(brs，2H)，3.61，3.85(2s，6H)，4.60(s，1H)，6.19，6.62，6.73(3s，3H)，7.30(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.9，14.2，13.7，27.9，39.4，43.4，46.6，49.9，2×55.8，66.5，111.0，111.7，126.3，129.5，120.5，126.3，128.9，131.5，135.9，144.2，145.1，147.2，147.6，171.3。(+)LRESIMS m/z 463[M+H]+。
化合物12.1.16：4-{6，7-二甲氧基-2-[(3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将中间体5.1.7(50mg，0.14mmol)和3-苯基-4-吡唑甲醛(36mg，0.21mmol)溶解在DCE(3.0mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.41mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼捕获树脂(0.05g，2.4mmol/g)，并将混合物再搅拌2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(63mg，0.12mmol，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.00，1.09(2brs，6H)，2.55-3.00，3.65-3.80(2 brm，6H)，3.18，3.45(2 brs，4H)，3.55，3.80(2s，6H)，4.60(s，1H)，6.16，6.50，6.59(3s，3H)，7.18-7.75(m，9H)。(+)LRESIMS m/z 525[M+H]+。
化合物12.1.17：4-(6，7-二甲氧基-2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501031
将中间体5.1.7(30mg，0.08mmol)和1-苯基磺酰基-2-吡咯甲醛(56mg，0.24mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼捕获树脂(0.20g，2.4mmol/g)，并将混合物再搅拌2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(30mg，0.05mmol，64％)需要的产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.03，1.17(2brs，6H)，2.39，2.56，2.73(3m，4H)，3.19(brs，2H)，3.40-3.52(m，3H)，3.59(s，3H)，3.79-3.84(m，4H)，4.68(s，1H)，6.11-6.15(m，3H)，6.49(s，1H)，7.09(d，J 7.5Hz，2H)，7.14-7.24(m，5H)，7.38(t，J 7.5Hz，1H)，7.62(d，7.5Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.9，14.1，27.0，39.2，43.3，44.1，50.3，2×55.8，66.4，111.0，111.5，114.9，123.2，133.3，132.7，136.0，139.4，143.3，147.2，147.7，171.1。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.18：N，N-二乙基-4-{2-[(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501041
将中间体5.1.7(50mg，0.14mmol)和2-乙基-4-甲基-5-咪唑甲醛(38mg，0.27mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(30mg，0.05mmol，64％)需要的产物(60mg，0.12mmol，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08(brs，3H)，1.23(m，6H)，2.03(s，3H)，2.50，2.72，2.93，3.06(4m，4H)，3.08(mc，2H)3.25，3.60(brs，3H)，3.39，3.59(2d，J 13Hz，2H)，3.60，3.40(2s，6H)，4.53(s，1H)，6.16，6.60(2s，2H)，7.27(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.14，12.89，13.43，14.03，21.83，28.00，39.66，43.60，46.67，49.48，56.06，67.43，111.2，112.0，126.5，127.2，127.2，127.3，129.3，130.2，136.1，136.2，145.5，147.4，148.1，171.5。(+)LRESIMS m/z 488[M+H]+。
化合物12.1.19：4-{6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501042
将中间体5.1.7(50mg，0.14mmol)和4-甲基-5-咪唑甲醛(30mg，0.27mmol)溶解在DCE(3.0mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(57mg，0.12mmol，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08，1.22(2 brs，6H)，2.07(s，3H)，2.54，2.72，2.90，3.06(4m，4H)，3.25，3.54(2 brs，4H)，3.39，3.59(2d，J 13Hz，2H)，4.56(s，1H)，6.16，6.59(2s，2H)，7.29(s，4H)，8.38(brs，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.14，13.43，14.03，28.07，39.69，43.67，46.67，49.48，56.04，56.06，67.48，111.2，112.0，126.5，129.9，127.2，127.3，129.3，130.2，136.1，133.3，145.9，147.6，147.7，171.8。(+)LRESIMS m/z 369(100)，463(35)。
化合物12.1.20：4-{5，8-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501051
将中间体5.1.10(115mg，0.31mmol)和4-甲基-5-咪唑甲醛(108mg，0.62mmol)溶解在DCE(5.0mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(197mg，0.93mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(103mg，0.20mmol，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.99，1.18(2brs，6H)，2.58-2.74，3.17-3.50(2m，8H)，3.32，3.35(2s，6H)，3.44，3.65(2d，J 12.0Hz，2H)，5.05(s，1H)，6.51，6.63(2d，J 9.0Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.00，7.14(m，4H)，7.21(m，5H)，7.80(d，J3.5Hz，2H)。
化合物12.1.21：N，N-二乙基-4-[1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
将中间体5.1.8(1.1g，3.25mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(70mL)中，加入4-甲基-咪唑-5-甲醛(716mg，6.5mmol)，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，9.8mmol)，并将反应混合物再搅拌16小时。加入MeOH(5mL)，并将反应混合物浓缩至干。形成的残留物在EtOAc(50mL)和NaOH(1N，30mL)之间分配，将水相用EtOAc洗涤(2×50mL)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。形成的残留物经硅胶快速层析纯化(10∶1，DCM∶MeOH)得到无色油状的化合物12.1.21(736mg，54％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13，1.24(br s，6H)，2.09(s)，2.53(td，J 4，13Hz，)，2.76(br d，J 17Hz，1H，)，2.98(m，1H)，3.09(m，1H)，3.28(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.33(d，J 2Hz，1H)，3.60(d，J 2Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.56(s，1H)，6.58(s，1H)，6.64(br s，1H)，7.29-7.30(m，5H)，8.30(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.2，13.1，14.5，29.2，39.6，43.7，47.0，49.6，55.4，68.0，112.6，113.0，126.5，127.0，129.9，130.0，130.1，133.2，136.1，136.2，145.9，158.1，171.6。(+)LRESIMS m/z 433[M+H]+。
化合物12.1.22：N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
将中间体5.1.8(80mg，0.236mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并在搅拌下加入咪唑-5-甲醛(45.4mg，0.473mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(250.5mg，1.182mmol)，并将反应混合物再搅拌16小时。加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并将形成的混合物收集在EtOAc(10mL)中，用NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤并浓缩至干。残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(DCM∶MeOH 10∶1)得到油状的化合物12.1.22(58mg，64％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.20(br s，3H)，1.32(br s，3H)，2.68(br t，J10Hz，1H)，2.86(br d，J 16.4Hz，1H)，3.09(m，1H)，3.21(m，1H)，3.35(br s，2H)，3.53(m，1H)，3.61(br s，2H)，3.73(d，J 14Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.68(s，1H)，6.65(s，2H)，6.71(s，1H)，6.93(s，1H)，7.38(m，4H)，7.51(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.01，14.35，29.15，39.55，43.59，47.19，50.02，55.33，67.11，112.57，112.95，121.47，126.57，129.81，130.05，130.05，131.79，134.97，135.98，136.12，145.48，158.03，171.56；(+)LRESIMS m/z 419.10[M+H]+。
化合物12.1.23：N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
将中间体5.1.7(80mg，0.216mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并在搅拌下加入咪唑-5-甲醛(41.7mg，0.434mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(230mg，1.085mmol)，并将反应混合物再搅拌16小时。加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并将形成的混合物收集在EtOAc(10mL)中，用NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤并浓缩至干。将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(DCM∶MeOH 10∶1)得到油状的化合物12.1.23(66.4mg，66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.28(br s，3H)，1.41(br s，3H)，2.82(br s，1H)，2.94(br d，J 16.2Hz，1H)，3.09(m，1H)，3.28(m，1H)，3.43(br s，2H)，3.63-3.87(m，4H)，3.78(s，3H)，4.02(s，3H)，4.82(s，1H)，6.33(s，1H)，6.78(s，1H)，7.07(s，1H)，7.48(m，4H)，7.74(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.00，14.34，27.66，39.62，43.55，46.59，49.52，56.00，66.56，111.19，111.81，121.45，126.57，126.76，128.53，129.87，131.12，135.06，136.25，144.71，147.51，148.09，171.51；(+)LRESIMS m/z 449.1[M+H]+。
化合物12.1.24：4-{6，7-二甲氧基-2-[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将中间体5.1.7(80mg，0.216mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并在搅拌下加入5-苯基-2-糠醛(74.8mg，0.434mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(230mg，1.085mmol)，并将反应混合物再搅拌16小时。加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并将形成的混合物收集在EtOAc(10mL)中，用NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤并浓缩至干。将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(DCM∶MeOH 20∶1)得到油状的化合物12.1.24(63.5mg，56％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.28(br s，3H)，1.41(br s，3H)，2.95(d，J15.4Hz，1H)，3.03(m，1H)，3.26(br s，1H)，3.43(br s，2H)，3.73-3.96(m，5H)，3.76(s，3H)，4.01(s，3H)，4.85(s，1H)，6.33(s，1H)，6.43(s，1H)，6.77(s，2H)，7.42(m，2H)，7.55-7.58(m，5H)，7.83(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.71，14.99，29.42，40.07，44.03，48.81，51.63，56.64，66.55，106.43，111.85，112.54，124.44，127.37，127.60，127.99，129.51，130.35，131.81，137.04，146.15，148.03，148.39，152.68，154.23，172.08；(+)LRESIMS m/z 525.0[M+H]+，546.9[M+Na]+。
化合物12.1.25：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
将中间体5.1.8(80mg，0.236mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并在搅拌下加入5-苯基-2-糠醛(81.4mg，0.473mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(250.5mg，1.182mmol)，并将反应混合物再搅拌16小时。加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并将形成的混合物收集在EtOAc(10mL)中，用NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤并浓缩至干。将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(己烷∶EtOAc∶MeOH 70∶29∶1)得到油状的化合物12.1.25(61mg，57％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.30(br s，3H)，1.41(br s，3H)，2.99(m，2H)，3.35(m，1H)，3.45(m，2H)，3.60(s，3H)，3.72(br s，2H)，3.78-3.95(m，3H)，3.91(s，3H)，4.86(s，1H)，6.42(s，1H)，6.75(m，2H)，6.81(s，1H)，7.41(m，1H)，7.52-7.60(m，6H)，7.82(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.98，14.31，29.74，39.45，43.51，48.36，50.97，55.29，66.13，105.71，111.23，112.41，112.92，123.72，126.66，127.30，128.80，129.78，130.06，130.33，131.09，135.86，136.23，145.65，151.94，153.56，157.86，171.50；(+)LRESIMS m/z 495.0[M+H]+。
化合物12.1.26：N，N-二乙基-4-{7-羟基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
向中间体5.1.12(56mg，o.158mmol)的无水的二氯甲烷溶液(3.5mL)中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(2.5eq，43mg，0.395mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4eq，134mg，0.623mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中止，并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，在MgSO4上干燥。去除溶剂，并将残留物经制备柱层析纯化得到60mg(0.1339mmol，84％)的白色固体的化合物12.1.26。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(br s，3H)，1.30(br s，3H)，2.08(s，3H)，2.61(m，1H)，2.78(m，1H)，2.98(m，1H)，3.18(m，1H)，3.36(br s，2H)，3.40(d，J10Hz，1H)，3.58(br s，2H)，3.68(d，J 10Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.58(s，1H)，6.15(s，1H)，6.70(s，1H)，7.35(d，J 8Hz，2H)，7.40(d，J 8Hz，2H)，7.75(s，1H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ9.10，12.00，13.05，27.75，39.80，43.80，49.05，55.25，68.02，111.15，114.97，125.66，126.13，127.44，128.00，129.42，129.89，133.19，135.99，144.60，146.00，146.82，172.50。(+)LRESIMS m/z 449(M+H)+。
化合物12.1.27：N，N-二乙基-4-{7-羟基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501101
向中间体5.1.12(100mg，0.28mmol)和2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(120mg，0.7mmol)的无水的1，2-二氯乙烷溶液(6mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(238mg，1.126mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中止，并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，在MgSO4上干燥。去除溶剂，并将残留物经制备性柱层析纯化得到49mg(0.096mmol，48％)白色固体的化合物12.1.27。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.15(br s，6H)，2.58(m，1H)，2.70(m，1H)，2.90(m，1H)，3.15(m，1H)，3.20-3.60(m，6H)，3.71(s，3H)，4.68(s，1H)，6.10(s，1H)，6.61(s，1H)，7.00(s，1H)，7.25-8.00(m，9H)，8.60(br s，1H)。13CNMR(125MHz，DMSO-d6)：δ14.00，15.00，29.06，41.80，48.02，52.10，54.00，66.03，112.50，116.03，125.00，127.01，128.90，131.08，131.10，131.80，136.80，139.80，144.10，171.05。(+)LRESIMS m/z 511(M+H)+。
化合物12.1.28：4-{2-[(1-苄基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将中间体5.1.7(50mg，0.14mmol)和1-苄基咪唑-5-甲醛(51mg，2eq，0.27mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，3eq，0.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。加入树脂-结合的甲苯磺酰基酰肼(73mg，2.4mmol/g)，并将混合物再振荡2小时。加入二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液，将混合物振荡并通过Whatman 1PS滤纸。将有机相蒸发至干并经快速层析纯化(10g，100％二氯甲烷→5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到产物(73mg，0.135mmol，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09，1.28(2brs，6H)，3.00-3.60(m，8H)，3.62，3.83(2s，6H)，4.12(m，2H)，5.12-5.39(m，3H)，6.13，6.64(2s，2H)，7.00(d，J 7.0Hz，2H)，7.35-7.42(m，7H)，7.77，(s，1H)，8.48(s，1H)。(+)LRESIMSm/z 539(100)。
化合物12.1.29：4-{6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将中间体5.1.7(50mg，0.14mmol)和1-甲基-5-咪唑甲醛(30mg，0.27mmol)溶解在DCE(2mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(29mg，0.06mmol，46％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05，1.28(2brs，6H)，2.54，2.72，2.90，3.06(4m，4H)，3.25(brs，2H)，3.39-3.65(m，4H)，3.53(s，3H)，3.62，3.89(2s，6H)，4.52(s，1H)，6.13，6.64(2s，2H)，7.31(m，5H)，8.19(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.12，14.44，23.42，21.00，28.07，33.61，39.70，43.57，46.70，48.12，53.63，56.06，68.38，111.2，111.9，123.2，126.7，126.9，127.1，127.3，128.7，129.9，136.8，137.0，138.3，144.5，147.6，147.7，148.2，171.0。(+)LRESIMS m/z369(100)，463(35)。
化合物12.1.30：4-{6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将中间体5.1.7(50mg，0.14mmol)和1-甲基-4-咪唑甲醛(30mg，0.27mmol)溶解在DCE(2mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。树脂-结合的甲苯磺酰基酰肼(73mg，2.4mmol/g)加入，并将混合物再振荡2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经快速层析纯化得到产物(23mg，0.05mmol，37％)。
1H NMR显示非常宽的信号。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05，1.28(2brs，6H)2.70-2.83，3.01，3.29(3m，6H)，3.50-3.70(m，4H)，3.66(s，3H)，3.69，3.86(2s，6H)，4.73(s，1H)，6.12，6.61(2s，2H)，6.78(s，1H)，7.34-7.40(m，5H)。(+)LRESIMS m/z 369(100)，463(35)。
化合物12.1.31：4-({6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}甲氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501131
向中间体5.1.1(0.2mg，0.5mmole)和4-甲基-5-咪唑甲醛(0.06g，0.6mmole)的1，2-二氯甲烷溶液(5mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g，1.5mmole)，并将形成的溶液在室温搅拌18小时。加入氢氧化钠(1M，20mL)和氯仿(60mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(2/98甲醇/氯仿)得到黄色的无定型固体的化合物12.1.31(0.06g，25％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.17(br s，6H)，2.14(s，3H)，2.56(dd，J 4，14.5Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.03(app q，J 5Hz，2H)，4.27(app t，J 10Hz，1H)，5.95(br s，1H)，6.62(s，1H)，6.67(s，1H)，6.87(d，J 9Hz，2H)，7.31(d，J 9Hz，2H)，7.49(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.28，24.22，44.38，48.34，55.86，56.01，59.20，71.59，111.14，111.56，114.30，125.38，125.64，127.12，128.18，129.78，130.76，132.99，147.53，148.17，159.27，171.15。(+)LRESIMS m/z 493[M+H]+。
化合物12.1.32：4-({6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501141
将中间体5.1.5(25mg，0.05mmol)和1-甲基-4-咪唑甲醛(12mg，0.10mmol)溶解在DCE(5mL)中。在室温搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.16mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。加入树脂-结合的甲苯磺酰基酰肼(100mg，1.5mmol/g)，并将混合物再振荡2小时。加入DCM和1M氢氧化钠溶液，并将混合物通过Whatman 1PS硅-处理的滤纸。将有机相蒸发，并将粗制的产物经制备性LCMS纯化得到需要的产物(10mg，0.02，39％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.14，1.28(2brs，6H)，2.17(s，3H)，3.10-3.60，3.80(2m，10H)，4.35(brs，2H)，4.41(s，1H)，6.14，6.59(2s，2H)，7.29(m，4H)，8.50(brs，1H)。(+)LRESIMS m/z 369(100)，463(35)。
化合物12.1.33：甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
将中间体6.4.1(27mg，0.067mmol)和5-甲基-4-咪唑甲醛(15mg，0.134mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.20mmol)。将混合物搅拌18小时，加入乙酸乙酯和1M氢氧化钠溶液。分离各相后，将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤。加入甲苯磺酰基酰肼树脂(100mg，1.5mmol/g)，并将混合物搅拌2小时。过滤并洗涤树脂后，将滤液蒸发，并将残留物经快速层析纯化，得到产物(7mg，0.014mmol，21％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.28(2brs，6H)，2.12(s，3H)，2.59，2.83，3.05，3.13(4m，4H)，3.15(s，3H)，3.29，3.56(2brs，4H)，3.37，3.62(2d，J12.0Hz，2H)，4.63(s，1H)，6.74(d，8.5Hz，1H)，6.95(dd，J 8.5，2.0Hz，1H)，7.09(d，J 2.0Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.39(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 497(100)[M+H]+。
化合物12.1.34：甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
将中间体6.4.1(27mg，0.067mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(23mg，0.134mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.20mmol)。将混合物搅拌18小时，加入乙酸乙酯和1M氢氧化钠溶液。分离各相后，将水相用更多的乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用水和盐水洗涤。加入甲苯磺酰基酰肼树脂(100mg，1.5mmol/g)，并将混合物搅拌2小时。过滤并洗涤树脂后，将滤液蒸发，并将残留物经快速层析纯化得到产物(36mg(0.064mmol，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13，1.27(2brs，6H)，2.64，2.82，3.10，3.12(4m，4H)，3.11(s，3H)，3.28，3.56(2brs，4H)，3.45，3.56(2d，J 12.0Hz，2H)，4.68(s，1H)，6.68(d，8.5Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.90(dd，J 8.5，2.0Hz，1H)，7.05(d，J 2.0Hz，1H)，7.34(m，7H)，7.89(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z559(100)[M+H]+。
化合物12.1.35：二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
Figure A20048004196501161
将中间体6.4.2(12mg，0.028mmol)和5-甲基-4-咪唑甲醛(6mg，0.056mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg，0.084mmol)。将混合物搅拌18小时，加入乙酸乙酯和1M氢氧化钠溶液。将水相用更多的乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用水和盐水洗涤。加入聚合物-结合的甲苯磺酰基酰肼(147mg，1.5mmol/g)，并将混合物搅拌2小时。过滤并洗涤树脂后，将滤液蒸发，并将残留物经制备性LCMS纯化得到产物(5mg，0.01mmol，32％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.19(brs，6H)，2.10(s，3H)，2.51(s，6H)，2.63，2.90-3.20(2m，4H)，4.81(s，1H)，6.80(d，J 8.5Hz，1H)，7.28(m，4H)，8.85(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 526(100)[M+H]+。
化合物12.1.36：二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
将中间体6.4.2(12mg，0.028mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(10mg，0.056mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(18mg，0.084mmol)。将混合物搅拌18小时，加入乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液。分离各相后，将水相用更多的乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相用水和盐水洗涤。加入树脂-结合的甲苯磺酰基酰肼(147mg，1.5mmol/g)，并将混合物搅拌2小时。过滤并洗涤树脂后，将滤液蒸发，并将残留物经快速层析纯化得到产物(11mg，0.019mmol，67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.14，1.27(2brs，6H)，2.67，2.86，3.05，3.17(4m，4H)，2.97(s，6H)，3.18，3.60(2brs，4H)，3.51，3.60(2d，J 12.0Hz，2H)，4.72(s，1H)，6.69(d，8.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.94(dd，J 8.5，2.0Hz，1H)，7.08(d，J 2.0Hz，1H)，7.34(m，7H)，7.86(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z559(100)[M+H]+。
化合物12.1.37：4-{2-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501171
将中间体5.1.7(50mg，0.14mmol)和2，4-二甲基-5-噻唑甲醛(38mg，0.27mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。加入树脂-结合的甲苯磺酰基酰肼(0.27g，1.5mmol/g)，并将混合物再振荡2小时。加入二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液，将混合物振荡并通过Whatman 1PS滤纸。将有机相蒸发至干并经快速层析纯化得到产物(70mg，0.141mmol，定量的)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.02，1.15(2brs，6H)，2.13(s，3H)，2.53，2.68，2.85，3.04(4m，7H)，3.19，3.45(2brs，4H)，3.41，3.65(2d，J 14Hz，2H)，3.53，3.77(2s，6H)，4.53(s，1H)，6.11，6.54(2s，2H)，7.27(s，4H)。(+)LRESIMS m/z 494(100)[M+H]+。
化合物12.1.38：4-{6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501181
将中间体5.1.7(50mg，0.14mmol)和2-苯基-4-噻唑甲醛(51mg，0.27mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。加入树脂-结合的甲苯磺酰基酰肼(0.27g，1.5mmol/g)，并将混合物再振荡2小时。加入二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液，将混合物振荡并通过Whatman 1PS滤纸。将有机相蒸发至干并经快速层析纯化得到产物(74mg，0.136mmol，定量的)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09，1.23(2 brs，6H)，2.80，3.04，3.28(3m，6H)，3.52(brs，2H)，3.82，3.90(2d，J 14Hz，2H)，3.61，3.85(2s，6H)，4.78(s，1H)，6.20，6.63(2s，2H)，7.35-7.43(m，7H)，7.94(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 542(100)[M+H]+。
化合物12.1.39：N，N-二乙基-4-{7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501182
向中间体7.1.2(23.8mg，0.0601mmol)的无水的1，2-二氯乙烷溶液(1mL)中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(9.9mg，0.0902mmol，1.5eq)。搅拌5分钟后，一批加入三乙酰氧基硼氢化钠(37.9mg，0.180mmol，3eq)。将反应混合物在RT搅拌48小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通过与聚合物支持的酰肼搅拌萃取的二氯甲烷2小时去除过量的醛。过滤去除聚合物，并将滤液浓缩并真空干燥。产物经快速层析纯化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脱得到23.3mg(0.0475mmol，79％)的浅黄色的油状的化合物12.1.39。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(br s，3H)，1.13(d，J 7Hz，3H)，1.20(d，J 7Hz，3H)，1.21(br s，3H)，2.12(s，3H)，2.50(m，1H)，2.70(m，1H)，2.80(m，1H)，3.10(m，1H)，3.25(br s，2H)，3.40(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.60(m，1H)，3.82(s，3H)，4.20(q，J 7Hz，1H)，4.54(s，1H)，6.19(s，1H)，6.61(s，1H)，7.30(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.13，13.10，14.20，21.91，22.19，28.25，39.50，43.80，47.04，49.30，56.11，67.72，71.75，111.28，117.27，126.48，127.83，129.32，129.87，133.60，136.29，145.46，145.75，149.47，171.58。(+)LRESIMSm/z 491(M+H)+。
化合物12.1.40：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048004196501191
向中间体7.1.3(22mg，0.0471mmol)的无水的1，2-二氯乙烷溶液(1mL)中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(10mg，0.0909mmol，1.9eq)。搅拌5分钟后，一批地加入三乙酰氧基硼氢化钠(29.8mg，0.141mmol，3eq)。将反应混合物在RT搅拌48小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通过将萃取的二氯甲烷与聚合物支持的酰肼一起搅拌2小时去除过量的醛。过滤出聚合物，并将滤液浓缩并真空干燥。产物经快速层析纯化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脱得到24.6mg(0.0438mmol，93％)的油状的化合物12.1.40。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(br s，3H)，1.28(br s，3H)，2.13(s，3H)，2.51(m，4H)，2.58(m，1H)，2.69(m，2H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H)，3.08(m，1H)，3.30(br s，2H)，3.40(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.60(m，1H)，3.69(m，4H)，3.70(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，4.58(s，1H)，6.23(s，1H)，6.62(s，1H)，7.28-7.34(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ10.96，13.10，14.10，27.96，39.69，43.66，46.56，49.03，50.84，54.26，56.13，67.08，67.35，111.81，114.92，126.59，127.94，128.96，129.92，132.83，136.37，145.20，146.72，148.79，171.47。(+)LRESIMS m/z 562(M+H)+。
化合物12.1.41：4-{7-乙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中间体7.1.1(8mg，0.021mmol)的无水的1，2-二氯乙烷溶液(1mL)中加入2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(7.2mg，0.0419mmol，2eq)。搅拌5分钟后，一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.126mmol，3eq)。将反应混合物在RT搅拌60小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通过将萃取的二氯甲烷与聚合物支持的酰肼一起搅拌2小时去除过量的醛。过滤出聚合物，并将滤液浓缩并真空干燥。产物经快速层析纯化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脱得到5.2mg(0.00966mmol，46％)的浅黄色油状的化合物12.1.41。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(br s，3H)，1.23(br s，3H)，1.40(m，3H)，2.65-3.15(m，4H)，3.30(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.64(m，2H)，3.89(s，3H)，3.90(m，2H)，3.98(m，1H)，6.50(m，1H)，6.75(m，1H)，6.80(br s，1H)，7.20-7.40(m，9H)，8.20(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 539(M+H)+。
化合物12.1.42：N，N-二乙基-4-{7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501211
向中间体7.1.2(26mg，0.0656mmol)的无水的1，2-二氯乙烷溶液(1.5mL)中加入2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(22.5mg，0.131mmol，2eq)。搅拌5分钟后，一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(41.7mg，0.196mmol，3eq)。将反应混合物在RT搅拌60小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通过将萃取的二氯甲烷与聚合物支持的酰肼一起搅拌2小时去除过量的醛。过滤出聚合物，并将滤液浓缩并真空干燥。产物经快速层析纯化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脱得到11.6mg(0.021mmol，32％)为浅黄色油状的化合物12.1.42。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(br s，3H)，1.13(m，3H)，1.21(m，3H)，1.28(br s，3H)，2.78-3.05-3.20(m，4H)，3.25(br s，2H)，3.56(br s，2H)，3.78(m，2H)，3.83(s，3H)，4.22(m，1H)，4.80(br s，1H)，6.19(s，1H)，6.34(s，1H)，6.93(s，1H)，7.28-7.49(m，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.00，14.50，21.19，28.00，39.64，43.60，46.74，49.89，56.15，66.62，71.81，111.85，116.97，125.68(2C)，126.67(2C)，126.70，128.10(2C)，129.87(2C)，129.50，129.70，130.07，136.10，145.00，146.00，150.00，171.42。(+)LRESIMS m/z 553(M+H)+。
化合物12.1.43：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501212
向中间体7.1.3(22mg，0.047mmol)的无水的1，2-二氯乙烷溶液(2mL)中加入2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(16mg，0.094mmol，2eq)。搅拌5分钟后，一次性地加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.141mmol，3eq)。将反应混合物在RT搅拌60小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通过将萃取的二氯甲烷与聚合物支持的酰肼一起搅拌2小时去除过量的醛。过滤出聚合物，并将滤液浓缩并真空干燥。产物经快速层析纯化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脱得到16.4mg(0.0263mmol，56％)浅黄色油状的化合物12.1.43。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.54(br s，4H)，2.73(br m，2H)，2.80-3.18(m，4H)，3.35(br s，2H)，3.56(br s，2H)，3.70(brs，4H)，3.86(s，3H)，3.95(br m，4H)，4.85(s，1H)，6.23(s，1H)，6.64(s，1H)，6.96(s，1H)，7.30-7.93(m，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.10，14.20，27.50，39.80，43.10，46.00，49.50，54.10，54.30，56.30，66.20，66.50，66.80，112.10，115.50，125.80，127.00，128.80，128.85，129.50，129.60，129.80，130.00，137.00，147.50，149.10，171.54。(+)LRESIMS m/z 624(M+H)+。
化合物12.1.44：N，N-二乙基-4-{7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
将中间体4.2.2(0.25g，0.7mmole)、4-甲基-5-咪唑甲醛(0.09g，0.8mmole)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.47g，2.2mmole)在1，2-二氯乙烷中的溶液(5mL)在室温搅拌18小时。加入1M氢氧化钠(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，2/98)得到黄色固体的化合物12.1.44(0.24g，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.24(2 br s，6H)，2.08(s，3H)，2.53(m，1H)，2.71(m，1H)，2.90(m，1H)，3.06(m，1H)，3.28(br s，2H)，3.35(d，J 14Hz，1H)，3.52(br s，2H)，3.60(d，J 14Hz，1H)，3.63(s，3H)，4.59(s，1H)，6.25(d，J2Hz，1H)，6.71(dd，J 2，8Hz，1H)，7.04(d，J 8Hz，1H)，7.28(m，5H)，8.20(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 433[M+H]+。
化合物12.1.45：5-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯
将中间体5.1.7(63mg，0.17mmol)和5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(50mg，0.32mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(10mL)中，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.70mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。加入二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液，将混合物振荡并通过Whatman 1PS滤纸。将有机相蒸发至干并经快速层析纯化得到产物(84mg，0.17mmol，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10，1.23(2brs，6H)，2.67，2.80，3.00，3.09(4m，4H)，3.28(brs，2H)，3.58(brs，2H)，3.62(s，3H)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，3.93(d，J 12.5Hz，1H)，4.19(d，J 12.5Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.18(s，1H)，6.42(s，1H)，7.35-7.38(m，5H)。
化合物12.1.46：甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯
Figure A20048004196501232
将中间体11.1.1(37mg，0.086mmol)和5-甲基咪唑-4-甲醛(24mg，0.21mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(73mg，0.34mmol)，并将混合物搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼树脂(280mg，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并将混合物再搅拌2小时。过滤出树脂并用DCM洗涤两次。将滤液用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析残留物得到需要的产物(32mg，0.061mmol，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10，1.25(2brs，6H)，2.10(s，3H)，2.57，2.88，3.00，3.19(4m，4H)，3.09(s，3H)，3.29，3.58(2brs，4H)，3.38，3.60(2d，J12.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.54(s，1H)，6.60，6.73(2s，2H)，7.28(s，1H)，7.32(s，4H)。(+)LRESIMS m/z 527(100)[M+H]+。
化合物12.1.47：N，N-二乙基-4-{6-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-5-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501241
将中间体5.1.13(50mg，0.14mmol)和5-甲基咪唑-4-甲醛(39mg，0.35mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中，并在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.56mmol)，并将混合物搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼树脂(450mg，1.5mmol/g)和乙酸乙酯(5mL)，并将混合物再搅拌2小时。过滤出树脂并用乙酸乙酯洗涤两次。将滤液用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析残留物得到需要的产物(43mg，0.10mmol，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.25(2brs，6H)，2.09(s，3H)，2.53，2.71，2.84，3.09(4m，4H)，3.30，3.57(2brs，4H)，3.33，3.58(2d，J 14Hz，2H)，4.52(s，1H)，5.84(d，J 5Hz，2H)，6.16，6.57(2s，2H)，7.28(s，1H)，7.31(s，4H)。(+)LRESIMS m/z 447(100)[M+H]+。
化合物12.1.48：N，N-二乙基-4-{6-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-5-基}苯甲酰胺
将中间体5.1.13(50mg，0.14mmol)和2-苯基咪唑-4-甲醛(74mg，0.35mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中，并在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(118mg，0.56mmol)，并将混合物搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼树脂(450mg，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并将混合物再搅拌2小时。过滤出树脂并用DCM洗涤两次。将滤液用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析残留物得到需要的产物(43mg，0.11mmol，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.04，1.17(2 brs，6H)，2.52，2.63，2.77 2.99(4m，4H)，3.19(brs，2H)，3.36-3.47(m，4H)，4.51(s，1H)，5.74(d，J 3Hz，2H)，6.05，6.47(2s，2H)，6.78(brs，1H)，7.17-7.25(m，7H)，7.78(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 509(100)[M+H]+。
化合物12.1.49：4-{6-溴-7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501252
将中间体4.2.3(25mg，0.06mmol)和5-甲基咪唑-4-甲醛(20mg，0.18mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)，并将混合物搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼树脂(0.24g，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并将混合物再搅拌2小时。过滤出树脂并用DCM洗涤两次。将滤液用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析残留物得到需要的产物(13mg，0.026mmol，43％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.27(2brs，6H)，2.18(s，3H)，2.61，2.78，2.90，3.02(4m，4H)，3.24，3.57(2 brs，4H)，3.51，3.65(2d，J 12.5Hz，2H)，3.64(s，3H)，4.64(s，1H)，6.23，7.28，7.53(3s，3H)，7.37(m，4H)。(+)LRESIMSm/z 512(100)[M+H]+。
化合物12.1.50：4-{6-溴-7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501261
将中间体4.2.3(25mg，0.06mmol)和2-苯基咪唑-4-甲醛(31mg，0.18mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)，并将混合物搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼树脂(0.24g，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并将混合物再搅拌2小时。过滤出树脂并用DCM洗涤两次。将滤液用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析残留物得到需要的产物(34mg，0.06mmol，定量的)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11，1.27(2brs，6H)，2.61，2.75，2.90，3.10(4m，4H)，3.15(brs，2H)，3.50-3.62(m，7H)，4.69(s，1H)，6.19，6.90(2s，2H)，7.25-7.37(m，8H)，7.91(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 574(100)[M+H]+。
化合物12.1.51：4-{6，7-二甲氧基-3-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将甲基-咪唑-5-甲醛(55.9mg，0.51mmol)加入至中间体5.1.14(97mg，0.25mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(4mL)中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(378mg，1.78mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(320μL)，并将反应混合物在RT搅拌22小时。加入1N NaOH(2.5mL)，并真空去除有机溶剂。将残留物用DCM萃取(3×10mL)，并将有机层用水(10mL)洗涤。将有机层真空浓缩，并将残留物经反复的在SiO2柱上快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油状的化合物12.1.51(85.9mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10(br s，3H)，1.24(br s，3H)，1.45(d，J 6.5Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.15-3.30(m，4H)，3.53(m，2H)，3.64(s，3H)，3.90(s，1H)，3.91(s，3H)，4.49(d，J 14.5Hz，1H)，4.62(d，J 14.5Hz，1H)，5.59(s，1H)，6.26(s，1H)，6.74(s，1H)，7.21-7.31(m，4H)，8.24(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ9.28，12.82，14.11，19.11，32.83，40.13，43.83，46.93，56.19，56.25，59.95，67.61，111.10，111.24，119.36，121.66，123.61，127.29，129.60，132.72，134.35，137.08，137.66，149.15，150.07，170.73；(+)LRESIMS m/z 477.39[M+H]+。
化合物12.1.52：N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
将咪唑-2-甲醛(48.7mg，0.51mmol)加入至中间体5.1.14(97mg，0.25mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(4mL)中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(378mg，1.78mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(320μL)，并将反应混合物在RT搅拌22小时。加入1N NaOH(2.5mL)，并真空去除有机溶剂。将残留物用DCM萃取(3×10mL)，并将有机层用水(10mL)洗涤。将有机层真空浓缩，并将残留物经在SiO2柱上反复快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油状的化合物12.1.52(56.7mg，48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.35(d，J 6Hz，3H)，2.65(m，1H)，2.76(m，1H)，3.07(m，1H)，3.24(br s，2H)，3.54(br s，2H)，3.56(s，3H)，3.64(m，1H)，3.82(s，3H)，3.94(d，J 16Hz，1H)，4.84(br s，1H)，6.16(s，1H)，6.56(s，1H)，6.81(s，1H)，7.29-7.42(m，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.12，14.41，21.71，38.39，39.71，43.66，46.18，52.54，56.05，65.64，110.82，111.83，119.74，126.60，127.52，129.31，130.32，133.33，134.91，135.80，147.31，147.54，147.65，171.80；(+)LRESIMS m/z 463.37[M+H]+。
化合物12.1.53：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
向中间体9.2.2(1.16g，3.00mmole)和4-甲基-5-咪唑甲醛(0.31g，2.8mmole)的1，2-二氯甲烷溶液(25mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.65g，7.8mmole)，并将形成的溶液在室温搅拌18小时。加入氢氧化钠(1M，100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经快速层析纯化(乙酸乙酯/10％甲醇的氯仿溶液，2/8)得到黄色无定型固体的化合物12.1.53(1.12g，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.23(2br s，6H)，2.05(s，3H)，2.55(m，1H)，2.82(dd，J 3.5，13Hz，1H)，3.02(m，1H)，3.12(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.30(d，J 13.5Hz，1H)，3.54(br s，2H)，3.56(d，J 13.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.56(s，1H)，6.73(br s，2H)，6.80(s，1H)，7.20(s，1H)，7.30(m，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ10.76，12.82，14.13，29.35，39.39，43.45，46.11，49.33，56.46，67.12，113.00，126.13，126.59，127.03，129.45，129.50，130.33，133.05，136.52，137.67，142.46，144.01，151.23，171.07；(+)LRESIMS m/z 478[M+H]+。
化合物12.1.54：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501291
向中间体9.2.1(244mg，0.64mmole)和4-甲基-5-咪唑甲醛(77mg，0.70mmole)的1，2-二氯甲烷溶液(10mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(407mg，1.92mmole)，并将形成的溶液在室温搅拌18小时。加入氢氧化钠(1M，50mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，2/98)得到黄色无定型固体的化合物12.1.54(200mg，66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12，1.23(2br s，6H)，2.04(s，3H)，2.48(m，1H)，2.65(dd，J 4，13Hz，1H)，2.88(m，1H)，3.09(m，1H)，3.28(br s，2H)，3.29(d，J 14Hz，1H)，3.50(br s，2H)，3.57(d，J 14Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.57(s，1H)，6.73(app t，J 10Hz，2H)，7.28(m，5H)，9.10(br s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ10.69，12.74，14.11，23.90，39.33，43.34，45.59，49.30，56.24，67.11，110.35，126.38，127.19，128.13，129.16，129.54，131.06，131.47，133.10，136.29，140.50，144.38，148.89，171.04；(+)LRESIMS m/z 478[M+H]+。
化合物12.1.55：N，N-二乙基-4-{7-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7，8，9-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]异喹啉-6-基}苯甲酰胺
将4-甲基-咪唑-5-甲醛(76.4mg，0.69mmol)加入至中间体5.1.15(122.6mg，0.35mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(516mg，2.43mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(400μL)，并将反应混合物在RT搅拌18小时。加入1N NaOH(5mL)，并真空去除有机溶剂。将残留物用EtOAc萃取(3×20mL)，并将有机层用水(20mL)洗涤。将有机层真空浓缩，并将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油状的化合物12.1.55(35.6mg，23％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.09(s，3H)，2.55(m，1H)，2.78(m，1H)，3.09(m，1H)，3.28(br s，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.55(br s，2H)，3.59(d，J 13.5Hz，1H)，4.58(s，1H)，5.96(s，1H)，6.21(d，J 8Hz，1H)，6.55(d，J 8Hz，1H)，7.28-7.32(m，4H)，7.36(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.37，13.11，14.42，22.28，39.61，43.64，45.72，49.40，67.41，101.30，106.56，117.66，122.17，126.56，129.73，130.71，131.73，133.45，136.22，144.81，145.28，145.54，171.54；(+)LRESIMS m/z 447.20[M+H]+。
化合物12.1.56：N，N-二乙基-4-{7-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7，8，9-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]异喹啉-6-基}苯甲酰胺
将2-苯基-咪唑-4-甲醛(109.4mg，0.63mmol)加入至中间体5.1.15(111.2mg，0.32mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(468mg，2.21mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(400μL)，并将反应混合物在RT搅拌18小时。加入1N NaOH(5mL)，并真空去除有机溶剂。将残留物用EtOAc萃取(3×20mL)，并将有机层用水洗涤(20mL)。将有机层真空浓缩，并将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油状的化合物12.1.56(53.7mg，35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.63(m，1H)，2.78(m，2H)，3.10(m，1H)，3.27(br s，2H)，3.38(t，J 7Hz，1H)，3.47-3.59(m，4H)，4.59(s，1H)，5.94(s，2H)，6.16(d，J 8Hz，1H)，6.53(d，J 8Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.22-7.34(m，7H)，7.87(d，J 8.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.10，14.42，22.27，39.71，43.73，45.53，49.70，66.53，101.28，106.55，117.58，122.10，125.44，125.56，126.47，128.51，128.90，129.79，130.69，131.63，135.91，144.85，145.03，145.27，146.84，147.13，171.77；(+)LRESIMS m/z 509.21[M+H]+。
化合物12.1.57：N，N-二乙基-4-{5，6，7-三甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501312
将4-甲基-咪唑-5-甲醛(65.2mg，0.59mmol)加入至中间体5.1.16(117.9mg，0.30mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入乙酰氧基硼氢化钠(439mg，2.07mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(350μL)，并将反应混合物在RT搅拌16小时。加入1N NaOH(5mL)，并真空去除有机溶剂。将残留物用萃取EtOAc(3×20mL)，并将有机层用水(20mL)洗涤。将有机层真空浓缩，并将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油状的化合物12.1.57(32.2mg，22％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.09(s，3H)，2.52(m，1H)，2.70(dt，J 6.5，17Hz，1H)，2.81(dt，J 4.5，17Hz，1H)，3.05(m，1H)，3.27(br s，2H)，3.39(m，2H)，3.55(br s，1H)，3.59(m，1H)，3.60(s，3H)，3.85(s，3H)，3.89(s，3H)，4.56(s，1H)，6.00(s，1H)，7.28-7.32(m，4H)，7.39(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.12，13.11，14.41，22.43，39.69，43.65，46.30，49.22，56.12，60.71，61.03，67.59，107.92，121.56，126.55，129.87，130.31，132.67，133.31，136.29，140.75，145.12，150.85，151.79，171.51；
(+)LRESIMS m/z 493.24[M+H]+。
化合物12.1.58：N，N-二乙基-4-{5，6，7-三甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501321
将2-苯基-咪唑-4-甲醛(92.6mg，0.54mmol)加入至中间体5.1.16(107.7mg，0.27mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.89mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(350μL)，并将反应混合物在RT搅拌16小时。加入1N NaOH(5mL)，并真空去除有机溶剂。将残留物用EtOAc萃取(3×20mL)，并将有机层用水洗涤(20mL)。将有机层真空浓缩，并将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油状的化合物12.1.58(33mg，22％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10(br s，3H)，1.24(br s，3H)，2.63(m，1H)，2.76(m，2H)，3.10(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.57(s，3H)，3.51-3.62(m，4H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，4.65(s，1H)，5.98(s，1H)，6.91(s，1H)，7.25-7.35(m，7H)，7.87(d，J 8.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.12，14.45，22.51，39.70，43.67，46.18，49.68，56.09，60.70，61.03，66.58，107.94，121.56，125.43，126.50，128.46，128.90，129.91，130.76，132.78，136.08，140.72，144.76，146.76，147.07，150.89，151.73，171.64；(+)LRESIMS m/z 555.25[M+H]+。
化合物12.1.59：4-{7-(环丁氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中间体7.1.5(18mg，0.044mmol)、4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(5.8mg，0.052mmol，1.2eq)的1，2-二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.1mg，0.052mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(5mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.5mL)中止并分离。将有机相用盐水洗涤(1×2mL)，干燥(MgSO4)，并过滤。向滤液中加入ps-捕获，搅拌2小时并过滤。浓缩滤液并快速层析得到无色油状的化合物12.1.59(22mg，0.04mmol，99％)。
1HNMR(500MHz，CD2Cl2)：δ1.10(br s，3H)，1.24(br s，3H)，1.52(m，1H)，1.71(m，1H)，1.82(m，1H)，1.91(br s，2H)，2.05(m，1H)，2.15(m，1H)，2.60(s，3H)，2.74(m，1H)，2.94(m，2H)，3.25(br s，2H)，3.40(m，1H)，3.53(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.60(m，1H)，6.00(s，1H)，6.64(s，1H)，7.33-7.55(m，4H)，8.20(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 503[M+H]+。
化合物12.1.60：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(新戊氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048004196501341
向中间体7.1.4(18mg，0.0424mmol)、4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(5.8mg，0.052mmol，1.2eq)的1，2-二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.1mg，0.052mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(5mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.5mL)中止并分层。将有机相用盐水洗涤(1×2mL)，干燥(MgSO4)，并过滤。向滤液中加入ps-捕获，搅拌2小时并过滤。浓缩滤液并经快速层析纯化得到无色油状的化合物12.1.60(15mg，0.0029mmol，68％)。
1HNMR(500MHz，CD2Cl2)：δ0.89(s，9H)，1.00(br s，3H)，1.24(br s，3H)，1.90(s，3H)，1.99(s，2H)，2.45(m，1H)，2.68(m，1H)，2.82(m，2H)，3.15(br s，2H )，3.28(m，2H)，3.40(br s，2H)，3.70(s，3H)，4.45(s，1H)，6.10(br s，1H)，6.51(s，1H)，7.29-7.33(m，4H)，8.18(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 519[M+H]+。
化合物12.1.61：N，N-二乙基-4-{6-氟-7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501342
将4-甲基-咪唑-5-甲醛(37mg，0.34mmol)加入至中间体4.2.1(60mg，0.17mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(3mL)中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(250mg，1.18mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(200μL)，并将反应混合物搅拌24小时。加入1N NaOH(2.5mL)，并真空去除有机溶剂。将残留物用EtOAc萃取(3×10mL)，并将有机层用水(10mL)洗涤。将有机层真空浓缩，并将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(CHCl3∶EtOAc∶MeOH 63∶30∶7)得到油状的化合物12.1.61(57.3mg，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.08(s，3H)，2.52(m，1H)，2.70(dt，J 4.5，16.5Hz，1H)，2.86(m，1H)，3.04(m，1H)，3.26(br s，1H)，3.36(d，J 13.5Hz，2H)，3.54(br s，2H)，3.58(d，J 14Hz，2H)，3.62(s，3H)，4.57(s，1H)，6.26(d，J 8.5Hz，1H)，6.81(d，J 12Hz，1H)，7.27-7.33(m，5H)，8.95(br s，NH)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.07，14.40，27.67，39.70，43.63，46.36，49.29，56.55，67.49，114.23，115.73(d，J 17.6Hz)，126.60，127.19，127.89(d，J 5.8Hz)，129.57，129.84，133.05，133.15，136.39，145.16，145.92(d，J 11.4Hz)，150.34，152.30，171.48；(+)LRESIMS m/z 451.20[M+H]+。
化合物12.1.62：N，N-二乙基-4-{6-氟-7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501351
将2-苯基-咪唑-4-甲醛(58mg，0.34mmol)加入至中间体4.2.1(60mg，0.17mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(3mL)中，并将反应混合物在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(250mg，1.18mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(200μL)，并将反应混合物在RT搅拌24小时。加入1N NaOH(2.5mL)，并真空去除有机溶剂。将残留物用萃取EtOAc(3×10mL)，并将有机层用水(10mL)洗涤。将有机层真空浓缩，并将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(CHCl3∶EtOAc∶MeOH 63∶30∶7)得到油状的化合物12.1.62(65mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.62(m，1H)，2.71(dt，J 5.0，16.5Hz，1H)，2.84(m，1H)，3.04(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.48-3.55(m，4H)，3.57(s，3H)，4.65(s，1H)，6.22(d，J 8.5Hz，1H)，6.80(d，J11.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.22-7.32(m，7H)，7.87(d，J 8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ13.13，14.41，27.78，39.76，43.69，46.19，50.51，56.49，66.34，114.17，115.74(d，J 17.6Hz)，125.48，126.54，127.84(d，J 5.5Hz)，128.45，128.88，129.84，130.75，133.14，136.11，144.70，145.83(d，J 11.4Hz)，146.80，150.30，152.25，171.64；(+)LRESIMS m/z 513.20[M+H]+。
化合物12.1.63：二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯
Figure A20048004196501361
将中间体8.3.1(53mg，0.11mmol)和2-苯基咪唑-4-甲醛(48mg，0.28mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中，并在室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.55mmol)，并将混合物搅拌18小时。加入甲苯磺酰基酰肼树脂(0.37g，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并将混合物再搅拌2小时。过滤出树脂并用DCM洗涤两次。将滤液用1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析残留物得到需要的产物(36mg，0.06mmol，53％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ1.02，1.15(2brs，6H)，2.72(s，6H)，3.04(m，2H)，3.18(m，3H)，3.40(m，3H)，3.82(s，3H)，5.38(s，1H)，6.42(s，1H)，7.18(s，1H)，7.40(m，4H)，7.58(m，4H)，7.59(s，1H)，7.98(d，J 8.0Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 618[M+H]+。
化合物13.1.1：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048004196501371
将中间体5.1.12(44mg，0.124mmol)和四氢-4H-吡喃-4-醇(0.248mmol，25.3mg，23.6uL)的无水的二氯甲烷溶液(1mL)加入至新鲜制备的betaine[在0℃，将二异丙基偶氮二羧酸酯(50mg，0.247mmol，49uL)加入至三苯基膦(65mg，0.248mmol)的无水的二氯甲烷(1.5mL)溶液中]。将反应混合物在0℃搅拌1小时并且然后在RT再搅拌20小时然后用水(2mL)中止并萃取到二氯甲烷(2×10mL)中，在MgSO4上干燥并浓缩。粗制的产物经快速层析纯化，浓缩并真空干燥，然后用于下一步骤。
将纯化的化合物(70％，50mg，0.079mmol)溶解在无水的二氯乙烷(2mL)中。向该溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(12mg，0.10mmol)，并且5分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.327mmol)。将反应混合物在RT搅拌20小时然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)中止，并用二氯甲烷萃取(3×10mL)，在MgSO4上干燥并浓缩。产物经快速层析纯化得到7mg(0.0131mmol，17％)的无色油状的化合物13.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(br s，3H)，1.28(br s，3H)，1.55(m，1H)，1.78(m，1H)，2.05(m，1H)，2.55(m，1H)，2.75(m，1H)，2.96(m，1H)，3.18(m，1H)，3.32(br s，2H)，3.35(m，2H)，3.45(m，2H)，3.58(br s，2H)，3.63(m，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，1H)，4.52(s，1H)，6.18(s，1H)，6.70(s，1H)，7.35-7.46(m，4H)，7.50(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ9.54，11.90，13.23，27.90，31.78，31.89，39.70，43.80，47.22，49.39，55.28，64.89，64.93，68.09，73.80，111.15，115.01，126.03，129.15，129.81，129.87，133.31，135.80，144.38，146.30，146.68，172.46。(+)LRESIMS m/z 533(M+H)+。
化合物14.1.1：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-苯氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
在室温，向中间体10.2.1(60mg，0.1132mmol)的溶液中加入氢氯酸的1，4-二烷溶液(4N，1mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后利用氮气气流浓缩并真空干燥。将残留物再溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并转移1.5mL该溶液至另外的烧瓶中。向该溶液中加入2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(～2eq，0.12mmol，20mg)，并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4eq，0.24mmol，50mg)。将反应混合物搅拌20小时然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中止并萃取到二氯甲烷(15mL×2)中。将萃取的二氯甲烷与聚合物支持的酰肼搅拌2小时去除过量的醛。过滤出聚合物，并将滤液浓缩并真空干燥。产物经快速层析纯化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脱得到19.3mg(0.0329mmol，58％总产率)的化合物14.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08(br s，3H)，1.28(br s，3H)，2.68-3.16(brm，4H)，3.22(br s，2H)，3.48(m，2H)，3.56(br s，2H)，3.78(s，3H)，4.62(s，1H)，6.34(s，1H)，6.73(s，1H)，6.78(s，1H)，6.85-7.36(m，12H)，7.86(m，2H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ13.13，14.44，28.81，39.69，43.71，46.99，50.26，56.10，66.70，110.84，112.67，114.77，116.46，122.12，125.57，126.51，128.78，128.97，129.53，129.78，130.23，131.63，136.21，142.65，144.32，146.47，150.37，158.47，171.58。(+)LRESIMS m/z 587(M+H)+。
化合物14.1.2：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501382
在室温下，向中间体10.2.1(30mg，0.06mmol)中加入氢氯酸的1，4-二烷溶液(4N，0.5mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后利用氮气气流浓缩并真空干燥。将残留物再溶解在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中，并向该溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(～2eq，0.12mmol，12mg)，并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4eq，0.24mmol，50mg)。将反应混合物搅拌20小时然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中止并萃取到二氯甲烷(15mL×2)中。通过将萃取的二氯甲烷与聚合物支持的酰肼搅拌2小时去除过量的醛。过滤出聚合物，并将滤液浓缩并真空干燥。产物经快速层析纯化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脱得到17.9mg(0.034mmol，60％)浅黄色油状的化合物14.1.2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05(br s，3H)，1.18(br s，3H)，2.00(s，3H)，2.50-2.98(br m，4H)，3.10(br s，2H)，3.28(m，1H)，3.49(br s，2H)，3.52(m，1H)，3.72(s，3H)，4.45(s，1H)，6.28(s，1H)，6.65(s，1H)，6.68-7.20(m，9H)，7.26(m，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ10.97，13.09，14.42，28.70，39.65，43.68，46.96，49.24，56.20，67.66，106.00，112.63，115.47，116.47，122.02，126.57，129.91，130.26，131.76，132.93，136.34，142.69，145.32，150.37，150.37，171.51。(+)LRESIMS m/z 525(M+H)+。
化合物14.1.3：N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501391
在RT，向中间体10.2.2(50mg，0.111mmol)中加入氯化氢(4M)的1，4-二烷溶液(1mL)，并将混合物搅拌1小时。利用氮气气流并且然后真空去除溶剂。将残留物再溶解在无水的1，2-二氯乙烷(1.5mL)和2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(1.2eq，0.1332mmol，19mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(3eq，0.333mmol，70mg)中。将反应混合物在RT再搅拌20小时，用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.5mL)中止，用二氯甲烷(10mL)稀释，将相分离，并将有机层用盐水(1×2mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤。滤液与PS-酰肼搅拌2小时以捕获去除过量的醛然后过滤，并将滤液浓缩，快速纯化得到28mg(0.046mmol，41％)的无色油状的化合物14.1.3。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08(br s，3H)，1.26(br s，3H)，1.70-3.05(m，4H)，3.25(br m，3H)，3.58(br m，4H)，3.79(s，3H)，4.67(s，1H)，6.28(s，1H)，6.72(s，1H)，6.72-7.92(m，13H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ13.09，14.39，28.58，39.70，43.65，47.06，50.09，56.19，66.70，112.64，115.97(d，J 24Hz)，117.93(d，J 8Hz)，121.44，125.77，126.62，129.09，129.69，131.28，132.00，136.41，143.29，143.40，146.36，150.22，154.24，158(d，J 240Hz)，171.18。(+)LRESIMS m/z 605[M+H]+.
化合物14.1.4：N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501401
在RT向中间体10.2.2(100mg，0.223mmol)中加入氯化氢的1，4-二烷溶液(4M，1mL)，并将混合物搅拌1小时。利用氮气气流然后利用真空去除溶剂。将残留物再溶解在无水的1，2-二氯乙烷(1.5mL)中。向该溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.5eq，0.3345mmol，37mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(3eq，0.669mmol，125mg)。将反应混合物在RT再搅拌20小时然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(0.5mL)中止，用二氯甲烷(10mL)稀释。分离有机相，并用盐水洗涤(1×2mL)，在MgSO4上干燥并过滤。滤液与PS-酰肼搅拌2小时以捕获去除过量的醛然后过滤，并将滤液浓缩。产物经快速层析纯化得到42.5mg(0.078mmol，35％)无色油状的化合物14.1.4。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08(br s，3H)，1.24(br s，3H)，2.16(s，3H)，2.60(m，1H)，2.82(m，1H)，3.05(br m，2H)，3.22(br s，2H)，3.90(d，J 13Hz，1H)，3.54(br s，2H)，3.61(d，J 13Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.52(s，1H)，6.30(s，1H)，6.72(s，1H)，6.74(m，2×1H)，6.88(m，2×1H)，7.28-7.38(m，4H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ10.53，13.09，14.38，28.61，39.72，43.67，47.11，49.00，56.19，67.79，112.61，115.96(d，J 23Hz)，117.98(d，J 8Hz)，121.52，126.58，129.91，131.57，132.40，136.42，143.27，145.10，150.19，154.30，158.23(d，J 240Hz)，171.51。(+)LRESIMS m/z 543[M+H]+.
化合物14.1.5：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
在室温向中间体10.2.3(38mg，0.068mmol)中加入氯化氢的1，4-二烷溶液(4M，1mL)，并将混合物搅拌1小时。利用氮气气流然后利用真空去除溶剂。将干燥的残留物再溶解在无水的1，2-二氯乙烷(5mL)中。向该溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(9mg，0.0816mmol，1.2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(43mg，0.2036mmol，3eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)中止，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。将合并的萃取物用盐水洗涤(2×5mL)，在MgSO4上干燥并浓缩。产物经快速层析纯化得到化合物14.1.5(11mg，0.020mmol，29％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.10(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.11(s，3H)，2.58(br m，1H)，2.78(br m，1H)，2.96(m，1H)，3.07(br m，1H)，3.22(br s，2H)，3.36(d，J 13Hz，1H)，3.54(br s，2H)，3.59(d，J 13Hz，1H)，3.75(s，3H0，3.82(s，3H)，4.50(s，1H)，6.27(s，1H)，6.58(s，1H)，6.73(s，3H)，7.22-7.35(m，5H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ10.94，13.12，14.44，28.46，39.67，43.67，46.88，49.13，55.87，56.24，67.53，112.49，114.74，118.26，120.71，126.52，129.79，130.79，132.91，136.30，144.17，145.25，149.95，151.76，155.89，171.52。(+)LRESIMS m/z 555[M+H]+。
化合物14.1.6：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(吡啶-3-氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
Figure A20048004196501421
在RT向中间体10.2.4(52mg，0.097mmol)中加入氯化氢的1，4-二烷溶液(4M，1mL)，并将混合物搅拌1小时，利用氮气气流然后利用真空去除溶剂。将残留物再溶解在无水的1，2-二氯乙烷(5mL)中。向该溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(13mg，0.1176mmol，1.2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(62mg，0.294mmol，3eq)，并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)中止，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。将萃取液用盐水洗涤(2×5mL)，在MgSO4上干燥，浓缩。产物经快速层析纯化得到化合物14.1.6(8mg，0.015mmol，14％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ1.25(br s，3H)，1.33(br s，3H)，1.05(s，3H)，2.62(m，1H)，2.91(m，1H)，3.12(m，1H)，3.19(m，1H)，3，21(br s，2H)，3.35(s，3H)，3.36(d，J 13Hz，1H)，3.59(br s，2H)，3.67(d，J 13Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.61(s，1H)，6.40(s，1H)，6.88(s，1H)，7.12-8.00(m，8H)，8.18(s，1H)。13CNMR(125MHz，CD3OD)：δ9.42，11.89，13.18，28.47，39.73，43.80，49.42，53.61，55.18，67.96，112.77，122.14，124.43，126.20，129.78，130.98，133.37，136.06，137.59，141.00，142.11，145.98，150.22，156.00，172.33。(+)LRESIMSm/z 526[M+H]+。
化合物15.1.1：4-{7-(苄氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
在0℃，向三苯基膦(147mg，0.56mmol)、二乙基偶氮二羧酸酯(DIAD，113mg，0.56mmol)的无水的二氯甲烷溶液(1mL)中，加入中间体10.1.1(85mg，0.187mmol)和苄基醇(120mg，0.2072mmol)的无水的二氯甲烷溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜然后用水(1mL)中止，用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥并浓缩。粗制的产物经快速层析纯化得到产物，真空干燥，用于下一步骤。
将干燥的物质(86.4mg，0.1588mmol)利用氢氯酸(4M)的1，4-二烷溶液(1mL)处理1小时脱保护，然后利用氮气气流去除过量的试剂和溶剂至干。将残留物再真空干燥1小时然后再溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中。向该溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(21mg，0.1905mmol，1.2eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.1mg，0.576mmol，3eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)中止，萃取到乙酸乙酯(2×10mL)中，用盐水洗涤(2×2mL)，在MgSO4上干燥。利用快速层析纯化得到油状的化合物15.1.1(16mg，0.0297mmol，19％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.09(s，3H)，2.56(br m，1H)，2.77(br m，1H)，2.90(br m，1H)，3.03(br m，1H)，3.27(br s，2H)，3.38(d，J 13Hz，2H)，3.56(br s，2H)，3.38(d，J 13Hz，1H)，3.56(br s，2H)，3.60(d，J 13Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.51(s，1H)，4.88(s，2H)，6.25(s，1H)，6.64(s，1H)，7.25-7.37(m，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ10.93，13.12，14.44，27.89，39.71，43.68，46.75，49.02，56.19，67.37，71.60，111.84，115.29，126.59，127.66，127.83，128.03，128.66，128.80，130.31，133.05，136.22，137.26，145.32，146.59，148.86，171.54。(+)LRESIMS m/z 539[M+H]+。
中间体16.1.1：5-甲酰基-4-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁基酯
在RT向4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(757mg，6.88mmol)的无水的甲醇溶液(15mL)中加入二叔丁基焦碳酸酯(1.5g，6.88mmol)和三乙基胺(1.12mL)。将反应混合物在RT搅拌3小时，然后用水(10mL)中止，萃取到EtOAc(100mL)中，并用0.1％氢氯酸(3×10mL)、水(2×20mL)洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩得到550mg(2.62mmol，38％)白色固体的中间体16.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.69(s，9H)，2.80(s，3H)，8.10(s，1H)，10.00(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ11.57，28.11(3C)，87.40，136.54，137.99，138.41，147.32，187.42。(+)LRESIMS m/z 211(M+H)+。
中间体16.2.1：4-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁基酯
向中间体5.1.12(100mg，0.282mmol)的无水的1，2-二氯乙烷溶液(8mL)中加入中间体16.1.1(1.1eq，0.311mmol，65mg)以及三乙酰氧基硼氢化物(3eq，0.846mmol，178mg)。将反应混合物在室温搅拌20小时然后用二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(3mL)中止并进行相分离。将有机相用水(2×3mL)、盐水(1×3mL)洗涤。聚合物支持的酰肼树脂捕获1小时去除过量的醛。过滤出树脂，并将滤液蒸发，并经快速层析纯化得到105mg(0.229mmol，81％)浅黄色固体的中间体16.2.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(br s，3H)，1.23(br s，3H)，1.61(s，9H)，2.18(s，3H)，2.70-3.70(brm，10H)，3.82(s，3H)，4.50(s，1H)，6.25(s，1H)，6.56(s，1H)，7.32-7.39(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ10.98，13.00，14.10，28.16，28.54，39.10，43.80，47.77，50.80，53.64，56.06，67.83，85.37，110.56，114.83，126.66，129.95，136.50，137.10，143.99，145.62，148.13，171.48。(+)LRESIMS m/z 459(M+H)+。
中间体16.3.1：4-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20048004196501451
向中间体16.2.1(100mg，0.1824mmol)的无水的二氯甲烷溶液(2.5mL)中加入乙酸铜(II)(66mg，0.365mmol，2eq)、3-甲氧基苯基硼酸(55mg，0.365mmol，2eq)、分子筛(40mg，4A)和三乙基胺(36.8mg，0.365mmol，2eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且然后滤过硅胶层并用甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99，20mL)洗涤硅胶层。蒸发溶剂后，将残留物在硅胶柱上快速层析得到中间体16.3.1(25mg，0.038mmol，21％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10(br s，3H)，1.25(br，3H)，2.60(br s，9H)，2.50(br m，3H)，2.42-2.83(br m，4H)，3.25(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.75(s，3H)，3.79-3.82(m，2H)，3.81(s，3H)，6.32-6.38(s，8H)，6.51-7.38(br m，8H)。(+)LRESIMS m/z 655[M+H]+。
中间体16.3.2：4-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20048004196501452
向中间体16.2.1(100mg，0.1824mmol)的无水的二氯甲烷溶液(2.5mL)中加入乙酸铜(II)(66mg，0.365mmol，2eq)、4-甲氧基苯基硼酸(55mg，0.365mmol，2eq)，分子筛(40mg，4A)和三乙基胺(36.8mg，0.365mmol，2eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且然后滤过硅胶层并用甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99，20mL)洗涤硅胶层。蒸发溶剂后，将残留物经在硅胶柱上快速层析纯化得到浅黄色油状的中间体16.3.2(28mg，0.0428mmol，23％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(br s，3H)，1.25(br，3H)，1.60(s，9H)，2.35(br s，3H)，2.50-3.06(br m，4H)，3.25(br s，2H)，3.55(br m，2H)，3.73(s，3H)，3.80-3.95(m，2H)，3.84(s，3H)，6.20(br s，2H)，6.65-8.00(m，8H)。(+)LRESIMS m/z 655[M+H]+。
中间体16.3.3：1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-{[5-甲基-1-(1-新戊基乙烯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基苯磺酸酯
在0℃，向中间体16.2.1(50mg，0.0912mmol)、苯磺酰氯(17.6mg，0.1mmol，1.1eq)在无水的二氯甲烷(0.25mL)中的混合物中加入三乙基胺(0.015mL)。将反应混合物在室温搅拌20小时然后用二氯甲烷(20mL)稀释并用水(1×5mL)、稀氢氯酸溶液(0.01M)(1×5mL)、水(1×5mL)、盐水(1×5mL)洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。产物经快速层析纯化得到15mg(0.0218mmol，24％)无色油状的中间体16.3.3。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(br s，3H)，1.28(br s，3H)，2.18(s，3H)，2.40(m，2H)，2.78(m，2H)，3.30(br s，4H)，3.78(s，3H)，4.58(s，1H)，6.39(s，1H)，6.58(s，1H)，7.48-7.89(m，10H)。(+)LRESIMS m/z 690[M+H]+。
化合物16.4.1：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(3-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
将氢氯酸的1，4-二烷溶液(4M，0.5mL)缓慢地加入至化合物中间体16.3.1(15mg，0.023mmol)中。将混合物在室温搅拌1小时然后利用氮气气流然后利用真空1小时蒸发溶剂至干。将残留物在无水乙醚中搅拌5分钟(1×1mL)，并过滤。将不溶的化合物用新鲜的无水乙醚洗涤(1×1mL)得到灰白色固体的化合物16.4.1(3.0mg，0.0050mmol，22％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ1.10(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.31(s，3H)，2.35-2.60(m，4H)，3.26(br s，2H)，3.33(s，2H)，3.56(br s，2H)，3.679s，3H)，3.81(s，3H)，6.28(s，1H)，6.58(s，1H)，7.10-7.98(m，8H)，8.90(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 555[M+H]+。
化合物16.4.2：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501472
将氢氯酸的1，4-二烷溶液(4M，0.5mL)缓慢地加入至化合物中间体16.3.2(15mg，0.023mmol)中。将混合物在室温搅拌1小时然后利用氮气气流蒸发溶剂至干并再真空蒸发1小时。将残留物在无水乙醚中搅拌5分钟(1×1mL)，并过滤。将不溶的化合物用新鲜的无水乙醚洗涤(1×1mL)得到灰白色固体的化合物16.4.2(3.8mg，0.0064mmol，28％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ1.12(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.29(s，3H)，2.28-2.60(m，4H)，3.25(br s，2H)，3.57(br s，2H)，3.58(m，1H)，3.74(s，3H)，3.81(m，1H)，3.87(s，3H)，6.72(s，1H)，6.78(s，1H)，7.30-7.80(m，8H)，8.85(brs，1H)。(+)LRESIMS m/z 555[M+H]+。
化合物16.4.3：苯磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯
Figure A20048004196501481
将氢氯酸的1，4-二烷溶液(4M，0.5mL)缓慢地加入到化合物中间体16.3.3(15mg，0.0218mmol)中。将混合物在室温搅拌1小时然后利用氮气气流蒸发溶剂至干并再真空蒸发1小时。将残留物在无水乙醚中搅拌5分钟(1×1mL)，并过滤。将不溶的化合物用新鲜的无水乙醚洗涤(1×1mL)得到灰白色固体的化合物16.4.3(12.36mg，0.0197mmol，90％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ1.16(br s，3H)，1.26(br，3H)，2.30(s，3H)，2.40-3.75(m，9H)，3.25(br s，2H)，6.50-7.75(br s，9H)，8.95(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 591[M+H]+。
化合物17.1.1：4-{6，7-二羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501482
在-78℃，将化合物12.1.9(75mg，0.14mmol)溶解在DCM(10mL)中，并滴加三溴化硼(42ul，0.43mmol)的DCM溶液(1mL)。将反应温热至室温并在该温度下再搅拌30分钟，在0℃加入甲醇(1.5mL)。加入水将水层调节至pH 7并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析得到白色泡沫(49mg，0.10mmol，71％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ1.10(brm，6H)，2.92(m，1H)，4.10(s，1H)，5.60(brs，1H)，6.08，6.62(2s，2H)，7.40-7.56(m，7H)，8.00(d，J 7.5Hz，2H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ11.14，13.43，14.03，28.07，39.69，43.67，46.67，49.48，56.04，56.06，67.48，111.2，112.0，126.5，129.9，127.2，127.3，129.3，130.2，136.1，133.3，145.9，147.6，147.7，171.8。(+)LRESIMS m/z 341(100)，497(35)。
化合物17.1.2：N，N-二乙基-4-{6-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
将化合物12.1.10(0.50g，1.01mmol)溶解在DCM(20mL)中，并在-78℃滴加三溴化硼(294ul，3.03mmol)的DCM溶液(5mL)。将反应温热至室温并在该温度下再搅拌30分钟，在0℃加入甲醇(1.5mL)。加入水后，将水层调节至pH 7并用DCM萃取(3x)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥，并蒸发。快速层析得到白色泡沫(0.33g，0.69mmol，69％)。
1H NMR(500MHz，D6-DMSO)：δ1.03(brs，6H)，2.60-3.60(m，10H)，4.79(s，1H)，6.42-6.55(m，3H)，7.01(s，1H)，7.28-7.43(m，6H)，7.90(d，J 3.5Hz，2H)，9.20(brs，1H)。13C NMR(125MHz，D6-DMSO)：δ29.0，43.8，47.8，66.1，108.3，116.2，117.2，125.5，126.6，126.7，128.7，129.4，125.6，129.0，131.2，136.1，136.5，145.9，156.2，171.5。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物17.1.3：N，N-二乙基-4-{7-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501501
在-78℃，向化合物12.1.11(100mg，0.20mmole)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入三溴化硼(69μL，0.71mmole)，并将形成的溶液温热至室温2小时。然后加入饱和的碳酸氢钠溶液(25mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空去除溶剂。将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，5/95)得到黄色固体的化合物17.1.3(70mg，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05，1.26(2br s，6H)，2.56，2.66，2.86，3.07(m，4H)，3.19(br s，2H)，3.41(d，J 14Hz，1H)，3.55(br s，2H)，3.56(d，J 14Hz，1H)，4.47(s，1H)，5.88(s，1H)，6.64(d，J 8.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.87(d，J 8.5Hz，1H)，7.03(d，J 8Hz，2H)，7.08(d，J 8Hz，2H)，7.27(m，3H)，7.75(m，2H)。(+)LRESIMS m/z 481[M+H]+。
化合物17.1.4：N，N二乙基-4-[1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
将化合物12.1.21(0.48g，1.11mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并冷却至-78℃，加入三溴化硼(1.0M的DCM溶液，5.6mL，5.6mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。加入MeOH(2mL)，并将反应混合物搅拌5分钟。然后浓缩至干，重复该过程(x2)，将形成的残留物在EtOAc(20mL)和NaHCO3(10mL)之间分配，将有机物用EtOAc(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。经在硅胶上快速层析纯化(10∶1，CHCl3∶MeOH)得到浅黄色的固体的化合物17.1.4(240mg，52％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)：δ1.03(br s，6H)，2.05(s，3H)，2.62(m，1H)，2.73(m，1H)，2.89(m，1H)，2.99(m，1H)，3.30(br s，2H)，3.40(br s，2H)，3.53(d，J 14Hz，1H)，3.57(d，J 14Hz，1H)，4.70(s，1H)，6.47(s，1H)，6.54(br s，1H)，7.26(d，J 8Hz，2H)，7.31(d，J 8Hz，2H)，7.27(br s，1H)，8.62(s，1H)。13C NMR(125MHz，DMSO)：δ8.9，12.8，14.0，27.6，39.6，43.8，46.5，48.6，66.3，113.6，114.2，126.0，126.6，126.9，129.2，129.4，132.9，135.0，136.1，144.1，155.6，169.8。(+)LRESIMS m/z 419[M+H]+。
化合物17.1.5：N，N-二乙基-4-{7-羟基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
在-78℃，向化合物12.1.44(100mg，0.23mmole)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入三溴化硼(77μL，0.81mmole)，并将形成的溶液温热至室温2.5小时。然后加入饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)和二氯甲烷(50mL)，并将混合物滤过Whatman 1PS滤纸。从有机相真空去除溶剂，并将残留物经快速层析纯化(甲醇/氯仿，1/9)得到黄色固体的化合物17.1.5(48mg，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.10(br s，6H)，2.02(s，3H)，2.55(m，1H)，2.69(m，1H)，2.84(m，1H)，3.03(m，1H)，3.19(br s，2H)，3.43(br s，d，J 14.5Hz，3H)，3.54(d，J 14.5Hz，1H)，4.66(s，1H)，6.10(d，J 2Hz，1H)，6.55(dd，J 2，8.5Hz，1H)，6.94(d，J 8.5Hz，1H)，7.30(d，J 8Hz，2H)，7.36(d，J 8Hz，2H)，8.27(s，1H)，9.04(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 419[M+H]+。
化合物17.1.6：N，N-二乙基-4-{6-羟基-7-苯氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
在-78℃，向化合物14.1.1(19.3mg，0.0329mmol)的无水的二氯甲烷溶液(0.2mL)中加入三溴化硼溶液(0.2mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时然后温热至室温2小时。利用氮气气流去除溶剂。将残留物再溶解在EtOAc(5mL)中，用碳酸氢钠水溶液(1×2mL)洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。产物经快速层析纯化得到3.1mg(0.0074mmol)油状的化合物17.1.6。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ0.96(br s，3H)，1.13(br s，3H)，2.59(m，1H)，2.74(m，1H)，2.95(m，1H)，3.13(br s，2H)，3.18(m，1H)，3.43(br s，2H)，3.46(m，1H)，4.54(s，1H)，6.12(s，1H)，6.63(s，1H)，6.65(s，1H)，6.83-7.75(m，14H)。13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ11.87，13.16，28.08，40.00，43.70，67.19，116.37，121.96，125.27，126.08，128.49，128.72，129.22，129.82，130.37，132.00，135.88，141.76，146.00，148.00，158.00，172.37。(+)LRESIMS m/z 573(M+H)+。
化合物17.1.7：N，N-二乙基-4-{6-羟基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
在-78℃向化合物14.1.2(14.3mg，0.0269mmol)的无水的二氯甲烷溶液(0.2mL)中加入三溴化硼溶液(0.2mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时然后温热至室温2小时。利用氮气气流去除溶剂。将残留物再溶解在EtOAc(5mL)中，用碳酸氢钠水溶液(1×2mL)洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。产物经快速层析纯化得到3.8mg(0.0074mmol)油状的化合物17.1.7。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ1.07(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.03(s，3H)，2.59(m，1H)，2.76(m，1H)，2.97(m，1H)，3.15(m，1H)，3.24(br s，2H)，3.32(m，1H)，3.54(br s，2H)，3.63(m，1H)，4.51(s，1H)，6.20(s，1H)，6.70(s，1H)，6.74(br m，2H)，6.96(t，J 8.3Hz，1H)，7.19(t，J 8.3Hz，2H)，7.31(d，J8.3Hz，2H)，7.41(d，J 8.3Hz，2H)，7.53(s，1H)。13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ9.43，11.90，13.17，28.04，39.70，43.81，49.34，68.10，116.13，116.35，121.23，121.95，126.06，129.21，129.58，129.75，131.71，133.29，135.89，141.72，146.12，147.57，158.45，172.39。(+)LRESIMS m/z 511(M+H)+。
化合物17.1.8：N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501531
将化合物14.1.3(15mg，0.0248mmol)的无水的二氯甲烷溶液(0.5mL)冷却到-78℃并且然后向溶液中加入三溴化硼(0.5mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时然后温热至室温2小时。利用氮气气流从反应中去除过量的溶剂以及试剂。将残留物再溶解在二氯甲烷(20mL)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×5mL)、盐水(2×5mL)洗涤二氯甲烷，然后在MgSO4上干燥并浓缩。产物经快速层析纯化得到6.5mg(0.011mmol，44％)无色油状的化合物17.1.8。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ1.09(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.70(m，1H)，2.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.25(br s，3H)，3.55(br s，4H)，3.70(br d，2H)，4.65(s，1H)，6.20(s，1H)，6.75(m，14H)。(+)LRESIMS m/z 591[M+H]+。
化合物17.1.9：N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-羟基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501541
将化合物14.1.4(10mg，0.0184mmol)的无水的二氯甲烷溶液(0.3mL)冷却到-78℃并且然后向该溶液中加入三溴化硼(0.3mL)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时然后温热至室温2小时。利用氮气气流从反应中去除过量的溶剂以及试剂。将残留物再溶解在二氯甲烷(10mL)中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×2mL)、盐水(2×2mL)洗涤然后在MgSO4上干燥并浓缩。产物经快速层析纯化得到5.87mg(0.011mmol，60％)无色油状物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ0.97(br s，3H)，1.40(br s，3H)，1.93(s，3H)，2.48(dd，J9.2Hz，8.6Hz，1H)，2.66(d，J 16.2Hz，1H)，2.88(br m，1H)，3.04(brm，1H)，3.14(br s，2H)，3.22(d，J 14Hz，1H)，3.43(br s，2H)，3.51(d，J 14hz，1H)，4.41(s，1H)，6.07(s，1H)，6.61(s，1H)，6.62(m，2H)，6.81(m，2H)，7.21(m，2H)，7.29(m，2H)，7.53(s，1H)。13C NMR(125MHz，CD3OD)：δ9.24，11.89，13.17，39.71，43.78，49.23，68.07，115.52(d，J 23.6Hz)，116.21，117.80，120.88，126.10，127.76，128.73，129.49，129.75，131.68，133.29，135.97，142.15，145.90，147.49，154.46，158.24，172.32。(+)LRESIMS m/z 529[M+H]+。
化合物18.1.1：4-{2-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501542
将碘甲烷(8.3μL，18.9mg，0.133mmol)加入至搅拌的化合物12.1.19(56mg，0.121mmol)的无水的DMF溶液(4mL)中，然后加入60％氢化钠在油中的悬浮体(7.26mg，0.182mmol)。将混合物在RT搅拌3小时并真空去除溶剂。将残留物用DCM(10mL)稀释并用盐水(5mL)以及水(5mL)洗涤。将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(己烷∶DCM∶MeOH 60∶39∶1)得到位置异构体(reioisomers)的混合物(30mg，52％)，将其进一步经HPLC在YMC-PackDiol(5μm)半-制备性(150×10mm)HPLC柱上纯化，利用恒溶剂洗脱(己烷∶乙醇∶DIEA 60∶40∶0.1)以3mL/分钟的流速。在6.15分钟洗脱得到纯净的无色油状的化合物18.1.1(15.9mg，53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.16(s，3H)，2.45(m，1H)，2.72(dt，J 4.6，16Hz，1H)，2.86(m，1H)，3.04(m，1H)，3.24(br s，2H)，3.28(d，J 14Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.55(br s，2H)，3.61(m，1H)，3.63(s，3H)，3.87(s，3H)，4.48(s，1H)，6.16(s，1H)，6.63(s，1H)，7.31(m，3H)，7.35(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ12.32，12.87，14.02，28.10，31.98，39.64，43.56，46.44，47.53，56.06，56.09，68.60，111.17，111.99，123.58，126.58，127.39，129.34，129.86，136.55，136.94，137.64，145.65，147.52，147.98，171.30；(+)LRESIMS m/z 477.00[M+H]+，499.00[M+Na]+。
化合物18.1.2：4-{2-[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
将碘甲烷(8.3μL，18.9mg，0.133mmol)加入至搅拌的化合物12.1.19(56mg，0.121mmol)的无水的DMF溶液(4mL)中，然后加入氢化钠在油中的悬浮体60％(7.26mg，0.182mmol)。将混合物在RT搅拌3小时并真空去除溶剂。将残留物用DCM(10mL)稀释并用盐水(5mL)以及水(5mL)洗涤。将残留物经在SiO2柱上快速层析纯化(己烷∶DCM∶MeOH 60∶39∶1)得到位置异构体的混合物(30mg，52％)，进一步通过HPLC在YMC-Pack Diol(5μm)半-制备性(150×10mm)HPLC柱上纯化，利用恒溶剂洗脱(己烷∶乙醇∶DIEA60∶40∶0.1)，以3mL/分钟的流速。在第6.89分钟洗脱得到纯净的无色油状的化合物18.1.2(6mg，20％)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.12(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.04(s，3H)，2.75(m，1H)，2.76(m，1H)，3.13(m，1H)，3.27(m，2H)，3.32(m，1H)，3.49(m，1H)，3.52(s，3H)，3.57(m，2H)，3.60(s，3H)，3.75(m，1H)，3.86(s，3H)，4.84(brs，1H)，6.17(s，1H)，6.62(s，1H)，7.36(d，J 8Hz，2H)，7.45(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ8.59，13.13，14.48，28.11，31.74，39.90，43.59，47.66，51.13，56.07，67.66，111.16，111.90，126.64，126.95，130.15，133.50，135.79，136.61，147.51，147.98，171 40；2D NMR(600MHz，CDCl3；(+)LRESIMS m/z 477.00[M+H]+，499.00[M+Na]+。
化合物19.1.1：4-{7-乙氧基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501561
在0℃，向三苯基膦(3eq，0.194mmol，50.8mg)的无水的二氯甲烷溶液(0.5mL)中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，3eq，0.194mmol，39.2mg，38uL)。5分钟后，加入绝对乙醇(1.5eq，0.097mmol，4.5mg，5.7uL)和化合物12.1.26(1eq，0.0647mmol，29mg)的无水的二氯甲烷溶液(2mL)。反应混合物在开始的时候澄清但是在撤去冰浴的之后变浑浊并搅拌过夜。将反应混合物然后用水(2mL)中止并萃取到EtOAc(3×10mL)中。将合并的萃取物用水(1×5mL)、盐水(1×5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。产物经快速层析纯化得到10mg(0.021mmol，32％)无色油状的化合物19.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.08(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.28(t，J 7Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.25-3.10(m，4H)，3.21(br s，2H)，3.42(s，3H)，3.48(br s，2H)，3.78(q，J 7Hz，2H)，4.95(br s，1H)，6.10(s，1H)，6.60(s，1H)，7.28-7.60(m，4H)，7.89(br s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ10.90，15.00，16.50，17.00，26.30，39.80，43.90，46.50，47.80，56.10，64.80，66.70，111.50，113.80，126.00，127.50，127.80，130.50，132.00，137.80，146.00，148.10，171.10。(+)LRESIMSm/z 477(M+H)+。
化合物20.1.1：4-{(1S)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.19的手性拆分在CHIRALCEL OD-H分析性(250×4.6mm)HPLC柱上实现，利用含有0.1％二异丙基胺的己烷/乙醇90∶10的恒溶剂洗脱，流速1.0mL/分钟。在第11.5分钟洗脱得到无色油状的纯净的化合物20.1.1：(+)LRESIMS m/z 463[M+H]+。
化合物20.2.1：4-{(1R)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
Figure A20048004196501572
化合物12.1.19的手性拆分在CHIRALCEL OD-H分析性(250×4.6mm)HPLC柱上实现，利用带有0.1％二异丙基胺的己烷/乙醇90∶10恒溶剂洗脱，流速1.0mL/分钟。在第15.5分钟洗脱得到无色油状的纯净的化合物：(+)LRESIMS m/z 463[M+H]+。
化合物20.1.2：N，N-二乙基-4-{(1S)-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.21的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，利用恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第7.9分钟洗脱得到纯净的无色油状的化合物20.1.2：[αD]29℃+59.51±1.38；(+)LRESIMS m/z 433[M+H]+。
化合物20.2.2：N，N-二乙基-4-{(1R)-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501582
化合物12.1.21的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，利用恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第9.8分钟洗脱得到纯净的无色油状的化合物20.2.2：[αD]29℃-54.90±0.64；(+)LRESIMS m/z 433[M+H]+。
化合物20.1.3：N，N-二乙基-4-{(1S)-6-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501591
化合物17.1.2(CJ3.35-3)的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，利用恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第28分钟洗脱得到纯净的无色油状的化合物20.1.3：[αD]29℃+83.40±0.97。
化合物20.2.3：N，N-二乙基-4-{(1R)-6-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501592
化合物17.1.2(CJ3.35-3)的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第21分钟洗脱得到纯净的无色油状的化合物20.2.3：[αD]29℃-76.56±0.91。
化合物20.1.4：N，N-二乙基-4-{(1S)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501601
化合物12.1.39的手性拆分在现Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，利用恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第10分钟洗脱得到无色油状的纯净的化合物20.1.4：[αD]28℃+20.65±1.78；(+)LRESIMS m/z 491.29[M+H]+。
化合物20.2.4：N，N-二乙基-4-{(1R)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501602
化合物12.1.39的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，利用恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第14分钟洗脱得到无色油状的纯净的化合物20.2.4：[αD]28℃-15.52±1.07；(+)LRESIMS m/z 491.29[M+H]+。
化合物20.1.5：N，N-二乙基-4-{(1S)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.42的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，利用恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第21.5分钟洗脱得到无色油状的纯净的化合物20.1.5：[αD]28℃+62.20±1.33；(+)LRESIMS m/z 553.305[M+H]+。
化合物20.2.5：N，N-二乙基-4-{(1R)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501612
化合物12.1.42的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第18分钟洗脱得到无色油状的纯净的化合物20.2.5：[αD]28℃-47.82±1.35；(+)LRESIMS m/z 553.305[M+H]+。
化合物20.1.6：N，N-二乙基-4-{(1S)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501621
化合物12.1.43的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第26.5分钟洗脱得到无色油状的化合物20.1.6：[αD]28℃+34.53±1.53。
化合物20.2.6：N，N-二乙基-4-{(1R)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
Figure A20048004196501622
化合物12.1.43的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上实现，利用恒溶剂洗脱(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第22分钟洗脱得到无色油状的化合物20.2.6：[αD]28℃-12.58±1.85.
化合物20.1.7：N，N-二乙基-4-[(1S)-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物14.1.2的手性拆分在CHIRACEL OD-H制备性(250×25mm)HPLC柱上进行，利用90∶10∶1(己烷∶EtOH∶二乙基胺)的恒溶剂洗脱，流速10mL/分钟，得到化合物20.1.7，保留时间25.5分钟。[αD]25℃+18.70±1.86。(+)LRESIMS m/z 497[M+H]+。
化合物20.2.7：N，N-二乙基-4-[(1R)-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物14.1.2的手性拆分在CHIRACEL OD-H制备性(250×25mm)HPLC柱上进行，利用90∶10∶1(己烷∶EtOH∶二乙基胺)的恒溶剂洗脱，流速10mL/分钟，得到化合物20.2.7，保留时间35.2分钟。[αD]25.3℃-25.56±2.84。(+)LRESIMS m/z 497[M+H]+。
化合物20.1.8：N，N-二乙基-4-[(1S)-1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物17.1.7的手性拆分在CHIRACEL OD-H制备性(250×25mm)HPLC柱上进行，利用85∶15∶1(己烷∶EtOH∶二乙基胺)恒溶剂洗脱，流速10mL/分钟得到化合物20.1.8，保留时间14.5分钟。(+)LRESIMS m/z511[M+H]+。
化合物20.2.8：N，N-二乙基-4-[(1R)-1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物17.1.7的手性拆分在CHIRACEL OD-H制备性(250×25mm)HPLC柱上进行，利用85∶15∶1(己烷∶EtOH∶二乙基胺)的恒溶剂洗脱，流速10mL/分钟得到化合物20.2.8，保留时间20.4分钟。(+)LRESIMS m/z511[M+H]+。

Claims (15)

1.式I的化合物、其可药用盐、非对映体、对映体，或其混合物：
Figure A2004800419650002C1
其中
R1选自-H和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自-H和C1-6烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或选自R4、R5、R6和R7中的任何两个相邻基团形成与式I的苯环稠合的5或6-员环的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH 、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；
E为5-员杂环基，任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基和C6-10芳基-S(＝O)2-；以及
D为包含苯环的二价基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1选自-H和C1-3烷基；
R2和R3独立地为C1-3烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氢吡喃氧基、吡啶氧基、吗啉氧基、四氢吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、吗啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-；或选自R4、R5、R6和R7中的任何两个相邻的基团形成选自-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-的二价基团，其中所述的C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氢吡喃氧基、吡啶氧基、吗啉氧基、四氢吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、吗啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、甲氧基、-OH、-NO2和C1-3烷基；
E选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，其中所述的呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、苯基、苄基和苯磺酰基；以及
D选自亚苯基、亚吡啶基、
和
Figure A2004800419650003C2
3.根据权利要求1的化合物，
其中
R1选自-H和甲基；
R2和R3选自乙基和异丙基；
R4、R5和R6独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氢吡喃氧基、吡啶氧基、吗啉氧基、四氢吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、吗啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、苄氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-；或选自R4、R5和R6中的任何两个相邻的基团形成-O-CH2-O-，其中所述的苯氧基、苄氧基和苯基-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素和甲氧基；
R7选自-H和C1-3烷氧基；
E选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，其中所述的呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、苯基、苄基和苯磺酰基；以及
D选自对亚苯基、对亚苄基
和
Figure A2004800419650004C2
4.根据权利要求1的化合物，其中
R1选自-H和甲基；
R2和R3为乙基；
R4选自-H、NO2和甲氧基，R5选自-H、-Br、-F、-OH、甲氧基、甲磺酰氧基、N、N-二甲基氨基磺酰氧基，并且R6选自-H、-OH、-NO2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、新戊氧基、环丁氧基、4-四氢-2H-吡喃氧基、2-(4-吗啉代)乙氧基、苄氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-吡啶氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、二甲基氨基磺酰氧基；或选自R4、R5和R6中的任何两个相邻的基团形成-O-CH2-O-；
R7选自-H和甲氧基；
E为 其中A和B独立地选自C、N和S，并且G选自C、N、O和S，条件是A、B和G中至少一个为C，A、B和G中至多一个为S，以及在A和B之间的键，以及在B和G之间的键之一为双键；
其中R8选自-H、-Cl、甲基、-CO2Me和苯基；R9选自-H和甲基；R10选自-H、甲基、正丁基和苯基；R11选自-H、甲基、苄基和苯磺酰基。
D选自对亚苯基、对亚苄基、
Figure A2004800419650004C4
Figure A2004800419650005C1
和
5.化合物，选自：
化合物12.1.1：N，N-二乙基-2-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
化合物12.1.2：2-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.3：N，N-二乙基-3-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
化合物12.1.4：3-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.5：N，N-二乙基-4-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
化合物12.1.6：4-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.7：2-({6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}甲氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.8：4-({6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.9：4-{6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.10：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.11：N，N-二乙基-4-{7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.12：N，N-二乙基-4-{2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.13：4-{2-[(2-丁基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.14：4-{2-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.15：4-{6，7-二甲氧基-2-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.16：4-{6，7-二甲氧基-2-[(3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.17：4-(6，7-二甲氧基-2-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]甲基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.18：N，N-二乙基-4-{2-[(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.19：4-{6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.20：4-{5，8-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.21：N，N-二乙基-4-[1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物12.1.22：N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
化合物12.1.23：N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
化合物12.1.24：4-{6，7-二甲氧基-2-[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.25：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.26：N，N-二乙基-4-{7-羟基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.27：N，N-二乙基-4-{7-羟基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.28：4-{2-[(1-苄基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.29：4-{6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.30：4-{6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.31：4-({6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}甲氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.32：4-({6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.33：甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
化合物12.1.34：甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
化合物12.1.35：二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
化合物12.1.36：二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
化合物12.1.37：4-{2-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.38：4-{6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.39：N，N-二乙基-4-{7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.40：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
化合物12.1.41：4-{7-乙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.42：N，N-二乙基-4-{7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.43：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.44：N，N-二乙基-4-{7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.45：5-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯
化合物12.1.46：甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯
化合物12.1.47：N，N-二乙基-4-{6-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-5-基}苯甲酰胺
化合物12.1.48：N，N-二乙基-4-{6-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-5-基}苯甲酰胺
化合物12.1.49：4-{6-溴-7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.50：4-{6-溴-7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.51：4-{6，7-二甲氧基-3-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.52：N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
化合物12.1.53：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.54：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.55：N，N-二乙基-4-{7-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7，8，9-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]异喹啉-6-基}苯甲酰胺
化合物12.1.56：N，N-二乙基-4-{7-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7，8，9-四氢[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]异喹啉-6-基}苯甲酰胺
化合物12.1.57：N，N-二乙基-4-{5，6，7-三甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.58：N，N-二乙基-4-{5，6，7-三甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.59：4-{7-(环丁氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物12.1.60：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(新戊氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
化合物12.1.61：N，N-二乙基-4-{6-氟-7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.62：N，N-二乙基-4-{6-氟-7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.63：二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯
化合物13.1.1：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
化合物14.1.1：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-苯氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物14.1.2：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物14.1.3：N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物14.1.4：N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物14.1.5：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物14.1.6：N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(吡啶-3-氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基]苯甲酰胺
化合物15.1.1：4-{7-(苄氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物16.4.1：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(3-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物16.4.2：N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物16.4.3：苯磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯
化合物17.1.1：4-{6，7-二羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物17.1.2：N，N-二乙基-4-{6-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物17.1.3：N，N-二乙基-4-{7-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物17.1.4：N，N-二乙基4-[1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物17.1.5：N，N-二乙基-4-{7-羟基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物17.1.6：N，N-二乙基-4-{6-羟基-7-苯氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物17.1.7：N，N-二乙基-4-{6-羟基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-苯氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物17.1.8：N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物17.1.9：N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-羟基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物18.1.1：4-{2-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物18.1.2：4-{2-[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物19.1.1：4-{7-乙氧基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物20.1.1：4-{(1S)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物20.2.1：4-{(1R)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物20.1.2：N，N-二乙基-4-{(1S)-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.2.2：N，N-二乙基-4-{(1R)-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.1.3：N，N-二乙基-4-{(1S)-6-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.2.3：N，N-二乙基-4-{(1R)-6-羟基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.1.4：N，N-二乙基-4-{(1S)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.2.4：N，N-二乙基-4-{(1R)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.1.5：N，N-二乙基-4-{(1S)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.2.5：N，N-二乙基-4-{(1R)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.1.6：N，N-二乙基-4-{(1S)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.2.6：N，N-二乙基-4-{(1R)-6-甲氧基-7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物20.1.7：N，N-二乙基-4-[(1S)-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物20.2.7：N，N-二乙基-4-[(1R)-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物20.1.8：N，N-二乙基-4-[(1S)-1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺
化合物20.2.8：N，N-二乙基-4-[(1R)-1，2，3，4-四氢-6-羟基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-异喹啉基]-苯甲酰胺；
以及其可药用盐。
6.用作药物的根据权利要求1～5中任一项的化合物。
7.根据权利要求1～5中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛、焦虑症或功能性胃肠道疾病的药物中的用途。
8.一种药物组合物，包括根据权利要求1～5中任一项的化合物以及可药用载体。
9.一种用于治疗温血动物中疼痛的方法，包括对需要该治疗的所述动物给药治疗有效量的根据权利要求1～5中任一项的化合物的步骤。
10.一种用于治疗温血动物中功能性胃肠道疾病的方法，包括对需要该治疗的所述动物给药治疗有效量的根据权利要求1～5中任一项的化合物的步骤。
11.一种制备式II化合物的方法，
Figure A2004800419650012C1
包括将式III的化合物与式IV的化合物在HNR2R3存在下反应的步骤：
其中
R2和R3独立地选自-H和C1-6烷基；
R5和R6独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或R5和R6一起形成与式I的苯环稠合的5或6-员环的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；以及
D为包含苯环的二价基团。
12.一种制备式V的化合物的方法，
Figure A2004800419650013C1
包括将式VI的化合物与式VII的化合物在酸催化剂存在下反应的步骤：
Figure A2004800419650013C2
其中
X选自-CH(OEt)2、＝CHOMe和-CHO；
R1选自-H和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自-H和C1-6烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或选自R4、R5、R6和R7中的任何两个相邻的基团一起形成与式I的苯环稠合的5或6-员环的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；和
D为包含苯环的二价基团。
13.一种制备式I的化合物的方法，
Figure A2004800419650014C1
包括：将式VIII的化合物与E-CHO反应：
其中
Y选自-H和-C(＝O)-O-叔丁基；
R1选自-H和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自-H和C1-6烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或选自R4、R5、R6和R7中的任何两个相邻的基团一起形成与式I的苯环稠合的5或6-员环的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；
E为5-员杂环基，任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基和C6-10芳基-S(＝O)2-；以及
D为包含苯环的二价基团。
14.一种制备式IX的化合物的方法，
包括：将式X的化合物与R12-OH或R12-B(OH)2反应：
其中
Y选自-H和-C(＝O)-O-叔丁基；
R12选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C6-10芳基和C3-6杂芳基，其中所述的C6-10芳基、C3-6杂环基和C3-6杂芳基，任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；以及
R1选自-H和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自-H和C1-6烷基；
R4、R5和R7独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或R4和R5一起形成与式I的苯环稠合的5或6-员环的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；以及
D为包含苯环的二价基团。
15.一种制备式XI的化合物的方法，
Figure A2004800419650016C1
包括：
将式XII的化合物与NsCl、NsBr或(CF3CO)2O反应以保护式XI的＝NH基团；
将保护的化合物与R14-Y1反应然后将脱＝NH基团保护：
Figure A2004800419650017C1
其中
n为0、1、2或3；
各R13独立地选自-H、-OH、卤素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或任何两个相邻的R13形成与式I的苯环稠合的5或6-员环的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环基-氧基、C3-6杂环基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；
Y1为卤素；
R14选自C1-6烷基-S(＝O)2-、C6-10芳基-S(＝O)2-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-；
R1选自-H和C1-6烷基；
R2和R3独立地选自-H和C1-6烷基；以及
D为包含苯环的二价基团。
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