CN1905883A - 6－{4－[4－(1h－吲哚－2－磺酰基)－哌嗪－1－羰基－苯基]}哒嗪－3－酮的新衍生物 - Google Patents

6－{4－[4－(1h－吲哚－2－磺酰基)－哌嗪－1－羰基－苯基]}哒嗪－3－酮的新衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的杂环衍生物，其中，R2是氨基，基团OR4或基团－Y－R5，其中R4是氢或C1－4烷基，Y是C1－4亚烷基，R5是氢、卤素、羟基、C1－2烷氧基、C1－2烷氧基C1－2烷氧基C1－4或基团NR7R8，其中，R7和R8各自独立地选自氢、C1－2烷基、羟基C1－2烷基或烷氧基C1－2烷基、或R7和R8与和它们相连的氮原子结合在一起形成饱和的5－6员杂环，该杂环任选含有其它的杂原子；n是1或2，每一个R1各自独立地选自卤素、卤素C1－2烷基、羟基、氧代、氨基、C1－2烷基氨基或二C1－2烷基氨基；或其药学可接受的盐。这些化合物具有抗血栓和抗凝血性质，并因此用于治疗人或动物的方法中。本发明还涉及制备这些杂环衍生物的方法，涉及含有它们的药物组合物以及它们在制备产生抗血栓或抗凝血作用的药物中的用途。

Description

6-{4-[4-(1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基-苯基]} 哒嗪-3-酮的新衍生物
本发明涉及杂环衍生物、其药学可接受的盐；它们具有抗血栓和抗凝血性质，并因此用于治疗人或动物的方法中。本发明还涉及制备这些杂环衍生物的方法，涉及含有它们的药物组合物以及它们在制备产生抗血栓或抗凝血作用的药物中的用途。
确信本发明这些化合物产生的抗血栓和抗凝血作用归因于其对于称为因子Xa的活化凝血蛋白酶的强抑制作用。因子Xa是参与血液凝集的复杂过程的蛋白酶级联之一。称为凝血酶的蛋白酶是此级联中的终蛋白酶，而因子Xa是在前蛋白酶，其将凝血酶原裂解从而产生凝血酶。
已知具有因子Xa抑制性质的某些化合物及其背景已由B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough， Current Opinion in Cadiovascular，Pulmonary & Renal Investigational Drugs，1999，1(1)，63-88.综述。因此，已知两种蛋白，一种称为重组抗抑制素(r-ATS)，另一种称为重组蜱抗凝蛋白(r-TAP)，它们是特异性的直接因子Xa抑制剂，其在血栓疾病的多种动物模型中具有抗血栓性质。
还已知某些非肽化合物具有因子Xa抑制性质。在B.-Y.Zhu，R.M.Scarborough的综述中提及的低分子量抑制剂中，很多抑制剂都具有强碱性基团，如脒基苯基或脒基萘基。
现在，我们发现某些杂环衍生物具有因子Xa抑制活性。本发明的很多化合物还具有是选择性的因子Xa抑制剂的优点，即，该酶因子Xa在被测化合物的多种浓度下被强烈地抑制，而这些化合物不抑制凝血酶或抑制程度较小，凝血酶也是血液凝集酶级联的一员。
本发明的化合物在治疗和预防多种疾病中具有活性，这些疾病需要使用抗凝剂治疗，例如，在治疗或预防血栓形成疾病如冠状动脉和脑血管疾病中。这些疾病的其它实例包括多种心血管和脑血管病症如心肌梗塞、动脉硬化斑形成、静脉或动脉血栓形成、凝集综合征、血管损伤包括血管成形术和冠状动脉搭桥术后再阻塞或再狭窄、施用血管手术技术或综合手术如髋关节置换术，引入人工心脏瓣膜或血液再循环后血栓形成、脑梗塞、脑血栓、中风、脑栓塞、肺栓塞、局部缺血和绞痛(包括不稳定的绞痛)。
本发明的化合物还用作离体条件下的血液凝集的抑制剂，例如，全血或其它含因子Xa且在其中凝集是有害的其它生物样本的保存。
WO98/21188描述了因子Xa抑制剂的范围。包括1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)苯甲酰基]哌嗪的这类化合物的其他具体实例在WO99/57113中描述。然而，申请人已经发现，通过进一步衍生该类型的化合物，可以获得提高的性质。
本发明提供了式(I)的化合物
Figure A20058000196300071
其中，R2是氨基，基团OR4或基团-Y-R5，其中
R4是氢或C1-4烷基，
Y是C1-4亚烷基，
R5是氢、卤素、羟基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷氧基或基团NR7R8，
其中，R7和R8各自独立地选自氢、C1-2烷基、羟基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基、或R7和R8与和它们相连的氮原子结合在一起形成饱和的5-6员杂环，该杂环任选含有其它的杂原子；
n是1或2，每一个R1各自独立地选自卤素、卤素C1-2烷基、羟基、氧代、氨基、C1-2烷基氨基或二C1-2烷基氨基；
及其药学可接受的盐。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但当指具体烷基如“丙基”时，只是特别指直链形式。类似的原则应用于其它通用术语中。
为了避免歧义，在式(I)中出现的吲哚基环的原子按如下所绘进行编号：
2-吲哚基
Figure A20058000196300081
应理解，本发明的某些杂环衍生物可以以溶剂化及非溶剂化的形式存在，例如水合形式。应理解，本发明包括了具有因子Xa抑制活性的所有这些溶剂化形式。
还应理解，在某些上述定义的通式化合物中，可能由于一个或多个不对称碳原子，存在旋光活性或外消旋形式，本发明包括了具有因子Xa抑制活性的任何旋光活性或外消旋形式。旋光活性形式的合成可以通过本领域熟知的有机化学的标准技术进行，例如从旋光活性起始物开始合成或通过拆分外消旋形式。
本发明的化合物是有力的因子Xa抑制剂，且可以比某些相关的化合物有良好的溶解性和/或较小的细胞色素P450(CYP450)抑制作用和/或Caco2-渗透性。Caco2是模拟在肠壁上运输的细胞类(cell line)。
适当值R1和/或R2是：
C1-4烷基：                甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基、
                           异丁基；
卤素：                     氟、氯、溴；
C1-4烷基氨基：            甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；
二-C1-4烷基氨基：         二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N
                           -乙基氨基；
卤素C1-4烷基：            氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、三氟
                           甲基或三氟乙基。
氨基C1-4烷基：            氨基甲基、或氨基乙基
C1-2烷基氨基C1-4烷基：    甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、乙基氨
                           基乙基、甲基氨基乙基，
二-C1-2烷基氨基C1-4烷基： 二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二
                           乙基氨基乙基、甲基乙基氨基甲基、甲
                           基乙基氨基乙基。
羟基C1-4烷基：            羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基
                           和3-羟基丙基；
C1-2烷氧基C1-4烷基：     甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基甲
                           基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3
                           -甲氧基丙基；
C1-4烷氧基                甲氧基、乙氧基；
尤其R2是基团-Y-R5。
适宜地，Y是C1-2亚烷基。
基团R5的例子是氢、卤素、羟基、甲氧基、甲氧基C1-2烷氧基或基团NR7R8，其中，R7和R8如上定义。
优选的基团R5是氢，使得R2的特定例是甲基或乙基。R2尤其优选的例子是甲基。
在替换的实施方式中，R2是基团-Y-R5，其中，R5是基团NR7R8，R7和R8各自独立地选自氢、C1-2烷基、羟基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基、或R7和R8与和它们相连的氮原子结合在一起形成饱和的5-6员杂环，该杂环任选含有其它的杂原子。适宜的是，R7或R8的至少一个是羟基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基，例如甲氧基乙基。
尤其是R7和R8在一起形成饱和杂环时，其含有选自氧和硫的其它杂原子，尤其是氧。这些基团的特定例子是吗啉。
优选n是1或2，最优选其是1。
特定的基团R1是卤素基团，例如溴或氯。优选基团R1位于相当于在吲哚环上编号为5-位的位置上。
本发明特定的化合物在下表中示出。
                            表
Figure A20058000196300091
Figure A20058000196300101
式I的杂环衍生物或其药学可接受的盐，可以通过已知用于制备相关化合物的任何方法来制备，例如在WO98/21188和WO99/57113中描述的方法。将这些方法作为本发明的另一特征并通过下列代表性的方法举例说明，其中除非另行说明，任何官能团，如氨基、氨基烷基、羧基、吲哚基或羟基，任选通过由当需要时可以移除的保护基给予保护。
根据有机化学的标准方法并参照实施例中使用的方法，可以获得需要的起始物。
例如，本发明提供了制备式(I)化合物或其药学可接受盐的方法，其包括便利地在适当碱的存在下，使式(II)的胺
与式(III)的酸的反应
其中，R2如涉及式(I)的上述定义，或其反应性衍生物。
式(III)酸的适当反应性衍生物例如是酰卤，如该酸和无机酸酰氯，如亚硫酰氯反应形成的酰氯；混合酸酐，如由该酸与氯代甲酸酯，如氯代甲酸异丁基酯反应，或与活化的酰胺，如1，1’-羰基二咪唑反应形成的酸酐；活性酯，如该酸与诸如五氟苯酚的酚、诸如三氟乙酸五氟苯基酯的酯，或诸如 N-羟基苯并三唑或 N-羟基琥珀酰亚胺的醇反应形成的酯；酰基叠氮化物，例如由该酸与叠氮化物，如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如由该酸与氰化物，如二乙基磷酰基氰化物反应形成的氰化物；或该酸与碳二亚胺，如N， N’-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺反应的产物。
反应在适宜的碱如碱金属或碱土金属碳酸盐的存在下便利地进行，还优选在适宜的惰性溶剂或稀释剂，如二氯甲烷中，并在如-78至150℃的温度下，便利地在室温或接近室温下进行。
氨基或烷基氨基的适宜的保护基例如是酰基，例如烷酰基，如乙酰基，烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，如苄基氧基羰基，或芳酰基，如苯甲酰基。上述保护基脱保护的条件需要根据选择的保护基变化。因此，例如，酰基，如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以例如通过用适宜的碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。此外，酰基，如叔丁氧羰基可以例如通过用适宜的酸，如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理来除去，而芳基甲氧羰基，如苄基氧基羰基可以例如通过在催化剂，如钯/碳上氢化，或通过用路易斯酸，如三(三氟盐酸)硼处理来除去。对于伯氨基的适宜的其它保护基例如是邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺，如二甲基氨基丙胺或用肼处理来除去。
羟基的适宜保护基例如是酰基，例如烷酰基，如乙酰基，芳酰基，如苯甲酰基或芳基甲基，如苄基。上述保护基的脱保护条件需要根据选择的保护基变化，例如，用适宜的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去酰基如烷酰基或芳酰基。芳基甲基如苄基可以，例如，通过在催化剂，如钯/碳上氢化来除去。
羧基的适宜保护基例如是酯化基团，例如甲基或乙基，其例如可以通过用碱如氢氧化钠水解来除去，或例如叔丁基，其例如可以通过用酸，例如诸如三氟乙酸的有机酸处理来除去，或者例如苄基，其例如可以通过在催化剂，如钯/碳上氢化来除去。
式(III)的化合物通过将式(IV)的化合物去保护而适宜地制备
Figure A20058000196300121
其中，R6是酸保护基团，如C1-6烷基，尤其是甲基或乙基。其可以使用上述用于移除酯化保护基团的方法移除。此外，式(III)的化合物可以通过将式(IVA)的化合物水解制备
Figure A20058000196300122
通常，该反应通过如下进行：将式(IVA)的化合物与酸，例如强无机酸，如硫酸在升高的温度下，例如在50℃-150℃下反应，接着与碱，例如氢氧化钠反应以形成相应的苯甲酰胺。然后，可以将其溶解在有机溶剂，例如醇，如乙醇中，并用氢氧化钠进行处理以制备期望的酸。或者，在含水溶液中，在20℃-150℃下，通过碱金属氢氧化物将腈基水解。
式(IVA)的化合物可以通过常规方法，由式(IVB)的化合物制备
Figure A20058000196300131
其中，R20是卤素基团。例如，在0℃-150℃的温度下，在二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中使用CuCN，或通过在DMF中使用例如Pd(PPh3)4和Zn(CN)2，或在1-甲基-2-吡咯烷酮中使用Pd(OAc)2、PPh3和Zn(CN)2进行钯催化而进行。
在替换的实施方式中，式(IV)的化合物通过将式(IVC)的化合物
其中，R6如上定义，用式(A)的化合物烷基化而获得
                 R2-Z    (A)
其中R2如式(I)中的定义，且Z是可取代的基团，例如卤素或磺酸根。反应在有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、1，4-二烷、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中，在-78℃-150℃的温度下，在碱，例如碱金属或碱土金属碳酸盐的存在下适当进行。
式(IV)的化合物可以通过使用在文献中已知的方法，在式(V)的化合物上形成哒嗪酮环制备，
Figure A20058000196300141
其中，Z是能够环化的官能团。
例如，式(IV)的化合物可以通过如下制备：使式(VI)的化合物
Figure A20058000196300142
其中，R6如涉及式(IV)时的定义，与式(VII)的化合物反应，
Figure A20058000196300143
接着使制备的中间产物与式(VIII)的化合物反应
Figure A20058000196300144
其中R2如涉及式(I)时的定义。
式(VI)与(VII)的化合物的反应可以直接在没有溶剂下，或在溶剂，例如乙酸、四氢呋喃、1，4-二烷、乙醇或甲醇的存在下进行。适宜的是，其在碱，例如碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物，如碳酸钾或氢氧化钾的存在下进行。可以使用-20℃-200℃的温度，且可以使用微波加热便利地进行任意的加热。
为了进行产物与式(VIII)化合物接下来的反应，适宜的反应条件包括任选使用的有机溶剂，例如二甲基亚砜、1，4-二烷、四氢呋喃、乙腈或水。可以使用0℃-200℃的温度，且反应在溶剂的回流温度下便利地进行。
式(VIII)的化合物是已知的化合物或可以使用常规方法，由已知的化合物制备。
此外，式(I)的化合物可以通过如下制备：将式(IX)的化合物：
Figure A20058000196300151
其中Z’是可取代的基团，例如卤素，与式(X)的化合物反应，
Figure A20058000196300152
其中，R2如涉及式(I)化合物的定义，且A是活性基团。适宜的活性基团A包括金属化衍生物，例如与锌或锡的衍生物，和硼烷衍生物。式(X)的化合物与式(IX)的化合物反应以获得交联偶合，其中，Z是三氟甲磺酸基或卤素基团，例如碘、溴或氯。适宜的是，反应通过使用过渡金属催化剂，例如钯，如Pd(PPh3)4进行催化。
或者，有可能式(X)的化合物含有可取代的基团Z，而苯环通过基团A活化，且反应如上述进行。
式(X)的化合物是已知的化合物或它们可以通过常规的方法，例如通过将式(Xa)的化合物烷基化而制备。
Figure A20058000196300153
在又一个替换方式中，式(I)的化合物可以通过在式(IX)的化合物上形成适当取代的哒嗪酮环而制备，其中，Z’是可以环化的官能团。适当的试剂和条件如上面涉及到化合物(VI)、(VII)和(VIII)的反应时所述。
式(I)的化合物还可以通过在类似于上述式(II)和(III)化合物之间的反应的条件下，将式(XI)的化合物：
Figure A20058000196300161
其中R2如涉及式(I)时的定义，与式(XII)的化合物反应：
Figure A20058000196300162
其中Z”是可替换基团，如氯。
此外，式(I)的化合物可以通过如下制备：使式(XIII)的化合物
其中R1和n如式(I)下面所给的定义，且吲哚环任选被保护，与如上定义的式(A)的化合物反应，然后，如果需要，移除任意的吲哚保护基团。另外，反应条件类似于上述式(A)的化合物与式(IVC)的化合物反应时规定的条件。
式(XIII)的化合物可以通过在WO99/57113中描述的方法制备。尤其是这些方法类似于对于化合物(II)和式(III)的化合物反应的上述条件，但在该情况下，式(III)的化合物为4-(3-1H-哒嗪-6-酮基)-苯甲酸，其可以通过如下描述的方法制备：Coates，W.J.；Mckillop，A.，Synthesis，1993，334-342。
当需要式(I)化合物的药学可接受的盐时，例如，其可以通过所述化合物与适宜的酸或碱用常规方法反应制得。
当需要式(I)化合物的旋光活性形式时，例如，其可以通过上述方法之一，用旋光活性起始物或通过拆分所述化合物的外消旋形式用常规方法得到，例如通过形成非对映异构的盐，用色谱技术，用立体特异性酶方法转化，或通过加入临时额外的手性基团以有助于分离。
如上所述，式(I)的化合物是酶因子Xa的抑制剂。此抑制作用可以用下文中给出的一个或多个标准方法来证明：
a)因子Xa抑制的检测
Fxa抑制剂能力通过显色基底方法测定，该方法在Platp3300机器人平板处理器(Rosys AG，CH-8634Hombrechtikon，Switzerland)使用96颈，半体积毫升平板(Coster，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690)。将测试物质在DMSO(72μl)中的原料溶液，10mmol/L，1mmol/L，通过DMSO连续地以1∶3(24+48μl)稀释以获得不同的浓度，在试验中将其作为试样与对照试样和空白试样一起进行分析。对作为控制试样的melagatran进行分析。连续对每一种物质的稀释液进行分析，试样在毫升平板上列式排列，在物质间进行洗涤循环以避免交叉污染。首先，加入2μL测试试样或DMSO作为空白试样，接着，在缓冲液中加入124μL试样缓冲液(0.05mol/Ltris-HCl，在37℃下pH为7.4，5mMCaCl2，例如强度通过NaCl调整为0.15，0.1％牛血清清蛋白、ICN Biomedicals，Inc，USA，1g/L)和12μL显色基底溶液(S-2765，Chromogenix，Mlndal，Sweden)和最后12μL的FXa溶液(人类Fxa，Haematologic Technologies Inc.，Essec Junction，Vermont，USA)，并混合试样。最终的试验浓度：测试物质0.0068-133，分别为0.0068-133μmol/L，S-27650.40mmol/L(KM＝0.25mmol/L)以及Fxa0.1mmol/L。使用在37℃下培养40分钟时，在405nm处线性吸收的增加量以计算对于测试试样的抑制百分比，将其与没有抑制剂和/或酶的参照物进行比较。相应于抑制剂浓度的引起Fxa活性50％抑制的IC50-值通过将数据采用通过Microsoft Xlfit的三参数等式进行计算。
b)凝血酶抑制的检测
凝血酶抑制能力通过显色基底方法检测，其原则上对如a)对于Fxa所述进行了内部发展，但替代使用0.3mM显色基底溶液S-2765(Chromogenix，Mlndal，Sweden)和0.1nmol/L人类凝血酶(Haematologic Technologies Inc.，Essec Junction，Vermont，USA)。
c)检测抗凝血活性
在体外检测中，采集人、大鼠或兔的静脉血并直接加入到柠檬酸钠溶液(3.2g/100ml，9份血比1份柠檬酸盐溶液)。离心(1000g，15分钟)制备血浆并在-80℃下保存，在试样的当天在37℃下快速溶解等份试样，并在添加至血凝度计前保存在冰上。在不同浓度的被测化合物存在下进行常规凝血酶原时间(PT)实验，并测定将凝集时间加倍时所需要的被测化合物浓度。使用10mL水重组ThromborelS(DadeBehring，Liederbach，Germany)。在4℃下保持该溶液并在1周内使用，在试验前，将开始实验之前将溶液保持在37℃下至少30分钟。如果化合物能够防止在人类血浆中的凝结，则使用来自Heinrich AmelungGmbH.(Lemgo，Germany)球形凝结计时器KC10A进行研究。将在添加100μl Thromborel S后具有化合物的50μl血浆凝结的时间、凝血酶原时间或PTi与纯血浆凝结的时间PT0进行比较。通过该技术，使用在搅拌的溶液中的粘度上的改变以限定凝结。由PTi/PT0对血浆中抑制剂浓度，即，最终试验浓度三倍的曲线进算IC50。
d)抗血栓形成活性体内实验：
打开腹部并使腔静脉开放。血栓形成刺激部分郁积于腔静脉，且将一块滤纸浸渍三氯化铁并叠加在静脉的外表面上。血栓尺寸由在试验结束时血栓的湿重量确定。(Ref Thromb.Res.2002；107；163-168)。
当在上述筛选中测试a) 因子Xa抑制的检测时，实施例化合物给出的用于抑制因子Xa活性的IC50小于10μM，这示出本发明的化合物期望具有有效的治疗性。
试样结果在下表中示出
 化合物   IC50(nM)
 实施例3   55
 实施例9   38
本发明的一个特征是用于治疗的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
根据本发明的另一个特征，提供了药物组合物，其中含有与药用稀释剂或载体混合的式(I)杂环衍生物或其药学可接受的盐。
该组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、胶囊、含水或油性溶液、混悬剂或乳液；适于局部使用的形式，例如霜剂、软膏、凝胶或含水或油性溶液剂或混悬剂；适于鼻内使用的形式，例如鼻内吸入剂、鼻内喷雾剂或滴鼻剂；适于阴道或直肠使用的形式，例如栓剂；适于吸入给药的形式，例如细粉，如干粉、微晶形式或液体气雾剂；适于舌下或口腔给药的形式，例如片剂或胶囊；或适于非肠道使用(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输液)的形式，例如灭菌水或油溶液剂或混悬剂。总的来说，上述组合物可以用常规赋形剂按照常规方式制备。
与一种或多种赋形剂混合以制备单位剂型的活性组份(即式(I)的杂环衍生物或其药学可接受的盐)的量需要根据接受治疗的对象及特定的给药途径变化。例如，要口服给病人使用的剂型通常含有例如0.5mg-2g的活性试剂，其与适当和方便用量的赋形剂混合，赋形剂占总组合物重量的约5％-约98％。单位剂型通常含有约1mg至约500mg的活性组份。
根据本发明的另一个方面，提供了式(I)的杂环衍生物或其药学可接受的盐在治疗人或动物体的方法中的用途。
本发明还包括此活性组份在制备用于如下用途的药物中的用途：
(i)产生因子Xa抑制作用；
(ii)产生抗凝作用；
(iii)产生抗血栓作用；
(iv)治疗因子Xa介导的疾病或病症；
(v)治疗血栓形成介导的疾病或病症；
(vi)治疗凝血紊乱；和/或
(vii)治疗涉及因子Xa介导的凝集的血栓形成和栓塞。
本发明还包括产生如上所述的作用或治疗如上所述的疾病或紊乱的方法，该方法包括给需要此治疗的温血动物使用有效量的如上定义的活性组份。
式(I)化合物的治疗或预防目的的剂量大小根据病症的特征和严重性、接受治疗的动物或病人的年龄和性别及给药途径，根据医药的熟知原则自然变化。如上所述，式(I)化合物用于治疗或预防需要抗凝剂治疗的多种疾病。在为该目的使用式(I)化合物时，其通常按照如下给药，使得获得日口服剂量，例如，如果需要以可分的剂量给药，为0.5至100mg/kg体重/天的范围。一般来说，当使用非肠道途径时通常使用较低的剂量，例如，静脉给药的剂量在例如0.01至10mg/kg体重/天的范围。对于本发明的优选和特别优选的化合物，一般来说，可使用较低的剂量，例如，日剂量范围在例如0.1至10mg/kg体重/天内。一般来说，口服或非肠道给药的优选剂量范围是0.01至10mg/kg体重/天。
虽然式(I)的化合物主要用作温血动物，包括人的治疗和预防剂，不过当需要产生抗凝作用时，它们也是有用的，例如在体外全血保存时或在开发具有抗凝性质的化合物的生物实验中。
本发明的化合物可以单独治疗或它们可以与其它药物活性试剂如溶血栓栓剂如组织凝血酶原激活物或其衍生物或链激酶结合使用。本发明的化合物还可以与例如已知的血小板凝集抑制剂(例如阿斯匹林、血栓烷拮抗剂或血栓烷合成酶抑制剂)、已知的降血脂剂或已知的抗高血压剂一起使用。
现在在下述实施例中对本发明进行阐述，其中，除非另有说明，则
(i)给出的收率只是为了阐述而无需是达到的最大收率；
(ii)终产物具有满意的高分辨质谱(HRMS)数据，其在装配有TOF质谱计的Micromass LCT系统中分析得到。MS条件：电喷射离子化，正模式、毛细管电压2.3kV和去溶剂化温度150℃。对正的电离使用亮氨酸脑啡肽(m/z556.2771)作为锁定质量测定准确的质量。结构由核磁共振(NMR)证实。以δ等级测量化学位移值；使用了下列缩写形式：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；
(iii)除了没有HRMS数据以外，中间产物通常象终产物一样进行表征；
(ii).纯度通过在254nm下操作的装配有UV探测器的高效液相色谱装置和NMR确定。
(iv)中间产物和产物的纯化通过闪式色谱或高效反相制备液相色谱(HPLC)进行。
实施例1
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮
步骤A
在110℃下，在50mL乙酸中搅拌4-乙酰基苯甲酸(5.00g、30.5mmol)和3.19g乙醛酸一水合物(34.7mmol、1.14当量)20小时，然后冷却至40℃。使用蒸发器在真空内移除溶剂。向残留物中加入水(15mL)，使用冰浴将混合物冷却。使用氨溶液滴定得到的溶液直至pH为9。加入甲肼(3.00mL、57.3mmol、1.88当量)，将混合物加热至回流5小时。在真空中浓缩溶液。向固态残留物中添加1M冷却的含水盐酸直至溶液pH为1～2。过滤固体并在真空中干燥过夜。使用二乙醚(200mL)处理固体并将混合物在室温下超声降解3小时，过滤。使用200mL二乙醚处理固体并在过滤前搅拌2小时，在干燥后，以33％的分离收率得到4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酸。
1H NMR(300MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作为溶剂和内标)δ(ppm)3.81(s，3H)，7.06(d，1H，J＝9.7Hz)，8.04-8.16(m，5H)。
步骤B
向4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯甲酸(0.637g、2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺的溶液中添加1，1’-羰基二咪唑(0.930g、5.74mmol、2.07当量)。在室温下搅拌得到的溶液5小时，接着添加5-氯-2-(哌嗪-1-基磺酰基)-1H-吲哚(参见WO99/57113、0.622g、2.08mmol、1.1当量)。在25℃下搅拌反应混合物14小时，然后在真空中蒸发。通过闪式柱色谱纯化残留物：首先用乙酸乙酯∶甲苯(2∶1)洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱。在期望馏分的浓缩中，得到白色固体沉淀。用热乙酸乙酯(50mL)研磨固体以移除痕量的杂质。在干燥后，分离出淡黄色的固体。使用热甲醇在活性碳上去色并在甲醇中重结晶，得到0.79g精细白色结晶形式的6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(收率56％)。
1H NMR(500MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作为溶剂和内标)δ(ppm)3.23(m，4H)，3.50-3.90(m，4H)，3.78(s，3H)，7.03(d，1H，J＝9.6Hz)，7.10(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(m，1H)，7.83(m，1H)，7.95(m，2H)，8.10(d，1H，J＝9.6HZ)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+510.1003，实测510.1025。
实施例2
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-笨基}-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
步骤A
向微波瓶中添加3，6-二氯哒嗪(645mg，4.33mmol)，乙酸钾(425mg、4.33mmol)和9mL乙酸/水(5∶1)。将反应混合物加热至140℃7小时。蒸发溶剂并通过制备HPLC纯化粗产物，其中HPLC使用含有0.1M乙酸铵的乙腈/5％乙腈-水相的梯度，从而得到436mg6-氯-2H-哒嗪-3-酮(77％收率)。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)6.96(d，1H)，7.45(d，1H)。
步骤B
向6-氯-2H-哒嗪-3-酮(500mg、3.83mmol)在5mL二甲基甲酰胺的溶液中添加2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(828mg、5.75mmol)、碳酸钾(1.59g、11.5mmol)和碘化钠(632mg、4.21mmol)。在65℃下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂。将粗产物溶解在水中并通过制备HPLC纯化粗产物，其中HPLC使用含有0.1M乙酸铵的乙腈/5％乙腈-水相的梯度，在冷冻干燥后，得到174mg亮棕色结晶形式的6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)2.35(s，6H)，2.82(t，2H)，4.26(t，2H)，6.98(d，1H)，7.43(d，1H)。
步骤C
向4-羧基苯基硼酸(3.00g、18.1mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(2.34g、18.1mmol)和O-(苯并三唑-1-基-)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(5.81g、18.1mmol)在80mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入5-氯-2-(哌嗪-1-基磺酰基)-1H-吲哚(5.42g、18.1mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。在真空中移除N，N-二甲基甲酰胺，通过闪式色谱纯化粗产物3次(二氯甲烷/甲醇，100-98/2)以得到无色固体形式的4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯基硼酸(56％收率)。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)3.04-3.24(m，4H)，3.46-3.92(m，4H)，6.99-7.00(m，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.45(d，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.68-7.70(m，1H)。
步骤D
向微波小瓶中加入6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮(76mg，0.38mmol)、碳酸铯(122mg，0.38mmol)和氯化二(三苯基膦)钯II(21.9mg、0.03mmol)。将小瓶抽真空并填充氩气二次。往其中加入溶解在4mL1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2)中的4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯基硼酸(140mg，0.31mmol)，并再次将小瓶抽真空并填充氩气。在150℃下加热反应混合物100秒，过滤，并通过制备HPLC纯化粗产物，其中HPLC使用含有0.1M乙酸铵的乙腈/5％乙腈-水相的梯度，在冷冻干燥过夜后，得到107mg6-{4-[4-(5氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-二甲基氨基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮(60％收率)。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)2.40(s，6H)，2.94(t，2H)，3.08-3.24(m，4H)，3.48-3.91(m，4H)，4.42(t，2H)，7.00-7.01(m，1H)，7.07(d，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.69-7.70(m，1H)，7.93-8.01(m，3H)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+569.1738，实测569.1758。
实施例3
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-甲基氨基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
根据实施例2的方法制备化合物，以26％的分离收率得到，起始物是4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯基硼酸。
1H NMR(400MHz；甲醇-d4作为溶剂和内标)δ(ppm)2.72(s，3H)，3.05-3.26(m，4H)，3.49(t，2H)，3.53-3.95(m，4H)，4.56(t，2H)，7.00-7.01(m，1H)，7.13(d，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.44-7.49(m，3H)，7.68-7.71(m，1H)，7.96(d，2H)，8.06(d，1H)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+555.1581，实测555.1559。
实施例4
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮
根据实施例1的方法制备化合物，分离收率为29％。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作为溶剂和内标)δ(ppm)1.36(t，3H)，3.16-3.28(m，4H)，3.50-3.90(m，4H)，4.22(q，2H)，7.04(d，1H，J＝9.9Hz)，7，10(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(m，1H)，7.83(m，1H)，7.97(m，2H)，8.09(d，1H，J＝9.9Hz)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+526.1316，实测526.1298
实施例5
2-丁基-6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮
根据实施例1的方法制备化合物，分离收率为15％。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作为溶剂和内标)δ(ppm)0.93(t，3H)，1.36(m，2H)，1.79(m，2H)，3.10-3.90(m，8H)，4.20(t，2H)，7.04(d，1H，J＝9.7Hz)，7.10(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(m，1H)，7.83(m，1H)，7.97(m，2H)，8.09(d，1H，J＝9.7Hz)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+554.1628，实测554.1629
实施例6
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-羟基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
根据实施例9的方法制备化合物，分离收率为40％。
1H-NMR(400MHz；二甲亚砜-d6作为溶剂和内标)δ(ppm)2.90-3.85(m，8H)，3.77(t，2H)，4.20(t，2H)，4.82(m，1H)，7.02(m，1H)，7.04(d，1H，J＝9.7Hz)，7.32(m，1H)，7.45-7.51(m，3H)，7.78(m，1H)，7.90(m，2H)，8.04(d，1H，J＝9.7Hz)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+542.1265，实测542.1220
实施例7
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
根据实施例1的方法制备化合物，分离收率为19％。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作为溶剂和内标)δ(ppm)3.12-3.34(m，4H)，3.50-3.80(m，4H)，5.10(q，2H)，7.11(m，1H)，7.20(d，1H，J＝9.8Hz)，7.34-7.37(m，1H)，7.53(m，2h)，7.61(m，1H)，7.83(m，1H)，7.97(m，2H)，8.18(d，1H，J＝9.8Hz)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+580.1033，实测580.1009。
实施例8
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
根据实施例9的方法制备化合物，分离收率为35％。
1H-NMR(400MHz；二甲亚砜-d6作为溶剂和内标)δ(ppm)2.96-3.26(m，4H)，3.25(s，3H)，3.30-3.80(m，4H)，3.75(t，2H)，4.31(t，2H)，7.03(m，1H)，7.05(d，1H，J＝9.7Hz)，7.33(m，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.79(m，1H)，7.90(m，2H)，8.04(d，1H，J＝9.7Hz)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+556.1422，实测556.1385
实施例9
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮
在1.5mLN，N-二甲基甲酰胺中混合6-[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]-哒嗪-3-醇(参见WO99/57113，0.054g，0.11mmol)、0.016g无水碳酸钾(0.11mmol，1.0当量)和0.02g1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷(0.11mmol.1.0当量)。在150℃下通过微波处理混合物1小时。无需进一步处理，在制备HPLC上进行纯化，得到0.023g6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮(收率36％)。
1H-NMR(400MHz；二甲亚砜-d6作为溶剂和内标)δ(ppm)2.96-3.26(m，4H)，3.16(s，3H)，3.38(m，2H)，3.30-3.80(m，4H)，3.53(m，2H)，3.82(t，3H)，4.30(t，3H)，7.03(m，1H)，7.06(d，1H，J＝9.7Hz)，7.33(m，1H)，7.45-7.51(m，3H)，7.79(m，1H)，7.91(m，2H)，8.04(d，1H，J＝9.7Hz)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+600.1683，实测600.1671
实施例10
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-氟甲基-2H-哒嗪-3-酮
步骤A
在3mL1，4-二烷中溶解6-氯-哒嗪-3-醇(460mg，3.52mmol)，向溶液中加入碳酸钾(1.0g，7.2mmol)，接着加入1mL二甲基甲酰胺。将混合物密封在微波小瓶中。冷却至-30℃，向小瓶中导入溴氟甲烷(0.74g，1.86mmol)，在低温下，其在小瓶中液化。使小瓶达到室温，接着在150℃下加热10分钟。冷却后，过滤反应混合物并通过制备反相HPLC进行纯化。在汇集馏分并在真空中除去有机溶剂后，使用二氯甲烷萃取残留的含水相。混合有机相并在真空中浓缩，之后产物沉淀。在真空中过滤和干燥固体后，分离出173mg(30％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3作为溶剂和内标)δ(ppm)5.97(d，2H，J＝51Hz)，6.95(d，1H，J＝10Hz)，7.22(d，1H，J＝10Hz)。
步骤B
向4-(二羟基硼烷基)苯甲酸(1.08g、6.51mmol)在8mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.88g，6.8mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(2.19g，6.83mmol)。搅拌混合物直至其变得均匀，之后，加入5-氯-2-(哌嗪-1-磺酰基)-1H-吲哚(1.85g，6.18mmol)在8mL二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌混合物15小时。通过制备HPLC纯化粗反应产物。冷冻干燥汇集的馏分，得到2.23g产物(77％收率)。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作为溶剂和内标)δ(ppm)3.21(m，4H)，3.68(m，4H)，7.11(s，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.61(m，2H)，7.83(m，1H)，7.92(m，2H)，8.46(宽，s，2H)。
步骤C
向微波管中加入6-氯-2-氟甲基-2H-哒嗪-3-酮(85mg，0.52mmol)，[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]硼酸(236mg，0.53mmol)、碳酸铯(209mg，0.64mmol)、氯化二(三苯基膦)钯II(26mg、0.04mmol)和2.2ml 1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2)。在150℃下加热反应混合物150秒。通过制备HPLC纯化粗反应产物。在冷冻干燥汇集的馏分后，得到106mg白色粉末形式的产物(38％收率)。
1H MR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作为溶剂和内标)δ(ppm)3.22(m，4H)，3.33-3.90(m，4H)，6.19(d，2H，J＝52Hz)，7.10(s，1H)，7.18(m，2H)，7.37(m，1H)，7.54-7.61(m，3H)，7.84(s，1H)，8.00(m，2H)，8.20(m，1H)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+530.1065，实测530.1067。
实施例11
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-二氟甲基-2H-哒嗪-3-酮
步骤A
在微波小瓶中，在3.5mL二甲基甲酰胺中溶解6-氯-哒嗪-3-醇(500mg，3.83mmol)。向溶液中加入碳酸钾(2.12g，15.3mmol)，接着在100℃下用微波加热10秒。将小瓶冷却至-78℃，然后向小瓶中导入氯二氟甲烷(3.68g，28.1mmol)。在加热至室温后，将小瓶在微波中加热至60℃10秒钟，然后逐渐升高至130℃，同时保持压力低于22bar(总反应时间12分钟)。过滤后，通过制备HPLC纯化粗反应混合物。在汇集馏分并在真空中除去有机溶剂后，使用二氯甲烷萃取残留的含水相。混合有机相并在真空中除去溶剂，得到158mg亮棕色油状残留物(23％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3作为溶剂和内标)δ(ppm)7.14(d，1H，J＝9.2Hz)，7.56(d，1H，J＝9.1Hz)，7.63(t，1H，J＝71.5Hz)。
步骤B
向微波管中加入6-氯-2-二氟甲基-2H-哒嗪-3-酮(94mg，0.52mmol)，[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯基]硼酸(266mg，0.59mmol)、碳酸铯(204mg，0.62mmol)和氯化二(三苯基膦)钯II(33mg、0.05mmol)和1.8mL1，2-二甲氧基乙烷/水/乙醇(7∶3∶2)。在150℃下加热反应混合物150秒。通过制备HPLC纯化粗反应产物。在冷冻干燥汇集的馏分后，得到190mg白色粉末形式的产物(67％收率)。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7和1滴氧化氘作为溶剂，N，N-二甲基甲酰胺-d7作为内标)δ(ppm)3.25(m，4H)，3.50-3.90(m，4H)，7.11(s，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.66(m，1H)，7.83(m，1H)，8.20(m，2H)，8.48(m，1H)。
HRMS(ESI+)计算[M+H]+548.0971，实测548.0970。
实施例12
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-2-氧代-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
步骤A
向20mL乙腈、10mlN，N-二甲基甲酰胺和0.5mL水中添加6-氯-哒嗪-3-醇(5.34g、40.8mmol)、4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(7.61g，40.8mmol)和碳酸钾(11.3g，81.7mmol)。使用油浴，在116℃下加入反应混合物。4小时后，LC/MS示出6-氯-哒嗪-3-醇消失，且形成烷基化的产物。在冷却至室温后，向混合物中加入100mL水。使用乙酸乙酯萃取含水相2次。通过Na2SO4干燥混合的有机相，浓缩，使用在硅胶上的闪式柱色谱(乙酸乙酯/己烷/三乙胺；1∶6∶0.05)，并在除去溶剂后，得到6-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮。向残留物中加入20mL4M含水HCl和20mL甲醇(pH～2)。浓缩混合物以得到固态残留物，其通过在热乙醇中重结晶进一步纯化。最终得到4.2g(37％)作为无色固体材料的作为单盐酸盐的产物。
1H NMR(400MHz；CD3OD作为溶剂和内标)δ(ppm)3.24(m，2H)，3.64(t，3H，J＝5.8Hz)，3.68(m，2H)，3.83(m，2H)，4.07(m，2H)，4.55(t，3H，J＝5.8Hz)，7.06(d，1H，J＝9.8Hz)，7.56(d，1H，J＝9.8Hz)。
步骤B
在微波管中，在2.0mL1，2-二甲基乙酰胺/水/乙醇(7∶3∶2)中混合6-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐(63mg，0.22mmol)，4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)苯基硼酸(78mg，0.17mmol)、碳酸铯(156mg，0.48mmol)和氯化二(三苯基膦)钯II(11mg、0.02mmol)。在150℃下加热反应混合物150秒。冷却后，过滤混合物并加载在反相制备HPLC上以进行纯化。在冷冻干燥汇集的馏分后，得到71mg白色粉末形式的产物(67％)。
1H NMR(400MHz；N，N-二甲基甲酰胺-d7作为溶剂和内标)δ(ppm)2.48(m，2H)，2.77(m，2H)，3.30-3.60(m，10H)，3.94(s，2H)，4.33(t，2H，J＝6.7Hz)，4.62(s，2H)，7.03(d，1H，J＝9.6Hz)，7.18(s，1H)，7.29(m，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.59(m，1H)，7.78(m，2H)，7.84(m，1H)，8.01(d，1H，J＝9.6Hz)。
HRMS(ESI+)[M+H]+，计算-实测＝-2.7mDa。

Claims (15)

1.式(I)的化合物
Figure A2005800019630002C1
其中，R2是氨基，基团OR4或基团-Y-R5，其中
R4是氢或C1-4烷基，
Y是C1-4亚烷基，
R5是氢、卤素、羟基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-2烷氧基C1-4或基团NR7R8，
其中，R7和R8各自独立地选自氢、C1-2烷基、羟基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基、或R7和R8和与它们相连的氮原子结合在一起形成饱和的5-6员杂环，该杂环任选含有其它的杂原子；
n是1或2，每一个R1各自独立地选自卤素、卤素C1-2烷基、羟基、氧代、氨基、C1-2烷基氨基或二C1-2烷基氨基；
及其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是基团-Y-R5。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y是C1-2亚烷基。
4.根据权利要求2或3的化合物，其中R2是甲基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2是基团-Y-R5且R5是基团NR7R8，其中，R7和R8各自独立地选自氢、C1-2烷基、羟基C1-2烷基或烷氧基C1-2烷基、或R7和R8和与它们相连的氮原子结合在一起形成饱和的5-6员杂环，该杂环任选含有其它的杂原子。
6.根据上述权利要求任一项的化合物，其中n是1。
7.根据上述权利要求任一项的化合物，其中至少一个R1基团是卤素基团。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是溴或氯。
9.根据上述权利要求任一项的化合物，其中R1位于相当于在吲哚环上编号为5-位的位置上。
10.根据权利要求1的化合物，其是
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮，
1-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)-4-[4-(6-氧代-1-甲基-哒嗪-3-基)苯甲酰基]哌嗪，
6-[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-哌嗪-1-基}羰基)-苯基]-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-甲基氨基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮
2-丁基-6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2H-哒嗪-3-酮
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-羟基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮
6-[4-({4-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)磺酰基]-哌嗪-1-基}羰基)-苯基]-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-氟甲基-2H-哒嗪-3-酮，
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2-二氟甲基-2H-哒嗪-3-酮或
6-{4-[4-(5-氯-1H-吲哚-2-磺酰基)-2-氧代-哌嗪-1-基甲基]-苯基}-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-2H-哒嗪-3-酮。
11.制备如权利要求1定义的式(I)化合物的方法，其中该方法包括
(a)使式(II)的胺
Figure A2005800019630004C1
与式(III)的酸或其反应性衍生物反应；
Figure A2005800019630004C2
或
(b)使式(VIII)的化合物：
其中Z’是可取代的基团，
与式(IX)的化合物反应，
Figure A2005800019630004C4
其中，R2如权利要求1中的定义，且A是活性基团，或
(c)在式(VIII)的化合物上形成取代的哒嗪环，其中Z’是可以环化的官能团；
(d)在类似于上面步骤(a)中所述的条件下，使式(X)的化合物：
其中R2如权利要求1中的定义，
与式(XI)的化合物反应，
其中，R1如权利要求1中的定义，且Z”是可取代的基团；或
(e)使式(XIII)的化合物：
其中，R1如权利要求1中的定义，且吲哚环任选被保护，
与式(A)的化合物反应
                  R2-Z     (A)
其中R2如权利要求1中的定义，且Z是可取代的基团，之后，如果需要，将吲哚保护基团除去。
12.如权利要求1-8任一项定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐在药物治疗中的用途。
13.一种药物组合物，其含有如权利要求1-8任一项定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
14.如权利要求1-10任一项定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗因子Xa介导的疾病或病症的药物中的用途。
15.治疗温血动物中因子Xa介导的疾病或病症的方法，包括给予有效量的如权利要求1-10任一项定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
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