CN1903236A - 具有抗糖尿病活性的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及由天然植物提取物作为有效成分的用于治疗糖尿病的药物组合物，属于医药技术。

Description

具有抗糖尿病活性的药物组合物

技术领域

本发明涉及由天然植物提取物作为有效成分的用于治疗糖尿病的药物组合物，属于医药技术。

背景技术

糖尿病是一种常见病，由于胰岛素不足和/或胰岛素作用差(抵抗)而导致血糖增高及其他代谢紊乱，在其致病因素中，遗传因素和环境因素各占50％，两者长期共同作用。上个世纪八十年代以来，全球和我国糖尿病患病病人数显著增加。2003年IDF报告全球糖尿病病人已超过1.94亿，预计到本世纪2025年这个数字将增加近一倍(3.33亿)。中国糖尿病患病率在过去二十年上升近3倍以上，20岁以上人群中糖尿病患者由1980年的1.0％上升到1996年的3.2％，患病率虽低于美国(6％)，但是我国人口基数大，估计患病人数约4000万，占全球糖尿病病人的1/5，超过美国1600万和欧洲2000万之和。在我国患病人群中，以2型糖尿病为主：1型糖尿病占5.6％，2型糖尿病占93.7％，其它类型糖尿病仅占0.7％(向红丁，糖尿病的流行病学、诊断分型及防治原则，继续医学教育，2005，19(1)：28-29)。

1型糖尿病是由于胰岛β-细胞损害引起胰岛素分泌水平极低而致高血糖，除给予外源性胰岛素即胰岛素替代疗法外，尚无切实有效的办法。2型糖尿病是胰岛素分泌相对不足及胰岛素作用环节不健全而致血糖水平升高，随着对其发病机理的认识，已开发系列抗糖尿病药物，如胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、糖苷酶抑制剂等。西药作用靶点明确，降血糖作用确切，但有较多的不良反应，且长期服用需要加量并有继发失效的可能。

糖尿病属祖国医学消渴症范畴，中医认为该病的基本病机为阴虚燥热，阴虚为本、燥热为标，两者互为因果，对此强调清热润燥治疗。

黄连是常用的清热解毒中药，系毛茛科植物黄连Coptis chinensisFranch..、三角叶黄连Coptis deltoiden C.Y.Cheng et Hsiao或云连Coptisteeta Wall.的干燥根茎。收载于《中国药典》，始载于《神农本草经》，魏晋时的《名医别录》就有其治疗消渴的记载，宋代《太平圣惠方》中治疗消渴症的177首方剂常用的10味药，黄连居前3位。现代中药药理研究表明：黄连的有效药用部位为黄连总生物碱(陈其明，谢明智，黄连及小檗碱降血糖作用的研究，药学学报，1986，21：401-406)，临床报道其有效成分之一黄连素(小檗碱)对糖尿病有良好治疗效果(张明等，黄连素治疗2型糖尿病疗效观察，湖北中医杂志，2001，23(6)：16；童金花，黄连素片治疗2型糖尿病49例临床观察，新中医，1997，29(3)：33-34)。

知母系百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的根茎，收载于《中国药典》，始载于《神农本草经》，一直用于内热消渴等症状的治疗，迄今已有几千年历史。经研究发现其黄酮成分芒果苷和新芒果苷具有治疗糖尿病的效果(Ichiki H，Miura T，Kubo M，et al.Newantidiabetic compounds，mangiferin and its glucoside，J Biol Pharm Bull，1998，21(12)：1389-1390)。

当今很多治疗糖尿病的中药复方都含有黄连、知母两味药材，但是由于中药饮片质量受诸多因素影响，即便使用同样数量的药材疗效也往往各异，况且糖尿病是种慢性病，须长期治疗，饮片使用不方便。

发明内容

本发明在于根据前述中医消渴病理论，提供一种将黄连、知母中的有效成分重新配伍，组成新的组合物。经动物试验，该组合物较单味药材的有效部位相比，可以更显著地降低糖尿病动物模型的血糖水平。表明：经组合后可以产生协同增效作用，本发明所制备的组合物可用于制备防治糖尿病的药物。

在一种实施方式中，本发明提供具有抗糖尿病活性的药物组合物，由：

a)从含有芒果苷和/或新芒果苷的植物中提取的总黄酮；和

b)从含有小檗碱的植物中提取的总生物碱，或者合成的小檗碱及其可药用盐组成。

在进一步的实施方式中，本发明提供这样的药物组合物，其中在所述总黄酮中，以芒果苷和/或新芒果苷计的黄酮重量大于或等于50％。在进一步的实施方式中，本发明提供这样的药物组合物，其中在所述总生物碱中，以小檗碱计的生物碱重量大于或等于50％，或者合成的小檗碱及其可药用盐的重量等同于提取物中小檗碱的重量。在进一步的实施方式中，本发明提供这样的药物组合物，其中所述总生物碱与总黄酮的重量比为15∶1至1∶1。

在进一步的实施方式中，本发明提供这样的药物组合物，其中所述含有以芒果苷和/或新芒果苷为主要成分的总黄酮的植物选自漆树科植物芒果树(Mangifera indica)、扁桃树(Mangifera persiciformis)，龙胆科植物东北龙胆(Gentiana manshurica)、川西獐芽菜(Swertiamussotii)，百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides)，水龙科植物石韦(Pyrrosia lingua)。在进一步的实施方式中，本发明提供这样的药物组合物，其中所述植物是知母。

在进一步的实施方式中，本发明提供这样的药物组合物，其中所述含有以小檗碱为主要成分的总生物碱的植物选自小檗科植物日本小檗(Berberis thunbergii)、九莲小檗(B.julianae)、金花小檗(B.wilsonae)、十大功劳(Mahonia forunei)，罂粟科植物白屈菜(Chelidonium majus)，防己科植物头花千金藤或金钱吊乌龟(Stephaniacepharantha)，毛茛科植物黄连(C.chinensis)、三角叶黄连(C.deltoidenC.Y.Cheng et Hsiao)或云连(C.teeta Wall.)，芸香科植物黄柏(Phellodendron amurense)，鼠李科植物酸枣(Zizipphus jujuba)。在进一步的实施方式中，本发明提供这样的药物组合物，其中所述植物选自黄连、三角叶黄连或云连。

在进一步的实施方式中，本发明提供本发明药物组合物的用途，用于制备治疗和/或预防糖尿病的药物。在进一步的实施方式中，本发明提供治疗和/或预防糖尿病的药物，包含本发明药物组合物作为有效成分，和药学上可接受的辅料。

含有芒果苷和新芒果苷的植物有很多，其中含量比较高的有知母、芒果叶、石韦等。国外对芒果苷和新芒果苷一直有研究，其中Yoshikawa等的研究发现Salacia属的植物Salacia reticulate(SRE，暴马丁香)的根中含有芒果苷及其新芒果苷，有降低血糖的作用(Yoshikawa M，Nishida N，Shimoda H，et al.Polyphenol constituentsfrom Salacia species：quantitative analysis of mangiferin with alpha-glucosidase and aldose reductase inhibitory activities，J.Yakugaku Zasshi，2001，121(5)：371-378.Japanese.)。此前Ichiki等用鼠建立非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)模型，用从知母根茎中分离出来的芒果苷和新芒果苷灌胃，也发现具有降低糖尿病鼠血糖的作用，但对正常鼠血糖水平没有影响，提示芒果苷和新芒果苷可用于NIDDM治疗。进一步的研究还发现芒果苷和新芒果苷改善了老鼠的高胰岛素血症，由此推论芒果苷、新芒果苷是通过增加胰岛素敏感性发挥降糖作用的(Ichiki H，Miura T，Kubo M，et al.New antidiabetic compounds，mangiferin and itsglucoside，J.Biol Pharm Bull，1998，21(12)：1389-1390；Miura T，IchikiH，Iwamoto N，et al.Antidiabetic activity of the rhizome of Anemarrhenaasphodeloides and active components，mangiferin and its glucoside，J.Biol Pharm Bull，2001，24(9)：1009-1011；Miura T，Ichiki H，Hashimoto I，et al.Antidiabetic activity of a xanthone compound，mangiferin，J.Phytomedicine，200l，8(2)：85-87)。

小檗碱，英文名Berberine，别名黄连素Umbellatine，化学名苯并-1，3-苯并二氧杂环戊烯并[5，6-a]喹嗪，5，6-二氢-9，10-二甲氧基-，分子式[C₂₀H₁₈NO₄]⁺，是一种异喹啉生物碱。小檗碱从乙醚中可析出黄色针状晶体。熔点145℃；溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。小檗碱为一种季铵生物碱，其盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为1∶500，硫酸盐为1∶30。小檗碱从水或稀乙醇中析出的晶体带有5.5分子结晶水；若从氯仿、丙酮或苯中结晶，也带有相应的结晶溶剂分子。小檗碱用不同的碱处理，可得到季铵式、醛式和醇式等三种不同形式的小檗碱，其中以季铵式最稳定。常见的盐有盐酸盐、硫酸盐、鞣酸盐等。

以小檗碱为主的总生物碱一般在小檗科植物日本小檗Berberisthunbergii DC.、九莲小檗B.iulianae Schneid.、金花小檗B.wilsonaeHemsl.、十大功劳Mahonia forunei DC.，罂粟科植物白屈菜Chelidonium majus L.，防己科植物头花千金藤(金钱吊乌龟)Stephaniacepharantha Hayata，毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连Coptis deltoiden C.Y.Cheng et Hsiao或云连Coptis teeta Wall.，芸香科植物黄柏Phellodendron amurense Rupr.，鼠李科植物酸枣Zizipphusjujuba Mill等很多植物中广泛存在。当然，小檗碱也可以通过化学合成的方法得到，而且合成方法很多，也很成熟。王东、周嘉裕等都曾报道过通过建立黄连的细胞培养体系来生产小檗碱(王东，李启任，培养细胞中小檗碱的产生及其生物合成研究概况，中草药，1998，29(2)：128-131；周嘉裕，廖海，黄连小檗碱生物合成相关酶类的研究进展，时针国珍国药，2005，16(11)：1083-1087)。

小檗碱作为广谱抗菌药，是治疗肠炎、菌痢的传统用药，疗效确切。近年人们发现它对糖尿病也有一定效果。倪艳霞等曾报道其通过抗升血糖激素、促进胰岛素β-细胞再生和功能恢复发挥降血糖作用(倪艳霞，刘安强，高云峰等，黄连素治疗II糖尿病60例疗效观察及实验研究，中西药结合杂志，1988，8(12)：711)；高从容等发现黄连素能增加高脂饮食大鼠模型对胰岛素的敏感性(高从容，张家庆，黄庆玲，黄连素增加胰岛素抵抗大鼠模型胰岛素敏感性的实验研究，中国中西医结合杂志，1997，17(3)：162)。

可以理解，由于在本发明组合物中的有效药用部位成分明确，因此在上述用于治疗糖尿病的组合物中，所述有效成分除可以分别采用提取和/或纯化处理后的相应成分外，根据其来源、方式和/或制剂工艺的允许范围、以及综合成本考虑等不同需要，也可以允许将其中的一种或全部有效成分用含有所说相当比例量的相应原料和/或提取物替换，在同样可以取得满意效应的前提下，同时还可以显著降低成本。

将上述的组合物和药剂学可接受的辅料按照相应的制药方法和/或工艺，可制成相应的口服制剂，包括如普通片、薄膜衣片、泡腾片、咀嚼片等片剂，或是如胶囊剂、颗粒剂、合剂、口服液、丸剂、滴丸和缓控释剂等。其中所说的药剂学可接受的辅料包括如崩解剂、赋形剂、发泡剂、矫味剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、溶剂、稀释剂、缓释/控释剂等口服制剂中允许使用的常用辅料成分，也包括如溶剂、助溶剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、抗氧剂、抗氧增效剂、PH调节剂、渗透压调节剂、膨松剂等。

以下再通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

生物活性测定

NIDDM模型的复制：雄性大鼠适应性喂养7天后，尾静脉注射用柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液新鲜配置的1％STZ溶液30mg/kg体重，3周后挑选葡萄糖耐量异常(IGT)动物喂以高热量饲料，持续至13周。动物单个喂养，室温18℃-24℃。注射STZ后3、7、13周作葡萄糖耐量试验。第13周结束造模条件，检测空腹血糖(FBG)、胰岛素(Ins)及血脂。取具有多饮、多尿、多食、超重、IGT、高血糖及高血脂、Ins水平增高及Ins敏感性降低的大鼠确定为NIDDM动物。

高热量饲料由基础饲料加蔗糖、炼猪油、鲜鸡蛋等混合而成，其总热量为2011J/g(蛋白质15％，碳水化合物51％，脂肪25％)。

分组及给药：选取造模成功的40只NIDDM动物按血糖值随机分成模型组、黄连总生物碱治疗组(360mg/kg体重)、知母总黄酮治疗组(90mg/kg体重)、本发明组合物治疗组(黄连总生物碱180mg+知母总黄酮45mg/kg体重)各10只，同时选10只同月龄的大鼠为正常对照组。各组改用基础饲料喂养。模型组和正常组给予等容量生理盐水，均于上午灌胃1次，连续6周。

葡萄糖耐量实验：给药6周后，大鼠禁食8小时，腹腔注射葡萄糖2g/kg体重，眼眶采血，分离血清，依照葡萄糖氧化酶(GOD-POD)法测定0、0.5、1、2小时血糖水平。

结果：见下表1。

表1：本发明组合物对2型糖尿病大鼠模型糖耐量的影响(mmol/L，x±s，n＝10)

组别	时间(小时)
					0(空腹)	0.5	1.0	2.0
	正常对照组模型组黄连总生物碱组知母总黄酮组组合物组	5.35±0.647.23±0.896.48±0.54*6.55±0.37*5.83±0.59*#	9.22±0.5316.05±0.9414.35±0.83*14.01±0.64*12.83±1.01*#	6.21±0.7713.99±1.169.38±0.74*10.57±1.31*9.03±1.17*					5.85±0.7110.63±0.897.85±1.06*8.51±0.88*6.54±0.49*#

^*与模型组相比P＜0.05，^#与黄连总生物碱组或知母总黄酮组相比P＜0.05

从上表可以看出，NIDDM动物在黄连总生物碱、或知母总黄酮、或本发明组合物治疗6周后，糖耐量试验各个时间点的血糖值均较未治疗的模型组下降有显著性差异；尤以本发明组合物组下降明显，其空腹(0时)血糖、葡萄糖注射后0.5小时及2.0小时血糖与黄连总生物碱治疗组或知母总黄酮治疗组现比均有显著性差异。提示：将具有降糖作用的黄连总生物碱和知母总黄酮重新配伍组合后，可以产生协同增效的降糖作用。

具体实施方式

实施例1

取黄连总生物碱(含生物碱以盐酸小檗碱计大于50％)1000g，知母总黄酮(含黄酮以芒果苷和新芒果苷计大于50％)100g，混合均匀，制粒，混合均匀，装入胶囊3000粒，即得胶囊剂。

实施例2

取黄连药材10kg和知母药材10kg，加入8倍量80％乙醇，乙醇中盐酸加入量为0.25％，加热提取三次，每次提取1.5h，提取液浓缩干燥成浸膏，喷雾干燥，制粒，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压制成5000片，包薄膜衣，即得片剂。

实施例3

取白屈菜药材10kg和东北龙胆药材10kg，加入8倍量80％乙醇，乙醇中盐酸加入量为0.25％，加热提取三次，每次提取1.5h，提取液浓缩干燥成浸膏，喷雾干燥，制粒，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压制成5000片，包薄膜衣，即得片剂。

实施例4

取黄柏药材10kg和石韦药材10kg，加入8倍量80％乙醇，乙醇中盐酸加入量为0.25％，加热提取三次，每次提取1.5h，提取液浓缩干燥成浸膏，喷雾干燥，制粒，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压制成5000片，包薄膜衣，即得片剂。

Claims (10)

1、具有抗糖尿病活性的药物组合物，由：a)从含有芒果苷和/或新芒果苷的植物中提取的总黄酮；和b)从含有小檗碱的植物中提取的总生物碱，或者合成的小檗碱及其可药用盐组成。

2、根据权利要求1的药物组合物，其中在所述总黄酮中，以芒果苷和/或新芒果苷计的黄酮重量大于或等于50％。

3、根据权利要求1的药物组合物，其中在所述总生物碱中，以小檗碱计的生物碱重量大于或等于50％，或者合成的小檗碱及其可药用盐的重量等同于提取物中小檗碱的重量。

4、根据权利要求1的药物组合物，其中所述总生物碱与总黄酮的重量比为15∶1至1∶1。

5、根据权利要求1的药物组合物，其中所述含有芒果苷和/或新芒果苷的植物选自漆树科植物芒果树(Mangifera indica)、扁桃树(Mangifera persiciformis)，龙胆科植物东北龙胆(Gentianamanshurica)、川西獐芽菜(Swertia mussotii)，百合科植物知母(Anemarrhena sphodeloides)，水龙科植物石韦(Pyrrosia lingua)。

6、根据权利要求5的药物组合物，其中所述植物是知母。

7、根据权利要求1的药物组合物，其中所述含有小檗碱的植物选自小檗科植物日本小檗(Berberis thunbergii)、九莲小檗(B.julianae)、金花小檗(B.wilsonae)、十大功劳(Mahonia forunei)，罂粟科植物白屈菜(Chelidonium majus)，防己科植物头花千金藤或金钱吊乌龟(Stephania cepharantha)，毛茛科植物黄连(Coptis chinensis)、三角叶黄连(C.deltoiden C.Y.Cheng et Hsiao)或云连(C.teeta Wall.)，芸香科植物黄柏(Phellodendron amurense)，鼠李科植物酸枣(Zizipphus jujuba)。

8、根据权利要求7的药物组合物，其中所述植物选自黄连、三角叶黄连或云连。

9、权利要求1至8任意一项的药物组合物的用途，用于制备治疗和/或预防糖尿病的药物。

10、治疗和/或预防糖尿病的药物，包含权利要求1至8任意一项的药物组合物作为有效成分，和药学上可接受的辅料。