CN1910171A - 6－11双环红霉素衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备6－11双环红霉素衍生物的方法和中间体。具体地，本发明涉及制备通式(IX－c)的化合物的方法和中间体。
Description
技术领域
本发明涉及可用于制备桥接红霉素衍生物的方法和中间体，以及它们各自药学上可接受的盐。
发明背景
大环内酯抗生素在治疗上起着非常重要的作用，特别是当新病原体出现时。结构上的区别涉及内酯环的大小以及糖的数目和性质(中性或碱性)。依据内酯环的大小(12、14、15或16个原子)对大环内酯进行分类。大环内酯抗生素类(14-、15-和16元环衍生物)表现出许多特征(抗菌谱、副作用和生物利用度)。常用的大环内酯中有红霉素、克拉霉素和阿奇毒素。用3-氧代部分替换3-红霉支糖的大环内酯称为酮内酯，表现出对革兰阴性细菌和大环内酯耐受性革兰阳性细菌的提高的活性。寻找对于抵抗MLSB-耐药菌株(MLSB＝大环内酯-林可酰胺-B型链阳性菌素(Streptogramines))具有活性、同时又能保持大环内酯在稳定性、耐受性和药物代谢动力学方面的综合性能的大环内酯化合物已经成为主要目标。
发明内容
本发明提供制备桥接大环化合物的方法。在本发明的一个实施方式中，通式I的红霉素衍生物与通式II的化合物在钯(0)催化剂存在下反应。本发明还涉及提高产率，减少形成中间体的反应步骤，以及大规模生产桥接大环内酯。
本发明的详细说明
本发明的方法适用于合成6-11双环红霉素和酮内酯衍生物，或它们的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，该方法包括以下步骤：通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与通式II的化合物任选在钯催化剂存在下反应，生成通式III的化合物，其中，通式I为：
通式II为：
通式III为：
各R1独立地选自氢、酰基、硅烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的脂族基、取代或未取代的饱和或不饱和的脂环族基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的杂芳族基、饱和或不饱和的杂环基；
各R3和R4独立地选自氢、酰基、取代或未取代的饱和或不饱和的脂族基、取代或未取代的饱和或不饱和的脂环族基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的杂芳族基、饱和或不饱和的杂环基；或者R3和R4可以与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环或芳香杂环；
Q独立地选自R1、OR1或OC(O)R1；
Z独立地选自R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)NR3R4、OS(O)nR1或
J或G中的一个是氢，另一个选自R1、OR1或NR3R4；
或者，J和G与它们所连接的碳原子一起形成选自以下的结构：C＝O、C＝NR1、C＝NOR1、C＝NO(CH2)mR1、C＝NNHR1、C＝NNHCOR1、C＝NNHCONR3R4、C＝NNHS(O)nR1、或C＝N-N＝CHR1；
R11独立地选自R1；
Rp独立地选自R1；
m是整数；和
n是0、1或2。
通式I的化合物的优选实施方式是通式I-a和I-b的化合物：
在一个最优选的实施方式中，通式I的化合物是通式(I-c)的化合物：
尽管通式I的化合物是优选的，但是其它含有两个或多个亲核部分(例如，-OH、-NH2、-NH-等)的大环混合物也可以替代通式为I的原料。
通式II的化合物的优选实施方式是其中R11是氢和/或R1是叔丁基的化合物。
可用于制备通式(III)的化合物的通式(II)的化合物可通过包括以下步骤的方法制得：通式(II-a)的化合物与C1-C6烷基酸酐在相转移催化剂存在下反应，其中，通式(II-a)为
通式III的化合物的优选实施方式包括通式III-a和III-b的化合物：
通式III的化合物的最优选实施方式是通式III-c的化合物：
通式(III)的化合物可在制备通式(IV)的化合物时用作中间体，通式(IV)为：
通式IV的化合物的优选实施方式是通式(IV-a)和(IV-b)的化合物：
通式(IV)的化合物的最优选实施方式是通式(IV-c)的化合物：
因此，本发明的另一个实施方式是包括以下步骤的方法：用酸的水溶液使通式(III)的化合物水解，提供通式(IV)的化合物。
通式(IV)的化合物在制备通式(V)的化合物时用作中间体，
通式(V)的化合物的优选实施方式是通式(V-a)和(V-b)的化合物：
因此，本发明进一步的一个实施方式是包括以下步骤的方法：用还原剂还原通式(IV)的化合物，提供通式(V)的化合物。
通式(V)的化合物可在制备通式(VI)的化合物时用作中间体，
通式(VI)的化合物的优选实施方式是通式(VI-a)和(VI-b)的化合物：
因此，本发明的另一个实施方式是包括以下步骤的方法：用酰化剂酰化通式(V)的化合物，提供通式(VI)的化合物。
通式(VI)的化合物可在制备通式(VII)的化合物时用作中间体，
通式(VII)的化合物的优选实施方式是通式(VII-a)和(VII-b)的化合物：
因此，本发明进一步的一个实施方式是包括以下步骤的方法：用一种或多种能进行氧化裂解反应的裂解剂使通式(VI)的化合物发生氧化裂解反应，提供通式(VII)的化合物。
通式(VII)的化合物可在制备通式(VIII)的化合物时用作中间体，
通式(VIII)的化合物的优选实施方式是通式(VIII-a)和(VIII-b)的化合物：
因此，本发明的另一个实施方式是包括以下步骤的方法：用一种或多种氧化剂氧化通式(VII)的化合物，提供通式(VIII)的化合物。
通式(VIII)的化合物可在通式(IX)的化合物的合成中用作中间体，
通式(VIII)的化合物的优选实施方式是通式(VIII-a)和(VIII-b)的化合物：
通式(IX)的化合物的最优选实施方式是通式(IX-c)的化合物：
因此，本发明进一步的一个实施方式是包括以下步骤的方法：通式(VIII)的化合物与通式(X)的化合物反应，提供通式(IX)的化合物，其中通式(X)为R1-O-NH2(X)。在该方法的一个优选实施方式中，用通式(XI)的化合物处理通式(VIII)的化合物，提供通式(IX-c)的化合物，其中，通式(XI)为：
通式(XI)的化合物在本发明的方法中是特别有用的中间体，可通过包括以下步骤的方法来制备：
a)使吡唑与6-氯烟酸酯在碱存在下反应，提供通式(XI-a)的化合物：
b)用还原剂还原通式(XI-a)的化合物，提供通式(XI-b)的化合物：
c)用氯化剂卤化通式(XI-b)的化合物，提供通式(XI-c)的化合物：
d)在碱存在下，向通式(XI-c)的化合物中加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺或N-羟基丁二酰胺(sucinamide)，提供通式(XI-d)的化合物：
式中A和B各为氢，或者与它们所连接的碳一起形成选自以下的环状部分：芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、脂环族、或取代的脂环族；以及
e)用碱在给质子有机溶剂中水解通式(XI-d)的化合物。
定义
以下是用来描述本发明的各种术语的定义。除了在一些特定的情况下是有限制的，这些定义对于在整个说明书和权利要求书中单独或作为大基团的一部分使用的相应术语来说都适用。
“脂族基”是非芳族部分，可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧原子、氮原子或其它原子的任意组合，并且任选含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基可以是直链、支链或环状的，优选含有约1到24个碳原子，更通常含有约1到12个碳原子。除了脂族烃基外，脂族基还包括，例如，多烷氧基烷基(诸如聚亚烷基二醇)、聚胺和聚亚胺。此类脂族基可以进一步被取代。
合适的脂族或芳族取代基包括，但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、脂族醚基、芳族醚基、氧(代)基、-NO2、-CN、任选被卤素取代的-C1-C12-烷基(诸如全卤代烷基)、任选被卤素取代的C2-C12-烯基、任选被卤素取代的-C2-C12-炔基、-NH2、被保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-CO2-C1-C12-烷基、-CO2-C2-C12-烯基、-CO2-C2-C12-炔基、-CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、-CO2-杂芳基、-CO2-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C2-C12-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基甲基。应理解，芳基、杂芳基、烷基等可进一步被取代。
文中所用的术语“C2-C12烯基”或“C2-C6烯基”指由含有2到12个或2到6个碳原子且至少具有一个碳碳双键的烃部分通过除去一个氢原子后得到的单价基。烯基包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、二烯烃基等。
文中所用的术语“取代的烯基”指被一个、两个、三个或更多个脂族取代基取代的上述定义的“C2-C12烯基”或“C2-C6烯基”。
文中所用的术语“C2-C12炔基”或“C2-C6炔基”指由含有2到12个或2到6个碳原子且至少具有一个碳碳三键的烃部分通过除去一个氢原子后得到的单价基。代表性的炔基包括，但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
文中所用的术语“取代的炔基”指被一个、两个、三个或更多个脂族取代基取代的上述定义的“C2-C12炔基”或“C2-C6炔基”。
文中所用的术语″C1-C6烷氧基″指通过氧原子与母体分子部分连接的上述定义的C1-C6烷基。C1-C6-烷氧基的例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基。
文中所用的术语“卤”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。
文中所用的术语“芳基”或“芳族基”指含有一个或两个芳环的单环或二环的碳环体系，包括，但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基(idenyl)等。
文中所用的术语″取代的芳基″或″取代的芳族基″指被一个、两个、三个或更多个芳族取代基取代的芳基或芳族基。
文中所用的术语“芳基烷基”指通过C1-C3烷基或C1-C6烷基残基与母体化合物连接的芳基。例子包括，但不限于，苄基、苯乙基等。
文中所用的术语“取代的芳基烷基”指被一个、两个、三个或更多个芳族取代基取代的芳基烷基。
文中所用的术语“杂芳基”或“杂芳族基”指符合以下条件的单环、二环或三环的芳族基或环：具有5到10个环原子且至少一个环原子选自S、O和N，没有、有一个或两个环原子是其它杂原子(独立选自S、O和N)，剩余的环原子是碳，其中，环中含有的任何N或S可任选被氧化。杂芳基包括，但不限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并烷基、喹喔啉基等。芳香杂环可通过碳原子或杂原子与化学结构键合。
文中所用的术语“取代的杂芳基”或“取代的杂芳族基”指被一个、两个、三个或更多个芳族取代基取代的杂芳基或杂芳族基。
文中所用的术语“脂环族基”指通过除去单环或二环的饱和碳环化合物的一个氢原子得到的一价基。例子包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
文中所用的术语“取代的脂环族基”指被一个、两个、三个或更多个脂族取代基取代的脂环族基。
文中所用的术语“杂环”指非芳族的5-、6-或7-元环，或者二环或三环基的稠合体系，其中(i)各环含有1到3个独立选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)各五元环具有0到1个双键，各6元环具有0到2个双键，(iii)杂原子氮和硫可任选被氧化，(iv)杂原子氮可任选被季铵化，(iv)上述环中的任意环可与苯环稠合，(v)剩余的环原子是碳原子，它们可任选被氧取代。代表性的杂环烷基包括，但不限于，[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。
文中所用的术语“取代的杂环基”指被一个、两个、三个或更多个脂族取代基取代的杂环基。
文中所用的术语“杂芳基烷基”指通过C1-C3烷基或C1-C6烷基残基与母体化合物连接的杂芳基。例子包括，但不限于，吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
文中所用的术语“取代的杂芳基烷基”指用一个、两个、三个或更多个芳族取代基进行独立替换而被取代的上述定义的杂芳基烷基。
术语“烷基氨基”指具有结构-NH(C1-C12烷基)的基。
术语“二烷基氨基”指具有结构-N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)的基，其中C1-C12烷基如前文所定义。二烷基氨基的例子是，但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、哌啶子基等。
术语“烷氧基羰基”表示酯基，即通过羰基与母体分子部分连接的烷氧基，诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
文中所用的术语“甲醛基(carboxaldehyde)”指通式为-CHO的基。
文中所用的术语“羧基”指通式为-COOH的基。
文中所用的术语“羧酰胺基”指通式为-C(O)NH(C1-C12烷基)或-C(O)N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)、-C(O)NH2、NHC(O)(C1-C12烷基)、N(C1-C12烷基)C(O)(C1-C12烷基)等的基。
文中所用的术语“羟基保护基团”指本领域技术中已知的用来保护羟基以避免在合成过程中发生不利反应的易发生化学变化的部分。在所述合成步骤后，可以选择性地除去文中所述的羟基保护基团。T.H.Greene和P.G.M.Wuts在
Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley &Sons，纽约(1999)中概括性地描述了本领域中已知的羟基保护基团。羟基保护基团的例子包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酸基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对-甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2，2，2-三氯(triehloro)乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。用于本发明的优选的羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
文中所用的术语″被保护的羟基″指用上述定义的羟基保护基团保护的羟基，这些羟基保护基团包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酸基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。用于本发明的优选的羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。
文中所用的术语“氨基保护基团”指本领域中已知的用来保护氨基以避免在合成过程中发生不利反应的易发生化学变化的部分。在所述合成步骤后，可以选择性地除去文中所述的氨基保护基团。T.H.Greene和P.G.M.Wuts在
Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，纽约(1999)中概括性地描述了本领域中已知的氨基保护基团。氨基保护基团的例子包括，但不限于，叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
文中所用的术语“被保护的氨基”指用上述氨基保护基团保护的氨基。
术语“酰基”包括由酸得到的残基，所述酸包括，但不限于，羧酸、氨基甲酸、碳酸、磺酸和亚磷酸。例子包括脂族碳酰基、芳族碳酰基、脂族磺酰基、芳族亚磺酰基(sulfinyl)、脂族亚磺酰基、芳族磷酸酯基和脂族磷酸酯基。
文中所用的术语“非质子溶剂”指对于质子活性为相对惰性的溶剂，即不与给质子体反应。例子包括，但不限于：烃，诸如己烷和甲苯；例如，卤代烃，诸如二氯甲烷、氯乙烯、氯仿等；杂环化合物，诸如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；醚，诸如二乙醚、双-甲氧基甲基醚。此类化合物对本领域技术人员来说是众所周知的，并且根据反应物的溶解度、反应物的活性和优选的温度范围等因素，优选用于特定化合物和反应条件的单独一种溶剂或它们的混合物对本领域技术人员来说是显而易见的。其它关于非质子溶剂的讨论见有机化学读本或专论，例如：
Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第四版，由John A.Riddick等人编辑，第II卷，在
Techniques of Chemistry Series中，John Wiley & Sons，NY，1986。
文中所用的术语″给质子有机溶剂″指容易提供质子的溶剂，例如醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。此类溶剂对本领域技术人员来说是众所周知的，并且根据反应物的溶解度、反应物的活性和优选的温度范围等因素，优选用于特定化合物和反应条件的单独一种溶剂或它们的混合物对本领域技术人员来说是显而易见的。其它关于给质子溶剂的讨论见有机化学读本或专论，例如：
Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第四版，由John A.Riddick等人编辑，第II卷，在
Techniques of Chemistry Series中，John Wiley & Sons，NY，1986。
文中所用的术语“氧化剂”指用于将大环内酯环的3-羟基氧化为3-羰基的试剂。适用于本发明方法的氧化剂是Swern氧化剂(二甲基亚砜和选自二环己基碳二亚胺、乙酸酐、三氟乙酸酐、草酰氯或三氧化硫的亲电子化合物)、Dess Martin氧化剂或Corey-Kim氧化剂中的任一种。优选的氧化方法是使用Corey-Kim氧化剂N-氯丁二酰亚胺-二甲基硫化物的络合物。
文中所用的术语“钯催化剂”指任选负载的钯(0)，诸如钯金属、负载在碳上的钯、负载在酸性、碱性或中性氧化铝上的钯等；钯(0)络合物，诸如四(三苯基膦)钯(0)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；钯(II)盐，诸如乙酸钯或氯化钯；钯(II)络合物，诸如氯化烯丙基钯(II)二聚体、(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)、双(乙酸基)双(三苯基膦)钯(II)和双(乙腈)二氯钯(II)。
本发明所设想的取代基和变体的组合只是那些能形成稳定化合物的组合。文中所用的术语“稳定的”指具有足以完成制备的稳定性且能在足够长的时间内保持化合物完整性以应用于文中具体目的的化合物。
可以从反应混合物中分离合成的化合物，再通过柱层析、高压液相色谱或重结晶等方法进行纯化。如同本领域技术人员能意识到的，合成文中所述通式的化合物的其他方法对本领域技术人员来说是显而易见的。另外，可以交替的次序或顺序进行不同的合成步骤，以得到所需化合物。可用于合成文中所述化合物的合成化学转化和保护基团方法学(保护和去保护)在本领域是已知的，包括，例如，R.Larock，
Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，
Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；和L.Paquette编辑的
Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中所述的。
本发明的化合物可通过附加一些合适的官能团来进行改性，从而提高选择性的生物性质。此类改性在本领域是已知的，可包括能提高进入特定生物体系(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、提高口服有效性、提高允许注射给药的溶解性、改变代谢和改变排泄速率的那些改性。
文中所述的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体、非对映异构体和其它可根据绝对立体化学定义的立体异构体形式，如(R)-或(S)-，或针对氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这类可能的异构体，以及它们的外消旋和旋光纯(pure)形式。可通过上述的步骤由光学异构体各自的光学活性前体或通过拆分外消旋混合物来制备光学异构体。拆分可以在拆分试剂存在下，通过层析或反复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的某些组合来进行。关于拆分的具体详细描述可见于Jacques等人的
Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中。当文中所述的化合物含有烯键式双键、其它不饱和基团、或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则是指该化合物包括E和Z几何异构体或顺式-和反式-异构体。同样地，也旨在包括所有互变异构体形式。文中出现的任何碳碳双键的构形只是为了简便的原则而加以选择，并非旨在指定一个特定的构形，除非文中另有说明的除外；这样，在文中特别地作为反式描述的碳碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或这两种形式以任意比例的混合物。
文中所用的术语“药学上可接受的盐”指在合理医学诊断范围内适用于与人体和低等动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应等且符合适当效益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述的药学上可接受的盐。这些盐可在最终分离和纯化本发明化合物的过程中原位制备，或通过游离碱官能团与合适的有机酸反应来单独地制备。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于，无毒性酸加成盐，这是用无机酸或有机酸或使用其它本领域中已知的方法如离子交换法形成的氨基的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸。其它药学上可接受的盐包括，但不限于，己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物(hydroiodide)、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括，钠、锂、钾、钙、镁等。如果合适的话，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子形成的无毒性铵、季铵和胺阳离子，抗衡离子诸如卤素、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根。
文中所用的术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的酯，包括那些易于在人体内分解留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括，例如，由药学上可接受的脂族羧酸、特别是烷酸、烯酸、环烷酸和二元烷酸(其中每个烷基或烯基部分最好不超过6个碳原子)得到的那些酯基团。特定的酯的例子包括，但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基丁二酸酯。
文中所用的术语“药学上可接受的药物前体”指在合理的医学诊断范围内适用于与人体和低等动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，符合适当效益/风险比例，并且对于它们的目标用途是有效的本发明化合物的药物前体，以及本发明化合物的两性离子形式(如果可能的话)。文中所用的“药物前体”指在体内可通过代谢作用(例如，通过水解)转化为通式I的化合物的化合物。药物前体的各种不同形式在本领域中是已知的，例如，Bundgaard编辑的Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人编辑的Methods inEnzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人编辑的″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，第113-191页(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285及以下(1988)；Higuchi和Stella编辑的Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)；和Bernard Testa和Joachim Mayer，“Hydrolysis In DrugAnd Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology，”John Wileyand Sons，Ltd.(2002)中所描述的。
本发明还包括含有通式I的化合物的药学上可接受的药物前体的药学上可接受的组合物，以及通过给予通式I的化合物的药学上可接受的药物前体来治疗细菌感染的方法。例如，可以将具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的通式I的化合物转化为药物前体。药物前体包括其中的氨基酸残基、或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与通式I的化合物的游离氨基、羟基或羧基共价连接的化合物。氨基酸残基包括，但不限于，通常用三个字母符号命名的20个天然形成的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素(demosine)、异锁链赖氨素(sodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其它类型的药物前体。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。可使用包括但不限于半丁二酸酯基、磷酸酯基、二甲氨基乙酸酯基和磷酰氧基甲氧基羰基的基团使游离羟基衍生，如AdvancedDrug Delivery Reviews，1996，19，115中所概括的。也可以包括羟基和氨基的氨基甲酸酯药物前体，例如，羟基的碳酸酯药物前体、磺酸酯和硫酸酯。也包括作为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的羟基的衍生物，其中酰基可以是烷基酯，其任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者酰基是上述的氨基酸酯基。这类的药物前体在J.Med.Chem.1996，39，10中有所描述。游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些药物前体部分可结合包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
反应物的合适浓度是0.01M至10M，通常是0.1M至1M。合适的温度包括-10℃至250℃，通常为-78℃至150℃，较通常为-78℃至100℃，更通常为0℃至100℃。反应容器优选由基本上不干扰反应的任何材料制成。例子包括玻璃、塑料和金属。反应压力最好在大气压下操作。气氛包括，例如，对于氧和水非敏感的反应为空气，或者对于氧或水敏感的反应为氮气或氩气。
文中所用的术语“原位”指在一种或多种溶剂中使用中间体，其中该中间体在不除去溶剂的情况下制备。
除非另有说明，否则文中所用的所有技术和科学术语都与本领域技术人员普遍所知的含义相同。文中所提及的所有出版物、专利、公开专利申请和其它参考文献的全部内容都通过参考结合于此。
缩写
用在说明方案和实施例中的缩写如下：
Ac：乙酰基；
AIBN：偶氮二异丁腈；
Bu3SnH：氢化三丁基锡；
CDI：羰基二咪唑；
dba；二亚苄基丙酮；
dppb：二苯基膦基丁烷或1，4-双(二苯基膦基)丁烷；
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯；
DMAP：二甲氨基吡啶；
DMF：二甲基甲酰胺；
DPPA：二苯基磷酰基叠氮；
EtOAc：乙酸乙酯；
HPLC：高效液相色谱；
MeOH：甲醇；
NaN(TMS)2：双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠；
NMMO：N-甲基吗啉N-氧化物；
TEA：三乙胺；
THF：四氢呋喃；
TPP或PPh3：三苯基膦；
MOM：甲氧基甲基；
Boc：叔丁氧基羰基；
Bz：苄基；
Ph：苯基；
POPd：二氢二氯双(二叔丁基亚膦基(phosphinito)-κP)钯酸酯(palladate)(II)；
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；或
TMS：三甲基甲硅烷基。
没有在上文特别指出的文中所用其它缩写应与本领域技术人员所知的意义一致。
合成方案
结合方案1-6能更好地理解本发明。对本领域技术人员显而易见的是，本发明的方法可通过替换合适的反应物来实施，并且其反应步骤的顺序也是可以改变的。
红霉素可作为通式(I-a)的9-肟进行保护，如美国专利第4990602、4331803、4680386和4670549号中所描述的。红霉素A与羟胺和甲酸在甲醇中进行的反应，提供通式(I)的化合物，其中Q是OH，Z是
其可在不进行分离的情况下进一步进行衍生。羟胺的优选量为每摩尔当量红霉素A约为7-10摩尔当量。每摩尔当量红霉素A使用约2-5摩尔当量甲酸。
可通过与合适的羟基-保护剂在非质子溶剂中、任选在催化量的碱如DMAP和/或TEA存在下反应，来依次或同时保护2′-和4″-羟基以及通式(I-a)的化合物的9-肟的羟基，如美国专利第5892008号中所述的，提供通式(I-b)的化合物。典型的羟基保护剂包括乙酰化剂和甲硅烷化剂，诸如，乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅氮烷和氯化三烷基甲硅烷基。优选的本发明的羟基保护剂是乙酸酐。
可用于制备通式III的化合物的通式II的化合物可通过用二碳酸二叔丁酯在非质子溶剂中、在相转移催化剂(PTC)和碱水溶液存在下处理2-亚甲基-1，3-丙二醇来制备。适用于本方法的PTC包括，但不限于，溴化四丁铵、溴化四丁铵、氯化四丁铵、三水合氟化四丁铵、硫酸氢四丁铵、碘化四丁铵、硫氰酸四丁铵、四氟硼酸四丁铵、氯化苄基四丁铵等；其中优选的是硫酸氢四丁铵。在该转化反应的一个优选实施方式中，非质子溶剂是二氯甲烷，碱水溶液是4M至8M的NaOH。
方案1
如方案1中步骤A所述，在本发明中通过用通式(II)的化合物处理通式(I-b)的红霉素衍生物而将该化合物转化为通式(III-a)的化合物，其中通式(II)为
较佳地，R1是叔丁基、异丙基或异丁基，R11是氢。在一个优选的实施方式中，转化反应在非质子溶剂中、在30℃至100℃之间的温度、在钯催化剂和添加剂存在下进行，反应时间约少于12小时。
通式(I-b)的化合物与通式(II)的化合物的烷基化反应优选在钯催化剂存在下进行。预计大部分的钯(0)催化剂在该方法中是有效的。某些可以原位被膦转化为钯(0)类的钯(II)催化剂，诸如乙酸钯(II)，也是有效的。参见例如Beller等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。用于该反应的合适的钯催化剂包括，但不限于，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、四-二(亚苄基丙酮)二钯等。对于该方法，负载在碳上的钯和卤化钯(II)催化剂不如其它钯催化剂优越。用于该方法的优选的钯催化剂是钯(0)催化剂。用于该方法的特别优选的钯催化剂是Pd2(dba)3。
此外，该方法优选在添加剂存在下进行。优选的添加剂的例子包括通式为P(RC)3(膦)和P(ORD)3(亚磷酸酯)的单齿含磷配体，其中各RC独立地为氢；烷基，诸如甲基，、乙基和叔丁基；环烷基，诸如环丙基和环己基；任选取代的芳基，诸如苯基、萘基和邻甲苯基；和任选取代的杂芳基，诸如呋喃基和吡啶基；其中各RD独立地为烷基，诸如甲基、乙基和叔丁基；环烷基，诸如环丙基和环己基；任选取代的芳基，诸如苯基、萘基和邻甲苯基；和任选取代的杂芳基，诸如呋喃基和吡啶基。添加剂的具体例子包括，但不限于，三(烷基)膦，诸如三甲膦、三乙膦、三丁膦等；三(环烷基)膦，诸如三环丙膦、三环己膦等；三(芳基)膦，诸如三苯膦、三萘膦等；三(杂芳基)膦，诸如三(呋喃-2-基)膦、三(吡啶-3-基)膦等；亚磷酸三(烷基)酯，诸如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丁酯等；亚磷酸三(环烷基)酯，诸如亚磷酸三环丙酯、亚磷酸三环己酯等；亚磷酸三(芳基)酯，诸如亚磷酸三苯酯、亚磷酸三萘酯等；和亚磷酸三(杂芳基)酯，诸如亚磷酸三(呋喃-2-基)酯、亚磷酸三(吡啶-3-基)酯等。文中所用的术语“添加剂”还指二齿膦，诸如1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1-双(二苯基膦基)甲烷(dppm)、1，2-双(二甲基膦基)乙烷(dmpe)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)等。特别优选的该(instant)方法的添加剂是1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)。
该方法在非质子溶剂中进行。合适的非质子溶剂包括，但不限于，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、庚烷、乙腈、乙酸异丙酯和乙酸乙酯。优选的非质子溶剂是四氢呋喃或甲苯。
该转化反应优选在30至100℃的升高温度下进行。特别优选的温度范围在55℃至85℃之间。对于该烷基化过程来说最优选的温度范围在60℃至75℃之间。
该烷基化过程通常一直进行到至少完成50％为止，优选进行到至少完成70％、通常到至少完成95％为止。一般来说，反应时间少于约12小时。对于该烷基化过程来说，优选的反应时间是小于约8小时。对于该烷基化过程，最优选的反应时间是小于约7小时。
通过方案1中步骤B所述的方法使通式(III-a)的化合物转化为通式(IV-b)的化合物，其中通式(III-a)中的R6和Rp、通式(IV-b)中的Rp如上所定义。通过在-10℃至80℃范围内的温度、进行0.5至24小时的弱酸(mild acid)水解或酶催化水解，从而实现除去红梅支糖部分，得到通式(IV-b)的化合物。代表性的酸包括稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。用于该方法的合适的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。在一个优选的实施方式中，除去红霉支糖部分可通过在50℃至70℃范围内的温度、用盐酸水溶液处理1至2小时来实现。在一个最优选的实施方式中，在约60℃的温度使用1M的盐酸水溶液。
方案2
如方案2的步骤A所示，可通过用还原剂处理通式(IV-a)的化合物而使该化合物转化为通式(V)的化合物。适用于该转化反应的还原剂包括，但不限于，氢化铝锂、氯化钛(III)、硼烷和各种不同的硫化物，诸如硫氢化钠和亚硝酸钠。关于肟还原反应的更详细描述参见J.March在“Advanced OrganicChemistry”第4版，Wiley & Son，Inc，1992中的描述。在一个特别优选的实施方式中，在酸性条件下，特别是在给质子有机溶剂中，用钛(III)还原剂(优选氯化钛(III))处理通式(IV-a)的化合物。优选的酸包括，但不限于，乙酸、甲酸、稀盐酸、稀磷酸、稀硫酸等。用于该转化反应的特别优选的酸是盐酸水溶液。适合用于此优选实施方式的给质子有机溶剂包括，但不限于，水和甲醇的混合物、乙醇、异丙醇或丁醇。用于该转化反应的特别优选的给质子有机溶剂是乙醇。该转化反应在10℃至110℃之间(优选约20℃至50℃之间)进行，反应时间少于约10小时(优选在2至4小时之间)。
如方案2的步骤B所示，可通过用酰化剂处理通式(V-a)的化合物来使该化合物转化为通式(VI)的化合物。在一个优选的实施方式中，该转化反应在非质子溶剂中进行。适用于该转化反应的酰化剂包括，但不限于，乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐和氯甲酸苄酯。
适用于该转化反应的非质子溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、它们的混合物或这些溶剂之一与醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等形成的混合物。该方法的优选非质子溶剂选自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。特别优选的非质子溶剂是二氯甲烷.
方案3
方案3说明了通过用能进行氧化裂解的一种或多种试剂进行处理而将通式(VI)的化合物转化为通式(VII)的化合物的方法。氧化裂解通过例如臭氧分解或通过用氧化剂接着用裂解剂进行处理来进行。可通过用臭氧处理通式(VI)的烯烃化合物，然后再用合适的还原剂使臭氧化物分解来实现臭氧分解。用于该方法的合适的还原剂包括，但不限于，二甲硫、锌、三价磷化合物、亚硫酸钠等。该反应通常在惰性溶剂中进行，这些惰性溶剂例如，但不限于，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、冰乙酸、氯仿、二氯甲烷或己烷或它们的混合物，优选甲醇，反应优选在约-78°至-20℃进行。优选的还原剂包括，但不限于，三苯膦、亚磷酸三甲酯、硫脲和二甲硫，优选的是三苯膦。关于臭氧分解和其反应条件的更详细讨论见J.March“Advanced Organic Chemistry”第4版，Wiley & Son，Inc，1992中。
用于制备通式(VII)的化合物的另一种方法涉及用氧化剂使通式(IV)的化合物发生二羟基化反应，然后再用裂解剂进行处理。首先通过使烯烃与氧化剂反应制备二醇。用于该方法的合适的氧化剂包括，但不限于，高锰酸根离子和四氧化锇。该方法可使用化学计量量的四氧化锇，或者如果有其它氧化剂存在下，只需要使用催化量的四氧化锇，这些其它氧化剂例如过氧化氢、氢过氧化叔丁基、N-甲基吗啉-N-氧化物或氯酸钡。二羟基化反应可以在各种不同溶剂中进行，这些溶剂包括：1，4-二烷、四氢呋喃、叔丁醇和二乙醚，该反应优选在-15℃至15℃之间的温度进行。
用各种不同裂解剂使所得的二醇裂解，这些裂解剂包括，但不限于，高碘酸、四乙酸铅、二氧化锰、高锰酸钾、偏高碘酸钠和N-碘代丁二酰胺。优选的裂解剂是高碘酸钠，优选的溶剂是丙酮、THF、乙醇、甲醇或1，4-二烷与水的混合物，温度在0℃至80℃之间。
可使用一种或多种氧化剂氧化3-位的醇来制备通式(VII)的化合物。适用于本方法的氧化剂是Swern氧化剂(二甲亚砜和亲电子化合物，其选自二环己基碳二亚胺、乙酸酐、三氟乙酸酐、草酰氯或三氧化硫)、Dess-Martin过碘烷(periodane)或Corey-Kim氧化剂。优选的氧化方法是使用Corey-Kim氧化剂N-氯丁二酰亚胺和二甲硫。反应通常在约-78℃至25℃之间的温度、在非质子溶剂中进行。反应时间通常少于12小时。本领域中关于仲醇氧化的更详细讨论可见于J.March在“Advanced Organic Chemistry”第4版，Wiley & Son，Inc，1992中的讨论。
方案4
通式(VIII-b)的化合物表示可进一步以各种方式官能化的有用的中间体。方案4描述了通过首先用通式(XI)的羟胺进行处理再去保护2’羟基来将通式(VIII-b)的化合物转化为通式(IX-c)的肟化合物的步骤。肟的形成可在酸性或碱性条件下、在各种不同溶剂中完成。代表性的酸包括，但不限于，盐酸、樟脑磺酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶。同样可用的碱包括，但不限于，三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、1，5-二甲基吡啶、咪唑等。合适的溶剂包括，但不限于，甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和乙酸乙酯。优选反应在乙醇中使用三乙胺作为碱来进行。反应温度通常为0℃至50℃，反应持续时间少于12小时。去保护可通过例如甲醇分解反应来实现。
方案5
如方案5的步骤A所示，制备通式XI的化合物首先是通过使6-氯烟酸甲酯与吡唑在碱存在下、优选在非质子溶剂中反应，提供通式(XI-a)的化合物。在该反应的一个优选实施方式中，反应温度在25℃至60℃之间，反应持续时间少于6小时。在该反应的一个特别优选的实施方式中，碱是氢化钠，非质子溶剂是二甲亚砜。
如方案5的步骤B中所示，通过用还原剂还原通式(IX-a)的化合物来制备通式(IX-b)的化合物。可用于此转化反应的还原剂包括，但不限于，硼氢化钠、氢化铝锂等。该反应优选在给质子有机溶剂中进行。最优选的给质子有机溶剂是叔丁醇和甲醇的混合物。较佳地，该反应在室温至回流温度的条件下进行不到10小时。最佳地，该反应在回流条件下进行4至6小时。
如方案5的步骤C中所示，通过用卤化剂卤化通式(XI-b)的化合物来制备通式(XI-c)的化合物。适用于该转化反应的卤化剂包括，但不限于，PBr3、亚硫酰氯等。该反应优选在非质子溶剂中、在约0℃至50℃的温度进行不到24小时。最佳地，该转化反应在二氯甲烷中、在室温下进行12至18小时。
如方案5的步骤D中所示，通过向通式(IX-c)的化合物中加入通式(XI-e)的化合物来制备通式(XI-d)的化合物，其中A和B是氢或者A和B与它们所连接的碳一起形成环状部分，该环状部分选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、脂环族基或取代的脂环族基。优选A和B是氢，或者A和B与它们所连接的碳原子一起形成苯基。该转化反应优选在碱存在下、在非质子溶剂中进行。
如方案5的步骤E中所示，在给质子有机溶剂或其含水混合物中用碱对通式(XI-d)的化合物进行水解处理，来制备通式(XI)的化合物。优选碱是肼或氨水。
文中所述的所有参考文献，无论是印刷、电子、计算机可读存储介质或其它形式的参考文献，其内容都通过参考结合于此，包括但不限于，摘要、文章、定期刊物、出版物、读本、论文、互联网网站、数据库、专利和专利公开。
实施例
结合以下实施例能更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例只是说明性的，不用来限制本发明的范围。对这些所揭示实施例的各种不同变化和修改对本领域技术人员来说是显而易见的，可在不背离本发明精神和所附权利要求书范围的前提下进行此类变化和修改，其包括但不限于，涉及本发明化学结构、取代基、衍生物、配方和/或方法。
实施例1.制备O-双(Boc)-2-亚甲基-1，3-丙二醇(通式II的化合物，其中R11是氢，R1是叔丁基)。
向二碳酸二叔丁酯(6.6千克)的二氯甲烷(15.0升，15体积(份))溶液中加入2-亚甲基-1，3-丙二醇(1.00千克)和相转移催化剂硫酸氢四丁铵(0.641千克)。然后在约15℃下剧烈搅拌该所得的反应混合物，同时在2小时内加入6M氢氧化钠水溶液(13.2升)，将温度控制在25℃至30℃之间。然后在25℃将所得的两相反应混合物搅拌2-3小时。
除去水相，然后向剩余的有机反应混合物中加入另一部分相转移催化剂硫酸氢四丁铵(0.064千克，初始量的10％)、二碳酸二叔丁酯(0.66千克，初始量的10％)和二氯甲烷(2.0升，2体积(份))。在约0.5到1小时内，还向该反应混合物中加入6M氢氧化钠的水溶液(1.32升，初始量的10％)，同时将温度控制在25℃至30℃之间。然后在约25℃将所得的两相反应混合物再搅拌3到4小时。搅拌3小时以上通常是完成过量二碳酸二叔丁酯的水解反应所必需的。除去水相。用水(3×8.0升)洗涤该所得的有机相，用EtOAc(6升，6体积(份))稀释，蒸馏得到具有定量产率的油状泡沫物。
1H(500MHz，CDCl3)δ5.15，4.98，4.79，4.68，4.68，4.33，4.31，3.89，3.77，3.67，3.45，3.35，3.19，2.88，2.78，2.74，2.42，2.17，2.11，2.06，1.95，1.72，1.66，1.51，1.48，1.43，1.34，1.27，1.19，1.19，1.18，1.14，1.13，1.11，0.95，0.85
实施例2.制备红霉素A 9-肟9，2’，4”-三乙酸酯(通式(I-c)的化合物)。
向红霉素A肟(1.0千克)的EtOAc(4升，4体积(份))的溶液中加入TEA(0.744升)和DMAP(48.9克)。在搅拌和温度保持在低于40℃时，在1-5小时内向所得反应混合物中加入乙酸酐(0.441升)。然后在约25℃将该反应混合物再搅拌1-5小时。然后向该反应混合物中加入另一部分TEA(0.0744升，初始量的10％)，然后在30分钟内、在温度保持低于35℃的情况下加入另一部分乙酸酐(0.0441升，初始量的10％)。然后在约25℃将该混合物继续搅拌1.5-2小时。
在反应进行完全后，用EtOAc(6体积(份))稀释该反应混合物，用NaHCO3水溶液3.0升(3体积(份))猝灭反应，并在约25℃搅拌5-10分钟。除去水相。用NaHCO3水溶液(3.0升，3体积(份))和15％的盐水(3.0升，3体积(份))洗涤剩余的有机混合物，并在真空下浓缩。然后用乙腈(4.0升，4体积(份))提取经过浓缩的溶液，并在真空下浓缩两次，直到发生结晶为止。在晶体形成后，在10℃至15℃将浆料搅拌至少2小时，收集晶体，并在真空下干燥，得到白色晶体产物，产率通常为70-80％。
1H(500MHz，CDCl3)δ5.15，4.98，4.79，4.68，4.68，4.33，4.31，3.89，3.77，3.67，3.45，3.35，3.19，2.88，2.78，2.74，2.42，2.17，2.11，2.06，1.95，1.72，1.66，1.51，1.48，1.43，1.34，1.27，1.19，1.19，1.18，1.14，1.13，1.11，0.95，0.85
13C(125MHz，CDCl3)δ178.7，175.4，170.4，170.0，168.3，100.6，96.3，83.4，79.4，79.0，77.4，74.9，74.0，72.6，72.2，70.1，67.7，63.6，63.4，49.5，45.0，40.7，39.2，37.4，35.7，34.5，31.5，28.6，26.8，21.8，21.7，21.5，21.3，21.1，20.0，18.7，18.4，16.7，16.1，14.9，10.9，9.2
实施例3.制备6，11-O，O-桥接红霉素A 9-肟9，2’，4”-三乙酸酯(通式(III-c)的化合物)
在搅拌的情况下，向实施例2的标题化合物(1.00千克)的无水THF(5.0升，5体积(份))溶液中加入实施例1的标题化合物(0.62千克)的无水THF(2.0升，2体积(份))溶液。然后在减压下并处于氮气气氛中对所得反应混合物进行两次脱气处理。向经过脱气的反应混合物中加入1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)(19.5克)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3](20.8克)，在此之后，如前文所述立即再将所得反应混合物脱气两次。
然后在约1至2小时内，在搅拌的同时将该经过脱气的反应混合物加热到回流[回流通常在约65℃开始]，然后在搅拌的同时在67℃至69℃保持6小时。在该6小时后，在2至3小时内使该反应混合物冷却到约25℃，并用HPLC分析该反应混合物的完成情况。
在确定反应已经完成后，将反应混合物通过一个0.25-0.5千克的短硅胶垫(约2英寸厚)过滤，除去钯催化剂、膦配体和其它极性杂质。然后用试剂级的THF(2.0升，2体积(份))洗涤该反应容器，搅拌/洗涤10分钟，通过短硅胶垫过滤，与来自反应混合物的滤液混合。然后在真空下浓缩混合的滤液，得到标题化合物的THF溶液。
标题化合物的THF溶液的最终剩余体积约为2-3升(2-3体积(份))，不需要分离直接使用在以下步骤中。
实施例4.制备3-脱红霉糖(decladinose)-6，11-O，O-桥接红霉素A 9-肟(通式(IV-c)的化合物)
向实施例3的标题化合物的浓溶液中加入1M盐酸的水溶液(8.0升，8体积(份))。然后在1-2小时内，搅拌所得反应混合物并加热到60℃，然后在所述温度再保持2小时。
在反应完成后(用HPLC测定)，使反应混合物在约3小时内降低到约25℃。然后用甲基叔丁基醚(MTBE)(4.0升×2，4体积(份)×2)洗涤水性反应混合物，同时在25℃搅拌10分钟，保留水相层。然后，在20℃至30℃，在1到2小时内，向水性反应混合物中加入K2CO3的饱和水溶液(约0.8千克的碳酸钾固体，溶剂为水)，直到混合物的pH为9.5为止。
然后用EtOAc(4.0升×2，4体积(份)×2)萃取所得水性反应混合物，同时在25℃搅拌10分钟，保留上层有机层。然后用水(4.0升，4体积(份))洗涤混合的有机相，随后在真空下浓缩到体积为2-2.5升。向该经过浓缩的溶液中加入乙腈(4.0升，4体积(份))，并再次在真空下进行浓缩，直到余下约2至2.5升(2至2.5体积(份))为止。再一次向该经过浓缩的溶液中加入乙腈(2.0升，2体积(份))，并在真空下浓缩直到余下的体积小于2升(＜2体积(份))为止。在减压下移出该经过浓缩的溶液，并在45℃进行搅拌，直到开始结晶。然后在4-5小时内使所得浆料冷却到0-5℃，并在所述温度再保持2小时，然后收集、洗涤、干燥晶体形式的标题化合物。该两步单罐(one pot)法(Pd催化的桥形成和糖裂解)的产率一般为40-45％。
1H(500MHz，CDCl3)δ5.09，4.98，4.97，4.78，4.74，4.43，4.39，4.07，3.90，3.84，3.74，3.67，3.50，3.43，2.82，2.79，2.73，2.62，2.43，2.31，2.08，2.03，1.77，1.59，1.46，1.38，1.35，1.32，1.24，1.23，1.22，1.22，0.97，0.97，0.89
13C(125MHz，CDCl3)δ175.3，170.2，166.5，143.7，119.2，99.7，82.3，79.5，78.2，78.1，77.6，77.3，77.0，76.1，74.0，71.7，69.0，65.6，63.4，43.9，40.9，37.5，36.0，34.3，31.2，25.7，23.4，21.7，21.4，20.0，19.6，17.11，15.7，14.8，12.0，7.9
实施例5.制备3-脱红霉糖-6，11-O，O-桥接红霉素A 9-亚胺乙酰胺2’-乙酸酯(通式(VI-b)的化合物)
步骤5a.制备3-脱红霉糖-6，11-O，O-桥接红霉素A 9-亚胺乙酰胺2’-乙酸酯(通式(V)的化合物)
在约1小时内，通过加料漏斗向搅拌着的实施例4的标题化合物(1.00千克)的乙醇(2升，2体积(份))溶液中加入20％的氯化钛(III)的盐酸(3％的水溶液)溶液(2.847千克或2.33升)，同时调节加料速率以使温度保持在25℃至35℃之间。在全部氯化钛(III)溶液加入后，在25℃至30℃之间的温度将反应混合物继续搅拌3小时，直到反应完成(通过HPLC测定)。然后向该反应混合物中加入经过预冷的纯净水(15升，15体积(份))。
在0.5-1小时内，向所得水性反应混合物中加入氢氧化钠溶液(50％，w/w，0.466升)，同时调节加料速率，以使温度保持在25℃至35℃之间，直到反应混合物的pH达到6至7之间为止。然后在25℃至35℃，在1至2小时内，用饱和碳酸钾水溶液(0.666升)处理该反应混合物，直到所得反应混合物的pH是9至10为止。
然后用二氯甲烷(5.0升×5，5体积(份)×5)萃取该碱性水性反应混合物五次，在真空下对该混合的有机萃取液进行浓缩，直到余下的体积约为5升。然后向该经过浓缩的反应混合物中加入另一部分二氯甲烷(5.0升)，并在真空下以共沸方式除去水，直到余下的体积约为5升。所得的二氯甲烷不需要分离直接使用在以后的步骤中。
步骤5b.制备9-亚胺乙酸酯(通式(VI-b)的化合物)。
向来自步骤5a的经过浓缩的溶液中加入乙酸酐(0.30千克)，将所得混合物在25℃-30℃搅拌1.5小时。在用HPLC确定乙酰化反应完成后，在真空下浓缩该反应混合物，直到容器中余下的体积约为2升。用EtOAc(4.0升，4体积(份))稀释剩余的溶液，并在真空下浓缩到约3升剩余。向浓缩液中加入另一部分EtOAc(4.0升，4体积(份))，并在真空下再次浓缩该经过稀释的溶液，直到开始结晶(约剩余1.5升)。向该剩余的浆料中加入正己烷(1.5升，1.5体积(份))，同时将该溶液的温度保持在约45℃。在完成正己烷的加料后，在约3小时内使该溶液冷却到0至5℃，并在该温度将所得浆料搅拌至少2小时，然后过滤。过滤出晶体，用冷的(＜5℃)乙酸乙酯/己烷(1∶2)(0.3升，0.3体积(份))进行洗涤。然后在约40-45℃，在真空下干燥所收集的标题化合物晶体，直到观察到重量不变为止。该两步单罐法(还原和乙酰化)的产率通常为80-89％。
1H(500MHz，CDCl3)δ5.18，4.93，4.75，4.74，4.59，4.52，4.13，1.08，3.74，3.60，3.48，3.43，2.84，2.73，2.72，2.66，2.55，2.43，2.26，2.02，1.73，1.69，1.46，1.39，1.33，1.31，1.26，1.23，1.23，1.23，1.10，0.97，0.91
13C(125MHz，CDCl3)δ184.9，178.0，174.9，170.1，142.1，122.4，99.8，81.6，79.1，78.2，77.5，77.3，77.0，76.3，76.2，73.8，71.9，69.1，65.9，63.4，43.8，40.9，40.0，38.4，36.3，35.7，31.1，25.7，23.3，21.7，21.4，20.0，19.7，17.2，16.0，14.7，12.0，7.9
实施例6.制备6，11-O，O-桥接酮红霉素A 9-亚胺乙酰胺2’-乙酸酯3-酮内酯(通式(VIII-b)的化合物)
步骤6a.制备3-脱红霉糖(Descladinose)-6，11-桥接酮红霉素A 9-亚胺乙酰胺2’-乙酸酯(通式VII-b的化合物)
向搅拌着的实施例5的标题化合物(1.00千克)的丙酮(1.75升，1.75体积(份))溶液中加入高碘酸钠(s，0.662千克)和纯净水(3.5升，3.5体积(份))，将所得反应混合物冷却到15℃。在使反应混合物温度上升的同时，在10分钟内加入4重量％的四氧化锇的水溶液(87毫升)(加料过程是放热的，温度升高到约35℃)。在四氧化锇溶液加料完成后，在25℃-35℃将该反应混合物搅拌2小时，或者搅拌到用HPLC和MS证实反应完成为止。如果还存在二醇中间体，则再加入10％的高碘酸钠(0.066千克)，并继续搅拌1小时。然后用EtOAc(10升，10体积(份))稀释该反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(4升，4体积(份))进行处理。分离有机相，用EtOAc(4升，4体积(份))再萃取剩余的水溶液两次。在15分钟内，向该混合的有机萃取液中加入偏亚硫酸氢钠水溶液(0.7千克溶质溶解在1.5升(1.5体积(份))溶剂中)和饱和碳酸氢钠溶液(4升，4体积(份))以猝灭任何剩余的氧化剂。用15％的氯化钠水溶液(5升，5体积(份))洗涤所得溶液。然后在约50℃的温度、在真空下浓缩该剩余有机相，直到体积剩下约2升为止。为了确保从溶液中完全除去水，加入甲苯(5升，5体积(份))，在真空下浓缩所得溶液，直到体积剩下约2升为止，以共沸方式除去任何剩余的水。然后用二氯甲烷(5升，5体积(份))稀释该所得经过浓缩的溶液，并再次在50℃、在真空下浓缩到剩余3.5升为止。所得二氯甲烷/甲苯溶液不需要分离使用在以后的步骤中。
步骤6b.Corey-Kim反应制备通式(VIII-b)的标题化合物
对N-氯丁二酰亚胺(NCS)(0.197千克)的二氯甲烷(3.5升，3.5体积(份))溶液进行搅拌，并冷却到约-15℃。在30分钟内通过加料漏斗向已经冷却的溶液中加入二甲硫(0.145升)，同时控制反应温度约为-15℃。在-15℃保持15分钟后，将该溶液进一步冷却到约-20℃，并向该冷却了的溶液中加入步骤6a中制备的烯烃裂解中间体溶液的二氯甲烷/甲苯溶液，同时将反应温度保持在约-20℃。在约-20℃，将该反应混合物再搅拌3小时，在此之后，在约30分钟内缓慢加入三乙胺(TEA)(0.196升)。在加入TEA的过程中，通过控制加料速率使反应混合物保持在-15℃。然后将所得的反应混合物在-15℃再搅拌1小时，在此之后，将反应混合物加热到10℃，用EtOAc(16升，16体积(份))稀释。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5升×2，5体积(份))和半饱和的氯化钠水溶液(5升，5体积(份))洗涤该经过稀释的反应混合物。然后在45℃至50℃范围内的温度下、在真空下浓缩剩余的有机溶液，直到体积剩余1.5升。向该经过浓缩的溶液中加入乙醇(2.5升，2.5体积(份))，同时继续在真空下浓缩该有机溶液，直到开始结晶。然后将经浓缩的溶液在至少2小时内逐渐冷却到0℃。然后收集标题化合物晶体，用冷的(约0℃)乙醇(0.15升)洗涤，在减压下在25℃干燥。该两步单罐法(氧化裂解和Corey-Kim氧化)的产率一般为55-60％。
1H(500MHz，CDCl3)δ4.93，4.78，4.63，4.53，4.41，4.34，4.24，4.00，3.95，3.65，3.56，3.44，2.87，2.83，2.67，2.64，2.36，2.08，2.07，1.84，1.79，1.57，1.49，1.38，1.35，1.33，1.32，1.29，1.28，1.27，1.17，0.92
13C(125MHz，CDCl3)δ205.5，205.2，184.5，175.8，170.2，169.7，100.0，80.2，79.0，78.9，77.6，76.1，75.8，74.6，71.6，69.3，68.7，63.5，58.4，51.0，45.4，40.8，39.7，38.7，36.6，30.8，25.5，23.1，21.6，21.2，20.0，19.6，18.6，17.2，15.5，14.2，13.0，11.6
实施例7.制备O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺(通式(XI)的化合物)
步骤7a.制备6-吡唑-1-基-烟酸甲酯(通式(XI-a)的化合物)
在30分钟内，向温度为0℃的吡唑(19.4克，0.28摩尔)在100毫升无水DMSO的溶液中缓慢加入NaH(7.5克，0.3摩尔)。使所得反应混合物温度回升到室温，此时继续对该混合物再搅拌30分钟。向该搅拌着的反应混合物中加入6-氯烟酸甲酯(35克，0.2摩尔)，并剧烈搅拌6小时。然后使该反应混合物冷却到约0℃，倒入0℃的饱和NH4Cl水溶液中。过滤所得的沉淀，用水洗涤，干燥，得到米色固体形式的通式(XI-a)的化合物(38.3克，产率93％)。
步骤7b.制备(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲醇(通式(XI-b)的化合物)
将步骤8a的标题化合物(23.5克，0.116摩尔)、NaBH4(8.0克，0.232摩尔)的混合物在250毫升叔丁醇中加热到回流。在回流时，在1小时内向该反应混合物中缓慢加入甲醇(50毫升)。在回流条件下，将所得反应混合物再搅拌5小时，然后用2N HCl猝灭。在真空下除去溶剂，用乙酸乙酯稀释该剩余物，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥剩余的有机溶液，并进行浓缩。剩余物从己烷中重结晶，得到黄色固体形式的通式(XI-b)的化合物(18克，产率为90％)。
步骤7c.制备5-氯甲基-2-吡唑-1-基-吡啶(通式(XI-c)的化合物)
向醇4(10.5克，59.9毫摩尔)的CH2Cl2(150毫升)溶液中加入SOCl2(36克，22毫升，299.6毫摩尔)，并将所得反应混合物在室温下搅拌12至18小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭过量的SOCl2。用CH2Cl2萃取所得混合物，用盐水洗涤。除去溶剂，得到白色固体形式的通式(XI-c)的化合物(11.15克，产率为95％)。
步骤7d.制备2-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲氧基)-异吲哚-1，3-二酮(通式(XI-d)的化合物)
向N-羟基邻苯二甲酰亚胺6(19.2克，115.2毫摩尔)的无水DMF(80ml)溶液中加入NaH(3.12克，0.13摩尔)，将所得反应混合物搅拌0.5小时。加入步骤8c的化合物(11.15克，57.6毫摩尔)，搅拌所得混合物并加热到40-50℃，保持3小时。然后使反应混合物冷却到约25℃，随后用冷水进行猝灭，然后再过滤经过猝灭的溶液。用冷水洗涤沉淀，干燥，重新溶解在乙酸乙酯和CH2Cl2的混合物中。然后用盐水洗涤该溶液，并在真空下浓缩，得到定量产率的黄色固体。
制备7e.制备通式(XI)的标题化合物
将步骤7d的化合物(32克，0.1摩尔)的100毫升2M NH3(在甲醇中)的溶液在50℃搅拌4小时。然后在真空下浓缩该反应混合物，并在硅胶上纯化，得到所需的通式(XI)的化合物(18.5克，97％)。
实施例8.制备通式(IX-b)的化合物
步骤8a.O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺(通式(XI)的化合物)的加成
向实施例7中制备的经过搅拌的O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺(通式(XI)的化合物)(0.32千克)的乙醇(2.76升，2.76体积(份))溶液中，加入1M的盐酸水溶液(2.76升，2.76体积(份))，同时通过控制加料速率将温度保持在25℃以下。然后将所得反应混合物冷却到0℃至4℃之间的温度。向该冷却了的反应混合物中加入实施例7的标题化合物(1.00千克)，同时使反应温度保持在5℃以下。在加料完成后，将该反应混合物搅拌1至2小时，同时使温度升高到23℃。然后用EtOAc(7升，7体积(份))稀释该反应混合物，并在低于25℃的温度下向该经过稀释的反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(6.0升，6体积(份))，直到混合物的pH在8到9之间为止。在23℃对所得水溶液搅拌10分钟，保留有机层，用另一部分EtOAc(4.0升，4体积(份))萃取水相。然后在真空下浓缩该混合的有机萃取液，直到只剩下粘性油状剩余物时为止。该剩余物不需要分离用在以后的步骤中。
步骤8b.2’去保护
向该剩余物中加入甲醇(5.0升，5体积(份))，并在真空下浓缩，以共沸方式除去任何残余的水，直到体积剩下2升为止。然后对该剩余溶液进行精细过滤，然后在20-23℃搅拌15小时，在此之后，用HPLC确定去乙酰化反应的完成。然后在真空下浓缩该反应混合物，直到体积约剩下1.5升为止。然后用乙醇(5.0升，5体积(份))稀释该剩余物，并浓缩到体积约剩下3.5升为止。在保持真空和温度约为80℃的条件下向该剩余物中加入纯净水。解除真空，在75℃继续搅拌该水溶液，同时在3小时内冷却到约20℃。在溶液达到20℃后，对该水性浆料继续搅拌2小时，然后过滤。用冷的(低于5℃)(1∶2)乙醇/水(0.3升，0.3体积(份))洗涤该经过过滤的物质，同时保留母液和洗涤液，留待以后使用。在该晶体物质干燥后，将其再次溶解在乙醇中，按照与前述相同的方法进行重结晶，以得到标题化合物。该三步单罐法(形成肟，2’去保护和重结晶)的产率一般为55％。
1H(500MHz，CDCl3)δ8.58，8.42，7.93，7.85，7.75，6.47，5.31，4.72，4.64，4.63，4.51，4.47，4.35，3.99，3.98，3.61，3.55，3.46，3.18，2.80，2.75，2.62，2.49，2.28，2.01，1.81，1.69，1.68，1.46，1.41，1.38，1.33，1.33，1.29，1.26，1.16，1.00
13C(125MHz，CDCl3)δ205.8，184.7，177.9，167.8，154.0，151.3，148.1，142.2，139.2，131.3，127.2，112.1，107.9，103.1，79.3，79.2，77.6，77.4，77.1，76.7，74.6，73.1，70.5，69.7，66.0，63.1，62.7，50.7，46.2，40.4，38.7，28.5，25.3，23.8，21.5，20.2，19.5，17.8，15.0，14.1，13.7，13.0
尽管就不同的优选实施方式对本发明进行了详细描述，但是这些实施方式不旨在限制本发明，而本领域技术人员将意识到，在本发明的精神和所附权利要求书的范围内，可对这些实施方式进行各种变化和修改。
Claims (61)
1.一种包括以下反应步骤的方法：通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与通式II的化合物反应，生成通式III的化合物，其中，通式I为：
通式II为：
通式III为：
式中：
各R1独立地选自氢、酰基、硅烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的脂族基、取代或未取代的饱和或不饱和的脂环族基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的杂芳族基、饱和或不饱和的杂环基；
各R3和R4独立地选自氢、酰基、取代或未取代的饱和或不饱和的脂族基、取代或未取代的饱和或不饱和的脂环族基、取代或未取代的芳族基、取代或未取代的杂芳族基、饱和或不饱和的杂环基；或者可以与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环或芳香杂环；
Q独立地选自R1、OR1或OC(O)R1；
Z选自R1、OR1、OC(O)R1、OC(O)NR3R4、OS(O)nR1或
J或G中的一个是氢，另一个选自R1、OR1或NR3R4；
或者，J和G与它们所连接的碳原子一起，选自C＝O、C＝NR1、C＝NOR1、C＝NO(CH2)mR1、C＝NNHR1、C＝NNHCOR1、C＝NNHCONR3R4、C＝NNHS(O)nR1、或C＝N-N＝CHR1；
R11独立地选自R1；
Rp独立地选自R1；
m是整数；和
n是0、1或2。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应步骤在钯催化剂存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是钯(O)催化剂。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂是Pd2(dba)3。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应步骤在单齿含磷配体存在下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应步骤在二齿含磷配体存在下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应步骤在1，4-双(二苯基膦基)丁烷存在下进行。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应步骤在非质子溶剂中进行。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂是四氢呋喃。
10如权利要求1所述的方法，其特征在于，对于通式I，Q是OAc，Rp是Ac，Z是
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，对于通式II，R11是氢，R1是叔丁基。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，对于通式III，R11是氢，Q是OAc，Rp是Ac，Z是
13.如权利要求1所述的方法，还包括以下步骤：
(a)用弱酸水解通式(III)的化合物，提供通式(IV-a)的化合物：
(b)用还原剂还原通式(IV-a)的化合物，提供通式(V)的化合物：
(c)用酰化剂使通式(V)的化合物酰化，提供通式(VI-a)的化合物；
(d)用一种或多种裂解剂氧化裂解通式(VI-a)的化合物，提供通式(VII-a)的化合物：
(e)用一种或多种氧化剂氧化通式(VII-a)的化合物，提供通式(VIII-a)的化合物；
和
(f)通式(VIII-a)的化合物与通式(X)R1-O-NH2的化合物在酸或碱存在下反应，提供通式(IX-a)的化合物：
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述反应步骤和水解步骤以单罐法进行。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述还原和酰化的步骤以单罐法进行。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述氧化裂解和氧化的步骤以单罐法进行。
17.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于水解步骤，所述弱酸选自：盐酸、硫酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。
18.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于水解步骤，所述弱酸是盐酸水溶液。
19.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述水解步骤在给质子溶剂中进行。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述给质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述给质子溶剂是水。
22.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于通式IV，Q是羟基，R11是氢，Rp是Ac。
23.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于还原步骤，所述还原剂选自：氢化铝锂、氯化钛(III)、硼烷、硫化氢或亚硝酸钠。
24.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于还原步骤，所述还原剂是钛(III)还原剂。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，对于还原步骤，所述钛(III)还原剂是氯化钛(III)。
26.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述还原步骤在给质子溶剂中进行。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述给质子溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或它们的混合物。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述给质子溶剂是乙醇。
29.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述还原步骤在酸存在下进行。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述酸选自：乙酸、甲酸、稀盐酸、稀磷酸或稀硫酸。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述酸是盐酸水溶液。
32.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于通式V，R11是氢，Rp是Ac。
33.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于酰化步骤，所述酰化剂选自：乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐或氯甲酸苄酯。
34.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述酰化剂是乙酸酐。
35.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述酰化步骤在非质子溶剂中进行。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、或它们的混合物。
37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂是二氯甲烷。
38.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于通式VI-a，Q是Ac，R11是氢，Rp是Ac。
39.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于氧化裂解步骤，所述氧化裂解剂是氧化剂和裂解剂。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述氧化剂选自高锰酸根离子、四氧化锇。
41.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述氧化剂是四氧化锇。
42如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述裂解剂选自：高碘酸、四乙酸铅、二氧化锰、高锰酸钾、高碘酸钠、偏高碘酸钠或N-碘代丁二酰胺。
43.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述裂解剂是高碘酸钠。
44.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述氧化裂解步骤在溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物选自水和下列溶剂之一的混合物：1，4-二烷、四氢呋喃、叔丁醇、丙酮或二乙醚。
45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述溶剂混合物是水在丙酮中形成的混合物。
46.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于通式VII-a，R1是甲基，Rp是Ac。
47.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于氧化步骤，所述氧化剂选自：铬(VI)试剂、Swern试剂或Corey-Kim试剂。
48.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述氧化步骤在非质子溶剂中进行。
49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，所述非质子溶剂是二氯甲烷。
50.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于通式VIII-a，R1是甲基，Rp是Ac。
51.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于反应步骤，所述酸选自：盐酸、磷酸、樟脑磺酸、硫酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶。
52.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于反应步骤，所述酸是盐酸水溶液。
53.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述反应步骤在给质子溶剂中进行。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述给质子溶剂是乙醇。
55.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于通式(X)，R1是吡啶基-吡唑基。
56.如权利要求13所述的方法，其特征在于，对于通式(IX-a)，R1是吡啶基-吡唑基。
57.一种制备通式(XI)的化合物的方法，其中通式(XI)为：
所述方法包括以下步骤：
(a)使吡唑与6-氯烟酸甲酯在强碱存在下反应，提供6-吡唑-1-基-烟酸甲酯(通式(XI-a)的化合物)；
(b)用还原剂还原步骤(a)中制备的通式(XI-a)的化合物，提供(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)甲醇(通式(XI-b)的化合物)；
(c)用氯化剂卤化步骤(b)中制备的通式(XI-b)的化合物，提供5-氯甲基-2-吡唑-1-基-吡啶(通式(XI-c)的化合物)；
(d)向步骤(c)中制备的通式(XI-c)的化合物中加入通式(XI-e)的化合物，提供通式(XI-d)的化合物：
其中，通式(XI-e)为：
式中A和B都为氢，或者与它们所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代的芳基、杂环或取代的杂环的部分；以及
(e)用碱水解步骤(d)中制备的通式(XI-d)的化合物。
58.如权利要求57所述的方法，其特征在于，对于反应步骤，所述强碱是氢化钠。
59.如权利要求57所述的方法，其特征在于，对于还原步骤，所述还原剂是硼氢化钠。
60.如权利要求57所述的方法，其特征在于，对于卤化步骤，所述氯化剂是亚硫酰氯。
61.如权利要求57所述的方法，其特征在于，对于加入步骤，所述碱是氨水。
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